一种制备夫拉平度Flavopiridol的方法 技术领域：
本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种夫拉平度Flavopiridol((-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)的合成制备方法
背景技术：
细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是一类依赖cylin的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞周期的调控中起重要作用，由于其功能失调和肿瘤发生之间的密切关系已使其抑制剂的研究成为目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。夫拉平度Flavopiridol是第一个进入III期临床试验的CDK抑制剂.研究表明Flavopiridol对包括肺癌、乳腺癌等的多种肿瘤细胞系均具有抗肿瘤活性.
夫拉平度Flavopiridol目前报道的合成方法不多，其代表是美国专利US 4900727报道的制备方法：经硼氢化-氧化反应制得反式醇，该醇经swern氧化得到相应的酮，用硼氢化钠还原上述酮后得到顺式醇和反式醇的混合物，用重结晶法分离出顺式醇中间体，拆分后经过量BF3-OEt催化、醋酐酰化同时脱去乙酰基邻位甲氧基的甲基得到中间体酚，以酚为原料采用β-二酮法制得甲氧黄酮，甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基后制得Flavopiridol。该路线的缺点是收率低(总收率8％)，个别步骤条件苛刻。Org.Proc.Res.Dev.，1999，256-259文中报导了Flavopiridol消旋体的合成，在合成方法上作了改进避免了柱层析的应用。
发明内容：
有鉴于此，为了解决现有夫拉平度Flavopiridol制备技术步骤长，成本高，不易实现工业化的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。
本发明制备夫拉平度Flavopiridol的方法，包括以下内容：
1、一种制备夫拉平度(Flavopiridol)((-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)的方法，包括以下步骤：
(1)以(-)-(3R，4S)-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)哌啶-3-醇(式1)为起始原料，在有机溶剂当中，在与三氟化硼乙醚复合物、醋酸酐在-30℃---室温反应生成(-)-1-(2-羟基-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式2)
(2)将所得的(-)-1-(2-羟基-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式2)在碱性溶液中与2-氯苯甲酰氯在0℃---80℃反应生成(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式3)
(3)在0℃---室温条件下，将所得的(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式3)与强碱在甲醇中反应水解乙酰基生成(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-羟基基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式4)
(4)在室温---80℃条件下，将所得(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-羟基基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式4)经氢氧化钾/吡啶和硫酸/醋酸依次作用一锅法生成(-)-2-(2-氯苯基)-8-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(式5)
(5)在室温---80℃条件下，将所得的(-)-2-(2-氯苯基)-8-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(式5)脱甲基制得夫拉平度(Flavopiridol)((-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)(式6)
所述的以式1为原料，与三氟化硼乙醚复合物、醋酸酐反应制备式2所用的溶剂是二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚等的一种或几种的混合物；所述的以式2为原料，与2-氯苯甲酰氯制备式3所用的溶剂是二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，甲苯，吡啶，三乙胺等的一种或几种的混合物；所述的以式3为原料，在碱作用下水解乙酰基制备式4所用的溶剂是水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮等的一种或几种的混合物；所述的以式4为原料，经经氢氧化钾/吡啶和硫酸/醋酸依次作用制备式5所用的溶剂依次为吡啶和醋酸；所述的以式5为原料，甲氧基脱甲基反应制备式6所用的溶剂是二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，甲苯，DMF等的一种或几种的混合物。
所述的制备式3的反应，所用的碱为吡啶，三乙胺，碳酸钾等的一种或几种的混合物；所述的制备式4所用的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾等的一种或几种的混合物；所述的脱甲基反应的试剂为三溴化硼，氢溴酸，氯化锂等的一种或几种的混合物。
所述的制备式2的反应温度是-30℃---室温；所述的制备式3的反应温度是0℃---80℃；所述的制备式4地反应温度是0℃---室温；所述的制备式5的反应温度是室温---80℃；所述的制备式6的温度是室温---80℃。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式：
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1
起始原料(-)-(3R，4S)-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)哌啶-3-醇(式1)的制备
参照Tetrahedron，1998，44，2081的文献合成。
(-)-1-(2-羟基-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式2)的制备
化合物1(200g)溶解于2L CH2Cl2中，冰水浴下依次加入BF3·Et2O溶液(500ml)和乙酸酐(160mL)。搅拌小时后撤去冰水浴，搅拌过夜(约16-18h)。之后冰水浴下加入Na2CO3，中和至pH＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干，得红色糖浆状物质240g
(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式3)的制备
240g化合物2溶解到4L吡啶中，冷却到0度，缓慢滴加间氯苯甲酰氯280g，滴加完毕后升温到室温，室温搅拌40小时。把反应液倒到饱和的碳酸钠溶液中，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干，用甲基叔丁基醚重结晶得到产品280g。mp 132-135℃；1H NMRδ8.10(dt，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，6.40(s，1H)，5.08(br s，1H)，3.90(s，6H)，3.22(dt，J＝12.8，2.7Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.79(m，1H)，2.46(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(m，1H)，2.03(s，3H)，2.00(m，1H)，1.74(br d，1H)。
(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-羟基基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式4)的制备
280g粗品化合物3加入到MeOH(3L)和水(3L)的溶液中，加入80％KOH(200g)，氮气保护下搅拌24h(室温，15℃左右)，以TLC监测反应结束。之后加稀HCl至pH＝8-9。氯仿萃取，水洗盐洗。氯仿反萃一次。Na2SO4干燥，旋干，得产品200g。
(-)-2-(2-氯苯基)-8-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(式5)的制备
将200g化合物4加入到800ml吡啶中，加热到60度，加入氢氧化钾35g，继续加热1小时。将上述溶液加到2N的冷稀盐酸中，用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干.将油状物加入到5L醋酸和50ml硫酸混合溶液中，加热到100度，反应2小时。冷却，用水稀释，用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干得到化合物5150g。mp 128-134℃dec；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.57(m，2H)，6.67(s，1H)，6.34(s，1H)，4.07(br s，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.3.71(br s，1H)，3.23(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.80(br d，J＝11.4Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，1.84(br t，J＝11Hz，1H)，1.45(br d，J＝11.4Hz，1H)。
夫拉平度(Flavopiridol)((-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)(式6)的制备
将上述产品90g溶解在1，2-二氯乙烷中，在0度下滑慢滴加BBr3 400g，加热到100度，反应5小时，冷却到室温，倒入到碎冰中淬灭。用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CHCl3萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干.用甲基叔丁基醚析晶得到浅黄色化合物夫拉平度Flavopiridol 65g。mp 148-155℃ dec；1HNMR(DMSO-d6)δ7.76(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.59(dt，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.77(s，1H)，4.01(br s，1H)，3.32(br d，1H)，3.21(m，2H)，2.92(d，J＝11.7Hz，1H)，2.82(br t，2H)，2.62(s，3H)，1.42(br d，1H)。
实施例2
起始原料(-)-(3R，4S)-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)哌啶-3-醇(式1)的制备
参照Tetrahedron，1998，44，2081的文献合成。
(-)-1-(2-羟基-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式2)的制备
化合物1(400g)溶解于4L CH2Cl2中，冰水浴下依次加入BF3·Et2O溶液(1000ml)和乙酸酐(320mL)。搅拌小时后撤去冰水浴，搅拌过夜(约16-18h)。之后冰水浴下加入Na2CO3，中和至pH＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干，得红色糖浆状物质480g
(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-乙酰氧基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式3)的制备
480g化合物2溶解到8L吡啶中，冷却到0度，缓慢滴加间氯苯甲酰氯560g，滴加完毕后升温到室温，室温搅拌40小时。把反应液倒到饱和的碳酸钠溶液中，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干，用甲基叔丁基醚重结晶得到产品560g。mp 132-135℃；1H NMRδ8.10(dt，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，6.40(s，1H)，5.08(br s，1H)，3.90(s，6H)，3.22(dt，J＝12.8，2.7Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.79(m，1H)，2.46(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(m，1H)，2.03(s，3H)，2.00(m，1H)，1.74(br d，1H)。
(-)-1-(2-(2-氯苯甲酰氧基)-3-((3R，4S)-3-羟基基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(式4)的制备
560g粗品化合物3加入到MeOH(6L)和水(6L)的溶液中，加入80％KOH(400g)，氮气保护下搅拌24h(室温，15℃左右)，以TLC监测反应结束。之后加稀HCl至pH＝8-9。氯仿萃取，水洗盐洗。氯仿反萃一次。Na2SO4干燥，旋干，得产品400g。
(-)-2-(2-氯苯基)-8-((3R，4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(式5)的制备
将400g化合物4加入到1600ml吡啶中，加热到60度，加入氢氧化钾70g，继续加热1小时。将上述溶液加到2N的冷稀盐酸中，用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干.将油状物加入到10L醋酸和100ml硫酸混合溶液中，加热到100度，反应2小时。冷却，用水稀释，用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CH2Cl2萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干得到化合物5300g。mp 128-134℃dec；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.57(m，2H)，6.67(s，1H)，6.34(s，1H)，4.07(br s，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.3.71(br s，1H)，3.23(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.80(br d，J＝11.4Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，1.84(br t，J＝11Hz，1H)，1.45(br d，J＝11.4Hz，1H)。
夫拉平度(Flavopiridol)((-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)(式6)的制备
将上述产品180g溶解在1，2-二氯乙烷中，在0度下滑慢滴加BBr3 800g，加热到100度，反应5小时，冷却到室温，倒入到碎冰中淬灭。用饱和的碳酸钠溶液调节pH值＝8-9，CHCl3萃取，有机层水洗，盐水洗。Na2SO4干燥，旋干，抽干.用甲基叔丁基醚析晶得到浅黄色化合物夫拉平度Flavopiridol 130g。mp 148-155℃ dec；1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.59(dt，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.77(s，1H)，4.01(br s，1H)，3.32(br d，1H)，3.21(m，2H)，2.92(d，J＝11.7Hz，1H)，2.82(br t，2H)，2.62(s，3H)，1.42(br d，1H)。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。