一种磺胺氯吡嗪钠的制备工艺.pdf

一种磺胺氯吡嗪钠的制备工艺，属于化学合成技术领域。以二甲基甲酰胺、二甲苯为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，将2,6-二氯吡嗪与4-氨基苯磺酰胺在140～145℃反应生成磺胺氯吡嗪，加水搅拌至全溶，静置分层，水相转入脱色器中，加活性炭脱色，滤液转入酸调釜中，用冰醋酸调pH至5～6，离心得磺胺氯吡嗪湿品。将甲醇、水和氢氧化钠投入到成盐反应器中，将磺胺氯吡嗪湿品加入，升温至50～55℃，用30%的氢氧化钠水溶液调pH至12～13，加活性炭脱色，滤液转入结晶器中，降温至10～15℃，结晶，离心、干燥得白色粉末状磺胺氯吡嗪钠。该工艺与文献报道的方法相比具有生产设备少，工时短，能耗低，易实现清洁生产。

权利要求书
1.  一种磺胺氯吡嗪钠的制备工艺，其特征在于它依次包括如下步骤：
（1）、将150份二氯吡嗪、175份4-氨基苯磺酰胺、138份碳酸钾、和51份N,N-二甲基甲酰胺和150份二甲苯投入反应器中，升温至140～145℃，保温反应至无二氧化碳气体从反应体系溢出；
（2）、将反应体系温度降至70～80℃，加入1000份水，搅拌使反应体系中的固体溶解完全，静置分层；
（3）、将下层的水相分出、转入脱色反应器中，加入30份活性炭，升温至90～100℃脱色3h，趁热滤除吸附炭，滤液转入酸调釜中，用冰醋酸调pH值5-6，析出磺胺氯嗪，离心分离得到500～550份磺胺氯嗪湿品（含水量约为50%）；
（4）、将上层剩余的二甲苯相回收套用；
（5）、将350份甲醇、75份水和35份氢氧化钠投入到成盐反应器中，搅拌1h，将步骤（3）所得的500～550份磺胺氯吡嗪湿品（含水量约为50%）加入，搅拌升温至50～55℃，用30%的氢氧化钠水溶液调pH值12～13，加入25份活性炭，升温至70～75℃，保温脱色2h，趁热过滤活性炭，滤液转入结晶器中，降温至10～15℃，结晶3h，离心分离、干燥得白色粉末255份，通过红外吸收光谱（IR）和差热和热重分析 (DSC and TG)，证明为磺胺氯吡嗪钠一水合物，两步反应总摩尔收率78.5% （以参加反应的2,6-二氯吡嗪计）。

说明书一种磺胺氯吡嗪钠的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种用于治疗鸡球虫病的药物——磺胺氯吡嗪钠的制备工艺，属于化学合成技术领域。
背景技术
磺胺氯吡嗪钠，化学名称：N-(5-氯-3-吡嗪基)4-氨基苯磺酰胺钠盐-水合物，为白色或淡黄色粉末，易溶于水。磺胺氯吡嗪钠具有广谱抗球虫活性，广泛用于预防和治疗鸡球虫病，其抗菌机理与磺胺喹噁啉钠相同，与PABA竞争抑制二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，最终影响核蛋白的合成，抑制球虫的生长与繁殖。主要作用于球虫第二代裂殖体，对第一代裂殖体也有抑制作用。作用峰期在感染后的第四天。应用本品不影响宿主对球虫产生免疫力，而且比磺胺喹噁啉钠更强的抗菌作用。对鸡霍乱、伤寒也有一定的疗效。
1945年美国氰氨公司于首先提出磺胺氯吡嗪钠的制备工艺路线，化学反应式如下：

步骤一：磺胺氯吡嗪的制备
二氯吡嗪（2,3-二氯吡嗪 or 2,5-二氯吡嗪or 2,6-二氯吡嗪）与4-氨基苯磺酰胺在一定条件下发生亲核取代反应生成磺胺氯吡嗪；
步骤二：磺胺氯吡嗪钠的制备
磺胺氯吡嗪与氢氧化钠在一定条件下反应生成磺胺氯吡嗪钠盐。
国内外报道的磺胺氯吡嗪钠的制备工艺都是以此路线为基础，但采用的工艺条件却不尽相同，主要有以下二种：
工艺条件一、1945年美国氰氨公司申请的专利GB612385、US2475673中给出的工艺条件，如下：
步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件
将100份二氯吡嗪、115份4-氨基苯磺酰胺、92份碳酸钾加入合适的反应器中，加热升温至123℃，物料开始熔融反应，生成二氧化碳溢出反应体系，同时放出反应热，使物料的温度迅速上升至152℃，二氯吡嗪经冷凝器冷凝回流至反应器中，当二氧化碳溢出时反应结束，降温至152℃，加入630份水搅拌溶解，经水蒸气蒸馏回收35份未参与反应的二氯吡嗪，然后将剩余物料冷却至10℃，使未参与反应的4-氨基苯磺酰胺结晶析出，经分离、干燥得17份磺胺，将分析母液用盐酸调pH值为3，使生成的磺胺氯吡嗪析出，经离心分离、干燥得磺胺氯吡嗪粗品115份，反应收率为88%（以参与反应的二氯吡嗪计）。
步骤二、磺胺氯吡嗪钠的制备工艺条件
将磺胺氯吡嗪粗品用氢氧化钠成钠盐，使其溶于水，加入活性炭脱色，然后在按照步骤一中所述的方法得到磺胺氯吡嗪，进行纯化（该过程简称为“碱、酸互调法”），然后再用氢氧化钠成盐，冷冻结晶。
该工艺条件有以下缺点：
1）、该工艺中没有加反应溶剂，升温至123℃，物料熔融开始反应，反应放热使反应温度迅速上升至为152℃，易发生冲料，且反应体系为固液两相，由于反应温度较高，即发生副反应，即两分子二氯吡嗪和4-氨基苯磺酰胺反应生成二（4-氨基苯磺酰胺基）吡嗪，这种副产物的理化性质和磺胺氯吡嗪的理化性质类似，用“碱、酸互调法”方法不易除去，从而影响最终成品的质量。
2）、“碱、酸互调法”制备磺胺氯吡嗪的工艺会产生大量的含盐废水，不利于废水的生化处理。
工艺条件二、由扬州天河药业有限公司申请的专利，CN102617489A中的工艺条件如下：
步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件
将二氯吡嗪、4-氨基苯磺酰胺、碳酸钾和相转移催化剂四丁基溴化胺或者苄基三乙基氯化铵催化下，在甲苯中于100～120℃保温反应6～15h， 然后经回收甲苯，反应物料降温，加水，酸调，分离、干燥得磺胺氯吡嗪，反应收率达到86～87%。
步骤二、磺胺氯吡嗪钠的制备工艺条件
首先将磺胺氯吡嗪用氢氧化钠成盐，制得磺胺氯吡嗪钠一水合物粗品，再用甲醇—二氯甲烷混合溶剂进行重结晶，经HPLC检测，纯度大于99.5%。
该工艺条件有以下缺点：
1）、该工艺在磺胺氯吡嗪钠的制备过程中，反应结束后需要蒸馏回收甲苯。
2）、该工艺有三个过程，即磺胺氯吡嗪的制备、磺胺氯吡嗪钠一水合物粗品的制备及磺胺氯吡嗪钠一水合物结晶精制，制备的磺胺氯吡嗪钠需要再进行一步精制，工艺过程比较繁琐，且三个过程的总收率为71.2%。
工艺条件三、1945年美国氰氨公司申请的专利 CA645868A中的制备工艺条件
步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件
将二氯吡嗪、4-氨基苯磺酰胺、碳酸钾、助流剂于70～160℃，进行熔融反应，然后经过加水脱色，酸调pH值为8.8，降温，使过量的4-氨基苯磺酰胺析出，滤液升温至70℃，用酸调至pH值为5.8，使生成的磺胺氯吡嗪析出，经离心分离、干燥得磺胺氯吡嗪粗品。
该工艺路线有以下缺点：
1）、该工艺中4-氨基苯磺酰胺的用量为理论用量的4倍，大大过量，反应结束后需要除去未参加反应的4-氨基苯磺酰胺，工艺比较繁琐。
2）、该工艺中碳酸钾为理论用量的1.78倍，大大过量，反应结束后要除去未参加反应的碳酸钾需要消耗的酸量较大。
3）、该工艺中助流剂种类和用量对产品的收率影响较大。
4）、该工艺中反应温度为70～160℃，跟所用助流剂种类有关。
发明内容
本发明采用新的工艺条件制备磺胺氯吡嗪钠，缩短了反应时间，提高了反应收率，实现了溶剂的回收套用，降低了生产成本，下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
步骤一、磺胺氯吡嗪的制备工艺条件
将100份二氯吡嗪，110份4-氨基苯磺酰胺、100份碳酸钾、51份二甲基甲酰胺，150份二甲苯投入到反应器中，搅拌升温至140～145℃，并保温反应5h，同时分出水。保温反应结束后降温至80～90℃，加入1000份水，搅拌1h至固体全部溶解，停止搅拌，静置1h后分层，下层水相转入脱色器中，加入30份活性炭，于90～100℃保温脱色2h，趁热滤除活性炭，滤液转入酸调釜中，用冰醋酸调至5～6 ，然后离心分离得500～550份磺胺氯吡嗪湿品（含水量约为50%）。
步骤二、磺胺氯吡嗪钠的制备工艺条件
将350份甲醇、75份水和35份氢氧化钠投入到成盐反应器中，搅拌1h，将步骤一所得的500～550份磺胺氯吡嗪湿品（含水量约为50%）加入，搅拌升温至50～55℃，用30%的氢氧化钠水溶液调pH值12～13，加入25份活性炭，升温至70～75℃，保温脱色2h，趁热过滤活性炭，滤液转入结晶器中，降温至10～15℃，结晶3h，离心分离、干燥得白色粉末255份，通过红外吸收光谱（IR）(见图1)和差热和热重分析 (DSC and TG) (见图2)，证明为磺胺氯吡嗪钠一水合物，两步反应总摩尔收率78.5% （以参加反应的2,6-二氯吡嗪计）。
附图说明：
图1是红外光谱图；图2是差热分析（热流率-温度）曲线和热重分析（重量百分数-温度）曲线图。