一种制备拉帕替尼的方法和中间体技术领域
本发明涉及拉帕替尼，具体涉及拉帕替尼的制备方法及中间体，属于药物
化学技术领域。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)，化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯
基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺，结构式
为：
作为酪氨酸激酶抑制剂，拉帕替尼针对人类表皮因子生长受体2型(HER2)
过度表达有明显的抑制作用，对HER2阳性乳腺癌细胞，以及对曲妥单抗空调乳
腺癌有较好的治疗作用。
目前制备拉帕替尼的方法主要有两类，一类是通过构建化合物(V)，从而实
现制备拉帕替尼。
例如：
上述化合物I具有易离去基团X，X可以是卤素(如Cl、Br)；市售的化合
物I和化合物II在碱性条件下由催化剂催化偶联反应制得化合物III，接下来
用化合物III与市售化合物VI或者其盐反应得到化合物IV，而后化合物IV可
以制备成化合物V；最后将化合物V与化合物VII进行反应制得目标产物拉帕提
尼。该方法的弊端在于，首先其采用了市价昂贵的化合物II作为起始原料，提
高了整体成本，其次在化合物IV合成为化合物V的步骤中使用了过量的POCl3
和Et3N并用甲苯作为反应溶剂，产生了大量的废气废液，不仅处理困难还不利
于环保，而且路线总收率低。
另一类制备方法是，由2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴在碳酸钾作碱乙腈
作溶剂的条件下经过Williamson成醚反应得到醚类化合物，而后该化合物上的
硝基经Pt/C氢气还原为胺。而后该苯胺化合物在i-PrOH做配体与4-氯-6-碘
喹唑啉缩合，缩合所得产物进一步与5-二氧戊环-2-(三丁基锡烷基)-呋喃在
DMF作溶剂PdCl2(PPh3)2为催化剂的反应条件下进行Stille耦合得到耦合产
物。该偶合物的环状缩酮进一步酸解得到醛类化合物，最后该醛类化合物与2-
(甲磺酰基)乙胺反应再经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到终产物拉帕提尼。
该方法合成关键偶合物采用了Stille耦合反应，该反应反应活性不高而导致了
耦合产物收率低，而且该反应采用了有机锡试剂作为原料，该试剂有剧毒不利
于反应处理和环境保护，同时该有机锡化合物售价昂贵，路线合成成本高，而
且该路线整体收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，
该方法采用新颖化合物(A1)转化为所述拉帕替尼。
本发明的目的是这样实现的：
一种制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式A3化合物：
转化为所述拉帕替尼。
上述制备拉帕替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含
式A3化合物或其盐反应制得到式A4化合物或其盐：
式A4化合物或其盐与N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺
反应制得式A5化合物或其盐：
式A5化合物或其盐转化为所述拉帕替尼。
上述式A3化合物或其盐反应制得到式A4化合物或其盐优选
在低温下正丁基锂与异丙基氯化镁形成nBu2iPrMgLi复合物与化合物A3卤代位
点交换后再与硼酸三甲酯反应制得式A4化合物或其盐；所述低温为0～-20℃，优
选-10～-20℃。
上述式A5化合物或其盐可以采用如下方法制备：
上述N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺采用如下方法制备：
上述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴制备化合物B3步骤，在碱性条件下进
行，优选K2CO3作碱，乙腈为溶剂。
上述式B3制备B4步骤为硝基的还原，优选Pd/H2、锌粉还原。
上述式B1与草酰氯制备式B2。
上述式B2与B4在异丙醇作溶剂制得式B5。
具体的说，一种制备拉帕替尼的方法，采用以下制备路线：
a为K2CO3；b为锌粉；c为草酰氯；d为异丙醇；e为硫酸镁；f为NaBH4
g为溴苯；h为异丙基氯化镁/丁基锂，硼酸三甲酯；i为醋酸钯/碳酸钾；j
为Pd(OH)2/C，H2。
技术效果：
本发明使用新化合物A1或A3、A4、A5制备拉帕替尼，开辟了一条全新合
成拉帕替尼的路线。本发明使用市售的5-溴-2-糠醛和2-(甲磺酰基)乙胺盐作
为起始原料以suziki-miyaura耦合反应作为关键点在经过总共6步反应得到目标
产品拉帕提尼，总收率达到了32.2％，相比传统方法本发明具有高效率和起始原
料廉价的优势，而且不需要大型工业设备，操作简单，适合工业化生产。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进
行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，
而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述
内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
4-氯-6-碘喹唑啉(化合物B2)的制备：
将干燥无水的DMF3.2ml加入10ml干燥的DCE中，同时将该反应体系置于低温冷却
槽中0°搅拌，而后将草酰氯5.3ml(60mmol)加入25ml干燥无水的DCE中配置成
溶液，将该溶液逐滴缓慢的滴入上诉反应体系内，保持搅拌，全程用氮气保护。滴
加过程中发现反应体系中有白色固体析出，滴完后将反应移除低温冷却槽，室温搅
拌5分钟。而后将化合物1(5.0g18mmol)加入反应体系，加完后将反应移入油
浴锅升温回流反应1小时，全程氮气保护。1小时后将反应移出油浴锅保持搅拌降
温至室温，加入约100ml冰水搅拌用DCM(100mL×3)萃取分液，水层再次用
DCM萃取分液，合并有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到浅灰色固体4.36g
(收率92.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.65(d，J＝1.9
Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)。
4-(3-氟苄氧基)-3-氯硝基苯(化合物B3)的制备：
将2-氯-4-硝基苯酚(9.02g，52mmol)，3-氟苄基溴(9.85g，52mmol)和乙腈90ml
加入反应瓶中，同时将碳酸钾(7.0g，57mmol)加入其中在氮气保护下60°回流
反应两个小时而后反应降至室温，向反应瓶中倒入80ml水，减压过滤得到固体，
滤饼用乙酸乙酯洗涤两次(50ml×2)，最终固体产品有(13.16g，收率95％)。1HNMR
(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，
7.54-7.43(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22(ddd，J＝10.9，5.3，1.4
Hz，1H)，5.41(s，2H)。
4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺(化合物B4)的制备：
将化合物B3((8.70g，25.1mmol)搅拌溶解于150ml乙醇中，加入锌粉(10.10g，
154mmol)将反应移入油浴锅加热至60°搅拌反应，同时滴加氯化铵(3.30g，
61.8mmol)的水溶液30ml，滴加完后保持该温度搅拌12小时。将锌粉减压过滤除
去而后滤液减压浓缩得到浅灰色固体，该固体用乙醚洗涤最后的产品7.63g(产率
98％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(td，J＝8.0，5.8Hz，1H)，7.59-7.52
(m，2H)，7.36(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.4，5.7Hz，2H)，
6.86(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.85(s，2H)。
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(化合物B5)的制备：
将化合物B2(5.70g，19.70mmol)和化合物B4(4.90g，19.70mmol)加入单口瓶
中，同时加入异丙醇150mml加热回流过夜。反应结束后将反应体系温度降至室温，
固体产物沉淀下来，解压过滤得滤饼，将滤饼烘干得到产物9.10g(产率90.72％)，
该产物纯度高无需纯化。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.86(s，1H)，8.96(d，J
＝1.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.12(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝
2.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47
(dd，J＝8.1，6.0Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，5.27
(s，2H).
(E)-N-((5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(化合物A1)
的制备：
三口瓶中加入5-溴糠醛(5.00g，28.56mmol)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(5.01g，
31.38mmol)而后加入无水硫酸镁(3.42g，28.50mmol)和干燥的DCM75ml在低温
冷却槽中-5°保持搅拌两小时，全程氮气保护；而后在该混合物中滴加三乙胺
(4.75946.90mmol)，在-5°保持搅拌两小时。反应结束后减压抽滤除去硫酸镁，
滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次后分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓
缩得到浅黄色固体7.50g(产率94.25％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，
7.08(d，J＝15.0Hz，1H)，6.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.89(t，J＝16.0Hz，
2H)，2.90(t，J＝15.9Hz，2H)，2.80(s，3H)。
N-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(化合物A2)的制备：
在单口瓶中加入化合物A1(7.54g，26.9mmol)同时用干燥无水的甲醇150ml在-4
°搅拌溶解，而后加入硼氢化钠(4.07g，107.6mmol)加样完后将混合物升至室温
并保持室温搅拌一小时。将混合物降温至0°，逐滴滴入饱和碳酸氢钠60ml，而后
将反应中的固体减压过滤掉，滤液进一步用DCM(50ml×3)洗涤滤饼，合并有机
相用饱和氯化钠水溶液洗一次后分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得
到产品7.5g(产率99.33％)1HNMR(400MHz，cdcl3)δ6.24(d，J＝3.2Hz，1H)，
6.19(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.14(d，J＝2.5Hz，4H)，3.00(s，
3H)，1.84(s，1H)。
N-苄基-N-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(化合物A3)的
制备：
在反应瓶中加入化合物A2(7.00g，25.00mmol)碳酸钠(5.29g，50.00mmol)和
50mlDMF溶解，而后加入溴苯(4.27g，30.00mmol)升温至140°，保持搅拌反应
3小时。反应物溶于乙酸乙酯中而后用饱和食盐水洗涤分取有机层，有机层用无水
硫酸钠干燥后减压浓缩得到浅黄色固体8.91g(产率96.53％)。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，6.22(d，J＝3.2
Hz，1H)，3.67(d，J＝9.9Hz，4H)，3.08(d，J＝1.9Hz，4H)，2.98(s，3H)。
5-((苄基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基硼酸(化合物A4)
的制备：
在三口瓶中加入干燥的THF30ml作为溶剂，同时做氮气保护并将三口瓶移入低温冷
却槽中0°保持搅拌。而后分别加入异丙基氯化镁3.75ml(7.50mmol)和丁基锂
9.73ml(15mmol)搅拌15分钟，然后将该混合物在低温冷却槽中将内温降至-20
°滴加被THF溶解的化合物A3(5.4g，15mmol)保持-20°搅拌30分钟，而后滴
加硼酸三甲酯8.96g(60mmol)。滴加完毕后逐渐将温度升至0°，保持该温度搅
拌反应两小时。反应结束后该混合物用醋酸淬灭并加入50ml水稀释，水层用乙酸
乙酯(50ml×3)萃取分离有机相，而后有机相用饱和食盐水洗涤一次分离有机相
用无水硫酸钠干燥，解压浓缩得半固体状产品，该产物用柱纯化方法(洗脱极性
DCM/EA＝2/1)得到纯的化合物93.10g(产率63.39％)。1HNMR(400MHz，DMSO)
δ7.31-7.13(m，5H)，6.12(s，1H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，3.15(d，
J＝3.9Hz，3H)，3.03(s，1H)，2.80(s，3H)，1.55(s，2H).
化合物A5的制备：
在500ml的反应瓶中分别加入化合物A4(5.9017.49mmol)，化合物B5(7.90g，
15.62mmol)，醋酸钯(0.29g1.3mmol)，碳酸钾(4.83g，22.40mmol)，并加入无水
乙醇150ml和无水THF150ml作为溶剂，将该混合物加热回流反应两个小时。而后
将该混合物降至室温，无机盐减压抽滤分离并用50ml乙醇和50mlTHF洗涤滤饼，
而后丢弃无机盐滤饼。将滤液合并洗涤液移入1L的带有滴液漏斗的单口瓶中，缓
慢滴加300ml水(约用一小时)，逐渐有黄色的固体析出，保持室温搅拌1.5小时，
黄色固体被减压抽滤分离并用50ml冷冻乙醇洗涤一次，固体进入减压烘箱60°干
燥16小时得到黄色固体。该固体用柱纯化方法精制(洗脱剂DCM/EA＝5/1)得到纯
的目标产物8.97g(产率90.42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.59
(s，1H)，8.42(s，1H)，7.89(dt，J＝12.0，8.8Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.8，
2.4Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.25-7.18(m，1H)，7.00(dd，J＝18.3，
8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝3.2Hz，1H)，6.27(d，J＝3.2Hz，1H)，5.15(s，
1H)，3.78(s，1H)，3.68(s，1H)，3.45-3.26(m，2H)，2.92(s，2H).
终产物拉帕提尼的制备：
化合物A5(5.00g，7.61mmol)溶解于甲醇中配置成浓度0.1M的溶液，再加入(0.11g，
0.76mmol)碳负载的氢氧化钯(20％)作为催化剂，给予氢气压力约50-55psi的反
应环境，室温搅拌反应。TLC监控反应进程，原料点消失后将催化剂减压过滤并甲醇
洗涤滤饼，合并滤液洗涤液减压干燥得油状物，该油状物经柱纯化(洗脱剂
DCM/EA＝3/1)得到纯的拉帕提尼3.61g(81.67％)，纯度为99.3％。1HNMR(300MHz，
d6-DMSO)：δ2.98(t，J＝6.75Hz，1H)，3.04(s，1H)，3.29(t，J＝6.6Hz，1H)，
3.83(s，1H)，5.28(s，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，
7.20(m，1H)，7.33(m，4H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，
8.04(d，J＝2.75Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，
8.75(d，J＝1.8Hz，1H)。
本发明通过6步合成终产物拉帕提尼，总收率32.2％，远远高于现有制备拉帕提尼的
方法，而且本发明纯度达到99.0％以上，终产物中化合物A1-A5的残留量均小于千分
之一，适合药用要求。