一种药物中间体的制备方法.pdf

本发明涉及一种药物中间体的制备方法。该方法是将奎宁环酮经溶解(或游离)后，以溶液的形式进行环化反应，经分液、成盐、过滤、干燥等工序制得产物。该反应平稳，热效应小，工艺操作简单，产物收率高，质量好，易于保存，适合工业化生产。

权利要求书
1.  一种药物中间体的制备方法，该药物中间体结构为：

其特征在于，包括如下步骤：
(1)以奎宁环酮为原料，奎宁环酮的结构为：

(2)在有机溶剂中，加入奎宁环酮、无机碱，加热回流，过滤，收集滤液A；
(3)在有机溶剂中，加入催化剂，再加入三甲基卤代亚砜，在一定温度下反应，得反应液A；
(4)将(2)中的滤液A与(3)中的反应液A，在一定温度下反应，得反应液B；
(5)向反应液B中加入溶剂，分液，收集产物溶液层；
(6)向产物溶液层中通入氯化氢气体，搅拌，过滤，滤饼经干燥得产物。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)和步骤(2)中奎宁环酮为3-奎宁环酮盐酸盐、3-奎宁环酮硫酸盐、3-奎宁环酮硝酸盐中的至少一种。

3.  如权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤(2)中有机溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷的至少一种。

4.  如权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤(2)中无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

5.  如权利要求1-4所述的制备方法，其中步骤(3)中三甲基卤代亚砜为三甲基氯代亚砜、三甲基溴代亚砜、三甲基碘代亚砜中的至少一种。

6.  如权利要求1-5所述的制备方法，其中步骤(3)中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。

7.  如权利要求1-5所述的制备方法，其中步骤(3)中催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

8.  如权利要求1-7所述的制备方法，其中步骤(3)中反应温度-20～100℃。

9.  如权利要求1-8所述的制备方法，其中步骤(4)中反应温度-20～100℃。

10.  如权利要求1所述的制备方法制备的产物，用途为制备西维美林及其药用盐。

说明书一种药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种药物中间体的制备方法。
背景技术
西维美林(Cevimeline)的结构为：

西维美林为日本Snow Brand制药公司研制，2000年3月在美国首次上市。本品为与毒蕈碱受体结合的胆碱能激动剂。西维美林是一种刚性的乙肽胆碱类似物，可选择性的激动胆碱能的M1和M3受体，导致唾液和眼泪的分泌，从而缓解口腔干燥和眼球干燥症。同时可增加胃肠道与鸟蛋平滑肌的张力。
国内外对西维美林及中间体的报道均较少。利用奎宁环酮或其盐来制备药物中间体(环氧盐酸盐)，经过中间体制备西维美林。工艺路线如下：

美国专利US4855290公开的制备方法，利用3-奎宁环酮盐酸盐为原料，将其溶于水，再向溶液中加入氢氧化钠，中和盐酸，甲苯提取，活性炭脱色，无水硫酸镁干燥等步骤，得到3-奎宁环酮游离碱。3-奎宁环酮再与三甲基碘代亚砜反应，反应结束后，用甲苯提取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到中间体。
此工艺缺点：1)制备3-奎宁环酮游离碱用水做溶剂，固体氢氧化钠中和时，放热量大，不利于控制；2)3-奎宁环酮游离碱易溶于水，甲苯萃取次数多，损失大，产率低。3)要经过反复萃取与干燥，操作繁琐，不利于工业化生产。
加拿大专利CA2584349公开的制备方法，用二甲基甲酰胺为溶剂在0～5℃使3-奎宁环酮盐酸盐直接与三甲基碘代亚砜进行反应，反应结束后，用甲苯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。
此工艺缺点：1)此工艺利用3-奎宁环酮盐酸盐为原料，不仅叔丁醇钾消耗量较高，而且反应放热剧烈，不易控制。2)利用3-奎宁环酮盐酸盐与三甲基碘代亚砜～步完成，反应中杂质多，不易于产物质量控制。3)甲苯提取时，浓缩，干燥，得到黄色油状物，该产物纯度低，后续反应投料不准确，不利于产物质量的控制。
发明内容
本发明以奎宁环酮为原料，经溶解(或游离)、环化、成盐等步骤，制得药物中间体(环氧盐酸盐)。具体步骤如下：
(1)以奎宁环酮为原料，奎宁环酮结构为：

(2)在有机溶剂中，加入奎宁环酮、无机碱，加热回流，过滤，收集滤液A；
(3)在有机溶剂中，加入催化剂，再加入三甲基卤代亚砜，在一定温度下反应，得反应液A；
(4)将(2)中的滤液A与(3)中的反应液A，在一定温度下反应，得反应液B；
(5)向反应液B中加入溶剂，分液，收集产物溶液层；
(6)向产物溶液层中通入氯化氢气体，搅拌，过滤，滤饼经干燥得产物。
1.如所述的制备方法，步骤(1)和步骤(2)中奎宁环酮为3-奎宁环酮盐酸盐、3-奎宁环酮硫酸盐、3-奎宁环酮硝酸盐中的至少一种。优选3-奎宁环酮盐酸盐。
2.如所述的制备方法，步骤(2)中有机溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷中的至少一种。优选环己烷或正庚烷。
3.如所述的制备方法，步骤(2)中无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。优选碳酸氢钠。
4.如所述的制备方法，步骤(3)中三甲基卤代亚砜为三甲基氯代亚砜、三甲基溴代亚砜、三甲基碘代亚砜中的至少一种。优选三甲基碘代亚砜。
5.如所述的制备方法，步骤(3)中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。优选二甲基亚砜。
6.如所述的制备方法，步骤(3)中催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、 氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。优选叔丁醇钾或叔丁醇钠
7.如所述的制备方法，步骤(3)中反应温度-20～100℃。优选10～40℃。
8.如所述的制备方法，步骤(4)中反应温度-20～100℃。优选10～40℃。
9.如所述的制备方法，制备了药物中间体(环氧盐酸盐)，结构为：

本方法的优点在于：
1)利用3-奎宁环酮原料，加入有机溶剂中、无机碱进行游离，工艺简单，收率高。
2)利用3-奎宁环酮游离碱的溶液进行环化反应，反应平稳，热效应小，产物质量可控，工业化生产便于实现。
3)向产物溶液层中通入氯化氢，搅拌，即得药物中间体(环氧盐酸盐)，产物纯度高，质量好，易于保存，更适于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种制备西维美林关键中间体的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。
实施例1：
在1L环己烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐100g，碳酸氢钠100g，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮环己烷溶液。
将80g叔丁醇钾加入至400mL二甲基亚砜，分批加入150g三甲基碘代亚砜0～30℃反应1h，滴加3-奎宁环酮环己烷溶液，保持温度为25～35℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
收率：87.2％。
纯度98％。
熔点：201.0～203.0℃。
质谱(ESI)：140.1(M-HCl+1)，175.5(M+HCl)。
1HNMR(d6-DMSO)：10.67(s，1H)，5.61(s，1H)，3.89、3.91(d，1H)，3.78、3.80(d，1H)，3.09-3.21(m，4H)，2.96、2.99(d，1H)，2.02-2.15(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)。
实施例2：
在1L环己烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐100g，碳酸钠100g，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮环己烷溶液。
将80g叔丁醇钠加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亚砜，于-20～0℃反应1h，滴加3-奎宁环酮环己烷溶液，保持温度为20～40℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
收率：88.2％。
纯度98％。
熔点：201.0～203.0℃。
实施例3：
在1L环己烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐100g，碳酸氢钾100g，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮环己烷溶液。
将80g氢氧化钠加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亚砜，于20～30℃反应1h，滴加3-奎宁环酮环己烷溶液，保持温度为80～100℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，减压过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，80℃干燥，收集固体，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：90.2％。
纯度97％。
熔点：202.0～203.5℃。
实施例4：
在1L正己烷中，加入3-奎宁环酮硝酸盐100g，碳酸钾100g，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮正己烷溶液。
将80g氢氧化钾加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亚砜，于 -20～0℃反应1h，滴加3-奎宁环酮正己烷溶液，保持温度为-20～0℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，50℃干燥，收集固体，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：86.2％
纯度97％。
熔点：202.0～204.0℃。
实施例5：
在1L正庚烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐100g，氢氧化钠100g，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮正庚烷溶液。
将80g叔丁醇钠加入至500mL二甲基亚砜中，分批加入150g三甲基碘代亚砜，于10～20℃反应1h，滴加3-奎宁环酮正庚烷溶液，保持温度为20～30℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，60℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：89.5％。
纯度97.0％。
熔点：201.2～203.5℃。
实施例6：
在20L正庚烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐2kg，氢氧化钾2kg，搅拌回流反应4h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮正庚烷溶液。
将1.5kg叔丁醇钾加入至5L二甲基亚砜中，分批加入3kg三甲基氯代亚砜，于20～30℃反应2h，缓慢加入3-奎宁环酮正庚烷溶液，保持温度为40～50℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，缓慢加入10L水，搅拌2h，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，20℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：89.7％。
纯度98％。
熔点：200.0～203.0℃。
实施例7：
在20L环己烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐2kg，碳酸氢钠2kg，搅拌回流反应4h，冷 却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮环己烷溶液。
将1.0kg氢化钠加入至3L二甲基亚砜中，分批加入3kg三甲基碘代亚砜，于20～30℃反应2h，缓慢加入3-奎宁环酮环己烷溶液，保持温度为20～30℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，缓慢加入4L水，搅拌2h，过滤，分液，收集有机相。向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：92.0％。
纯度97％。
熔点：202～203.5℃。
实施例8：
在1L环己烷中，加入3-奎宁环酮硫酸盐100g，搅拌回流反应6h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮环己烷溶液。
将80g氢化钾加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亚砜，于-20～0℃反应1h，滴加3-奎宁环酮环己烷溶液，保持温度为20～40℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，滴加500mL水，搅拌30min，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
收率：87.2％。
纯度98％。
熔点：201.5～204.0℃。
实施例9：
在20L正庚烷中，加入3-奎宁环酮盐酸盐2kg，搅拌回流反应6h，冷却至室温，过滤，得到3-奎宁环酮正庚烷溶液。
将1.5kg氢氧化钠加入至5L二甲基乙酰胺中，分批加入3kg三甲基碘代亚砜，于20～30℃反应2h，缓慢加入3-奎宁环酮正庚烷溶液，保持温度为40～50℃，加完后继续反应1h，将反应体系冷却至10～20℃，缓慢加入10L水，搅拌2h，过滤，分液，收集有机相，向有机相中通入氯化氢气体，室温搅拌，过滤，收集固体，20℃干燥，得到产物(环氧盐酸盐)。
摩尔收率：90.7％。
纯度99％。
熔点：200.5～203.0℃。