一种非针状Α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201510745865.5

申请日:

2015.11.05

公开号:

CN105399724A

公开日:

2016.03.16

当前法律状态:

实审

有效性:

审中

法律详情:

实质审查的生效IPC(主分类):C07D 401/04申请日:20151105|||公开

IPC分类号:

C07D401/04

主分类号:

C07D401/04

申请人:

齐鲁天和惠世制药有限公司

发明人:

李树福; 张小勇; 李保勇; 樊长莹

地址:

250105山东省济南市历城区董家镇849号

优先权:

专利代理机构:

济南诚智商标专利事务所有限公司37105

代理人:

韩百翠

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内容摘要

本发明公开了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。该方法:(1)以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料,以甲醇为溶剂,以KBH4为还原剂,以ZrCl4为催化剂,进行还原反应得到伊马胺;(2)伊马酸经CBMIT活化后,以DMF为溶剂,与等摩尔的伊马胺进行酰化反应,得到伊马替尼碱;(3)将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中,加入甲磺酸的丙酮溶液,加热回流反应,降温析晶,过滤,干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。本发明具有操作简单,环境危害小,安全可靠,反应时间较短,产品质量好,收率高等优点,适宜于工业化生产。

权利要求书

1.一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,
(1)制备伊马胺
以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料,以甲醇为溶剂,以KBH4为
还原剂,以ZrCl4为催化剂,进行还原反应得到伊马胺;
(2)制备伊马替尼碱
伊马酸经二甲基化的N,N’-羰基双咪唑三氟甲磺酸盐活化后,再以DMF为溶剂,与等摩
尔的伊马胺进行酰化反应,得到伊马替尼碱;
(3)制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中,加入甲磺酸的丙酮溶液,加热回流反应,降温析晶,过
滤,干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。
2.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(1)的反应温度为20℃至溶剂体系的沸点;所述反应时间是4~10小时。
3.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(1)的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与KBH4、ZrCl4的摩尔比为1:(0.8~
3):(0.005~0.02)。
4.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(1)的反应结束后的后处理方式为:将反应体系减压蒸馏,蒸干后加水,过滤,干燥后
即得产物伊马胺。
5.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(2)反应温度为30~80℃;反应时间为4~10小时。
6.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(2)反应结束后的后处理方式为:加水,加碱调pH10~11,过滤,干燥后即得产物伊
马替尼碱。
7.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为(1~1.1):1。
8.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的6~10倍;丙酮用量是伊马替尼碱重量的2~4
倍。
9.如权利要求8所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,所述
步骤(3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的8倍;丙酮用量是伊马替尼碱重量的2倍。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,
其特征是,所述步骤(3)反应结束后的后处理方式为:降温至20~30℃,过滤,干燥即得
产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。

说明书

一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,属于医药领域。

背景技术

甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物,是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂。2001年5月被
FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。作
为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂,甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了
国际医药学界各方的一致好评:它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走
入临床应用,且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向,即药物作用靶的必将日益
趋向分子水平,而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。

甲磺酸伊马替尼有多种晶型,国际申请专利WO099/03854,WO2005/077933,
WO2004/106326,WO2006/054314及WO2007/023182公开了甲磺酸伊马替尼的α,β,α2,
H1,I,Ⅱ,δ,ε等晶型。美国专利US6894051公开了甲磺酸伊马替尼α晶型和β晶型及其
制备方法,其中α晶型属于亚稳态结晶,针状晶体,流动性差并具有引湿性,限制了该晶型
固体制剂类药物的开发。WO2006/048890提到α晶型还存在一种非针状晶型,具有无引湿性,
流动性好,稳定等优点,适合作为医药开发晶型。

非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备首先要合成伊马替尼碱,伊马替尼碱再与甲磺酸成
盐的同时,通过结晶生成非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。现有的伊马替尼碱的合成方法为:
首先合成重要中间体伊马胺,然后伊马胺与伊马酸经酰化反应制得伊马替尼碱。现有的伊马
胺的制备方法多为:将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶以Pa/C作催化剂,加
压催化加氢还原反应制备得到,但Pa/C价格昂贵,加氢设备要求高。Fe/HCl还原法以及
SnCl2/HCl还原法虽能实现,但反应中生成大量的金属氢氧化物而使反应后处理困难,且SnCl2
价格较贵,毒性较高。现有的酰化制备方法多为:将伊马酸变成伊马酰氯盐酸盐后,与伊马
胺反应得伊马替尼盐酸盐,后用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵反应得伊马替尼碱(WO
2009080366),或伊马胺与伊马酰酸在羧酸耦合剂存在下反应(WO2008135980)。上述方法
伊马酸用量较大,至少是伊马胺的1.5倍。现有的非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶工序,
制备方法比较繁琐,有待进一步改善。

发明内容

针对上述现有技术的不足,本发明提供了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。
该方法具有操作简单,环境危害小,安全可靠,反应时间较短,产品质量好,收率高等优点,
适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是:一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征是,

(1)制备伊马胺

以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料,以甲醇为溶剂,以KBH4为
还原剂,以ZrCl4为催化剂,进行还原反应得到伊马胺;

(2)制备伊马替尼碱

伊马酸经二甲基化的N,N’-羰基双咪唑三氟甲磺酸盐(CBMIT)活化后;以DMF为溶剂,
与等摩尔的伊马胺进行酰化反应,得到伊马替尼碱;

(3)制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼

将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中,加入甲磺酸的丙酮溶液,加热回流反应,降温析晶,过
滤,干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。

反应方程式如下所示:

1.制备伊马胺


2.制备伊马替尼碱


3.制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼


所述步骤(1)的反应温度为20℃至溶剂体系的沸点,优选为溶剂体系的沸点,即回流
状态;所述反应时间是4~10小时;优选的反应时间是4~6小时。

所述步骤(1)的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与KBH4、ZrCl4的摩尔
比为1:(0.8~3):(0.005~0.02),优选摩尔比为1:1:0.005。

所述步骤(1)的甲醇用量是N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的10~20
倍(重量),优选为13倍(重量)。

所述步骤(1)的反应结束后的后处理方式为:将反应体系减压蒸馏,蒸干后加水,过滤,
干燥后即得产物伊马胺。

所述步骤(2)反应温度为30~80℃,优选40~50℃;反应时间为4~10小时,优选反
应时间为4~6小时。

所述步骤(2)溶剂DMF用量是伊马酸的5~10倍(重量),优选的DMF用量是伊马酸
的6倍(重量)。

所述步骤(2)反应结束后的后处理方式为:加水,加碱调pH10~11,过滤,干燥后即
得产物伊马替尼碱。

所述步骤(2)伊马酸经CBMIT活化具体为:以DMF为溶剂,伊马酸和CBMIT于40~
50℃下反应1.5~3小时;伊马酸和CBMIT的摩尔比为1:(1~1.1)。

所述步骤(3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为(1~1.1):1,优选摩尔比1:1。反应时间为
3~4小时。

所述步骤(3)异丙醇用量是伊马替尼碱的6~10倍(重量),优选为8倍。丙酮用量是
伊马替尼碱的2~4倍(重量),优选为2倍。

所述步骤(3)反应结束后的后处理方式为:降温至20~30℃,过滤,干燥即得产物非
针状α晶型甲磺酸伊马替尼。

本发明的有益效果是:

1、本发明步骤(1)采用KBH4为还原剂,ZrCl4为催化剂,代替价格昂贵的Pa/C,同时
通过对反应条件进行调整,取得了理想的收率(产品收率≥88%)和产品纯度(产品纯度
≥99.5%);

2、本发明步骤(2)采用CBMIT为活化剂,降低了伊马酸的用量,取得了理想的收率
(产品收率≥97%)和产品纯度(产品纯度≥99.5%);

3、本发明步骤(3)采用异丙醇做溶剂,丙酮做甲磺酸的溶解剂,降低了甲磺酸伊马替
尼α晶型的溶剂残留,可以在较低温度下过滤,降低了操作中气体的挥发,提高了安全性,
取得了理想的收率(产品收率≥95%)和产品纯度(产品纯度≥99.5%);

综上,本发明具有操作简单,环境危害小,安全可靠,反应时间较短,产品质量好,收
率高等优点,适宜于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1所得产品N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊
马胺)的1HNMR图谱;

图2是本发明实施例1所得产品N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊
马胺)的13CNMR图谱;

图3是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的x衍射图谱;

图4是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的DSC检测图谱;

图5是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的显微镜影像。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明,但不限于此。

实施例1:

(1)伊马胺的制备:

将620g甲醇加入1000ml三口瓶中,开搅拌,再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-
吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4和0.2gZrCl4。加毕,升温回流6h,减压蒸馏,蒸干后加入
600g纯化水,过滤,所得固体在60~65℃下,干燥5~7小时即得产物N-(5-氨基-2-甲基苯
基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马胺)38g。HPLC含量99.6%,本步结晶收率88.2%。所
得产品的核磁共振图谱(如图1-2所示)与公知伊马胺标准品的核磁共振图谱一致。

(2)伊马替尼碱的制备:

将340gDMF加入1000ml三口瓶中,开搅拌,再依次加入51g伊马酸和77gCBMIT,加
毕,40~50℃反应2h。然后加入45g伊马胺,40~50℃反应6h。反应完毕后加入400g纯化
水,用30%氢氧化钠溶液调pH至10~11,过滤,用纯化水洗料,所得固体在80~85℃下,
干燥5~7小时,即得产物伊马替尼碱62g。HPLC含量99.6%,本步结晶收率97.8%(以伊
马胺计)。

(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备:

将360g异丙醇加入1000ml三口瓶中,开搅拌,加入45g伊马替尼碱,加入甲磺酸的丙酮
溶液(10.9g甲磺酸溶于90g丙酮),回流反应3小时,降温至20~30℃,过滤,用异丙醇
洗料,所得固体在65℃下,干燥5~7小时,即得产物非针状甲磺酸伊马替尼α晶型54.2g。
HPLC含量99.9%,本步结晶收率97.1%(以伊马替尼碱计),经检测:异丙醇1400ppm,丙
酮200ppm。产品的x衍射图谱、DSC检测图谱和显微镜影像图谱如图3-5所示。产品的稳定
性试验结果如表1所示。

表1加速稳定性检测结果


备注:1.加速稳定性试验:于温度40℃,相对湿度75%条件下加速6个月,对各样品进行质量检测;

2.产品的指标要求如下。性状:白色至黄色结晶性粉末;x衍射:在衍射角(2θ)4.90±0.20°、
10.46±0.20°、18.60±0.20°、28.52±0.20°处均应出现衍射峰;水分≤1.0%;含量:98.0~102.0%;甲磺酸:
15.8~16.8%。

实验结论:从图3-5可以看出:本发明的产品为非针状的α晶型,产物的纯度高。从表1
可以看出:本发明所提供的产品在加速试验0、1、3和6个月后,产品的性状、x衍射、水
分、含量和甲磺酸含量指标均符合规定,非针状α晶型稳定性良好,没有发生转晶现象。

实施例2:

(1)伊马胺的制备:

将650g甲醇加入到三口瓶1000ml中,开搅拌,再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯
基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4、0.3gZrCl4。加毕,升温回流6h,减压蒸馏,蒸干
后加入600g纯化水,过滤,所得固体在60~65℃下,干燥5~7小时,即得产物伊马胺39g。
本步结晶收率90.1%,HPLC含量99.7%。

(2)伊马替尼碱的制备:

将300gDMF加入1000ml三口瓶中,开搅拌,再依次加入47g伊马酸和72.5gCBMIT,
加毕,40~50℃反应2h。然后加入41g伊马胺,40~50℃反应5h。反应完成后加入400g纯
化水,用30%氢氧化钠溶液调pH至10~11,过滤,用纯化水洗料,所得固体在80~85℃下,
干燥5~7小时,即得产物伊马替尼碱57g。HPLC含量99.6%,本步结晶收率97.5%(以伊
马胺计)。

(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备:

将270g异丙醇加入1000ml三口瓶中,开搅拌,加入45g伊马替尼碱,在0.5~1小时之
间加入甲磺酸溶液(11.0g甲磺酸溶于180g丙酮),回流反应3小时,降温至20~30℃,过
滤,用异丙醇洗料,所得固体在65℃下,干燥5~7小时,即得产物非针状α晶型甲磺酸伊
马替尼54.0g。HPLC含量99.8%,本步结晶收率96.7%(以伊马替尼计)。经检测:异丙醇
1200ppm,丙酮500ppm。

实施例3:

(1)伊马胺的制备:

将550g甲醇加入1000ml三口瓶中,开搅拌,再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-
吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4、0.5gZrCl4。加毕,升温回流6h,减压蒸馏,蒸干后加入
600g纯化水,过滤,所得固体在60~65℃下,干燥5~7小时,即得产物伊马胺40g。本步
结晶收率90.5%,HPLC含量99.8%。

(2)伊马替尼碱的制备:

将250gDMF加入1000ml三口瓶中,开搅拌,再依次加入43g伊马酸和66.5gCBMIT,
加毕,40~50℃反应2h。然后加入37.6g伊马胺,40~50℃反应4h,加入400g纯化水,用
30%氢氧化钠溶液调pH至10~11,过滤,用纯化水洗料,所得固体在80~85℃下,干燥5~
7小时,即得产物伊马替尼碱53.0g。HPLC含量99.5%,本步结晶收率98.0%。

(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备:

将450g异丙醇加入1000ml三口瓶中,开搅拌,加入45g伊马替尼碱,加入甲磺酸溶液
(11.1g甲磺酸溶于180g丙酮),回流反应3小时,降温至20~30℃,过滤,用异丙醇洗料,
所得固体在65℃下,干燥5~7小时,即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼53.3g。HPLC
含量99.9%,本步结晶收率95.4%(以伊马替尼碱计)。经检测异丙醇1200ppm,丙酮400ppm。

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本发明公开了一种非针状晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。该方法:(1)以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料,以甲醇为溶剂,以KBH4为还原剂,以ZrCl4为催化剂,进行还原反应得到伊马胺;(2)伊马酸经CBMIT活化后,以DMF为溶剂,与等摩尔的伊马胺进行酰化反应,得到伊马替尼碱;(3)将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中,加入甲磺酸的丙酮溶液,加热回流反应,降温析晶,过滤,。

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