一种头孢硫脒的新型工业结晶技术.pdf

本发明公开了一种头孢硫脒的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢硫脒的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢硫脒的重结晶。本方法分离效率高，产品纯度高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。

权利要求书
1.  一种头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢硫脒的重结晶，将头孢硫脒用溶剂溶解，利用超临界流体萃取头孢硫脒溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使头孢硫脒结晶析出。

2.  根据权利要求1所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于包括该技术与设备制得的头孢硫脒，含有该头孢硫脒的无菌粉针剂。

3.  根据权利要求1～2所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取对头孢硫脒溶液进行结晶分离，萃取压力30～50Mpa，萃取温度40～50℃，萃取时间10～30分钟，结晶压力0.1～1Mpa、结晶温度10～20℃，结晶时间20～40分钟。

4.  根据权利要求1～3所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于所述的溶解头孢硫脒所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选甲醇丙酮的混合溶剂，更优选体积比为1:2～4:1的甲醇丙酮混合溶剂。

5.  根据权利要求1～4所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于形成超临界流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选烷烃。

6.  根据权利要求1～5所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、溶解池、结晶池等。

7.  根据权利要求6所述的头孢硫脒的新型工业结晶技术，其特征在于溶解池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，溶解池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。

说明书一种头孢硫脒的新型工业结晶技术
技术领域
本发明涉及本发明涉及一种头孢硫脒的新型结晶技术，属于医药技术领域。
背景技术
在目前的市场上头孢硫脒，化学名称为：(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N'-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式：C19H28N4O6S2，理化性质：白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性；在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。结构式：

头孢硫脒为第一代β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰氏阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好的抗菌作用。临床上主要用于呼吸系统感染、小儿软组织感染、外科感染、烧伤感染等。
目前，生产头孢硫脒常用7-ACA为其原料，与溴乙酰溴反应，生成溴乙酰-7-ACA，溴乙酰-7-ACA再与N,N’-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒粗品。粗品进一步精制得到符合药典规定的头孢硫脒。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，在制备头孢硫脒晶体的过程以及其存放过程中，易发生降解，储存不稳定；且在溶剂中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度低，质量不符合药用标准；因此，对其结晶提纯的研制是本领域的热点。头孢硫脒纯度的提高，也有利于头孢硫脒稳定性的提高。
关于头孢硫脒的重结晶方法众多文献都有报道，如：CN03136091、CN0342622、CN200410027695，但这些方法都采用传统的溶析结晶方法，操作复杂，后期处理繁琐， 易引入新的杂质，在大生产中受到很大的限制。
因此，当前迫切需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有头孢硫脒存在纯度差，杂质多，质量不稳定的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢硫脒结晶技术与设备，通过该技术与设备精制的头孢硫脒产品纯度高，杂质少，稳定性好。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢硫脒，含有该头孢硫脒的无菌粉针剂。
本发明所述的精制头孢硫脒的技术实质是由头孢硫脒粗品制备高纯度头孢硫脒的方法，本方法经一次结晶，头孢硫脒的纯度可提高到99％以上。
本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将头孢硫脒制备成头孢硫脒溶液，利用超临界流体萃取头孢硫脒溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对头孢硫脒溶液进行结晶分离。
本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。
本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。
本发明的技术方案所述的萃取压力30～50Mpa，萃取温度40～50℃，萃取时间10～30分钟，结晶压力0.1～1Mpa、结晶温度10～20℃，结晶时间20～40分钟。
作为本发明优选的实施方案之一，提供一种头孢硫脒的新结晶方法，包括以下步骤：
(1)称取头孢硫脒粗品置于萃取池中，加入体积比为1:2～4:1的甲醇丙酮混合溶剂，控制温度40～50℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烷烃流体至30～50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10～30分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.1～1Mpa，温度10～20℃，保持此温度和压力20～40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品。
附图所示为本方法的工艺原理图。
图中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池等。
图中所示，工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是是CO2、烷烃、烯烃等，优选烷烃。
溶解头孢硫脒使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类、酰胺类及水等单组份或多组分构成。
所使用的溶剂应选择其在超临界CO2流体中的分配系数大于头孢硫脒的分配系数的溶剂。优选甲醇丙酮混合溶剂，更优选为体积比为1:2～4:1的甲醇丙酮混合溶剂。
萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及头孢硫脒的多元混合体系。萃取池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的头孢硫脒。
萃取池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和头孢硫脒溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度头孢硫脒。
本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，使头孢硫脒实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大大简化了物质的富集、结晶工艺。
本发明的新型工业结晶析出的技术与传统的溶析重结晶法相比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶沉析所得到的目标产品的纯度较高。同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，头孢硫脒的纯度超过99％，结晶效率大于85％，适合大规模生产。
头孢硫脒的结晶效率(％)＝[结晶产物的重量(g)*含量(％)]/[投料量(g)*含量(％)]*100％
本发明的新型工业结晶技术所精制的头孢硫脒，解决了现有头孢硫脒纯度差，杂质多，质量不稳定的问题，所得头孢硫脒满足注射剂的要求，可用于制备成注射用无菌粉末。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1所示为本方法的装置示意图，其中1为温控加热器，2为萃取池，3为结晶池， 4为搅拌器，5为传感器，6为数字监控器，7为快速接口，8为冷却系统，9为高压泵，10为钢瓶，11为气体收集器，12为聚苯乙烯绝缘器。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
头孢硫脒纯度的检测方法：
用高效液相色谱仪检测头孢硫脒样品的纯度，色谱条件为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5μm，规格：150.0mm×4.6mm，不锈钢柱(Shimpack CLC-ODS)；
流动相：磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠2.76g，枸橼酸1.29g，加水溶解并稀释成1000ml)-乙腈(80:20)；
检测波长：254nm；
进样量：10μl。
实施例1
(1)称取纯度为84.6％的头孢硫脒粗品6.79kg置于萃取池中，加入体积比为4：1的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度50℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烷烃流体至50Mpa，搅拌，并保持该压力和温度30分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1Mpa，温度20℃，保持此温度和压力40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品5.16kg，经无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99.8％，结晶率89.6％。
实施例2
(1)称取纯度为84.6％的头孢硫脒粗品6.44kg置于萃取池中，加入体积比为1：2的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度40℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烷烃流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口， 使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.1Mpa，温度10℃，保持此温度和压力20分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品4.87kg，经无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99.7％，结晶率89.1％。
实施例3
(1)称取纯度为84.6％头孢硫脒粗品5.66kg置于萃取池中，加入体积比为1：1的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度40℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烷烃流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度20分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5Mpa，温度15℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品4.13kg，经无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99.4％，结晶率85.7％。
实施例4
(1)称取纯度为84.6％的头孢硫脒粗品7.32kg置于萃取池中，加入体积比为1：1的甲醇丙酮混合溶剂60kg，控制温度45℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入烷烃流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至20cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5Mpa，温度15℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢硫脒结晶品5.46kg，经无菌分装，得头孢硫脒无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为99.9％，结晶率88.1％。
对比例1
(1)取纯度为84.6％的头孢硫脒粗品5.03kg，置于反应釜中，加入50kg 90％丙酮水的混合溶剂，控制温度50℃搅拌使其溶解；
(2)向上述混合溶液中加入晶种，降低温度至4℃，保持此温度6小时进行重结晶；
(3)通过减压干燥得头孢硫脒结晶品3.14kg；
(4)经HPLC法测定，头孢硫脒的纯度为84.6％，结晶率70.0％。
试验例1
将实施例1制备的头孢硫脒精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动性
试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。结果如下表：
表1头孢硫脒流动性试验结果
检测项高度H半径r休止角θ第一次31.5mm62.5mm26.8°第二次31.5mm64.2mm26.1°第三次31.5mm64.9mm25.9°平均值//26.3°
结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角＜30°时，流动性较好，上述头孢硫脒结晶粉末休止角为θ＝26.3°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
试验例2
参照《中国药典2010版2部》头孢硫脒原料质量标准对实施例1～4和对比例1的头孢硫脒的结晶粉末进行质量研究，结果如下：
表2头孢硫脒质量研究结果

结论：实施例1～4的头孢硫脒结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例1的头孢硫脒结晶粉末溶液的颜色、有关物质、头孢呋辛聚合物和含量不符合规定，因此应用本技术制备的头孢硫脒结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对头孢硫脒的质量 要求。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢硫脒新型工业结晶技术及设备所制备的头孢硫脒结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。