一种硝酸舍他康唑的合成方法.pdf

本发明公开了一种硝酸舍他康唑的合成方法，将DMF、咪唑、片碱加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加热升温到110℃-115℃，保温1小时，之后降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，温度控制在50℃-55℃，滴加结束保温1小时，升温到110℃-115℃保温4小时，加入入片碱，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩的DMF溶液，温度控制在50℃-55℃，保温1小时，升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，降至室温；加入硝酸酸化，离心过滤，得硝酸舍他康唑粗品；粗品烘干，用甲苯重结晶得干品。本方法使用设备简单，步骤简化，生产成本低，适合工业生产。

权利要求书
1.  一种硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于，所述硝酸舍他康唑由2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、咪唑、2-氯-3-氯甲基噻吩、浓硝酸在DMF溶剂中，在碱存在的条件下，使用PEG600做催化剂，反应生成，合成步骤包括以下：
(1)制备2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，搅拌混合均匀；
(2)分别称取DMF、咪唑、片碱、PEG600，投入反应装置中，搅拌，缓慢升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；
(3)滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后降温至60℃；
(4)继续投入片碱到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时；
(5)制备3-溴甲基-7-氯苯并噻吩的DMF溶液，搅拌混合均匀；
(6)滴加3-溴甲基-7-氯苯并噻吩的DMF溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，继续降温至室温；加入浓硝酸酸化，离心过滤，得产物硝酸舍他康唑的粗品；
(7)将粗品烘干，甲苯重结晶，得干品。

2.  根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于所述2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、咪唑的摩尔比为1：1.2。

3.  根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇、DMF的质量比为1：1。

4.  根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中咪唑、片碱、PEG600的摩尔比为1.2：2：0.03。

5.  根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所述片碱的加入量和步骤(2)中的片碱加入量相同。

6.  根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征在于所述步骤(5)中所述滴加2-氯-3-氯甲基噻吩和步骤(2)中的咪唑摩尔比为1:1。

7.  根据权利要求1所述的咪唑乙醇的合成方法，其特征在于所述DMF作为溶剂，和反应物的质量比约为1：2。

说明书一种硝酸舍他康唑的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种硝酸舍他康唑的合成方法。
背景技术
硝酸舍他康唑：硝酸舍他康唑软膏是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
常见的合成工艺为：以2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并噻吩为原料，在异丙醇与有机溶剂的混合溶液中，加碱，反应，再经硝酸成盐得到，有机溶剂为甲苯、环乙烷或四氢呋喃。得率低，纯度不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝酸舍他康唑的合成方法，设备简单，操作方便，适合工业生产。
本发明所述的技术方案中，使用高极性溶剂二甲基甲酰胺(DMF)，催化剂为PEG600。本技术方案的化学反应中，反应活性随着溶剂的极性增大而增大，一方面是由于底物、催化剂的溶解度及溶剂对离子 对Q+Y-的提取效率增大；另一方面是基于：具有偶极矩的卤代烃在偶极有机溶剂中与溶剂形成偶极-偶极键，亲核阴离子与催化剂阳离子结合的离子对Q+Y-与溶剂间也有这种作用。理论上说，在50℃-55℃的温度下，是适合的反应温度，但是产物的收率低，不容易分离；在具体实验操作中，通过反复的实验摸索发现，反应在110℃-115℃时，保持一定时间，收率显著提高，容易分离。通过实验对比，优化实验步骤，使得反应的收率最高。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
将DMF、咪唑、片碱加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加热升温到110℃-115℃，保温1小时，之后降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇和DMF的混合溶液，边滴加边搅拌，滴加时温度控制在50℃-55℃，滴加结束后，保温1小时，升温到110℃-115℃，反应4小时后，降温至60℃；继续投入片碱到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩DMF溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，继续降温至室温。加入浓硝酸酸化，离心过滤，得硝酸舍他康唑的粗品；
粗品烘干，用甲苯重结晶得干品。
合成路线如下：

本发明所用硝酸舍他康唑的合成方法的优点：
1、本方法合成咪唑乙醇后直接加入2-氯-3-氯甲基噻吩的DMF溶液，并适当加入片碱，直接反应，加浓硝酸酸化，生成硝酸舍他康唑，实现“一锅出”，使用的设备简单，步骤简化，适合工业生产。
2、本方法中使用的DMF在所有反应结束后，可以回收再利用，减小生产成本。
3、本方法合成硝酸舍他康唑，收率高，纯度高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
称取2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇23g加入到20mL DMF中，搅拌混合均匀，制得2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液；
量取DMF：80mL、咪唑：8.2g、片碱：8g、PEG600：1.8g投入到四口烧瓶中，接入搅拌器、温度计、冷凝回流管，搅拌，加热，缓慢 升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇DMF混合溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后降温至60℃；继续投入片碱8g到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩的DMF溶液(2-氯-3-氯甲基噻吩31g：DMF 80mL)，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温4小时，加水200ml，继续降温至室温；加入65％的浓硝酸20mL，搅拌，离心过滤，得硝酸舍他康唑的粗品；
将粗品烘干，用甲苯重结晶，得干品，计算收率为37％。
实施例2
称取2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇23g加入到20mL DMF中，搅拌混合均匀，制得2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液；
量取DMF：80mL、咪唑：8.2g、片碱：8g、PEG600：1.8g投入到四口烧瓶中，接入搅拌器、温度计、冷凝回流管，搅拌，加热，缓慢升温到110℃-115℃，保温1小时，降温到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应4小时，反应结束后降温至60℃；继续投入片碱8g到反应装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩的DMF溶液(2-氯-3-氯甲基噻吩31g：DMF 80mL)，边滴加边搅拌，温 度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水200ml，继续降温至室温；加入65％的浓硝酸20mL，搅拌，离心过滤，得硝酸舍他康唑的粗品；
将粗品烘干，用甲苯重结晶，得干品，计算收率为85％。