N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺及其中间体和它们的合成方法。
背景技术
N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(如式A)是一些抗HIV药物以及消炎药的中间体(US2002383509)。
N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺衍生物的制备方法可见US 2004186292；WO2006026305；Tetrahedron，64(33)，7745，2008；Synthetic Communications，25(5)，761，1995；Journal of the Chemical Society，Chemical Communications，(13)，528，1975等。
在N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺的方法中，专利US2004186292的方法应用较为广泛。该方法以取代炔烃为原料，和取代基重氮甲烷环合加成，一步反应得到N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺。但是存在原料不易得，所需原料取代的重氮甲烷具有毒害性大，易爆炸，不易操作，制约了这个方法在大量制备N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺上的应用。
反应式1
同时专利US2004186292也给出了一个原料易得合成3-取代吡唑的方法。该方法以甲基酮和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺为原料，在DMF中反应得到3-(二甲基氨基)-2-烯-1取代-酮，进一步和水合肼反应得到3-取代-吡唑衍生物。但存在着原料难得，该专利也没有采用这种方法来制备N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺。
反应式2
此外，该专利也给出了第三种制备3-取代-吡唑衍生物的方法，该方法同样存在原料难得的问题。
反应式3
【发明内容】
技术问题：本发明的目的是提供N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺及其制备方法，寻找条件温和、安全简易，适合大量制备N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺的合成路线，以克服现有技术路线中存在的上述缺陷。
技术方案：本发明提供一种式A所示化合物，
其中R1，R2和R3为取代基，具体讲，R1为氢，甲基，乙基，异丙基；R2和R3可以相同或不同且分别表示甲基(R2≠R3)，乙基，丙基。
所述式A所示化合物，是通过如下反应得到：在还原剂存在条件下，有机溶剂中还原式V所示化合物，R1，R2和R3定义如前，
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化钾或三仲丁基硼氢化钾四氢呋喃溶液。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇有机溶剂，及上述有机溶剂的混合物。
所述反应温度为25-30℃。
上述反应中所述式V所示化合物，通过如下反应得到：式IV所示化合物和胺在有机溶剂中加成反应，R1，R2和R3定义如前，
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
所述加成反应的反应温度为20℃-40℃。
上述反应中所述式IV所示化合物，是通过如下反应得到的：式III所示化合物与酸在水中反应，R1，R2和R3定义如前，
所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，磷酸中的一种或其任意比混合物。
所述反应的反应温度为20℃-25℃。
上述反应中所述式III所示化合物，是化合物II和化合物D在有机溶剂中反应得到，R1，R2和R3定义如前，
其中R4和R5为取代基，具体讲，可以相同或不同且分别表示甲基(R4≠R5)，乙基，丙基。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇类有机溶剂，及上述有机溶剂地任意比混合物。
所述反应的反应温度为20℃-40℃。
上述反应中所述式II所示化合物，是化合物B和化合物C反应得到，R1，R2，R3R4和R5定义如前，
所述反应的反应温度为80℃-100℃。
有益效果：本发明以化合物B和C为原料，经过缩合、亲核加成及其逆反应得到化合物IV，IV和胺的亲核加成反应，在还原剂还原后，共五步反应得到N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺。
本发明是全新的N，N-取代-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺合成路线，经缩合、亲核加成及其逆反应、亲核加成反应，还原，共五步反应路线较短，原料易得，操作简易。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例中，核磁共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
实施例14-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁基-3-烯-2-酮(式II)的制备
将1，2-丙二酮缩二甲醇(130g，1.1mol)，1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(134g，1.1mol)混合，100℃反应2h。冷却后，浓缩得到红色油状物4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁基-3-烯-2-酮(II)(144g，76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，3.1(d，6H)，3.4(s，6H)，4.56(s，1H)，5.34(d，1H)，7.74(d，1H)。
实施例23-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(式III)的制备
将II(144g，0.83mol)加入水合肼(83.2g，1.66mol)，在室温下反应24h。用饱和食盐水(50ml×3)洗涤，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物的3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(III)(113g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.58(1H，d)，6.34(1H，d)，5.62(1H，s)，3.37(6H，s)。
实施例31H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制备
将III(116g，0.83mol)，乙酸(25g，0.41mol)和水(100ml)混合，室温反应48h。过滤干燥得黄色固体1H-吡唑-3-甲醛的二聚物，将二聚物加入到加热至50℃嘧啶(200ml)搅拌直至全部溶解，即得1H-吡唑-3-甲醛单体溶液(IV)(68g，87％)。1H NMR(Pyridine-d6，300MHz)，δ10.38(1H，t)，7.95(1H，dd)，7.06(1H，d)。
实施例41H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制备
将III(116g，0.83mol)，甲酸(19g，0.41mol)和水(100ml)混合，室温反应24h。过滤干燥得黄色固体的1H-吡唑-3-甲醛(IV)(67g，85％)。
实施例51H-吡唑-3-甲醛(式IV)的制备
将III(116g，0.83mol)，盐酸(40ml)和水(100ml)混合，室温反应24h。过滤干燥得黄色固体的1H-吡唑-3-甲醛(IV)(50g，63％)。
实施例6N-((1H-吡唑-3-基)亚甲基)亚甲基甲胺(式V)的制备
将IV(68g，0.7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，室温搅拌48h后，减压浓缩后得到黄色半固体的N-((1H-吡唑-3-基)亚甲基)亚甲基甲胺(V)(53g，69％)。
实施例7N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制备
将V(76g，0.7mol)溶解于乙醇(100ml)中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(54g，1.4mol)，加毕移去冰浴，室温搅拌15h，浓缩，得到N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(A)(51g，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.52(1H，d)，6.14(1H，d)，3.75(2H，s)，3.5(3H，s)。
实施例8N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制备
将IV(68g，0.7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(54g，1.4mol)，加毕移去冰浴，室温搅拌15h，浓缩，得到N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(A)(52g，70％)。
实施例9N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(式A)的制备
将IV(68g，0.7mol)溶解于甲胺乙醇溶液(100ml)中，冰浴下缓慢加入硼氢化钾(76g，1.4mol)，加毕移去冰浴，室温搅拌15h，浓缩，得到N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(A)(55g，73％)。
实施例10N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基乙胺(式A)的制备
将IV(68g，0.7mol)溶解于异丙胺(72ml，0.84mol)乙醇溶液(100ml)中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(54g，1.4mol)，加毕移去冰浴，室温搅拌15h，浓缩，得到N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基乙胺(A)(65g，67％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.39(1H，d)，6.27(1H，d)，3.69(2H，s)，2.32(2H，m)，2.27(3H，s)，1.56(3H，s)。