用于生物可降解组织粘合剂的异氰酸酯官能的预聚物.pdf

本发明涉及一种异氰酸酯官能的预聚物，所述预聚物可以通过下面的反应得到：a)具有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与环氧烷化合物和共聚单体反应成为带有羟基的前体，其中所述共聚单体选自丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐以及它们的组合并且其中所述共聚单体通过无规共聚构建到带有羟基的前体的一个或多个聚合物链中，和b)得自步骤a)的带有羟基的前体与多官能的异氰酸酯反应成为异氰酸酯官能的预聚物。本发明还涉及制备此异氰酸酯官能的预聚物的方法、含有该类异氰酸酯官能的预聚物的组织粘合剂体系和具有至少两个室与这种类型的组织粘合剂体系的计量加入系统。

1.  异氰酸酯官能的预聚物，可以通过如下反应得到：
a) 具有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与环氧烷化合物和共聚单体反应成为带有羟基的前体，其中所述共聚单体选自丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐以及它们的组合并且其中所述共聚单体通过无规共聚构建到带有羟基的前体的一个或多个聚合物链中，和
b) 得自步骤a)的带有羟基的前体与多官能的异氰酸酯反应成为异氰酸酯官能的预聚物。

2.  根据权利要求1的异氰酸酯官能的预聚物，其中所述H官能的起始剂化合物具有1-35个泽列维季诺夫活性H原子，特别是1-8个。

3.  根据权利要求1或2的异氰酸酯官能的预聚物，其中所述H官能的起始剂化合物具有17-10000 g/mol，特别是200-9000 g/mol的平均摩尔重量。

4.  根据前述权利要求之一的异氰酸酯官能的预聚物，其中所述环氧烷化合物选自具有2-24个碳原子的那些。

5.  根据权利要求4的异氰酸酯官能的预聚物，其中所述环氧烷化合物选自环氧乙烷和/或环氧丙烷，其中带有羟基的前体的聚合物链中环氧乙烷单元的比例为至少40重量%，特别是至少40-90重量%，优选50-80重量%。

6.  根据前述权利要求之一的异氰酸酯官能的预聚物，其中在所述带有羟基的前体的制备过程中选择的所述环氧烷化合物与共聚单体的摩尔比为200：1至1：1，特别是10：1至5：1。

7.  根据前述权利要求之一的异氰酸酯官能的预聚物，其中所述多官能的异氰酸酯选自脂族异氰酸酯，特别是选自六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚丁基二异氰酸酯(BDI)、双-异氰酸根合环己基甲烷(HMDI)、2,2,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、双-异氰酸根合甲基环己烷、双-异氰酸根合甲基三环癸烷、二甲苯二异氰酸酯、四甲基苯二甲基二异氰酸酯、降冰片烷二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、二异氰酸根合十二烷或它们的组合。

8.  用于制备异氰酸酯官能的预聚物方法，包含如下步骤：
a) 具有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与环氧烷化合物和共聚单体反应成为带有羟基的前体，其中所述共聚单体选自丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐以及它们的组合并且其中所述共聚单体通过无规共聚构建到带有羟基的前体的一个或多个聚合物链中，和
b) 得自步骤a)的带有羟基的前体与多官能的异氰酸酯反应成为异氰酸酯官能的预聚物。

9.  根据权利要求8的方法，其中所述步骤a)经双金属氰化物催化剂(DMC催化剂)催化，所述DMC催化剂特别含有六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌或六氰钴酸(III)钴(II)。

10.  根据权利要求9的方法，其中最初加入所述H官能的起始剂化合物、所述DMC催化剂和所述共聚单体，然后加入所述环氧烷化合物，其中特别是预先加入整个量的所述共聚单体。

11.  组织粘合剂体系，包含具有如下组分的组织粘合剂：
根据权利要求1-7之一的异氰酸酯官能的预聚物形式的组分A)和通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯形式的组分B)
(I)，
其中
X是n-价的有机残基，
R₁、R₂是没有泽列维季诺夫活性H原子的相同或不同的有机残基，
n是≥ 2的整数，特别是2或3，
和/或
异氰酸酯官能的预聚物A)与氨基官能的天冬氨酸酯B)的反应产物作为组分C)。

12.  根据权利要求11的组织粘合剂体系，其中所述氨基官能的天冬氨酸酯选自通式(II)的结构
(II),
其中R₁、R₂、R₃是没有泽列维季诺夫活性H原子的相同或不同的有机残基，其中R₁和R₂特别选自甲基、乙基、丙基和丁基残基，并且R₃特别选自带有1-12个碳原子、优选3-7个碳原子的直链或支化的亚烷基二价残基。

13.  根据权利要求11或12的组织粘合剂体系，其中所述组织粘合剂体系还包含另外的硬化剂，所述另外的硬化剂特别选自具有1000 Da或更低，特别是600 Da或更低的数均摩尔重量的多元醇。

14.  根据权利要求11-13之一的组织粘合剂体系，其中所述组织粘合剂体系还包含扁平的保护层，所述组织粘合剂可以与该保护层接触，其中所述保护层特别是金属箔、塑料箔、非织造织物、织物、网格布、针织物或它们的组合。

15.  用于根据权利要求11-14之一的组织粘合剂体系的具有至少两个室的计量加入系统，其中所述组织粘合剂体系的组分A)装在一个室内而所述组分B)与任选的所述组分C)装在另一个室内。

用于生物可降解组织粘合剂的异氰酸酯官能的预聚物
本发明涉及一种异氰酸酯官能的预聚物和其制备方法。本发明还涉及含有该类异氰酸酯官能的预聚物的组织粘合剂体系和具有至少两个室与这种类型的组织粘合剂体系的计量加入系统。
过去几年中，对于通过使用合适的粘合剂代替或辅助外科缝线已经出现了日益增长的兴趣。特别是在整形外科领域更经常使用粘合剂，该领域中重点强调的是伤疤细小，尽可能看不出。
为了被接受作为外科手术的缝线替代品，组织粘合剂必须具有各种特殊的性能。这包括容易使用和足够的粘度从而粘合剂不能渗透或陷入组织的深层。在经典的外科手术中，另外要求快速硬化，而在整形外科手术中，应当可能修正粘合接合并因此硬化速度不可太高。所述粘合剂还必须是生物相容性的并且不可具有组织毒性或血栓形成性或过敏可能性。
用作组织粘合剂的各种材料都是市购可得的。这包括氰基丙烯酸酯Dermabond^?(辛基-2-氰基丙烯酸酯)和Histoacryl Blue^?(氰基丙烯酸丁酯)。然而，快速的硬化时间和粘结区域的脆性限制了其用途。氰基丙烯酸酯由于其较差的生物相容性仅适合用于外部用途。
生物粘合剂如BioGlue^?，戊二醛与牛血清白蛋白的混合物，各种胶原和明胶-基体系(FloSeal^?)以及纤维蛋白粘合剂(Tissucol)都可作为氰基丙烯酸酯的替代物。这些体系的主要作用是停止出血(止血)。除了成本高之外，纤维蛋白粘合剂还具有粘合强度相对较弱和快速分解的特征，使得它们只能用于在非伸展性组织上的不太严重的损伤。胶原和明胶-基体系如FloSeal^?只用于达到止血。另外，由于纤维蛋白和凝血酶是由人类材料中提取和胶原与明胶是从动物材料中提取，所以一直存在生物系统感染的风险。另外，生物材料必须冷藏储存，因此它们不能用于急救护理中，如灾区、军事等。在此情况下，外伤性损伤可以用QuikClot^?或QuikClot ACS+?处理，它们是矿物质颗粒，在急救中施加到伤口上并通过除去水产生血凝固。QuikClot?产生高度的放热反应，这会导致烧伤。QuikClot ACS+? 是里面埋入了盐的纱布。所述体系必须紧压在伤口上以停止出血。
EP 2,011,808 A1涉及基于亲水性2组份聚氨酯体系的组织粘合剂。这些组织粘合剂可用于覆盖、封闭或者粘结细胞组织，且更特别地用于粘结伤口。所描述的组织粘合剂突出特点在于对组织的粘结强、所得接合缝的柔性水平高、敷用容易、广泛可调节的硬化时间和高的生物相容性。
然而，当使用常规的组织粘合剂时会出现某些问题。例如，在长期暴露于水中时由于聚氨酯体系的亲水性可能出现组织粘合剂溶胀。因此，组织粘合剂对组织的粘结降低，这会对粘结的耐久性具有整体上的负面影响。
EP 2 145 634 A1中已知了基于聚脲的2K粘合剂体系。这些体系可以通过基于具有特殊的、结构上由氨基酸衍生的仲二胺的脂族异氰酸酯的异氰酸酯官能的预聚物的反应得到。这些粘合剂体系特别适合作为用于停止出血的止血剂并且还具有有益的粘结性能。另外，这些体系甚至在更严重的损伤的情况下也能使得组织碎片再接合或粘结在一起，这对于伤口愈合过程是有益的。
然而，EP 2 145 634 A1中公开的聚脲基粘合剂主要设计用于外敷。由此，对于体内应用来说，需要在伤口愈合结束后粘合剂在其中尽快降解。常规的粘合剂情况并非如此。
WO 2009/106245 A2中已知了作为组织粘合剂的聚脲体系的制备和使用。其中公开的体系包含至少两种组分。所述组分是指氨基官能的天冬氨酸酯和异氰酸酯官能的预聚物，可以通过脂族多异氰酸酯与聚酯多元醇反应得到。所描述的双组分聚脲体系可以用作用于封闭人和动物细胞结构中的伤口的组织粘合剂。由此可以达到非常积极的粘合效果。聚脲体系已经如此进行设计使得它们在最多6个月时间内可以生物降解。
在WO 2009/106245 A2中公开的体系的情况下，在使用的预聚物的多元醇组分中找到了主要在生物降解过程中分裂的酯基团。相应组分的制备需要比较大量的消耗。
由此，希望提供一种新的预聚物，所述预聚物不仅更容易得到而且具有可以在生理条件下分离的另外的或可选的官能团。
因此，本发明的目标是提供一种预聚物，所述预聚物可以容易地得到，在生理条件下具有良好的降解能力，和在生理条件下通过硬化剂迅速转变成具有好的粘合性能的材料。
此项任务通过异氰酸酯官能的预聚物得以解决，所述预聚物通过如下反应可得：
a) 具有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与环氧烷化合物和共聚单体反应成为带有羟基的前体，其中所述共聚单体选自丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐以及它们的组合并且其中所述共聚单体通过无规共聚构建到带有羟基的前体的一个或多个聚合物链中，和
b) 得自步骤a)的带有羟基的前体与多官能的异氰酸酯反应成为异氰酸酯官能的预聚物。
换言之，根据本发明的聚合物链中的异氰酸酯官能的预聚物含有酯基，所述酯基通过环氧烷化合物与丙交酯、乙交酯和/或环状二羧酸酐在含有泽列维季诺夫活性H原子的起始剂化合物的无规共聚产生。所述酯基特别地并不以嵌段构建。在所述方法中，不定冠词“一个”、“一种”等意思是甚至若干这些组分也可分别选择性地相互反应。也可使用所述的组分，特别是共聚单体，二聚体和三聚体等，例如作为乳交酯（Dilactid）使用。
令人惊讶地，证明了该类异氰酸酯官能的预聚物例如在患者体内是生物可降解的。在此方面，超出待闭合的伤口愈合时间的降解时间是，例如4周。在本文中，特别是共聚单体单元在一个或多个聚合物链中的统计分布看起来对降解速度具有有益的作用，因为它们在硬化的粘合剂中充当“预定的断裂点”。如果所述共聚单体组分在生物降解过程中受到影响或断裂，则聚合物链长度由此非常迅速地缩短。
同时，根据本发明的异氰酸酯官能的预聚物突出特点在于特别是对人或动物组织高的粘附性和高的硬化速度。另外，具有根据本发明的异氰酸酯官能的预聚物的粘合剂体系满足关于上述组织毒性、血栓形成性和过敏可能性方面的要求。
在本发明的范围内提供了氢官能的起始剂化合物带有至少一个泽列维季诺夫活性H原子。在本发明的范围内所述泽列维季诺夫活性H原子表示酸性H原子或“活性”H原子。它可以用常规的方式通过与相应的格氏试剂的反应进行测定。泽列维季诺夫活性H原子的量一般通过甲烷的释放进行测量，其根据下面的反应方程式在待测试的物质与甲基溴化镁(CH₃-MgBr)的反应中进行：

泽列维季诺夫活性H原子一般来源于C-H酸性有机基团、-OH、-SH、-NH₂或其中带有作为有机残基的R的–NHR和–COOH。
特别合适的H官能的起始剂化合物具有1-35，特别是1-16，优选1-8的H官能度，其中所述H官能度是指上述泽列维季诺夫活性H原子。
多羟基官能的聚合物特别适合作为H官能的起始剂化合物，所述多羟基官能的聚合物尤其是选自直链和/或支化的聚醚、聚酯、聚醚-聚酯、聚碳酸酯、聚醚-聚碳酸酯和它们的组合。
既然用作H官能的起始剂化合物的带有羟基的聚合物是聚醚或具有聚醚基团，则它们更优选含有环氧乙烷基团，其中在所述预制的环氧烷加成产物中环氧乙烷单元的重量比例特别为至少40重量%，优选至少50重量%。例如，环氧乙烷单元的重量比例为40-90重量%，优选为50-80重量%，分别基于带有羟基的聚合物的质量计。通过其它环氧烷单元，特别地例如(聚)环氧丙烷、(聚)环氧丁烷或其它(聚)环氧烷基团和混合物可以分别形成聚醚结构或聚醚组分的残基。H官能的起始剂化合物的分子量可以广泛地变化。由此，平均摩尔重量可以为，例如17-10000 g/mol，特别是大于200至9000 g/mol。平均摩尔重量是指聚合物的数均摩尔重量，其可以使用常规的方法，例如经凝胶渗透色谱法或测定OH值测定。换言之，可以选择单体起始剂化合物作为H官能的起始剂化合物用于根据本发明的预聚物，如氨或乙二醇。也包括低聚起始剂化合物，例如平均摩尔重量200-600g/mol的聚醚，和具有更高分子量，例如大于600至10000 g/mol或800至9000 g/mol的聚合物起始剂化合物。
除了优选使用的羟基官能的起始剂，还可使用氨基官能的起始剂。羟基官能的起始剂化合物的实例为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和高级脂族一元醇，特别是脂肪醇、苯酚、烷基取代的苯酚、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、二丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖、氢醌、邻苯二酚、间苯二酚、双酚F、双酚A、1,3,5-三羟基苯和由甲醛和苯酚或脲形成的含有羟甲基的缩合物。也可以使用基于氢化的淀粉水解产物的高官能度的起始剂化合物。例如，在EP 1525244 A1中描述了这些化合物。
含有氨基的H官能的起始剂化合物的实例是氨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、乙二胺、己二胺、苯胺、甲苯胺异构体、二氨基甲苯异构体、二氨基二苯基甲烷异构体以及通过苯胺与甲醛缩合为二氨基二苯基甲烷形成的多环产物，还有甲醛和三聚氰胺形成的含羟甲基的缩合物以及曼尼希碱。另外，也可使用环状羧酸酐和多元醇的开环产物作为起始剂化合物。实例为一方面邻苯二甲酸酐或琥珀酸酐与另一方面乙二醇、二乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇或山梨糖醇的开环产物。另外，也可以直接使用单官能或多官能的羧酸作为起始剂化合物。
此外，在所述方法中也可以使用所述起始剂化合物的预制环氧烷加成产物，即：优选具有OH值5-1000 mg KOH/g，优选10-1000 mg KOH/g的聚醚多元醇作为起始剂化合物或者将其加入到反应混合物中。在根据本发明的方法中也可以使用优选OH值范围为6-800 mg KOH/g的聚酯多元醇作为起始剂或共起始剂。在这一方面，合适的聚酯多元醇可以根据常规的方法，例如由带有2-12个碳原子的有机二羧酸与多元醇，优选带有2-12个碳原子，优选2-6个碳酸原子的二醇来制备。
另外，作为H官能的起始剂物质，可以使用优选分别具有6-800 mg KOH/g范围的OH值的聚碳酸酯多元醇、聚酯碳酸酯多元醇或聚醚碳酸酯多元醇，优选聚碳酸酯二醇、聚酯碳酸酯二醇或聚醚碳酸酯二醇作为起始剂或共起始剂。这些化合物例如通过光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二苯酯与二官能或更高官能的醇或聚酯多元醇或聚醚多元醇反应制备。
也可以使用聚醚碳酸酯多元醇，如它们例如通过环氧烷(环氧化物)和二氧化碳在H官能的起始剂物质存在下催化反应所获得的(参见例如EP-A 2046861)。这些聚醚碳酸酯多元醇优选具有OH值≥5 mg KOH/g至≤240 mg KOH/g，特别优选≥9至≤200 mg KOH/g。
在根据本发明预聚物的制备的步骤a)中，具有羟基且不含氨基的H官能的起始剂化合物优选充当活性氢的载体，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和高级脂族一元醇，特别是脂肪醇、苯酚、烷基取代的苯酚、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、二丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、己二醇、戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,12-十二烷二醇、甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖、氢醌、邻苯二酚、间苯二酚、双酚F、双酚A、1,3,5-三羟基苯、由甲醛和苯酚形成的含有羟甲基的缩合物和氢化的淀粉水解产物。也可以使用各种H官能的起始剂化合物的混合物。
作为根据本发明可用的环氧烷化合物，可以选择这样的代表物，其具有2-24个碳原子，特别是2-12个碳原子，更优选2-6个碳原子，以及上述类型的各种环氧烷化合物的组合。具有2-24个碳原子的环氧化物例如是指选自下组的一种或多种化合物：环氧乙烷、环氧丙烷、1-环氧丁烷、2,3-环氧丁烷、2-甲基-1,2-环氧丙烷(环氧异丁烷)、1-环氧戊烷、2,3-环氧戊烷、2-甲基-1,2-环氧丁烷、3-甲基-1,2-环氧丁烷、1-环氧己烷、2,3-环氧己烷、3,4-环氧己烷、2-甲基-1,2-环氧戊烷、4-甲基-1,2-环氧戊烷、2-乙基-1,2-环氧丁烷、1-环氧庚烷、1-环氧辛烷、1-环氧壬烷、1-环氧癸烷、1-环氧十一烷、1-环氧十二烷、4-甲基-1,2-环氧戊烷、环氧丁烯、环氧异戊烯、环氧环戊烷、环氧环己烷、环氧环庚烷、环氧环辛烷、氧化苯乙烯、氧化甲基苯乙烯、氧化蒎烯、单-或多环氧化脂肪如以甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的形式、环氧化脂肪酸、环氧化脂肪酸的C₁-C₂₄酯、表氯醇、缩水甘油和缩水甘油衍生物如甲基缩水甘油醚、乙基缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯和环氧官能的烷氧基硅烷例如3-缩水甘油基氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基三丙氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-缩水甘油基氧基丙基乙基二乙氧基硅烷和3-缩水甘油基氧基丙基三异丙氧基硅烷。优选使用环氧乙烷和/或环氧丙烷。特别地，环氧乙烷的重量比例基于计量加入的环氧烷化合物的总质量计为至少40重量%，优选为至少50重量%。例如，环氧乙烷的重量比例为40-90重量%，优选为50-80重量%，分别基于计量加入的环氧烷化合物的总质量计。
根据本发明，异氰酸酯官能的预聚物含有源自丙交酯、乙交酯和/或环状二羧酸酐的组分，所述组分通过无规共聚构建到带有羟基的前体的聚合物链中。在一个优选的方式中，在带有羟基的前体中环氧烷化合物与此共聚单体的摩尔比为200:1至1:1，特别是10:1至5:1。这些摩尔比是特别优选的，因为含有该类预聚物前体的组织粘合剂在短的硬化时间内具有良好的粘合能力并且其在生理条件下快速地降解。
原则上，也可以通过无规共聚将另外的共聚单体，如环状酸酐或二氧化碳一起构建到带有羟基的预聚物的聚合物链中。
在一个优选的方式中，步骤b)中使用的多官能异氰酸酯也可以选自脂族异氰酸酯，特别是选自六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚丁基二异氰酸酯(BDI)、双异氰酸根合环己基甲烷(HMDI)、2,2,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、双异氰酸根合甲基环己烷、双异氰酸根合甲基三环癸烷、二甲苯二异氰酸酯、四甲基苯二甲基二异氰酸酯、降冰片烷二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、二异氰酸根合十二烷或它们的组合。在此方面，六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚丁基二异氰酸酯(BDI)和双(异氰酸根合环己基)甲烷(HMDI)是优选的。特别优选的是六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚丁基二异氰酸酯，非常特别优选六亚甲基二异氰酸酯和异佛尔酮二异氰酸酯。
然而，本发明原则上不限于使用脂族异氰酸酯，因此可以使用常规的芳族异氰酸酯，如甲苯二异氰酸酯(TDI)或二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)。
根据步骤a)得到的带有羟基的预聚物在步骤b)中与多官能的异氰酸酯的反应可以在NCO/OH比为4:1-12:1，优选8:1下进行，并且随后，未反应的异氰酸酯部分可以用合适的方法分离出。通常，使用薄膜蒸馏用于此，其中得到的预聚物具有残余单体含量小于1重量%，优选小于0.1重量%，非常特别优选小于0.03重量%。
在所述异氰酸酯官能的预聚物的制备过程中可以任选地加入稳定剂如苯甲酰氯、间苯二酰氯、磷酸二丁酯、3-氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。
对于步骤b)中的反应来说反应温度优选为20-120℃，并更优选为60-100℃。
所述异氰酸酯官能的预聚物优选具有根据DIN EN ISO 11909测量的平均NCO含量为2-10重量%，优选2.5-8重量%。
所述异氰酸酯官能的预聚物的平均NCO官能度优选为1.5-6，更优选为1.6-5，甚至更优选为1.7-4，并非常特别优选为1.8-3.5，和特别是3。
本发明的另一目的涉及一种制备异氰酸酯官能的预聚物的方法，包含如下步骤：
a) 具有至少一个泽列维季诺夫活性H原子的H官能的起始剂化合物与环氧烷化合物和共聚单体反应成为带有羟基的前体，其中所述共聚单体选自丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐以及它们的组合并且其中所述共聚单体通过无规共聚构建到带有羟基的前体的一个或多个聚合物链中，和
b) 得自步骤a)的带有羟基的前体与多官能的异氰酸酯反应成为异氰酸酯官能的预聚物。
根据本发明的方法可以在没有催化的条件下完成，然而其中优选使用催化剂。在此方面，特别地步骤a)可以使用双金属氰化物催化剂(DMC催化剂)催化，所述催化剂特别含有六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌或六氰钴酸(III)钴(II)。
根据本发明的方法的此实施方案的特别益处在于作为步骤a)的中间产物得到的带有羟基的前体具有比较接近的分子链长度分布。在DMC催化剂的使用中可以看出其中一个原因，因为该类催化剂展现了所谓的“追赶”动力学。这意味着用于粘结下一单体组分的催化剂活性随着链长增加连续地降低，并且反应速度也是如此。
这种效应也可用于半连续或完全连续地操作根据本发明的方法。在半连续法的情况下，加入一定量的带有羟基的前体作为溶剂，其中此带有羟基的前体来源于根据本发明方法的步骤a)的早期制备流程得到的前述产物或者甚至可以来源于其它来源。DMC催化剂确保了要新合成的带有羟基的前体构建到这样的程度，即直到其达到来自用作“溶剂”的早期制备的带有羟基的前体的大致链长。然后可以从反应混合物中除去带有羟基的前体的一定的产物比例，例如90%，以便进行步骤b)，其中残余的10%留下用于步骤a)的新的反应流程。
合适的DMC催化剂通常是由现有技术已知的并且例如公布在US 3,404,109 A1、US 3,829,505 A1、US 3,941,849 A1和US 5,158,922 A1中。
例如US 5,470,813 A1、EP 700949 A1、EP 743 093 A1、EP 761 708 A1、WO 97/40086 A1、WO 98/16310 A1和WO 00/47649 A1中描述的DMC催化剂在环氧烷聚合具有非常高的活性水平，并且能够用非常小的催化剂浓度(25ppm或更低)制备聚醚多元醇，从而通常不再需要从成品产物中分离出催化剂。典型的例子是EP 700 949 A1中描述的高度活性的DMC催化剂，所述催化剂除了含有双金属氰化物化合物如六氰钴酸(III)锌和有机配合物配体如叔丁醇之外还含有数均分子量大于500g/mol的聚醚。也可以使用在EP申请号10163170.3中公开的碱性DMC催化剂。
适合于制备双金属氰化物化合物的无氰化物的金属盐优选具有通式(II)
M(X)_n                                     (II)
其中
M选自金属阳离子Zn²⁺、Fe²⁺、Ni²⁺、Mn²⁺、Co²⁺、Sr²⁺、Sn²⁺、Pb²⁺和Cu²⁺，M优选为Zn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺或Ni²⁺，
X表示一种或多种(即：不同的)阴离子，优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；
如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则n＝1，和
如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根或硝酸根，则n＝2。
另外的合适的无氰化物的金属盐具有通式(III)，
M_r(X)₃                                (III)
其中
M选自金属阳离子Fe³⁺、Al³⁺和Cr³⁺,
X表示一种或多种阴离子，其中所述阴离子优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；
如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则r＝2，和
如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则r＝1。
其它合适的无氰化物的金属盐具有通式(IV)，
M(X)_s                                  (IV)
其中
M选自金属阳离子Mo⁴⁺、V⁴⁺和W⁴⁺
X表示一种或多种阴离子，其中所述阴离子优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；
如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则s＝2，和
如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则s＝4。
同样合适的无氰化物的金属盐具有通式(V)，
M(X)_t                                         (V)
其中
M选自金属阳离子Mo⁶⁺和W⁶⁺,
X表示一种或多种阴离子，其中所述阴离子优选为选自下组的阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧根、硫酸根、碳酸根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸跟、草酸根和硝酸根；
如果X＝硫酸根、碳酸根或草酸根，则t＝3，和
如果X＝卤离子、氢氧根、氰酸根、硫氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、羧酸根或硝酸根，则t＝6。
合适的无氰化物的金属盐的实例是氯化锌、溴化锌、碘化锌、乙酸锌、乙酰丙酮锌、苯甲酸锌、硝酸锌、硫酸铁(II)、溴化铁(II)、氯化铁(II)、氯化钴(II)、硫氰酸钴(II)、氯化镍(II)和硝酸镍(II)。也可以使用各种金属盐的混合物。
适合用于制备双金属氰化物化合物的金属氰化物盐优选具有通式(VI)
(Y)_aM'(CN)_b(A)_c                                 (VI)
其中
M'选自下组的一种或多种金属阳离子：Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Cr(II)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Ir(III)、Ni(II)、Rh(III)、Ru(II)、V(IV)和V(V)；M'优选是选自下组的一种或多种金属阳离子：Co(II)、Co(III)、Fe(II)、Fe(III)、Cr(III)、Ir(III)和Ni(II)，
Y选自以下组的一种或多种金属阳离子：碱金属(即Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺、Cs⁺)和碱土金属(即Be²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺),
A选自以下组的一种或多种阴离子：卤离子(即氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)，氢氧根，硫酸根，碳酸根，氰酸根，硫氰酸根，异氰酸根，异硫氰酸根，羧酸跟，草酸根或硝酸根；
a、b和c是整数，其中如此选择a、b和c的值，使得金属氰化物盐为电中性；a优选为1、2、3或4；b优选为4、5或6；c优选具有0值。
合适的金属氰化物盐的实例是六氰钴酸(III)钾、六氰铁酸(II)钾、六氰铁酸(III)钾、六氰钴酸(III)钙和六氰钴酸(III)锂。
根据本发明的DMC催化剂中含有的优选的双金属氰化物化合物是通式(VII)的化合物
M_x[M'_x,(CN)_y]_z                              (VII)
其中M如同在式(I)-(IV)中所定义和
M’如同式(V)中所定义，和
x、x’、y和z是整数和以这样的方式进行选择使得双金属氰化物化合物为电中性。
优选地
x = 3, x’= 1, y = 6和z = 2,
M =Zn(II)、Fe(II)、Co(II)或Ni(II)和
M’=Co(III), Fe(III), Cr(III)或Ir(III)。
优选使用的双金属氰化物化合物的实例是六氰钴酸(III)锌、六氰铱酸(III)锌、六氰铁酸(III)锌和六氰钴酸(III)钴(II)。合适的双金属氰化物化合物的另外的例子可以例如在US 5,158,922 A1中找到。特别优选使用六氰钴酸(III)锌。
在DMC催化剂制备过程中加入的所述有机配合物配体例如公布在US-A 5,158,922 A1、US 3,404,109 A1、US 3,829,505 A1、US 3,941,849 A1、EP 700949 A1、EP 761708 A1、JP 4145123 A1、US 5,470,813 A1、EP 743 093 A1和WO 97/40086 A1中。例如，可以与双金属氰化物化合物形成配合物的具有杂原子如氧、氮、磷或硫的水溶性有机化合物用作有机配合物配体。优选的有机配合物配体是醇、醛、酮、醚、酯、酰胺、脲、腈、硫化物和它们的混合物。特别优选的有机配合物配体为脂族醚(例如二甲氧基乙烷)、水溶性脂族醇(例如乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇和2-甲基-3-丁炔-2-醇)和包含脂族或脂环族醚基和脂族羟基的化合物(例如乙二醇单叔丁基醚，二乙二醇单叔丁基醚，三丙二醇单甲基醚和3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇)。非常优选的有机配合物配体是选自下组的一种或多种化合物：二甲氧基乙烷、叔丁醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-3-丁炔-2-醇、乙二醇单叔丁基醚和3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇。
任选地，使用来自以下化合物类别的一种或多种配合物形成组分用于本发明优选的DMC催化剂的制备：聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚亚烷基二醇脱水山梨糖醇酯、聚亚烷基二醇缩水甘油醚、聚丙烯酰胺、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚丙烯酸、聚(丙烯酸-共-马来酸)、聚丙烯腈、聚丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共-丙烯酸)、聚乙烯基甲基酮、聚(4-乙烯基苯酚)、聚(丙烯酸-共-苯乙烯)、噁唑啉聚合物、聚亚烷基亚胺、马来酸和马来酸酐共聚物、羟乙基纤维素和聚缩醛、或缩水甘油醚、苷、多元醇的羧酸酯、胆汁酸或其盐、酯或酰胺、环糊精、磷化合物、α,β-不饱和羧酸酯或离子表面-或界面-活性化合物。
优选地，在第一步中，在根据本发明优选的DMC催化剂的制备中，在有机配合物配体(例如叔丁醇)存在下，使相对于金属氰化物盐化学计量过量(至少50 mol%)(即：无氰化物的金属盐对金属氰化物盐的至少一种摩尔比率为2.25：1.00)使用的金属盐(例如氯化锌)和金属氰化物盐(例如六氰钴酸钾)的水溶液反应，从而形成含有双金属氰化物化合物(例如六氰钴酸锌)、水、过量的无氰化物的金属盐和有机配合物配体的悬浮液。在所述方法中，有机配合物配体可以存在于无氰化物的金属盐和/或金属氰化物盐的水溶液中，或将其直接加入到双金属氰化物化合物沉淀之后获得的悬浮液中。已经证明有利的是在强烈搅拌下将无氰化物的金属盐和金属氰化物盐的水溶液与有机配合物配体混合。第一步中形成的悬浮液然后任选地用另外的配合物形成组分处理。在所述方法中，所述配合物形成组分优选以与水和有机配合配体的混合物的形式使用。用于实施第一步(即制备悬浮液)的优选的方法通过使用混合喷嘴，特别优选通过使用如WO 01/39883 A1中描述的喷雾分散剂来进行。
在第二步中，通过常规技术，如离心或过滤从该悬浮液中分离固体物质(即根据本发明的催化剂的前体)。
在用于制备所述催化剂的一个优选的实施方案变型中，分离出的固体物质随后在所述方法的第三步中用有机配合物配体的水溶液进行洗涤(例如通过再悬浮和随后通过过滤和离心重新分离)。用这样的方式，例如，可以从根据本发明的催化剂中去除水溶性副产物，例如氯化钾。优选地，水性洗涤溶液中有机配合物配体的量基于全部溶液计为40至80重量%。
在第三步的洗涤水溶液中，任选地加入基于全部溶液计优选0.5-5重量%的另外的配合物形成组分。
此外，有利的是洗涤该分离的固体物质一次以上。在此方面，例如可以重复第一洗涤过程。然而，优选不使用水溶液，例如有机配合物配体和另外的配合物形成组分的混合物用于另外的洗涤过程。
随后将该分离和任选地洗涤的固体物质，任选在粉碎后，在通常20至100℃的温度下和在通常0.1mbar至标准压力(1013毫巴)的压力下干燥。
在WO-A 01/80994 A1中描述了用于通过过滤、洗涤滤饼和干燥从悬浮液中分离根据本发明的DMC催化剂的优选方法。
步骤a)中使用的DMC催化剂的浓度基于要制备的带有羟基的预聚物的量计为5-1000 ppm，优选10-900 ppm，并特别优选20-500 ppm。取决于应用的要求特征，产物中的DMC催化剂可以留下或(部分地)分离。所述DMC催化剂可以例如通过用吸附剂处理(部分)分离。用于分离DMC催化剂的方法描述于例如US 4,987,271 A1、DE 313 22 58 A1、EP 406 440 A1、US 5,391,722 A1、US 5,099,075 A1、US 4,721,818 A1、US 4,877,906 A1和EP 385 619 A1中。
如果根据本发明的方法使用双金属氰化物催化剂进行，更有利的是首先加入H官能的起始剂化合物、催化剂和共聚单体并接着计量加入环氧烷化合物。此方法对共聚单体组分在聚合物链中的统计分布具有有利的影响并从而提高了所述组织粘合剂体系的生物可降解性。
下面将详细描述根据本发明的方法的步骤a)，其中本发明并不局限于下面的描述：
在根据本发明的方法的一个实施方案中，所述H官能的化合物最初与DMC催化剂和共聚单体一起加入反应器/反应器系统中。在此方面，可以特别是在开始时已经加入全部量的共聚单体。在所述H官能的化合物与DMC催化剂接触之前，可以任选地加入少量的无机矿物质酸，优选磷酸，以便中和所述H官能的起始剂化合物中任何痕量的碱或以通常更稳定的方式设计所述制备方法。
可选择地，此时可以仅仅加入H官能的化合物与DMC催化剂并接着特别是平行地连续加入共聚单体与环氧烷。
根据另外的方法变型方案，首先加入所述H官能的化合物和DMC催化剂并接着计量加入部分量的环氧烷。这样，H官能的化合物的链长最初可以通过形成氧化烯单元而增长，这在低分子H官能的化合物中特别有价值，如在平均摩尔重量最多600 g/mol的那些化合物中。在这一段中依然不加入共聚单体组分。接着，可以加入共聚单体与其它或剩余的环氧烷以进行共聚。在此方面，可以首先加入全部量的共聚单体和接着可导入剩余的环氧烷。也可以同时连续加入共聚单体和剩余的环氧烷。
另外，在上述方法变型方案之间也可考虑其它混合物形式。
在介绍这些基本变型方案之后，将更深入地说明实施本方法的详细情况。在加热到50-160℃，特别地60-140℃，非常特别优选70-140℃的温度之后，在一个优选的方法变型方案中在开始计量加入环氧烷之前在搅拌下用惰性气体将反应器内容物气提（strippen）优选10-60分钟时间。在用惰性气体气提时，通过将惰性气体导入液相中同时施加5-500mbar绝对压力的真空来除去挥发性组分。计量添加基于加入的H官能的化合物的量计一般5-20重量%的一种或多种环氧烷和任选的共聚单体之后，DMC催化剂被活化。
加入一种或多种环氧烷可以在反应器的内容物加热到50-160℃，优选60-140℃，非常特别优选70-140℃的温度之前、期间或之后进行；优选在气提之后进行。通过加速降低反应器压力催化剂的活化变得显著，通过这样显示了初始的环氧烷转化率/共聚单体的转化率。
然后所需量的环氧烷或环氧烷混合物和任选的其它共聚单体可以连续加入到反应混合物中，其中选择反应温度为20-200℃，优选50-160℃。在许多情况下反应温度与活化温度相同。
所述催化剂常常如此迅速地活化使得可以忽略计量加入单独量的用于催化剂活化的环氧烷/共聚单体并且可以任选地通过首先降低计量加入速率直接开始环氧烷和任选共聚单体的连续计量加入。在环氧烷计量加入阶段期间/在共聚单体进行计量加入时的反应温度可以在所描述的界限内变化。同样地，环氧烷和共聚单体可以以不同方式加入到反应器中：可以在气态或者直接在液态计量加入，例如经由浸入管或位于反应器底部附近的在良好地混合的区域中的分配器环。
在DMC催化的方法的情况下，在液态进行计量加入是优选的变型方案。环氧烷和共聚单体应当以此方式连续地加入到反应器中使得不超过使用的反应器系统的有关安全压力极限。需要确保在启动和计量加入阶段期间，特别是当共同计量加入含有环氧乙烷的环氧烷混合物或纯的环氧乙烷时反应器中保持足够的惰性气体分压。这可以例如通过稀有气体或氮气进行调节。
当在液态进行计量加入时，所述计量加入单元应当例如通过将计量加入孔设在分配器环的底部设计成自排空的。通常应当通过在机器上的技术措施防止反应制剂反流进计量加入单元和反应物容器中，例如通过安装回流挡板。如果计量加入环氧烷/共聚单体混合物，则各环氧烷和各共聚单体可以单独地或作为混合物加入到反应器中。环氧烷相互之间和与共聚单体的初步混合物可以例如通过位于共同计量加入区段中的混合单元来达到(“联机共混”)。
也已经证明：例如经由通过热交换器控制的泵循环在泵压力面上单独地或预混合地计量加入环氧烷和任选的共聚单体具有积极作用。对于与反应制剂的充分混合，有利的是将高剪切混合单元构建到环氧烷流/共聚单体流/反应制剂流中。放热开环加成反应的温度通过冷却保持在需要的水平。根据有关用于放热反应的聚合反应器设计的现有技术(例如 Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 卷B4，167页及以后各页，第5版，1992)，进行所述冷却通常经由反应器壁(例如双层壳、半旋管)以及经由位于反应器内部和/或在泵循环外部的热交换区域，例如冷却旋管、冷却管塞、面板管束或混合热交换器。它们应当如此配置使得在计量加入阶段开始时，即:当低限度地填充时已经可以提供有效的冷却。
通常，必需通过商业搅拌器的构型和使用确保在所有反应阶段中反应内容物的充分混合，其中在此情况下特别合适的是单级或多级设置的搅拌器或者在整个填充水平上大面积地操作的搅拌器类型(参见例如，Handbuch Apparat；Vulkan-Verlag Essen, 第一版(1990), 第188 - 208页)。在此情况下技术上特别相关的是将混合能量导入到遍及整个反应器内容物的制剂中，所述能量通常为0.2-5W/l，其中在搅拌器本身的区域内和任选地在低的填充水平下具有相应更高的局部性能水平。为了实现最佳搅拌作用，在根据现有技术的反应器中可以设置料流挡板(例如扁平的或管状的料流挡板)和冷却盘管(或冷却栓塞)，其可以延伸跨越容器的底部。在计量加入阶段期间取决于填充水平也可以变化所述混合单元的搅拌功率以确保在临界反应阶段中特别高的能量输入。例如，可以有利地特别强烈地混合含有固体物质的分散体，例如当使用蔗糖时所述分散体可在反应开始时存在。
另外，必需确保固体物质在反应混合物中的充分分散通过选择搅拌单元来保证，特别是当使用固体H官能的起始剂化合物时。在此情况下，优选使用在反应器底部上的搅拌阶段以及特别适合用于悬浮的搅拌器。另外，搅拌器的形状应当帮助减少反应产物发泡。如果在绝对压力1-500mbar的真空下额外除去残余的环氧化物，例如在计量加入结束时和后反应阶段之后可以观察到反应混合物的发泡。已经证明实现液体表面连续混合的搅拌器适合用于所述情况。取决于要求，搅拌轴在容器中具有底部支座和任选的额外的支撑轴承。在此方面，所述搅拌器轴可以从上面驱动或从下面驱动(其中所述轴位于中心地设置或者偏心地设置)。
或者，也可以仅借助由热交换器控制的泵循环实现必需的混合或将其作为除了搅拌器单元之外的额外的混合组件操作，其中反应器内容物按照需要进行泵回(一般是1-50次/小时)。
各种反应器类型都适合用于实施根据本发明的方法。优选使用具有1:1-10:1的高度/直径比的圆柱形容器。例如可以考虑球形、蝶形、平底或锥形的底部作为反应器底部。
在步骤a)中在环氧烷和共聚单体计量加入完成后，可以接着进行后反应阶段，在其中反应掉残余的环氧烷和共聚单体。如果不再能够测定反应釜中的压力降低，则后反应阶段完成。在反应阶段后任选地在绝对压力1-500mbar的真空下或通过气提可以定量地除去痕量未反应的环氧烷和未反应的共聚单体。在液态通过导入惰性气体或水蒸气同时施加真空(例如，通过传送绝对压力5-500mbar的惰性气体)气提除去挥发性组分，如(残余的)环氧烷。除去挥发性组分，如未反应的环氧化物可以在真空下或者通过气提在20-200℃，优选50-160℃的温度下并优选在搅拌下进行。这些气提过程也可以在所谓的气提塔中进行，其中惰性气体或水蒸气的料流以与产物料流相反方向传送。气提优选用惰性气体在水蒸气不存在下进行。在达到压力恒定之后或者在通过抽真空和/或气提除去挥发性组分之后，产物可以从反应器中释放出来。
如果在开始时没有已经加入全部量的共聚单体，在步骤a)的方法变型方案A)的情况下，所述共聚单体可以以这样的方式计量加入，使得环氧烷的计量加入中断，并在后反应阶段之后再计量加入其余的共聚单体。自然地，在反应批量过程中此方法可以重复多次。特别优选在该方法中，随后批量的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。
同样可以在同时计量添加这两种组分的情况下连续地或逐渐地相互变化环氧烷的计量加入速度与共聚单体的计量加入速度之比，其中，例如共聚单体的计量加入流速与环氧烷/多种环氧烷的计量加入流速之比采用0:1-1:0的值。
DMC催化剂的一个特征是它们对高的羟基浓度出众的敏感性，所述高浓度羟基例如由大量起始剂如乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、山梨糖醇或蔗糖，和反应混合物或起始剂(多种起始剂)的极性杂质造成。在反应引发阶段期间则DMC催化剂不可以转换为聚合活性形式。杂质可以例如是水或在最邻近的位置具有许多羟基的化合物，如碳水化合物和碳水化合物衍生物。在最邻近的位置具有羰基或者靠近羟基的那些羰基的物质对催化剂活性具有负面影响。
为了使得带有高浓度OH基团的起始剂或带有被认为是催化剂毒素的污染物的起始剂能够依然进行DMC催化的环氧烷加成反应，应当降低羟基浓度或者应当使催化剂毒素无害。在此方面，可以首先通过碱性催化剂由这些起始剂化合物制备预聚物，然后在通过DMC催化加工之后运送到需要的高摩尔质量的环氧烷加成产物。例如，适合作为起始剂的上述“预制的环氧烷加成产物”属于这些预聚物。利用这些途径的缺点是常常通过碱性催化剂获得的这些预聚物必须非常小心地加工以避免DMC催化剂通过任选经由预聚物导入的痕量碱性催化剂而失活。
此缺点可以通过所谓的连续起始剂计量加入方法克服。在此方面，反应器中不预先加入关键的起始剂化合物，而是在反应过程中与环氧烷一起连续地加入到反应器中。在此方法中预聚物可以作为用于反应的起始剂制剂存在并且也可以使用少量待制备的产物本身作为起始剂制剂。由此，消除了首先必须单独制备适合用于另外的环氧烷加成的预聚物的必要性。
因此，在根据本发明方法的步骤a)的变型方案B)中，起始剂多元醇和DMC催化剂预先加入反应器体系中并且H官能的化合物与环氧烷和共聚单体一起连续地加入。环氧烷加成产物，例如分别具有3-1000mg KOH/g，优选为3-300mg KOH/g的OH值的聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚醚-酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚酯碳酸酯多元醇、聚醚碳酸酯多元醇，和/或根据步骤a)单独制备的带有羟基的前体适合作为步骤a)中的起始剂多元醇。优选使用根据步骤a)单独制备的带有羟基的前体作为步骤a)中的起始剂多元醇。
在此实施方案B)的不太优选的变型方案中，同样可以在所述三种组分的计量添加阶段期间连续地或逐渐地相互变化环氧烷的计量加入速度与共聚单体的计量加入速度之比，其中，例如共聚单体的计量加入流与环氧烷/环氧化物的计量加入流之比采用0:1-1:0的值。此实施方案不太优选，因为根据所述方案，得到的根据步骤a)的带有羟基的前体形式不太一致。
在步骤a)的实施方案B)中，H官能的化合物和环氧烷与共聚单体的计量加入优选同时完成，或者最初一起加入H官能的化合物和第一部分量的环氧烷与第一部分量的共聚单体并且随后计量加入第二部分量的环氧烷和共聚单体，其中第一和第二部分量的环氧烷和共聚单体的总和相应于步骤a)中使用的一种或多种环氧烷的总量和/或一种或多种共聚单体的总量。所述第一部分量优选为步骤a)中所要计量加入的环氧烷总量的60-98重量%且第二部分量为40-2重量%。所述第一部分量优选为步骤a)中所要计量加入的一种或多种共聚单体总量的0-100重量%且第二部分量为100-0重量%。
如果在H官能的化合物的计量加入结束之后变化环氧烷的组成和/或一种或多种共聚单体的组成/计量加入速率，则根据方法变型方案B)也可以制备具有多嵌段结构的产物。其中在各个批量内提供了无规计量加入的共聚单体单元。对于方法变型方案B)还优选在计量加入环氧烷之前结束共聚单体的计量加入，特别优选以这样的方式使得最终批次的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。计量加入试剂之后，可以接着进行后反应阶段，其中环氧烷/共聚单体的使用可以通过监测压力来定量。如上所述，达到恒定的压力后，任选地在施加真空或通过气提除去未反应的环氧烷之后，可以释放出终产物。
在根据本发明的方法的步骤a)的变型方案C)中，带有羟基的前体可以完全连续制备。在此方面，在烷氧化条件下，除了环氧烷和H官能的化合物与共聚单体之外，将DMC催化剂连续地加入到反应器中或反应器系统中，并在可预选的平均停留时间后从反应器或反应器系统中连续取出产物。在方法变型方案C)的情况下，优选使用反应器级联作为反应器系统，对于此系统，第三个连续操作的反应器位于后反应器与实际的反应器之间，其中只有一种或多种环氧烷连续计量加入。在方法变型方案C)的一个特别优选的实施方案中，此最终批次的环氧烷包含超过1mol量的环氧烷/每mol来自用作起始剂化合物的H官能的化合物的活性H原子。
可以例如在反应级联或管式反应器中接着进行连续的后反应步骤。可以如上所述在真空中和/或通过气提除去挥发性的组分。
根据DMC催化的加成步骤a)得到的带有羟基的前体的OH值优选具有的值为3 mg KOH/g-200 mg KOH/g，特别优选为10-60 mg KOH/g，并非常特别优选为20-50 mg KOH/g。
OH值可以例如根据规定DIN 53240滴定法测定或通过NIR光谱法测定。
当量摩尔质量指的是除以活性氢原子数的含活性氢原子的材料的总质量。就含羟基的材料来说，其涉及如下关系的OH值：
当量摩尔质量 = 56100 / OH值[mg KOH/g]
可以任选地向根据本发明方法的步骤a)可得的带有羟基的前体中加入抗老化剂，例如抗氧剂。
如上面所说明，步骤b)通过此方法变型方案进行。
本发明的另外的目的涉及包含具有如下组分的组织粘合剂的组织粘合剂体系：
根据本发明的异氰酸酯官能的预聚物形式的组分A)和通式(VIII)的氨基官能的天冬氨酸酯形式的组分B)
(VIII),
其中
X是n-价的有机残基，
R₁、R₂是没有泽列维季诺夫活性H原子的相同或不同的有机残基，
n是≥ 2的整数，特别是2或3，
和/或
异氰酸酯官能的预聚物A)与氨基官能的天冬氨酸酯B)的反应产物作为组分C)。
在使所述组分A)和B)硬化时，产生聚脲聚合物，其中所述组分B)起到所述组分A)的硬化剂的作用。
除了根据本发明的组织粘合剂体系的有益的生物可降解性之外，它们的突出特点主要还在于短的硬化时间。根据本发明的组织粘合剂体系在室温和平均湿度下在人的皮肤上通常在小于5分钟内硬化到表面上不再发粘的程度。例如，这可以用手指检查。优选的组织粘合剂体系在不到4分钟之后就已经不再发粘。
氨基官能的天冬氨酸酯可以例如通过二官能的不饱和有机酸的二酯如马来酸二乙酯(Michael)加成到具有至少两个伯氨基的有机胺如双(六亚甲基)三胺的伯氨基团上而制备。例如，EP 11153810.4已知了所述制备，其内容完全包括在本公开文本中。除了马来酸的二酯，例如四氢邻苯二甲酸的二酯，特别是3,4,5,6-四氢邻苯二甲酸的那些二酯以及它们的组合也是值得考虑的。
自然地，药物活性物质，如具有或不具有抗炎作用的镇痛药、消炎药、抗菌活性物质、抗真菌药和抗寄生虫活性物质也可以构建到所述组织粘合剂体系中。
所述活性物质可以是纯的活性物质或者为胶囊形式以例如实现延时释放。在本发明的范围内，可以使用许多类型和种类的活性物质作为医药活性物质。
一种此类的医药活性物质可以包含，例如在体内条件下释放一氧化氮的组分，优选L-精氨酸或含有或释放L-精氨酸的组分，特别优选L-精氨酸盐酸盐。也可以使用脯氨酸、鸟氨酸和/或其它生物源的中间体，如生物源的多胺(精胺、亚精胺、腐胺或生物活性的人造多胺)。如所知的，这些类型的组分促进伤口愈合，其中它们连续地数量上几乎等量的释放对于愈合伤口是特别有益的。
根据本发明可用的另外的活性物质包括至少一种选自下组的物质：维他命或维他命原、类胡萝卜素、镇痛药、抗菌剂、止血剂、抗组胺类、抗菌金属或其盐、植物性的伤口愈合促进物质或物质混合物、植物提取物、酶类、生长因子、酶抑制剂和它们的组合。
作为镇痛药适合的特别是非类固醇类的镇痛药，尤其是水杨酸、乙酰水杨酸和其衍生物如Aspirin?，苯胺和其衍生物，对乙酰氨基酚，例如Paracetamol?，邻氨基苯甲酸和其衍生物，例如甲芬那酸，吡唑或其衍生物，例如美沙咪唑(methamizole)、Novalgin?、非那宗、Antipyrin?、异丙安替比林且非常特别优选芳基乙酸和其衍生物、杂芳基乙酸和其衍生物、芳基丙酸和其衍生物以及杂芳基丙酸和其衍生物，例如Indometacin?、Diclophenac?、Ibuprofen?、Naxoprophen?、Indomethacin?、Ketoprofen?、Piroxicam?。
作为生长因子，如下这些特别应当提及：aFGF(酸性的成纤维细胞生长因子)、EGF((表皮)生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、rhPDGF-BB (贝卡普勒明)、PDECGF (血小板衍生的肉皮细胞生长因子)、bFGF (碱性的成纤维细胞生长因子)、TGF α(转化生长因子α), TGF ? (转化生长因子?)、KGF (角质化细胞生长因子)、IGF1/IGF2 (类胰岛素生长因子)和TNF (肿瘤坏死因子)。
特别地，作为维他命或维他命原适合的是那些脂溶性或水溶性维他命类，维他命A，类视黄醇族，维他命原A，类胡萝卜素族，尤其是β-胡萝卜素、维他命E，生育酚族，特别是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚、维他命K，叶绿醌，尤其是植物甲萘醌或植物基维他命K、维他命C、L-抗坏血酸、维他命B1、硫胺、维他命B2、核黄素、维他命G、维他命B3、烟酸、烟碱酸和烟酰胺、维他命B5、泛酸、维他命原B5、泛醇或右旋泛醇、维他命B6、维他命B7、维他命H、生物素、维他命B9、叶酸及其组合。
作为抗菌剂，需要使用具有杀菌剂、灭菌剂、抑菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、抑病毒剂和/或一般的微生物杀灭剂作用的制剂。
特别适合的是选自下组的那些物质：间苯二酚、碘、碘-聚维酮、氯己定、苯扎氯铵、苯甲酸、过氧化苯甲酰或氯化鲸蜡基吡啶鎓。另外，特别地可以使用抗菌的金属作为抗菌剂。特别地，银、铜或锌以及它们的盐、氧化物或配合物可以共同或独立地用作抗菌金属。
就本发明来说，作为促进伤口愈合的植物基活性物质特别提到的是甘菊提取物，金缕梅提取物例如弗吉尼亚北美金缕梅(Hamamelis Virginia)，金盏花提取物，芦荟提取物例如库拉锁芦荟(Aloe vera)、巴巴多斯芦荟(Aloe barbadensis)、好望角芦荟(Aloe feroxoder)或Aloe vulgaris，绿茶提取物，海藻提取物例如红藻或绿藻提取物，鳄梨提取物，没药提取物例如Commophora molmol，竹子提取物及其组合。
活性物质的含量主要与医学需要的剂量以及与根据本发明的组合物的剩余组分的耐受性一致。
在特别优选的方式中，对于根据本发明的组织粘合剂体系，可以从通式(IX)的结构中选择氨基官能的天冬氨酸酯
(IX),
其中R₁、R₂、R₃是没有泽列维季诺夫活性H原子的相同或不同的有机残基，其中R₁和R₂特别选自甲基、乙基、丙基和丁基残基，并且R₃特别选自带有1-12个碳原子、优选3-7个碳原子的直链或支化的亚烷基二价残基。
然而，根据本发明的组织粘合剂体系并不仅限于使用上述硬化剂(组分B)，而是也可以具有一种或多种另外的硬化剂。例如，根据一个特别优选的实施方案，根据本发明的组织粘合剂体系还包含另外的硬化剂，所述另外的硬化剂特别选自具有1000 Da或以下，特别是600 Da或以下，更优选400 Da或以下或甚至是300 Da或以下的数均摩尔质量的多元醇。例如PEG或PPG适合作为多元醇。通过添加这些额外的硬化剂，根据本发明的组织粘合剂体系的硬化速度可以受到影响，即：通常是缩短，从而可以按照需要包装所述组织粘合剂。
根据本发明的组织粘合剂体系的一个另外的实施方案，所述组织粘合剂体系还包含扁平的保护层，所述组织粘合剂体系可以与该保护层接触，其中所述保护层特别是金属箔、塑料箔、非织造织物、织物、网格布、针织物或它们的组合。以此方式，所述粘合剂可以压到待粘附的区域如伤口上，以进一步提高粘附性和防止粘合剂流出，而在所述过程中使用者不必接触粘合剂。另外，由于在敷用过程中施加的压力，血管也局部受压缩，所以由此出血可以更容易地停止。所述保护层然后可以留在所述区域或者也可除去。在此方面，所述保护层有必要在朝向粘合剂的一面上带有抗粘合涂层，如相关表面的硅酮化。
本发明还涉及一种用于根据本发明的组织粘合剂体系的具有至少两个室的计量加入系统，其中所述计量加入系统突出特点在于：所述组织粘合剂体系的组分A)装在一个室内而所述组分B)与任选的所述组分C)装在另一个室内。
本发明的另一目的是粘性膜与由此制备的复合材料部件，它们可以由根据本发明的组织粘合剂体系获得。
最后，本发明的目的是一种闭合或粘结细胞组织的方法，所述方法使用根据本发明的组织粘合剂体系。
本发明下面基于具体实施例将更深入地进行说明。如果没有另外说明，所有百分比信息都是关于重量。
方法：
OH值根据DIN 53240的规定测定。
多元醇的粘度用旋转粘度计(Physica MCR 51，制造商: Anton Paar)根据DIN 53018的规定测定。
数均分子量M_n和重均分子量M_w以及多分散性(M_w/M_n)用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定。根据DIN 55672-1用于此方法："凝胶渗透色谱法，第一部分 – 四氢呋喃作为洗脱液" (SECurity GPC System，来自PSS Polymer Service，流动速率1.0 ml/min；柱：2×PSS SDV linear M, 8×300 mm, 5 μm；RID 检测器)。在所述方法中使用已知摩尔质量的聚苯乙烯样品用于校准。
如果没有另外明确规定，NCO含量根据DIN-EN ISO 11909体积法测定。
所述残余单体含量根据DIN 17025测定。
制备多元醇
带有羟基的前体1(多元醇1)：
98.1 g甘油起始的OH值= 400 mg KOH/g的聚(氧化丙烯)三醇、48.4 g的乳交酯与0.107 g的DMC催化剂(根据WO 01/80994 A1的实施例6制备)在氮气氛下加入到2升的不锈钢压力反应器中并接着加热到100℃。用氮气在0.1 bar下气提30分钟后，将温度升至130℃并在此温度下在130分钟内计量加入701.8 g环氧乙烷和217.8 g环氧丙烷组成的混合物。在130℃下45分钟的后反应时间之后，在真空中在90℃下经30分钟蒸馏出易挥发性组分，然后将反应混合物冷却到室温。
产物性能：
OH值：                             33.7 mg KOH/g
粘度(25℃)：                      1370 mPas
多分散性(Mw/Mn)：         1.13。
带有羟基的前体2(多元醇2)：
140.0 g丙二醇起始的OH值= 260 mg KOH/g的聚(氧化丙烯)二醇、145.3 g的乳交酯与0.087 g的DMC催化剂(根据WO 01/80994 A1的实施例6制备)在氮气氛下加入到2升的不锈钢压力反应器中并接着加热到100℃。用氮气在0.1 bar下气提15分钟后，将温度升至130℃并在此温度下在80分钟内计量加入526.8 g环氧乙烷和54.5 g环氧丙烷组成的混合物。在130℃下75分钟的后反应时间之后，在真空中在90℃下经30分钟蒸馏出挥发性组分，然后将反应混合物冷却到室温。
产物性能：
OH值：                             29.3 mg KOH/g
粘度(25℃)：                      1185 mPas
多分散性(Mw/Mn)：         1.41。
制备异氰酸酯官能的预聚物：
异氰酸酯官能的预聚物1的合成：
将183.1 g的六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和0.9 g的苯甲酰氯放入1升的四颈烧瓶中。在2小时内在80℃下加入478.7 g多元醇2并接着搅拌1小时。然后通过薄膜蒸发在130℃和0.13mbar下蒸馏出过量HDI。得到预聚物1，其NCO含量为2.38%。残余单体含量< 0.03 % HDI。粘度：4930 mPas/23℃。
异氰酸酯官能的预聚物2的合成：
将293 g的HDI和1.5 g的苯甲酰氯放入1升的四颈烧瓶中。在1小时内在80℃下加入665.9 g多元醇1并接着搅拌1小时。然后通过薄膜蒸发在130℃和0.13mbar下蒸馏出过量HDI。得到预聚物2，其NCO含量为2.37%。残余单体含量< 0.03 % HDI。粘度：5740 mPas/23℃。
制备天冬氨酸酯硬化剂：
天冬氨酸酯A:
1 mol的2-甲基-1,5-二氨基戊烷在氮气氛下缓慢滴加入2 mol的马来酸二乙酯中，使得反应温度不超过60℃。随后，将其加热到60℃直到反应混合物中不再能够检测到马来酸二乙酯。发生定量反应。
天冬氨酸酯B：
1 mol的双(六亚甲基)三胺在氮气氛下缓慢滴加入2 mol的马来酸二乙酯中，使得反应温度不超过60℃。随后，将其加热到60℃直到反应混合物中不再能够检测到马来酸二乙酯。发生定量反应。
制备组织粘合剂：
制备组织粘合剂1：
4 g异氰酸酯官能的预聚物2在杯中与当量量的天冬氨酸酯A一起良好地搅拌。然后直接地将薄的反应混合物涂层施加到待粘结的组织上。2分钟内发生硬化成为具有与其强粘结的透明膜。粘合剂表面在6分钟后不再发粘。加工时间为5分钟45秒。
制备组织粘合剂2：
4 g异氰酸酯官能的预聚物1在杯中与当量量的天冬氨酸酯B一起良好地搅拌。然后直接地将薄的反应混合物涂层施加到待粘结的组织上。1分钟内发生硬化成为具有与其强粘结的透明膜。粘合剂表面在3分钟后不再发粘。加工时间为1分钟30秒。
测定生物可降解性
待测的组织粘合剂体系在管(直径：0.5 cm，长度2 cm)中硬化。将所得的2.7g重的试样在10ml缓冲溶液中(pH：7.4，Aldrich P-5368)在60℃或37℃在搅拌培养器中以150 rpm搅拌直到所述材料完全溶解，即：没有残留。
在下列时间后样品已经完全降解：
组织粘合剂1：在60℃下11周
组织粘合剂2：在60℃下6周。
测定细胞毒性：
根据ISO 10993-5:2009用L 929细胞测试硬化的粘合剂2的细胞毒性。证明所述材料是非细胞毒性的。
硬化速度加速：
为了将所述组织粘合剂1的硬化速度增加并能够将所述体系适用于4:1双室注射系统，将如此多的聚乙二醇(PEG)200混合到硬化剂天冬氨酸酯A中，从而得到4 ml异氰酸酯官能的预聚物2和1 ml的硬化剂的混合物比率。硬化时间缩短到1分钟30秒，这相应于加工时间。
为了进一步提高硬化速度，这在处理严重出血或泄露的情况下是必要的，制备PEG 200与天冬氨酸酯A和B的各种混合物。在所述方法中用量以这样的方式选择使得预聚物与硬化剂的体积比保持4:1。