一种利伐沙班中间体5氯N2环氧乙烷基甲基2噻吩甲酰胺的制备方法.pdf

本发明提供了一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，首先将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；然后在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；接着向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。本发明的工艺路线对反应条件进行优化，反应温和，操作简单，收率高。

权利要求书
1.  一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；
步骤b，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；
步骤c，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中滴加时间为1h。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中保温时间为2h。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，滴加氨水后常温继续搅拌2h。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶。

6.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中的溶剂为无水二甲基甲酰胺。

7.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应温度为80-90℃。

8.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应时间为5h。

9.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物。

说明书一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种利伐沙班中间体，特别涉及利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法。
背景技术
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
利伐沙班作为一种口服药物，使用方便，对其制备工艺的研究具有重要意义。5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺是利伐沙班的一种重要中间体，但是2-(氧烷-2-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮现有的几种合成路线存在收率不高或者反应条件剧烈等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，以克服现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：
一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；
步骤b，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；
步骤c，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。
进一步，步骤a中滴加时间为1h。
进一步，步骤a中保温时间为2h。
进一步，步骤b中，滴加氨水后常温继续搅拌2h。
进一步，步骤b中，反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶。
进一步，步骤c中的溶剂为无水二甲基甲酰胺。
进一步，步骤c中，反应温度为80-90℃。
进一步，步骤c中，反应时间为5h。
进一步，步骤c中，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明是首先将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；通过三步变温，得到高达95％以上的收率。
然后，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；反应简单，条件温和，收率高。
接着，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。
总之，本发明的工艺路线步骤简单，经过条件优化后，反应温和，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成 
将700g5-氯噻吩-2-甲酸和1.8L甲苯加入到3L的四口烧瓶中，所述四口烧瓶带回流冷凝设备以及尾气吸收装置，搅拌后慢慢升温至80～85℃，在此温度下慢慢滴加二氯亚砜614.6g，约1小时左右滴加完毕。然后继续将反应液升温至95～105℃，保温反应2小时。
将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出约1L的溶剂，后再加入1L甲苯，降温至常温备用，收率约为97％
实施例2：
5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成 
在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入1L异丙烷，然后在冰浴条件下滴加0.5L氨水，缓慢滴加，不断搅拌，滴完后撤去冰浴，常温下搅拌2h，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺。
反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶，收率80％。
实施例3：
5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备
向反应容器内加入200g5-氯噻吩-2-甲酰胺和200g碳酸钾，加入1L无水二甲基甲酰胺，在氮气保护下，再加入150mL环氧氯丙烷，加热温度为80-90℃，搅拌5h后，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物，收率为90％。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。