12（2，4二甲基苯基硫基）苯基哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途.pdf

本发明公开了1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法，制备方法包括如下步骤：1）将任意形态的1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；2）将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加溴化氢溶液析晶；3）过滤晶体得到晶型A；以及含有治疗有效量该化合物晶型的药物组合物及该晶型和药物组合物在制备治疗认知损伤和抑郁症药物中的应用。本发明所述新晶型A被证实其结晶性良好；该晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。

权利要求书
1.  一种式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A，

其特征在于，所述晶型XRD图谱中至少包含2θ±0.2°为：4.18，14.60，17.54，19.14，21.70，22.57的衍射峰。

2.  根据权利要求1所述的式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：4.18，14.60，16.84，17.54,18.67，19.14，21.70，22.57的衍射峰。

3.  根据权利要求1所述的式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：4.18，11.98，12.56，14.02，14.60，14.72，16.55，16.84，17.54，18.66，19.14，20.27，20.70，21.70，22.20，22.57，24.31，25.10，25.62，27.56，28.34，28.74，29.40，31.06的衍射峰，优选的，所述晶型A的衍射峰如图1所示。

4.  一种根据权利要求1-3任意一项所述的式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪溴酸盐的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
1）将任意形态的1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；
2）将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加溴化氢溶液析晶；
3）过滤晶体得到晶型A。

5.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的有机溶剂为醚类溶剂，优选的，所述醚类溶剂选自乙醚，甲基叔丁基醚，异丙醚或四氢呋喃，更优选甲基叔丁基醚。

6.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中的溴化氢溶液为溴化氢的水，乙醇，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，异丙醚或四氢呋喃溶液。

7.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，溴化氢的物质的量应为式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪的物质的量的0.1～1.5倍，优选0.5～1.0倍。

8.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度一般为30℃至回流温度，优选回流温度；所述步骤2）析晶时温度优选室温至60℃，更优选20℃-30℃，最优选20℃。

9.  一种包含权利要求1-3任意一项所述的式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物。

10.  根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物适于口服或注射给药。

11.  根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂，胶囊，分散剂或混悬剂。

12.  一种根据权利要求1-3任意一项所述的式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A在用于制备治疗认知损伤或抑郁症药物中的应用。

说明书1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐一种新晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物。 
背景技术
沃替西汀（Vortioxetine，Brintellix），化学名1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪HBr盐（I）。具备如下结构： 

2013年9月30日，美国食品药品管理局（FDA）批准Brintellix(沃替西汀,Vortioxetine)用于治疗重度抑郁症成人患者。Brintellix的获批，是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。该项目由7个关键性研究组成，包括6个为期6-8周的短期研究，以及1个为期24-64周的长期研究，这些研究结果表明，Brintellix对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（Decision Resources）发布报告预测，到2022年，Brintellix在美国、日本、欧盟五大主要市场（法国、德国、意大利、西班牙、英国）中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。该药的原研公司为灵北（Lundbeck）和武田(Takeda)。 
相关晶型专利为CN101472906B，2027.6.15到期，保护了本化合 物的β晶型及一定粒径分布的该晶型样品。 
发明内容
本发明的目的在于提供1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型，即晶型A。 
所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：4.18，14.60，17.54，19.14，21.70，22.57的衍射峰。 
优选的，所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：4.18，14.60，16.84，17.54,18.67，19.14，21.70，22.57的衍射峰。 
更优选的，所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：4.18，11.98，12.56，14.02，14.60，14.72，16.55，16.84，17.54，18.66，19.14，20.27，20.70，21.70，22.20，22.57，24.31，25.10，25.62，27.56，28.34，28.74，29.40，31.06的衍射峰。 
特别优选的，所述晶型A的XRD图谱如图1所示。 
本发明的另一目的在于提供1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A的制备方法，所述制备方法包括：将任意形式的1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪在加热的条件下溶解在有机溶剂中，然后再滴入溴化氢溶液至析晶，过滤干燥得到晶型A。 
优选的，所述有机溶剂是指醚类溶剂，包括但不限于乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃，更优选甲基叔丁基醚。 
优选的，所述溴化氢溶液是指将溴化氢气体溶解于某种溶剂中，包括无机溶剂，例如水，或有机溶剂，例如醚类溶剂，醇类溶剂和酯类溶剂等等。 
优选的，加热溶解温度一般为30℃至回流温度，优选回流温度；析晶温度优选室温至60℃，更优选20℃-30℃，最优选20℃。 
优选的，溴化氢的物质的量应为式（I）所示1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪的物质的量的0.1～1.5倍，优选0.5～1.0倍。 
本发明的另一目的在于提供含有1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A的药物组合物。 
本发明的目的还在于提供含有1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A作为活性组分和药用载体、稀释剂或赋形剂及 任选的其它治疗组分的药物组合物。 
本发明的组合物适于口服或注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂。 
本发明的另一目的在于提供所述1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A在制备治疗认知性疾病或抑郁症中的应用。 
本发明的1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A经过X射线衍射检测，使用Cu-Ka辐射，证实了其结晶性良好。而且，通过DSC图谱显示该晶型的熔点约为214℃，TGA图谱显示该晶型的晶体为纯粹的，不含有结晶溶剂。该晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。 
附图说明
图1是实施例1所得1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A的XRD图谱； 
图2是实施例1所得1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A的DSC图谱； 
图3是实施例1所得1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型A的TGA图谱。 
具体实施方式
实施例一： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.0g与甲基叔丁基醚30.0ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加1.58mol/L的溴化氢乙醇3.4ml溶液，搅拌过滤固体得到晶型A，其XRD图谱如图1所示，其DSC图谱如图2所示，其TGA图谱如图3所示。 
实施例二： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.0g与甲基叔丁基醚30.0ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加6.5mol/L的溴化氢水溶液0.6ml，搅拌过滤固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱 与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实施例三： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.0g与甲基叔丁基醚30.0ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加3.5mol/L的溴化氢乙酸乙酯溶液0.4ml，搅拌过滤固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实施例四： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪3.0g与甲基叔丁基醚100ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加0.12mol/L溴化氢的甲基叔丁基醚溶液82ml，搅拌固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实施例五： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪3.0g与乙醚85ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至25℃，过滤，室温下向滤液缓慢滴加1.9mol/L溴化氢的乙醚溶液5.8ml，搅拌固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实施例六： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪3.0g与异丙醚65ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至35℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加1.5mol/L的溴化氢异丙醚溶液6.7ml，搅拌固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实施例七： 
将1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.0g与四氢呋喃55ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加2.1mol/L的溴化氢四氢呋喃溶液3.0ml，搅拌固体得到晶型A，经检测，其XRD图谱与图1基本吻合，符合晶型A特征。 
实验例一：晶型稳定性研究 
将本发明实施例一所得的1-[2-（2，4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型A，在高温（60℃），高湿（RH92.5%）和光照的条件下，放置10天没有转晶和降解，这证明了晶型A稳定性优异，具体检测数据如下： 

此外，经过研磨、过筛、水湿热处理、乙醇湿热处理和压片过程，本发明晶型A没有变化，表明晶型A具有优良的制剂加工性。