哌嗪酮取代的四环素衍生物.pdf

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体：其中R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10、R11

1、  通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：

其中，R^1a、R^1b、R²、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢或前体药物部分；
R⁶为：氢、卤素、羟基、氰基或NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、C_1～6烷氧基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、磺酸基C_1～6烷基、C_1～6烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_6～14芳基或C_6～14芳基C_1～6烷基；
R⁴、R⁷、R^5a和R^5b分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷基胺基、羟基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷基羰氧基、C_1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、C_1～6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C_1～6烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基C_1～6烷基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、C_1～6烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基C_1～6烷基、C_1～6烷基胺基磺酰基、C_1～6烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～6烷基、C_6～14芳基、C_6～14芳基C_1～6烷基、C_6～14芳基酰基、C_6～14芳基酰氧基、C_6～14芳基磺酰基、C_6～14芳基C_1～6烷基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C_1～6烷基、桥环基或桥环基烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷基胺基、二(C_1～6烷基)胺基、羟基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷基羰氧基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、C_1～6烷基磺酰基、磺酸基C_1～6烷基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基、C_1～6烷基胺基磺酰基、二(C_1～6烷基)胺基磺酰基、C_1～6烷基酰胺基、二(C_1～6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、C_6～14芳基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成3-14元杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³中的C_6～14芳基、3-14元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、磺酸基、C_1～6烷基酰基、C_1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～6烷基或氨基甲酰基。

2、  如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、C_6～10芳基、C_6～10芳基C_1～4烷基、C_6～10芳基酰基、C_6～10芳基酰氧基、C_6～10芳基磺酰基、C_6～10芳基C_1～4烷基酰基、4-10元杂环基、4-10元杂环基C_1～4烷基、桥环基或桥环基烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基羰氧基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、C_6～10芳基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4-10元杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³中的C_6～10芳基、4-10元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、磺酸基、C_1～4烷基酰基、C_1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～4烷基或氨基甲酰基。

3、  如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、苯基、苯基C_1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C_1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C_1～4烷基或桥环基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基羰氧基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、苯基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4～6元单杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³取代基中的苯基、4～6元单杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、磺酸基、C_1～4烷基酰基、C_1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～4烷基或氨基甲酰基。

4、  如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、苯基、苯基C_1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C_1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C_1～4烷基或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、苯基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4～6元单杂环。

5、  如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X和Y分别独立的为：羰基或亚甲基；
R¹¹为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、新戊烷基、己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、2，2-二甲基丁烷、2-乙基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，1-二羟乙基、1，2-二羟乙基、2，2-二羟乙基、1，1，1-三羟乙基、1，2，2-三羟乙基、2，2，2-三羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1，1-二氨基乙基、1，2-二氨基乙基、2，2-二氨基乙基、1，1，1-三氨基乙基、1，2，2-三氨基乙基、2，2，2-三氨基乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1，1-二羧基乙基、1，2-二羧基乙基、2，2-二羧基乙基、1，1，1-三羧基乙基、1，2，2-三羧基乙基、2，2，2-三羧基乙基、氨基甲酰乙基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑、噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。

6、  如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R¹¹为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、氨基甲酰乙基、苯基或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。

7、  如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物选自：
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代六氢吡咯[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代二氢-1H-吡啶[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-吡啶[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。

8、  包括权利要求1～7任一项所述的化合物与其它药用活性成分的药物组合物。

9、  如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可以接受的任一剂型。

10、  如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。

哌嗪酮取代的四环素衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病的药物中的用途，尤其是在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及去甲基金霉素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示：

因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物：

其中，R^1a、R^1b、R²、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢或前体药物部分；
R⁶为：氢、卤素、羟基、氰基或NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、C_1～6烷氧基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、磺酸基C_1～6烷基、C_1～6烷基胺基磺酰基、氨基甲酰基、C_6～14芳基或C_6～14芳基C_1～6烷基；
R⁴、R⁷、R^5a和R^5b分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷基胺基、羟基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷基羰氧基、C_1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、C_1～6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C_1～6烷基胺基磺酰基或氨基甲酰基C_1～6烷基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、C_1～6烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基C_1～6烷基、C_1～6烷基胺基磺酰基、C_1～6烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～6烷基、C_6～14芳基、C_6～14芳基C_1～6烷基、C_6～14芳基酰基、C_6～14芳基酰氧基、C_6～14芳基磺酰基、C_6～14芳基C_1～6烷基酰基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C_1～6烷基、桥环基或桥环基烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷基胺基、二(C_1～6烷基)胺基、羟基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、C_1～6烷基羰基、C_1～6烷基羰氧基、C_1～6烷氧基羰基、C_1～6烷基亚磺酰基、C_1～6烷基磺酰基、磺酸基C_1～6烷基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基、C_1～6烷基胺基磺酰基、二(C_1～6烷基)胺基磺酰基、C_1～6烷基酰胺基、二(C_1～6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、C_6～14芳基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成3-14元杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³中的C_6～14芳基、3-14元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～6烷基、卤代C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～6烷基、羧基C_1～6烷基、氨基C_1～6烷基、磺酸基、C_1～6烷基酰基、C_1～6烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～6烷基或氨基甲酰基。
优选的化合物为：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、C_6～10芳基、C_6～10芳基C_1～4烷基、C_6～10芳基酰基、C_6～10芳基酰氧基、C6～10芳基磺酰基、C_6～10芳基C_1～4烷基酰基、4-10元杂环基、4-10元杂环基C_1～4烷基、桥环基或桥环基烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基羰氧基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、C_6～10芳基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4-10元杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³中的C_6～10芳基、4-10元杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、磺酸基、C_1～4烷基酰基、C_1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～4烷基或氨基甲酰基。
进一步优选的化合物为：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、苯基、苯基C_1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C_1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C_1～4烷基或桥环基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基羰氧基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基、氨基磺酰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、氨基甲酰基、苯基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4～6元单杂环基或桥环基团；
上述R¹¹、R¹²、R¹³取代基中的苯基、4～6元单杂环基、桥环基可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1～4烷基、卤代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、磺酸基、C_1～4烷基酰基、C_1～4烷氧基羰基、磺酸胺基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C_1～4烷基或氨基甲酰基。
进一步优选的化合物为：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X、Y分别独立的为：亚甲基或羰基；
R¹¹为：氢、C_1～6烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、羟基C_1～4烷基、羧基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷基亚磺酰基、C_1～4烷基磺酰基、磺酸胺基C_1～4烷基、氨基磺酰基C_1～4烷基、C_1～4烷基胺基甲酰基、氨基甲酰基C_1～4烷基、苯基、苯基C_1～4烷基、苯基酰基、苯基酰氧基、苯基磺酰基、苯基C_1～4烷基酰基、4～6元单杂环基、4～6元单杂环基C_1～4烷基或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢、羟基、氨基、羧基、C_1～4烷基、氟代C_1～4烷基、氯代C_1～4烷基、溴代C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷基胺基、二(C_1～4烷基)胺基、羟基C_1～4烷基、氨基C_1～4烷基、C_1～4烷基羰基、C_1～4烷氧基羰基、C_1～4烷基胺基磺酰基、C_1～4烷基酰胺基、苯基或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成4～6元单杂环。
更进一步优选的化合物为：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X和Y分别独立的为：羰基或亚甲基；
R¹¹为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、新戊烷基、己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、2，2-二甲基丁烷、2-乙基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，1-二羟乙基、1，2-二羟乙基、2，2-二羟乙基、1，1，1-三羟乙基、1，2，2-三羟乙基、2，2，2-三羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1，1-二氨基乙基、1，2-二氨基乙基、2，2-二氨基乙基、1，1，1-三氨基乙基、1，2，2-三氨基乙基、2，2，2-三氨基乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1，1-二羧基乙基、1，2-二羧基乙基、2，2-二羧基乙基、1，1，1-三羧基乙基、1，2，2-三羧基乙基、2，2，2-三羧基乙基、氨基甲酰乙基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑、噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
再进一步优选的化合物为：
其中，R^1a、R^1b、R²、R⁴、R⁷、R^5a、R^5b、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立的为：氢；
R⁶为：NR^6aR^6b；
R^3a、R^3b、R^6a和R^6b分别独立的为：甲基；
X为：羰基；
Y为：羰基或亚甲基；
R¹¹为：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、氨基甲酰乙基、苯基或金刚烷基；
R¹²、R¹³分别独立的为：氢或者R¹²与R¹¹或R¹³与R¹¹相互连接成氮杂环丁烷、吡咯烷或氮杂环己烷。
特别优选的化合物如下：



术语“C_1-6烷基”是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，可进一步优选4个以下碳原子。
术语“C_1-6烷氧基”是指C_1-6烷基烷基以共价键连接到氧原子，C_1-6烷基如上所述。
术语“C_1-6烷硫基”是指C_1-6烷基以共价键连接到硫原子，C_1-6烷基如上所述。
术语“C_2-6烯基”是指长度与上述C_2-6烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在实施方案中，直链或支链链烯基的主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子(如C_2-4直链链烯基、C_3-4支链链烯基)，环烯基可以具有3-6个碳原子。
术语“C_2-6炔基”是指长度与上述C_2-6烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在实施方案中，直链或支链链炔基主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子。
术语“C_6-14芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。
术语“3-14元杂环基”是指含有杂原子的环状基团，包括“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”和“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”；术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”，包括：(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑等。
术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如：氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“卤代C_1～6烷基”、“卤代C_1～6烷氧基”中的“卤代”是指烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及用途为本领域众所周知。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链烷基羧酸酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酸酯、二烷基-氨基-低级烷基酸酯(如二甲基氨基乙酸酯)、酰基氨基烷基酸酯(如乙酰氨基甲酸酯)、酰氧基烷基酸酯(如新戊酰氧甲酸酯)、芳基酸酯(苯基酸酯)、芳基-烷基酸酯(如苯甲酸酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)苯基酸酯和芳基-烷基酸酯，酰基、烷基酰基、二烷基酰胺乙基羟基酰基。优选为烷基羧酸酯、酰氧基烷基酸酯和酰基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

反应步骤：
步骤1中间体1的制备
于反应瓶中投原料1，浓硫酸，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌。反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入1乙醚。过滤，干燥，的化合物A
步骤2 本发明化合物的制备
在干燥的反应瓶中加入甲苯，化合物B，搅拌升温，缓慢分批加入化合物A，回流搅拌。反应毕，冷却。剧烈搅拌下倾入碎冰中，析出固体。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得本发明化合物。
R^1a、R^1b、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、X、Y表示的基团如前文所述。
本发明的碱性哌嗪酮取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的酸性哌嗪酮取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。
本发明所述的四环素类衍生物的结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明进一步要求保护哌嗪酮取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。
上文所述的生理有效量的通式(I)所示的化合物为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。所述有效量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明四环素衍生物的有效量而没有不当的实验
通常，用于治疗的本发明化合物可以按照以前其它四环素治疗使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素治疗使用的剂量给予患者，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围从0.01-100mg/kg患者体重/天，优选0.1-50mg/kg患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2-5次分剂量，每天以适当间隔或其它适当进度给药。
本发明化合物或其衍生物以及包含本发明化合物或其衍生物的组合物可以采取现有技术的任意给药形式用于患者，可以制成现有技术公开的各种剂型，所述的现有技术参见《药剂学》2002年版中国医药科技出版社出版，但不仅限于《药剂学》2002年版 中国医药科技出版社。
本发明还涉及含有哌嗪酮取代的四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括：金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螫霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。
本发明的含有哌嗪酮取代的四环素化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明含有甲酰肼基的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。
本发明哌嗪酮取代的四环素衍生物可用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物，其中细菌感染可能由各种不同革兰阳性和革兰阴性细菌引起，例如肺炎克雷伯菌不动杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌等的感染，本发明化合物对其它四环素类化合物耐药菌引起的感染也有效。
本发明哌嗪酮取代四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。
本发明的哌嗪酮取代的四环素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性，副作用小，并显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2)本发明进行了体外抗菌试验，表明本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括耐药菌在内的分离病原菌的感染均具有很好的疗效，包括革兰阴性或阳性菌、需氧和厌氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、粪肠球菌和屎肠球菌耐药菌显示突出的抗菌活性；
(3)本发明化合物与其它四环素类化合物无交叉耐药性；
(4)本发明化合物具有较好的药代动力学性质，使用方便；
(5)本发明化合物生产工艺比较简单，无苛刻条件，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的四环素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的四环素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性
供试菌种：以下菌株均在公众机构购买
临床分离菌株
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；
革兰阴性菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌。
供试品：化合物1～16，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
替加环素、利奈唑烷：市购；
实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论：
表1 本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性

由表1实验结果可见，本发明化合物对以上临床革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素的抗菌活性强或相当。
上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备
于反应瓶中投22.8g(50mmol)[S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于150ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入6.8g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h。反应毕，将该混合物滴加至2000ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入100ml乙醇中，然后加入2g 10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1.5h。过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入800ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物19.2g，收率：81.2％。
实施例2 4-叔丁基吗啉-2，6-二酮的制备
1、2，2’-[(叔丁基)氨基]二乙酸的制备
在反应瓶中加入氯乙酸4.7g(50mmol)，40ml水，KOH5.6g(100mmol)，叔丁基胺1.8g(25mmol)，水浴加热至70℃，反应4h后冷却至室温，用7N盐酸水溶液中和，减压蒸馏，过滤，滤液PH值调至3左右，冷却，得产物3.5g，收率：75.0％。
2、4-叔丁基吗啉-2，6-二酮的制备
在反应瓶中加入2，2’-[(叔丁基)氨基]二乙酸9.5g(50mmol)，乙酸酐20ml，水浴加热至70℃，反应24h后减压蒸馏得产物5.3g，收率：62％。
实施例3[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备
在干燥的反应瓶中加入甲苯100ml，4-叔丁基吗啉-2，6-二酮8.9g(52mmol)，搅拌升温至80℃以上，缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，回流搅拌4h。反应毕，冷至60℃。剧烈搅拌下倾入碎冰中，析出固体。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得目标化合物12.7g，收率：67.8％。
分子式：C₃₁H₃₉N₅O₉  分子量：625.67质谱：(m/e)：626(M+1)
元素分析：理论值：C，59.51％；H，6.28％；N，11.19％实测值：C，59.42％；H，6.37％；N，11.10％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.12(s，9H)，1.43(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.45(s，6H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.42(d，1H)，2.68(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.31(s，4H)，5.45(s，1H)，6.09(s，2H)，7.15(s，1H)，11.17(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例4  4-甲基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投甲胺0.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-(甲氨基)二乙酸7.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物4.5g，收率：70.0％。
实施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制备
参照实施例3，投4-甲基吗啉-2，6-二酮6.7g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.9g，收率：68.2％。
分子式：C₂₈H₃₃N₅O₉  分子量：583.59 质谱：(m/e)：584(M+1)
元素分析：理论值：C，57.63％；H，5.70％；N，12.00％实测值：C，57.52％；H，5.81％；N，11.92％
¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ1.43(t，1H)，1.76(t，1H)，2.25(s，3H)，2.26(s，1H)，  2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.42(d，1H)，2.43(s，6H)，2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.32(s，4H)，5.45(s，1H)，6.07(s，2H)，7.05(s，1H)，11.15(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例6 4-环丙基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环丙胺1.4g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环丙基)氨基]二乙酸8.6g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物5.4g，收率：69.8％。
实施例7 [S-(4α，12a)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制备
参照实施例3，投4-环丙基吗啉-2，6-二酮8.1g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物12.1g，收率：66.2％。
分子式：C₃₀H₃₅N₅O₉  分子量：609.63 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，59.11％；H，5.79％；N，11.49％实测值：C，59.02％；H，5.86％；N，11.39％
¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ0.18(q，2H)，0.43(q，2H)，1.32(m，1H)，1.41(t，1H)，1.74(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.14(d，1H)，3.32(s，4H)，5.45(s，1H)，6.05(s，2H)，7.02(s，1H)，11.13(s，1H)，12.48(s，1H)
实施例8 4-环丁基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环丁胺1.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环丁基)氨基]二乙酸9.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物6.1g，收率：72.4％。
实施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备
参照实施例3，投4-环丁基吗啉-2，6-二酮8.8g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物12.6g，收率：67.5％。
分子式：C₃₁H₃₇N₅O₉  分子量：623.65 质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，59.70％；H，5.98％；N，11.23％实测值：C，59.60％；H，6.08％；N，11.16％
¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ1.43(t，1H)，1.78(t，1H)，1.88(q，2H)，1.90(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(q，2H)，2.28(s，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.11(m，1H)，3.16(d，1H)，3.31(s，4H)，5.45(s，1H)，  6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H)
实施例10 4-环戊基吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投环戊胺2.1g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(环戊基)氨基]二乙酸10.1g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物6.8g，收率：74.2％。
实施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备
参照实施例3，投4-环戊基吗啉-2，6-二酮9.5g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物13.2g，收率：68.9％。
分子式：C₃₂H₃₉N₅O₉  分子量：637.68 质谱：(m/e)：638(M+1)
元素分析：理论值：C，60.27％；H，6.16％；N，10.98％实测值：C，60.16％；H，6.26％；N，10.89％
¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ1.44(m，2H)，1.45(m，2H)，1.46(t，1H)，1.55(m，2H)，1.69(m，2H)，1.78(t，1H)，2.28(s，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(s，6H)，2.45(d，1H)，2.62(m，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.31(s，4H)，5.46(s，1H)，6.06(s，2H)，7.08(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例12 1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c] [1，4]噁嗪的制备
1、1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧基-2’-氯乙酸酐的制备
在反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧酸10.7g(50mmol)，氯乙酰氯11.3g(100mmol)，氯乙酸9g，加热至回流反应4h后，蒸馏除去部分溶剂，然后用冰浴冷至0℃左右，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，得产物10.5g，收率：72％。
2、2-氯乙酸吡咯基-2-酸酐的合成
在反应瓶中加入1-(叔丁氧羰基)吡咯基-2-羧基-2’-氯乙酸酐14.6g(50mmol)，AlCl₃13.3g(100mmol)，1，2-二氯乙烷30ml，加热回流2h后，用冰盐浴冷却，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，有机层浓缩，得产品8.1g，收率：85％。
3、1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
在反应瓶中加入2-氯乙酸吡咯基-2-酸酐9.6g(50mmol)，40mlCH₂Cl₂，Et₃N10.1g(100mmol)，水浴加热至回流，反应4h后冷却至室温，用7N盐酸水溶液中和，减压蒸馏得产物5.6g，收率：72.5％。
实施例13 [S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制备
参照实施例3，投1，3-二氧代-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪8.1g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.0g，收率：60.5％。
分子式：C₃₀H₃₅N₅O₉  分子量：609.63 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，59.11％；H，5.79％；N，11.49％实测值：C，59.02％；H，5.88％；N，11.38％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.46(t，1H)，1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，1.78(t，1H)，1.81(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.43(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.18(t，1H)，3.24(s，1H)，3.36(s，1H)，5.46(s，1H)，6.06(s，2H)，7.08(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例14 1，3-二氧代-四氢-(4H，6H)吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪的制备
参照实施例12，投1-(叔丁氧羰基)哌啶基-2-羧酸11.5g(50mmol)，氯乙酰氯11.3g(100mmol)，1-(叔丁氧羰基)哌啶基-2-羧基-2’-氯乙酸酐15.3(50mmol)，AlCl₃13.3g(100mmol)，2-氯乙酸哌啶-2-酸酐10.3g(50mmol)，得目标化合物6.2g，收率：73.2％.
实施例15 [S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制备
参照实施例3，投1，3-二氧代-四氢-(4H，6H)吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪8.8g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物11.7g，收率：62.4％。
分子式：C₃₁H₃₇N₅O₉  分子量：623.26质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，59.7％；H，5.98％；N，11.23％实测值：C，59.6％；H，6.07％；N，11.15％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.46(m，1H)，1.48(t，1H)，1.49(m，1H)，1.51(m，1H)，1.55(m，1H)，1.71(m，1H)，1.76(t，1H)，1.96(m，1H)，2.21(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(t，1H)，2.34(m，1H)，2.36(t，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.66(t，1H)，2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.24(s，1H)，3.37(s，1H)，5.42(s，1H)，6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，11.15(s，1H)，12.48(s，1H)
实施例16 4-(1-金刚烷基)吗啉-2，6-二酮的制备
参照实施例2，投金刚烷胺3.8g(25mmol)，氯乙酸4.7g(50mmol)，2，2’-[(金刚烷基)氨基]二乙酸13.4g(50mmol)，乙酸酐20ml，得化合物8.8g，收率：70.3％。
实施例17 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制备
参照实施例3，投4-(1-金刚烷基)吗啉-2，6-二酮12.9g(52mmol)，[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺14.2g(30mmol)，得目标化合物14.0g，收率：66.5％。
分子式：C₃₈H₄₆N₄O₉  分子量：702.79质谱：(m/e)：703(M+1)
元素分析：理论值：C，64.94％；H，6.60％；N，7.97％实测值：C，64.86％；H，6.70％；N，7.89％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.14(d，1H)，1.18(t，4H)，1.24(d，1H)，1.40(m，1H)，1.41(m，3H)，1.43(t，1H)，1.49(d，1H)，1.52(d，1H)，1.56(t，4H)，1.74(t，1H)，2.29(s，1H)，2.32(m，1H)，2.40(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.31(s，4H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.43(s，1H)
实施例18 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制备
于干燥的反应瓶中加入[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-叔丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.3g(10mmol)和甲醇50ml，搅拌下分次加入0.76g(20mmol)硼氢化钠，加热搅拌回流反应2h。反应毕，减压回收溶剂。剩余物分别加入水、乙醚100ml，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥。有机层于冰浴下搅拌滴加环己烷溶液，析晶，过滤并干燥，得目标化合物5.1g，收率：83.8％。
分子式：C₃₁H₄₁N₅O₈  分子量：611.69 质谱：(m/e)：612(M+1)
元素分析：理论值：C，60.87％；H，6.76％；N，11.45％实测值：C，60.80％；H，6.85％；N，11.36％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.12(s，9H)，1.42(t，1H)，1.73(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.52(t，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.3 1(s，2H)，3.45(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.15(s，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-甲基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.8g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.8g，收率：84.8％。
分子式：C₂₈H₃₅N₅O₈  分子量：569.61 质谱：(m/e)：570(M+1)
元素分析：理论值：C，59.04％；H，6.19％；N，12.30％实测值：C，58.96％；H，6.30％；N，12.21％
¹H-NMR(600 MHz，CDCl₃)：δ1.43(t，1H)，1.72(t，1H)，2.21(s，1H)，2.25(s，3H)，2.31(m，1H)，2.34(t，1H)，2.38(s，6H)，2.41(d，1H)，2.52(t，2H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.40(s，1H)，6.11(s，2H)，6.18(s，1H)，11.19(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例 20[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丙基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.1g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.9g，收率：82.8％。
分子式：C₃₀H₃₇N₅O₈  分子量：595.64 质谱：(m/e)：596(M+1)
元素分析：理论值：C，60.49％；H，6.26％；N，11.76％实测值：C，60.38％；H，6.35％；N，11.67％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ0.17(q，2H)，0.40(q，2H)，1.36(m，1H)，1.48(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(m，1H)，2.41(d，1H)，2.43(s，6H)，2.50(t，2H)，2.65(d，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.42(s，1H)，6.12(s，2H)，6.16(s，1H)，11.16(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例21 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环丁基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.2g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.2g，收率：85.1％。
分子式：C₃₁H₃₉N₅O₈  分子量：609.607质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，61.07％；H，6.45％；N，11.49％实测值：C，61.00％；H，6.54％；N，11.38％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.45(t，1H)，1.73(t，1H)，1.90(q，2H)，1.91(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(q，2H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.35(m，1H)，2.41(d，1H)，2.45(s，6H)，2.53(t，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.10(m，1H)，3.15(d，1H)，3.32(s，2H)，3.49(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.12(s，1H)，11.16(s，1H)，12.43(s，1H)
实施例22 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-环戊基哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.4g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.3g，收率：84.8％。
分子式：C₃₂H₄₁N₅O₈  分子量：623.70质谱：(m/e)：624(M+1)
元素分析：理论值：C，61.62％；H，6.63％；N，11.23％实测值：C，61.53％；H，6.73％；N，11.14％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.44(q，2H)，1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，1.67(t，2H)，1.69(q，2H)，2.24(s，1H)，2.30(t，1H)，2.33(m，1H)，2.45(s，6H)，2.50(t，2H)，2.51(d，2H)，2.63(m，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.39(s，1H)6.08(s，2H)，6.18(s，1H)，11.12(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例23 [S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.4g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物4.9g，收率：82.5％。
分子式：C₃₀H₃₇N₅O₈  分子量：595.64质谱：(m/e)：596(M+1)
元素分析：理论值：C，60.49％；H，6.26％；N，11.76％实测值：C，60.40％；H，6.36％；N，11.68％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.43(t，1H)，1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，1.71(t，1H)，1.81(q，1H)，2.06(q，1H)，2.21(t，1H)，2.24(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(t，1H)，2.33(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.47(t，1H)，2.57(t，1H)，2.68(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，3.20(t，1H)，3.47(t，1H)，3.51(t，1H)，5.39(s，1H)，6.08(s，2H)，6.18(s，1H)，11.12(s，1H)，12.47(s，1H)
实施例24 [S-(4α，12aα)]-9-[1-氧代二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[1，3-二氧代二氢-1H-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.2g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.1g，收率：83.2％。
分子式：C₃₁H₃₉N₅O₈  分子量：609.67 质谱：(m/e)：610(M+1)
元素分析：理论值：C，61.07％；H，6.45％；N，11.49％实测值：C，60.40％；H，6.36％；N，11.68％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.43(t，1H)，1.44(m，1H)，1.48(m，1H)，1.50(m，1H)，1.54(m，1H)，1.71(m，1H)，1.74(t，1H)，1.96(m，1H)，2.20(t，1H)，2.25(s，1H)，2.28(t，1H)，2.32(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.47(t，1H)，2.57(t，1H)，2.67(t，1H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.46(t，1H)，3.49(t，1H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.49(s，1H)
实施例25 [S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2-酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备
参照实施例18，投[S-(4α，12aα)]-9-[N-4-(1-金刚烷基)哌嗪-2，6-二酮-1-基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺7.0g(10mmol)，硼氢化钠0.76g(20mmol)，得目标化合物5.1g，收率：80.2％。
分子式：C₃₈H₄₈N₄O₈  分子量：688.81 质谱：(m/e)：689(M+1)
元素分析：理论值：C，66.26％；H，7.02％；N，8.13％实测值：C，66.18％；H，7.13％；N，8.05％
¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ1.14(d，1H)，1.18(t，4H)，1.24(d，1H)，1.40(m，1H)，1.41(m，3H)，1.43(t，1H)，1.49(d，1H)，1.52(d，1H)，1.56(t，4H)，1.74(t，1H)，2.29(s，1H)，2.32(m，1H)，2.40(t，1H)，2.42(s，6H)，2.43(d，1H)，2.51(t，2H)，2.68(d，1H)，2.82(s，6H)，3.19(d，1H)，3.31(s，2H)，3.47(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H)，11.15(s，1H)，12.43(s，1H)
按照上述的制备方法，本发明还制备了以下化合物：
R表示的基团如下表所示：








实施例26 本发明化合物冻干粉针的制备工艺
1、处方：
处方1               处方2
化合物1     50g     化合物9      100g
甘露醇      300g    右旋糖酐     500g
共制备      1000支  注射用水     适量
注射用水    适量    共制备       1000支
2、制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为：-40℃预冻3小时，以平均每小时2℃进行升温，升温至0℃进行低温真空干燥，快速升温到33℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
实施例27本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1
化合物2      10g
精氨酸       990g
                           
共制备       1000支
处方2
化合物8      100g
                           
共制备       1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例28 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1
化合物5                  25g
淀粉                     50g
羟丙基纤维素             40g
微晶纤维素               40g
1％HPMC的50％乙醇水溶液  20g
微粉硅胶                 2.0g
硬脂酸镁                 2.0g
                                             
共制备                   1000片
处方2
化合物10                 50g
淀粉                     30g
羟丙基纤维素             15g
微晶纤维素               40g
2％PVP-K30水溶液         25g
微粉硅胶                 1.0g
硬脂酸镁                 1.5g
                                     
共制备                   1000片
2、制备工艺：制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例29 本发明化合物凝胶剂的制备
1、处方
处方1                   处方2
化合物5      12g        化合物11     15g
卡波普940    5g         卡波普940    9g
乙醇         50g        乙醇         50g
甘油         50g        甘油         50g
吐温80       2g         吐温80       2g
尼泊金乙酯   0.5g       尼泊金乙酯   0.5g
蒸馏水       至1000g    蒸馏水       至1000g
共制备       100支      共制备       100支
2、制备工艺：在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物5或化合物11，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。
本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。