2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种吡罗昔康中间体2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物的合成工艺。
背景技术
吡罗昔康(piroxicam，2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)是一种非载体抗炎药，具有镇痛、抗炎、解热等功效。美国专利US3591584公开了该化合物及其备方法。2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物是合成吡罗昔康的重要中间体，现有的合成方法是以甲苯为原料，经过酯化反应、重排反应和甲基化反应以及缩合反应，得到目标化合物。其中酯化反应和重排反应的产物，需要进行离心干燥后，才能进行下一步反应，这样的操作在工业化生产中产生了大量的废水，同时能源消耗也高，产品生产周期长。
本发明的目的是提供一种简单可行的2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物合成工艺，降低现有技术制备过程中的能源消耗，降低三废排放，缩短反应周期。
本发明的有益效果是将现有的2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物制备工艺由原有的三步分别制备合并为在一个反应容器中反应，不需要分离、纯化和干燥每一步的反应产物，减少了废水排放，全部溶剂可以回收再利用，解决了原第一步反应的乙醇无法再回收利用的问题。同时产品外观得到了改善，降低了反应周期。
本发明的技术方案是
2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物的制备方法，其特征是含有以下步骤：
第一步：酯化反应：在反应容器中加入DMF，糖精钠，搅拌溶解，加入氯甲酸乙酯，回流反应。
第二步：重排反应：向第一步酯化反应容器中，加入乙醇钠的乙醇溶液，搅拌并回流反应。
第三步：甲基化反应：向第二步的反应混合物中滴加硫酸二甲酯，10-19℃反应。
本发明优选的技术方案是将第一步酯化反应所得混合物的温度降至100℃，备重排反应用。
本发明优选的技术方案是向第二步重排反应所得混合物中，加入冰水混合物，调节溶液PH为8.5-9.5，备甲基化反应用。
本发明优选地技术方案是调节第二步重排反应所得混合物的PH值为9，备甲基化反应用。
本发明优选的分离2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物的PH范围是调节甲基化反应所得混合物的PH为1.5-3。
本发明优选的分离2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物的PH范围是调节甲基化反应所得混合物的PH值为2。
本发明优选的技术方案是是甲基化反应的温度为15℃。
实施例1
酯化反应：在500L反应釜中加入DMF60kg，糖精钠60kg，搅拌溶解，必要时可以加热溶解。加入氯甲酸乙酯42.6kg，升温至回流。回流反应3小时，减压蒸馏DMF，蒸至内温150℃时，结束，将温度降至100℃。
重排反应。打开酯化反应釜，加入乙醇钠的乙醇溶液(3.0mol/L)170L，搅拌并回流15-20分钟，迅速加入冰水混合物220kg，调节溶液PH为8.5。
甲基化反应。在上述反应混合物中滴加硫酸二甲酯34.8kg，调节温度为15℃，反应10小时。调节PH为1.5，搅拌3小时，离心，水洗至中性，75-80℃干燥，得到2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，熔点136-142℃，外观为白色。
实施例2
酯化反应：在500L反应釜中加入DMF60kg，糖精钠60kg，搅拌溶解，必要时可以加热溶解。加入氯甲酸乙酯42.6kg，升温至回流。回流反应3小时，减压蒸馏DMF，蒸至内温150℃时，结束，将温度降至100℃。
重排反应。打开酯化反应釜，加入乙醇钠乙醇溶液(3.0mol/L)170L，搅拌并升温回流15-20分钟，迅速加入冰水混合物220kg，调节溶液PH为9.5。
甲基化反应。在上述反应混合物中滴加硫酸二甲酯34.8kg，19℃反应10小时。调节PH为3，调节温度为15℃，搅拌3小时，离心，水洗至中性，75-80℃干燥，得到2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，熔点136-142℃，外观为白色。
实施例3
酯化反应：在500L反应釜中加入DMF60kg，糖精钠60kg，搅拌溶解，必要时可以加热溶解。加入氯甲酸乙酯42.6kg，升温至回流。回流反应3小时，减压蒸馏DMF，蒸至内温150℃时，结束，将温度降至100℃。
重排反应。打开酯化反应釜，加入乙醇钠乙醇溶液(3.0mol/L)170L，搅拌并升温回流15-20分钟，迅速加入冰水混合物220kg，调节溶液PH为9。
甲基化反应。在上述反应混合物中滴加硫酸二甲酯34.8kg，15℃反应10小时。调节PH为2，调节温度为15℃，搅拌3小时，离心，水洗至中性，75-80℃干燥，得到2-甲基-3.4-二氢-4-氧代-2H-1.2苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，熔点136-142℃，外观为白色。