一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊.pdf

本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的组合物胶囊剂由兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成。所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的兰索拉唑胶囊溶出度高，稳定性好，杂质含量低。

权利要求书
1.  一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊剂由兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.  根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述的组合物胶囊剂由0.10-0.20重量份的兰索拉唑、1-1.8重量份的乳糖、0.4-0.6重量份的硫酸钙、0.3-0.4重量份的交联聚维酮、0.15-0.25重量份的叔丁基对羟基茴香醚、0.04-0.06重量份的羟丙甲纤维素、0.7-0.9重量份的纯化水、0.02-0.04重量份的滑石粉制成。

3.  根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，其特征在于，以重量份计，所述的组合物胶囊剂由0.15重量份的兰索拉唑、1.4重量份的乳糖、0.5重量份的硫酸钙、0.35重量份的交联聚维酮、0.2重量份的叔丁基对羟基茴香醚、0.05重量份的羟丙甲纤维素、0.8重量份的纯化水、0.03重量份的滑石粉制成。

4.  一种制备权利要求1-3任一所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎硫酸钙过120目筛；
2）根据工艺处方量称量；
3）配制粘合剂：取70-80℃处方量的纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌至全部溶解均匀待用；
4）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50℃，将湿颗粒加入，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
7）胶囊填充：选择肠溶胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，控制装量差异符合内控标准；
8）包装。

5.  根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，其特征在于，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将兰索拉唑粗品加入到体积为兰索拉唑重量的6倍的95%乙醇溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为兰索拉唑重量8倍的水、丙酮、乙腈的混合溶液，水、丙酮、乙腈的体积比为4:2:1，搅拌速度为130转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；
（3）水、丙酮、乙腈的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到兰索拉唑化合物。

说明书一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊。
背景技术
兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。
兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30% 以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。
CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X 射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。
CN102180866A公开了兰索拉唑的M 晶型和N晶型，其中M晶型的X 射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.519、9.373、9.989、10.548、13.123、14.298、14.914、15.642、18.104、18.720、19.672、20.231、24.205、25.492、27.899 时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438、7.062、8.230、9.216、11.022、11.789、12.610、13.541、20.603、21.862、26.242 时具有特征峰。
CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R）-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。
然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行考察后其结果并不理想。
本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的兰索拉唑化合物晶体。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊，所述的组合物胶囊剂由兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊剂由0.10-0.20重量份的兰索拉唑、1-1.8重量份的乳糖、0.4-0.6重量份的硫酸钙、0.3-0.4重量份的交联聚维酮、0.15-0.25重量份的叔丁基对羟基茴香醚、0.04-0.06重量份的羟丙甲纤维素、0.7-0.9重量份的纯化水、0.02-0.04重量份的滑石粉制成。
本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊剂由0.15重量份的兰索拉唑、1.4重量份的乳糖、0.5重量份的硫酸钙、0.35重量份的交联聚维酮、0.2重量份的叔丁基对羟基茴香醚、0.05重量份的羟丙甲纤维素、0.8重量份的纯化水、0.03重量份的滑石粉制成。
本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎硫酸钙过120目筛；
2）根据工艺处方量称量；
3）配制粘合剂：取70-80℃处方量的纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌至全部溶解均匀待用；
4）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50℃，将湿颗粒加入，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
7）胶囊填充：选择肠溶胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，控制装量差异符合内控标准；
8）包装。
根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑新晶型化合物，并惊喜地发现所述的兰索拉唑化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。
进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
本发明组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将兰索拉唑粗品加入到体积为兰索拉唑重量的6倍的95%乙醇溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为兰索拉唑重量8倍的水、丙酮、乙腈的混合溶液，水、丙酮、乙腈的体积比为4:2:1，搅拌速度为130转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；
（3）水、丙酮、乙腈的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到兰索拉唑化合物。
现有技术的兰索拉唑由于具有较强的吸湿性，导致其流动性不好，不利于制剂过程的操作；并且由于在水中几乎不溶，属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是其吸收的限速步骤。由于溶出速率直接影响起效的快慢、药效的强弱和维持时间，因此，提高难溶性药物的溶出速度常常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。本发明通过试验进一步发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
现有技术提供的制备方法制得的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善。然而根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量，而现有技术的方法制得的兰索拉唑的杂质A、杂质B和杂质E并未得到有效地控制。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，并惊喜地发现采用上述制备方法制得的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。
进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的兰索拉唑胶囊溶出度高，稳定性好，杂质含量低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：兰索拉唑晶体的制备
（1）将兰索拉唑粗品加入到体积为兰索拉唑重量的6倍的95%乙醇溶液中，升温至35℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为兰索拉唑重量8倍的水、丙酮、乙腈的混合溶液，水、丙酮、乙腈的体积比为4:2:1，搅拌速度为130转/分钟，加入速度为90毫升/分钟；
（3）水、丙酮、乙腈的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10℃/小时降温至-5℃，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到兰索拉唑化合物。
制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：兰索拉唑胶囊的制备
处方：以重量份计, 实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份、乳糖1份、硫酸钙0.4份、交联聚维酮0.3份、叔丁基对羟基茴香醚0.15份、羟丙甲纤维素0.04份、纯化水0.7份、滑石粉0.02份。
制备方法：
1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎硫酸钙过120目筛；
2）根据工艺处方量称量；
3）配制粘合剂：取70-80℃处方量的纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌至全部溶解均匀待用；
4）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50℃，将湿颗粒加入，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
7）胶囊填充：选择肠溶胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，控制装量差异符合内控标准；
8）包装。
实施例3：兰索拉唑胶囊的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份、乳糖1.4份、硫酸钙0.5份、交联聚维酮0.35份、叔丁基对羟基茴香醚0.2份、羟丙甲纤维素0.05份、纯化水0.8份、滑石粉0.03份。
制备方法：
1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎硫酸钙过120目筛；
2）根据工艺处方量称量；
3）配制粘合剂：取70-80℃处方量的纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌至全部溶解均匀待用；
4）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50℃，将湿颗粒加入，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
7）胶囊填充：选择肠溶胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，控制装量差异符合内控标准；
8）包装。
实施例4：兰索拉唑胶囊的制备
处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物0.15份、乳糖1.8份、硫酸钙0.6份、交联聚维酮0.4份、叔丁基对羟基茴香醚0.25份、羟丙甲纤维素0.06份、纯化水0.9份、滑石粉0.04份。
制备方法：
1）原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛，用粉碎机粉碎硫酸钙过120目筛；
2）根据工艺处方量称量；
3）配制粘合剂：取70-80℃处方量的纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素，搅拌至全部溶解均匀待用；
4）混合制粒：将处方量的兰索拉唑、乳糖、硫酸钙、交联聚维酮、叔丁基对羟基茴香醚加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的粘合剂溶液，湿混90-120秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为50℃，将湿颗粒加入，干燥至水分＜3.5%，干燥后选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；
6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟；
7）胶囊填充：选择肠溶胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，控制装量差异符合内控标准；
8）包装。
试验例1：稳定性试验中杂质检查
    按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003
对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。
对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；
对照品3：市售的兰索拉唑原料药
杂质检查方法：参照“兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制”【夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012，32（6）：1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示：
表1、兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

试验例2：流动性试验
方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：
表2、兰索拉唑的流动性试验结果

由表2可看出，本发明制备的兰索拉唑的流动性较好。
试验例3：溶出度试验
按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003
对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。
对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；
对照品3：市售的兰索拉唑原料药
方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg·L-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。结果见表3：
表3、兰索拉唑的溶出度考察结果

由表3可以看出，本发明兰索拉唑的水溶性显著高于对照品，给制剂制备带来了方便。