一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂.pdf

本发明公开了一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂，该片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成，所述内加原辅料由枸橼酸西地那非、碳酸钠、淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮组成，所述粘合剂由聚维酮K30、纯化水制成，所述外加辅料由羧甲淀粉钠、硬脂酸镁组成。所述的枸橼酸西地那非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的枸橼酸西地那非，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

权利要求书
1.  一种治疗泌尿外科类疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.  根据权利要求1所述的组合物片剂，其特征在于，以重量份计，所述内加原辅料由1重量份的枸橼酸西地那非、0.36重量份的碳酸钠、0.80重量份的淀粉、0.50重量份的糊精、0.50重量份的蔗糖、0.40重量份的交联聚维酮组成。

3.  根据权利要求1所述的组合物片剂，其特征在于，以重量份计，所述粘合剂是将0.10重量份的聚维酮K30溶解于1.6重量份的纯化水中制成。

4.  根据权利要求1所述的组合物片剂，其特征在于，以重量份计，所述外加辅料由0.20重量份的羧甲淀粉钠、0.02重量份的硬脂酸镁组成。

5.  根据权利要求1所述的组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：用振荡筛将碳酸钠、糊精、蔗糖、枸橼酸西地那非过100目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）配制粘合剂：将处方量的聚维酮K30溶解于纯化水中，配成聚维酮k30水溶液；
（4）制粒：将内加原辅料枸橼酸西地那非、碳酸钠、淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入聚维酮K30水溶液，低速（Ⅰ速）湿混90～120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃～60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；
（6）总混：将干燥后颗粒与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；
（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；
（8）包装。

说明书一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂。
背景技术
西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致 阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。 因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成；所述内加原辅料由1重量份的枸橼酸西地那非、0.36重量份的碳酸钠、0.80重量份的淀粉、0.50重量份的糊精、0.50重量份的蔗糖、0.40重量份的交联聚维酮组成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述粘合剂是将0.10重量份的聚维酮K30溶解于1.6重量份的纯化水中制成。
优选地，所述外加辅料由0.20重量份的羧甲淀粉钠、0.02重量份的硬脂酸镁组成。
所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：用振荡筛将碳酸钠、糊精、蔗糖、枸橼酸西地那非过100目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）配制粘合剂：将处方量的聚维酮K30溶解于纯化水中，配成聚维酮K30水溶液；
（4）制粒：将内加原辅料枸橼酸西地那非、碳酸钠、淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入聚维酮K30水溶液，低速（Ⅰ速）湿混90～120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃～60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；
（6）总混：将干燥后颗粒与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；
（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；
（8）包装。
本发明组合物中的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将枸橼酸西地那非固体加入45℃的2,4-二甲基吡啶、乙醚的混合溶剂中，混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的10倍，2,4-二甲基吡啶、乙醚的体积比为5:1.5；
（2）控制温度在45℃的条件下，在步骤（1）得到的溶液中加入乙醇和水杨酸甲酯的混合溶剂，混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的12倍，乙醇和水杨酸甲酯的体积比为3:1；
（3）加入乙醇和水杨酸甲酯的混合溶剂后，以速率为6.5℃/min降温至-10-℃，在-10-℃静置5小时，析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥后得到枸橼酸西地那非化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的枸橼酸西地那非新晶型，该枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：枸橼酸西地那非晶体的制备
（1）将枸橼酸西地那非固体加入45℃的2,4-二甲基吡啶、乙醚的混合溶剂中，混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的10倍，2,4-二甲基吡啶、乙醚的体积比为5:1.5；
（2）控制温度在45℃的条件下，在步骤（1）得到的溶液中加入乙醇和水杨酸甲酯的混合溶剂，混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的12倍，乙醇和水杨酸甲酯的体积比为3:1；
（3）加入乙醇和水杨酸甲酯的混合溶剂后，以速率为6.5℃/min降温至-10-℃，在-10-℃静置5小时，析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥后得到枸橼酸西地那非化合物。
制备得到的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：枸橼酸西地那非组合物片剂的制备：
处方：以重量份计如表1
表1 枸橼酸西地那非组合物处方

（1）原辅料处理：用振荡筛将碳酸钠、糊精、蔗糖、枸橼酸西地那非过100目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）配制粘合剂：将处方量的聚维酮K30溶解于纯化水中，配成聚维酮k30水溶液；
（4）制粒：将内加原辅料枸橼酸西地那非、碳酸钠、淀粉、糊精、蔗糖、交联聚维酮加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入聚维酮K30水溶液，低速（Ⅰ速）湿混90～120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃～60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；
（6）总混：将干燥后颗粒与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合10分钟；
（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；
（8）包装。
试验例1：吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表2。
表2 样品吸湿性测定结果

其中：
样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非；
样品2：本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非；
样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；
样品4、枸橼酸西地那非原料药进口产品（Pfizer Ireland Pharmaceuticals）。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。
试验例2：溶出度试验
对比例1：万艾可（辉瑞制药厂）
依据本品原料的溶解性，并参照枸橼酸西地那非片国家药品注册标准WS1-（X-010）-2010Z质量标准中溶出度检查项下的方法，用紫外-可见分光光度法测定本品的溶出度。
取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC，第一法），以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液（规格：25mg）；或取续滤液适量，用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml约含西地那非27μg（规格：50mg）或22μg（规格：100mg）的溶液，作为供试品溶液；另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1ml约含西地那非27μg（规格：25mg、50mg）或22μg（规格：100mg）的溶液作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在290nm处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量，结果见表3
表3  溶出度测定结果

由试验结果可知，本发明的片剂的溶出度显著高于进口产品。
试验例3：稳定性试验
取实施例2制得的枸橼酸西地那非片和万艾可（辉瑞制药厂），在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6 个月，进行加速试验考察，结果如表4：
表4 加速试验考察结果

由加速试验结果可知，万艾可经6个月加速试验水分、含量、有关物质均有明显变化，而本发明产品经6个月加速试验性状、水分、含量、有关物质均无明显变化，且水分及有关物质含量均远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非片稳定性好，水分、杂质含量低。
2、长期试验
取样品，按市售包装，在长期试验（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置24个月，各项质量指标检查均无明显变化，且水分均控制在1.0%以下，有关物质含量均在0.15%以下，远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非片稳定性好，水分、杂质含量低。