作为NIK抑制剂的新型14嘧啶基1H吡咯并3,2C吡啶衍生物.pdf

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，如：癌症、发炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。

1.一种式(I)化合物：

或其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中
R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；
R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及
Het1；
Het1是一个选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；
或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自氟、-OH、C1-4烷氧基
以及NR3aR3b的取代基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；
R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一个选自下
组的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；
R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选地被
Het3取代的C1-6烷基；以及被一个选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；
R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；
Het2是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮
杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各
项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het3是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮
杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各
项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成一个Het4基团；其中Het4是一个选自下组
的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地
被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取
代的C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；
R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-
OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一个或
多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-
NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；
R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4
烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或
R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗
啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基或被一个或多
个氟取代基取代的C1-4烷基取代；
R6x是氢或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；
Het5是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；
R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝
O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S
(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个
各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C
(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；
R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基取代
的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷
基；
R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR8xR8y、-
OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；
R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被
一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；
R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；
Het6是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷基
取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het7是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及
被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het8是一个选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；并且
R9是氢或C1-4烷基；
或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；
R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及
Het1；
Het1是一个选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；
或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自氟、-OH、C1-4烷氧基
以及NR3aR3b的取代基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；
R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一个选自下
组的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；
R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选地被
Het3取代的C1-6烷基；以及被一个选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；
R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；
Het2是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮
杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各
项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het3是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮
杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各
项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成一个Het4基团；其中Het4是一个选自下组
的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地
被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取
代的C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；
R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被一个-
OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一个或
多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-
NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；
R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4
烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或
R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗
啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基或被一个或多
个氟取代基取代的C1-4烷基取代；
R6x是氢或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；
Het5是一个选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；
R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝
O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S
(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个
各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C
(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；
R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基取代
的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷
基；
R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-NR8xR8y、-
OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；
R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被
一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；
R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；
Het6是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het7是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het8是一个选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；并且
R9是氢或C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-4烷基；
R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；
Het1是一个选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；
或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及被一
个-OH取代的C1-6烷基；
R7是氢；
R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6
烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-
NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b以及Het7；
R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；
Het6是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷基
取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
Het7是一个选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选
自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及
被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-4烷基；
R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；
Het1是一个选自下组的杂芳基：噻唑基和异噁唑基，这些基团各自可以任选地被一个或
两个C1-4烷基取代基取代；
或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6选自下组：氢；卤素；以及C1-6烷基；
R7是氢；
R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6
烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；
R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；
Het6选自下组：哌啶基和氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取代基
取代的C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-4烷基；
R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；
Het1是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的异噁唑基；
或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢或氟；
R7是氢；
R8选自下组：氢、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多
个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；
R8f选自氢和C1-6烷基的组；
Het6选自下组：可以任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基和被一个或多个氟取代基
取代的C1-4烷基的取代基取代的哌啶基；
R9是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-4烷基；R2选自C1-4烷基和Het1的组；或R1和
R2连同它们所连接的碳原子一起形成一个C3-6环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以
及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取
代：氟、氰基、-OR8f以及Het7。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R3是氢；R4是氢；R5是氢；R7是氢。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自


其互变异构体和立体异构形式，
以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1到10中任一项所述的化合物以及一种药学上可
接受的载体或稀释剂。
12.如权利要求1到10中任一项所述的化合物，用作一种药物。
13.如权利要求1到10中任一项所述的化合物，用于预防或治疗癌症中。
14.如权利要求11所述的药物组合物，用于预防或治疗癌症中。
15.一种治疗或预防温血动物的细胞增殖疾病的方法，该方法包括给予该所述动物有
效量的如权利要求1到10中任一项所述的化合物。

作为NIK抑制剂的新型1-(4-嘧啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物

发明领域

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说
涉及NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗如下疾病，
如：癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包
含此类化合物的药物组合物；针对制备此类化合物和组合物的方法；并且针对此类化合物
或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途，这些疾病如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿
病的代谢障碍以及自身免疫病症。

发明背景

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说
涉及可用于治疗疾病(如癌症和发炎性病症)的NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的
抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是一种调节参与免疫应答、细胞增殖、细胞凋亡以及癌发生的不
同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白
质降解)进行的紧密控制的信号传导路径。NIK是一种调节NF-κB路径活化的丝氨酸/苏氨酸
激酶。存在两种NF-κB信号传导路径，即标准的和非标准的。NIK在两种路径中都具有一定作
用，但已经显示对于非标准信号传导路径是必不可少的，在该路径中，它使IKKα磷酸化，导
致p100部分蛋白水解；释放p52，然后p52与RelB杂二聚，易位到核，并且介导基因表达。非标
准路径仅由少数配体(如CD40配体、B-细胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体以及TNF相
关的弱细胞凋亡诱导剂(TWEAK))活化，并且NIK已经显示为由这些配体活化路径所需。由于
其关键作用，因此NIK表达受到紧密调节。在正常非刺激条件下，NIK蛋白质水平非常低，这
是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF)的相互作用，这些因子是泛素连接酶并且引起
NIK降解。相信当配体刺激非标准路径时，被活化的受体现在为TRAF而竞争，使TRAF-NIK复
合物解离并且从而增加NIK水平。(杜和里奇蒙，细胞因子与生长因子评论，2010，21，213-
226(ThuandRichmond,CytokineGrowthF.R.2010,21,213-226))研究已经显示，阻断癌
细胞中的NF-κB信号传导路径可以导致细胞停止增殖、死亡以及变得对其他抗癌疗法的作
用更敏感。NIK的一种作用已经在血液恶性病和实体肿瘤的发病机制中得以显示。

NF-κB路径在多发性骨髓瘤中由于一系列导致标准和非标准路径参与的多样基因
异常而失调(阿努西塔等人，癌细胞，2007，12，115-130；济慈等人，同上，2007，12，131-144；
杰姆琴科等人，血液，2010，115，3541-3552(Annuziataetal.CancerCell2007,12,115-
130；Keatsetal.ibid2007,12,131-144；Demchenkoetal.Blood2010,115,3541-
3552))。骨髓瘤患者样品时常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(易
位产生已经丧失TRAF结合域的NIK蛋白质)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF丧失功能
的突变。研究者已经显示，骨髓瘤细胞系可以依赖于NIK而增殖；在这些细胞系中，如果NIK
活性通过shRNA或者化合物抑制而降低，那么这将导致NF-κB信号传导和诱导细胞死亡的失
败(阿努西塔2007(Annuziata2007))。

以一种类似方式，TRAF突变和NIK水平增加还已经在来自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin
lymphoma，HL)患者的样品中可见。同样，来源于HL患者的细胞系的增殖易受通过shRNA和化
合物达成的NIK功能抑制影响(拉农可罗等人，血液，第一版论文，2012，DOI10.1182/血液-
2012-01-405951(Ranuncoloetal.BloodFirstEditionPaper,2012,DOI10.1182/
blood-2012-01-405951))。

NIK水平还在成人T细胞白血病(ATL)细胞中有所提高并且用shRNA靶向NIK减少体
内ATL生长(斋腾等人，血液，2008，111，5118-5129(Saitohetal.Blood2008,111,5118-
5129))。已经证实，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中通过重复发生的易位t(11；18)(q21；
q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导的激酶(NIK)在精氨酸325处蛋白水解裂
解。NIK裂解产生C端NIK片段，该片段保持激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于丧
失TRAF结合区)。这种截短的NIK的存在产生了组成性非标准NF-κB信号传导、提高的B细胞
粘附以及细胞凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可以代表一种用于难治性t(11；18)阳性MALT淋巴
瘤的新型治疗方法(罗斯贝克等人，科学，2011，331，468-472(Rosebecketal.Science
2011,331,468-472))。

由于B-细胞活化因子(BAFF)通过与固有的B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)配体相互作
用而组成性活化，NIK在弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中异常积累。人类DLBCL细胞系
和患者肿瘤样品中的NIK积累表明，组成性NIK激酶活化很可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞
增殖的关键信号传导机制。生长分析显示，使用shRNA来抑制GCB和ABC样DLBCL细胞中的NIK
激酶蛋白表达可减少体外淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB路径活化在DLBCL增殖中
具有显著作用(范等人，血液，2011，117，200-210(Phametal.Blood2011,117,200-
210))。

如所提及，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用并不限于血液细胞，报道了NIK蛋白水平
在一些胰脏癌细胞系中是稳定的，并且如血液细胞中所见，这些胰脏癌细胞系的增殖易受
NIKsiRNA治疗所影响(仁科等人，生物化学与生物物理学研究通讯，2009，388，96-101
(Nishinaetal.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96-101))。NF-κB的组成性活化优先参
与基底样亚型乳癌细胞系的增殖，包括提高特定细胞系中的NIK蛋白质水平(山本等人，癌
症科学，2010，101，2391-2397(Yamamotoetal.CancerSci.2010.101,2391-2397))。在黑
色素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析揭露，当与良性组织相比时，NIK表达存在统计上
显著的提高。此外，使用shRNA技术敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤细胞系在小鼠异种移
植模型中展现出减少的增殖、增加的细胞凋亡、延迟的细胞周期进程以及减少的肿瘤生长
(杜等人，癌基因，2011，1-13(Thuetal.Oncogene2011,1-13))。大量证据显示，NF-κB经
常在非小细胞肺癌组织样品和细胞系中组成性地活化。通过RNAi使NIK缺乏诱导细胞凋亡
并且影响固着非依赖性NSCLC细胞生长的效率。

另外，研究已经显示，NF-κB控制许多参与发炎的基因的表达，并且发现NF-κB信号
传导在许多发炎性疾病(如类风湿性关节炎、发炎性肠病、败血症和其他发炎性疾病)中是
慢性活性的。因此，能够抑制NIK并且从而减少NF-κB信号传导路径的药物试剂可能对于治
疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症具有治疗效益。

失调的NF-κB活性与结肠发炎和癌症相关，并且已经显示，缺乏Nlrp12的小鼠非常
易受结肠炎和结肠炎相关的结肠癌影响。在此情形下，研究显示，NLRP12通过其与NIK和
TRAF3的相互作用和对NIK和TRAF3的调节而充当NF-κB路径的负调节剂，并且充当与发炎和
发炎相关肿瘤发生相关的关键路径的检验点(艾伦等人，免疫学，2012，36，742-754(Allen
etal.Immunity2012,36,742-754))。

肿瘤坏死因子(TNF)-α响应于疾病(如类风湿性关节炎和发炎性肠病)中的发炎性
刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导细胞凋
亡和发炎，通过非标准NF-κB活化路径刺激发炎级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导
TRAF的泛素化，它与NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水平增加(巴特查里亚等人，生物化学
杂志，2011，285，39511-39522(Bhattacharyyaetal.JBiol.Chem.2011,285,39511-
39522))。

炎性应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的一种关键组分，因此，已经显示，NIK在使革
兰氏阴性(Gram-negative)细菌不可分型流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenza)感染之后
的疾病恶化中起关键作用(秀人等人，美国科学院院报，2001，98，8774-8779(Shutoeta.l
PNAS2001,98,8774-8779))。同样地，香烟烟雾(CS)含有多种反应性氧/氮物质、反应性醛以
及醌，它们被视为是慢性发炎性肺病(如COPD和肺癌)的发病机制的最重要原因中的一些。
增加的NIK和p-IKKα水平已经在患有COPD的吸烟者和患者的周边肺中观察到。另外，已经显
示，内生NIK响应于CS或TNFα而募集到促炎性基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修
饰，从而修饰基因表达谱(钟等人，2011(Chungetal2011))。shRNA筛选用于氧化应激诱
导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中来询问人类可药化基因组siRNA库以便鉴别
调节细胞对应激的响应的基因。NIK是在这种筛选中被鉴定为用以调节慢性肺病中的上皮
细胞凋亡的潜在新型治疗标靶的基因之一(威世德等人，体外毒理学，2010，24，310-318
(Wixtedeta.lToxicol.InVitro2010,24,310-318))。

糖尿病个体可能受一系列与发炎相关的另外的表现困扰。一种此类并发症是心血
管疾病，并且已经显示，在糖尿病性主动脉组织中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提
高(比塔尔等人，生命科学，2010，86，844-853(Bitaretal.LifeSci.2010,86,844-
853))。以一种类似方式，NIK已经显示经由涉及TRAF3的机制调节肾近端管状上皮细胞的促
炎性应答。这表明NF-κB非标准路径活化在调节肾管状上皮中糖尿病诱导的发炎中的作用
(赵等人，实验糖尿病研究，2011，1-9(Zhaoetal.Exp.DiabetesRes.2011,1-9))。同一组
已经显示，NIK在非标准NF-κB路径活化中起一种关键作用，体外诱导骨骼肌胰岛素抗性，表
明NIK可能是一种用于治疗与肥胖和2型糖尿病中的发炎相关的胰岛素抗性的重要治疗标
靶(乔杜里等人，内分泌学，2011，152，3622-3627(Choudharyetal.Endocrinology2011,
152,3622-3627))。

NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中自身免疫和骨破坏的重要组分。缺乏功能性NIK的
小鼠不具有周边淋巴结、具有缺陷性B和T细胞以及NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体
活化剂受损。阿雅(Aya)等人(临床研究杂志，2005，115，1848-1854(J.Clin.Invest.2005,
115,1848-1854))使用Nik-/-小鼠研究NIK在发炎性关节炎的鼠模型中的作用。血清转移关
节炎模型通过预先形成的抗体引发，并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体系
统。虽然Nik-/-小鼠具有等效于Nik+/+对照的发炎，但它们显示显著较少关节周破骨细胞
生成和较少骨侵蚀。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原诱导的关节炎(AIA)，该关节炎需
要完整抗原呈递和淋巴细胞功能但不需要淋巴结。另外，将Nik+/+脾细胞或T细胞转移到
Rag2-/-小鼠中赋予AIA易感性，而转移Nik-/-细胞则不。Nik-/-小鼠还抗在表达KRNT细胞
受体和H-2g7的小鼠中产生的关节炎的遗传自发形式。同一组使用OC谱系表达缺乏TRAF3结
合域(NT3)的NIK的转基因小鼠来展示NIK的组成性活化在基础条件下和响应于发炎性刺激
的情况下都驱使破骨细胞生成和骨骼再吸收增加(杨等人，PLoSOne，2010，5，1-9，e15383
(Yangetal.PLoSOne2010,5,1-9,e15383))。因此，这个组推断，NIK在发炎性关节炎的
免疫和骨破坏性组分中是重要的，并且代表了一种用于这些疾病的可能治疗标靶。

还已经假设，操纵T细胞中NIK的水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性
可以显著改善自身免疫和同种异体应答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不会
像标准NF-κB活化的抑制剂那样严重地损害免疫系统。

WO2010/042337描述了具有NIK抑制活性的新颖6-氮杂吲哚氨基嘧啶衍生物。

WO2009/158011描述了作为激酶抑制剂的炔醇。

US2012/214762描述了作为NIK抑制剂的6,5-杂环炔丙醇化合物。

WO2007/058850描述了某些咪唑并吡啶和其用于治疗癌症的用途。

发明内容

本发明涉及新颖式(I)化合物：

和其互变异构体和立体异构形式，其中

R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自以下各项的
取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；

R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一个选
自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；

R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选
地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一个选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6
烷基；

R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

Het2是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het3是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het4基团；其中Het4是选自下组的杂
环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一
个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被
一个-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被
一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-
NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；

R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧
基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或

R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、
吗啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基或被一个或
多个氟取代基取代的C1-4烷基取代；

R6x是氢或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；

Het5是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-
NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)
NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一
个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝
O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C
(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；

R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基
取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的
C2-6烷基；

R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-
NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；

R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷
基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het7是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以
及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het8是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；并且

R9是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受
的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。

另外，本发明涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用作药物；
并且涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防癌症、发炎
性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖的代谢障碍。

在一个特定实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂
化物，用于治疗或预防血液恶性病或实体肿瘤。

在一个特定实施例中，所述血液恶性病选自下组，该组由以下各项组成：多发性骨
髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤以
及套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个特定实施例中，该实体肿瘤选自下组，该组由以下各项
组成：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另一种药物
试剂的组合的用途，用于治疗或预防癌症、发炎性病症、自身免疫病症以及如糖尿病和肥胖
的代谢障碍。

此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药
学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密地
混合。

本发明还涉及一种包含式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另一
种药物试剂的产品，作为用于同时、单独或连续用于治疗或预防癌症、发炎性病症、自身免
疫病症以及如糖尿病和肥胖的代谢障碍的组合制剂。

另外，本发明涉及一种治疗或预防温血动物的细胞增殖疾病的方法，该方法包括
向该所述动物给予有效量的如在此定义的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物
或如在此定义的药物组合物或组合。

发明详细说明

如在此所用的术语‘卤基’或‘卤素’代表氟、氯、溴以及碘。

如在此所用的前缀‘Cx-y’(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，
C1-6烷基含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基含有从1到4个碳
原子，等等。

如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷基’代表具有从1到4个碳原子的直
链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷基’代表一个具有从1到6个碳原子
的直链或支链饱和烃基，如关于C1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C2-6烷基’代表一个具有从2到6个碳原子
的直链或支链饱和烃基，如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、
2-甲基丁基等。

如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C2-6烯基’代表具有从2到6个碳原子并且
在任何位置具有双键的直链或支链饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯
基、1-丁烯基、2-丁烯基等。

作为基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷氧基’或‘C1-6烷基氧基’指具有式-ORb的
基团，其中Rb是C1-6烷基。适合的烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧
基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基以及己基氧基。

作为基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷氧基’或‘C1-4烷基氧基’指具有式-ORc的
基团，其中Rc是C1-4烷基。适合的C1-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧
基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基
以及叔丁基氧基。

作为基团或基团的一部分的术语‘C2-4烷基氧基’指具有式-ORd的基团，其中Rd是
C2-4烷基。适合的C2-4烷基氧基的非限制性实例包括乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异
丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。

如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C3-6环烷基’代表具有从3到6个碳原子的
环状饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生化学上稳定化合物即
可。“稳定化合物”意欲指示充分地稳固以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制
为一种治疗剂的化合物。

如在此用作基团或基团的一部分的术语被一个或多个取代基取代的C1-6烷基是指
一个或多于一个氢原子被另一个基团置换的如在此定义的C1-6烷基。因此，该术语包括单取
代C1-6烷基以及多取代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被取代基置换，因
此完全或部分被取代的C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个取代基。取代基是例如
氟的此类基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。

一般来说，除非另外指示或从上下文明确得出，否则每当术语“被取代的”用于本
发明中时，它意欲指示表述中使用“被取代的”指定的原子或基团上的一个或多个氢、尤其
从1到4个氢、优选地从1到3个氢、更优选地1个氢被来自指定基团的选择置换，其条件是不
超过正常原子价，并且该取代产生化学上稳定化合物，即充分地稳固以经受住从反应混合
物分离到适用纯度程度和配制为一种治疗剂的化合物。

除非另外指示或从上下文清楚得出，否则，例如用于任选地被取代的C1-6烷基或
C2-6烯基中的术语任选地被取代的意指基团未被取代或被一个或多个、例如1个、2个或3个
取代基取代。

在一个特定实施例中，表述“任选地被Het3取代的C1-6烷基”限于“任选地被一个
Het3取代的C1-6烷基”。

C(O)或C(＝O)代表羰基部分。

S(O)2或SO2代表磺酰基部分。

如果不另外规定，那么适当时，由术语“Hetx”、“杂环基”或“杂芳基”涵盖的取代基
可以通过任何可用环碳或杂原子连接到式(I)分子的剩余部分。

熟练的人员将认识到，存在于例如R6b的定义中的基团‘C2-4烷基氧基C1-4烷基’经由
C2-4烷基连接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基氧基C1-4烷基。类似地，存在于例如R6b的
定义中的C2-4烷基NR6xR6y经由C2-4烷基连接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基NR6xR6y。

每当取代基由化学结构表示时，“---”代表连接到式(I)分子的剩余部分的键。

当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。

当任何变量在任何化学式(例如式(I))中出现多于一次时，每条定义是独立的。

如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物、优选
地哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)、更优选地人类。

如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动
物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为一名研究者、兽医、医药医生或
其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规
定量的规定成分的组合产生的产品。

如在此所用，术语“治疗”旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有
过程，但未必指示所有症状都全部消除。

如在此所用，术语“本发明的化合物”意欲包括式(I)化合物以及其盐和溶剂化物。

如在此所用，键仅显示为实线并且不显示为实楔形或虚楔形键或另外指示为围绕
一个或多个原子具有特定构型(例如R、S)的任何化学式涵盖每种可能的立体异构体或两种
或更多种立体异构体的混合物。

在上文和下文中，术语“一种或多种式(I)化合物”意欲包括其立体异构体和其互
变异构形式。

术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互
换地使用。

本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体
的混合物形式的所有立体异构体。

对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合
物是外消旋体或外消旋混合物。

阻转异构体(Atropisomer)(或阻转异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型
的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。式(I)化合
物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。

非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映
异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么取代基可能呈
E或Z构型。

二价环状(部分)饱和基团上的取代基可能具有顺式或反式构型；例如，如果化合
物含有二取代环烷基，那么取代基可能呈顺式或反式构型。

因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z
异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。

所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z
异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。

绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处
的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光
的方向而由(+)或(-)指定。举例来说，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以取决于
它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，
即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于
2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当式(I)化合物例如规定为(R)时，
这意指该化合物实质上不含(S)异构体；当式(I)化合物例如规定为E时，这意指该化合物实
质上不含Z异构体；当式(I)化合物例如规定为顺式时，这意指该化合物实质上不含反式异
构体。

一些根据式(I)的化合物还可以按其互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明
确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。

由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自以下各项的
取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；

R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一个选
自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；

R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选
地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一个选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6
烷基；

R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

Het2是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het3是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het4基团；其中Het4是选自下组的杂
环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一
个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被
一个-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被
一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-
NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；

R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧
基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或

R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、
吗啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基或被一个或
多个氟取代基取代的C1-4烷基取代；

R6x是氢或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；

Het5是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-
NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)
NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一
个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝
O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C
(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；

R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基
取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的
C2-6烷基；

R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-
NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；

R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het7是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het8是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；并且

R9是氢或C1-4烷基；

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以
及被一个-OH取代的C1-6烷基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其
中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-
NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b以及Het7；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷
基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het7是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以
及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基以及异噻唑基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基
取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基以及被一个
或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；R4是氢；R5是氢；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以
及被一个-OH取代的C1-6烷基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6
烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基以及氮杂环丁烷基，这些基团
各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-
OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基；

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自以下各项的
取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；

R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一个选
自下组的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；

R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选
地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一个选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6
烷基；

R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

Het2是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het3是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het4基团；其中Het4是选自下组的杂
环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一
个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被
一个-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被
一个或多个氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-
NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；

R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4烷基、C2-4烷基氧
基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；

或R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪
基、吗啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1-4烷基或被一
个或多个氟取代基取代的C1-4烷基取代；

R6x是氢或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；

Het5是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-
NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)
NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一
个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝
O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C
(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；

R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het8的取代基
取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的
C2-6烷基；

R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1-6烷基：-
NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；

R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；以
及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；

R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷
基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het7是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以
及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

Het8是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；并且

R9是氢；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；Het1具体是噻唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自以下各项的
取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；

R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；

R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及氰基；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；被
一个-OH取代的C1-6烷基；以及-C1-6烷基氧基C1-4烷基；

R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯
基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰
基、-NR8aR8b以及-OR8f；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地
选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；Het6
具体是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的哌啶基；并且

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；

R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-6烷基；以及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁
唑基、异噻唑基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取
代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基以及被一个或
多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；Het1具体是噻唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自下组：氢；卤素；氰基；以及C1-6烷基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯
基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰
基、-NR8aR8b以及-OR8f；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自下组：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；

Het6是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基以及四氢吡喃基，这些基团各
自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或
多个氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具体是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的哌啶
基；并且

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；具体是甲基；

R2是C1-4烷基；具体是甲基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6是氢或氟；

R7是氢；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及

R9是氢；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的异噁唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6是氢或氟；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个
或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

R8f选自氢和C1-6烷基的组；

Het6选自下组：可以任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基和被一个或多个氟
取代基取代的C1-4烷基的取代基取代的哌啶基；

R9是氢；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的异噁唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6是氢或氟；

R7是氢；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、
以及

R9是氢；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的异噁唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6是氢或氟；

R7是氢；

R8选自氢、-CH(CH3)2、-(CH2)2-CN、以及

R9是氢；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组；

Het1是噻唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自下组：氢；卤素；以及C1-6烷基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和
C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是可以任选地被一个C1-4烷基取代的哌啶基；并且

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自下组：C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1；

Het1是选自下组的杂芳基：噻唑基和异噁唑基，这些基团各自可以任选地被一个
或两个C1-4烷基取代基取代；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自下组：氢；卤素；以及C1-6烷基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和
C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6选自下组：哌啶基和氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两个
独立地选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟
取代基取代的C1-4烷基；

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

本发明的另一个实施例涉及任何其他实施例中提及的那些式(I)化合物或其任何
子组，其中一个或多个、优选地所有以下限制适用：

(a)R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

(b)Het1是噻唑基；

(c)R3是氢；

(d)R4是氢；

(e)R5是氢；

(f)R6选自氢；卤素；以及C1-4烷基的组；

(g)R7是氢；

(h)R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷
基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

(i)R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

(j)Het6是可以任选地被一个C1-4烷基取代的哌啶基；Het6具体是被一个C1-4烷基取
代的哌啶基；

(k)R9是氢或C1-4烷基。

本发明的另一个实施例涉及任何其他实施例中提及的那些式(I)化合物或其任何
子组，其中一个或多个、优选地所有以下限制适用：

(a)R1是C1-6烷基；

R2选自C1-6烷基；C3-6环烷基；以及Het1的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

(b)Het1是一个选自下组的杂芳基：噻唑基和异噁唑基，这些基团各自可以任选地
被一个或两个C1-4烷基取代基取代；

(c)R3是氢；

(d)R4是氢；

(e)R5是氢；

(f)R6选自氢；卤素；以及C1-6烷基的组；

(g)R7是氢；

(h)R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷
基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

(i)R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

(j)Het6选自下组：哌啶基和氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个或两
个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个
氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具体是可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取
代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4
烷基；

(k)R9是氢或C1-4烷基。

本发明的另一个实施例涉及任何其他实施例中提及的那些式(I)化合物或其任何
子组，其中一个或多个、优选地所有以下限制适用：

(a)R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基；C3-6环烷基；以及Het1的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

(b)Het1是任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的异噁唑基；

(c)R3是氢；

(d)R4是氢；

(e)R5是氢；

(f)R6是氢或氟；

(g)R7是氢；

(h)R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、
以及

(i)R9是氢。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是甲基；

R2选自甲基和噻唑-2-基的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自下组：氢；Cl；F以及甲基；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基任
选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；其中C2-6烯基被氰基取
代；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是被一个C1-4烷基取代的哌啶-4-基；并且

R9是氢或甲基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；被
一个-OH取代的C1-4烷基；-C1-4烷基氧基C1-4烷基；-C1-4烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-4烷基；以
及被一个-OH或-OC1-4烷基取代的-OC2-4烷基；其中

R6a选自氢和C1-4烷基；并且

R6b选自氢、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；并且

R7是氢；或

R6是氢；并且

R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组；其中

Het1是选自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的组的杂芳基；具体是噻唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自氢、卤素以及C1-4烷基的组；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和
C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；R8a、R8b以及
R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是可以任选地被一个C1-4烷基取代的哌啶基；

R9是氢或C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及新颖式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形
式，其中：

R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组；其中

Het1是选自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的组的杂芳基；具体是噻唑基；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6选自氢、卤素以及C1-4烷基的组；

R7是氢；

R8选自下组：氢、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和
C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代；

R8a、R8b以及R8f各自独立地选自氢和C1-6烷基的组；

Het6是选自下组的杂环基：哌啶基和氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被
一个选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取
代基取代的C1-4烷基；Het6具体是可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的哌啶基：
氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R9是氢或C1-4烷基；

和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R2选自C1-4烷基和噻唑基的组；具
体是甲基和噻唑基；更具体是噻唑基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R2是甲基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1选自下组：氢；C1-4烷基；被一个
或多个氟取代基取代的C1-4烷基；R2选自下组：氢；C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基；C3-6环烷基以及Het1。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；R2选自C1-4烷基和
Het1的组。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；R2选自C1-4烷基和
Het1的组；或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；R2是C1-4烷基；或R1
和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；R2选自C1-4烷基的
组。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1选自C1-4烷基和被一个或多个
氟取代基取代的C1-4烷基的组；

R2选自下组：C1-4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基以及
Het1；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；R2选自C1-4烷基和
Het1的组；或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R3是氢；R4是氢；R5是氢；R7是氢。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R9是氢或C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het1是任选地被一个或两个独立
地选自以下各项的取代基取代的噻唑基：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟
取代基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基氧基；并且

Het6是任选地被一个C1-4烷基取代的哌啶基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het1是噻唑基；并且

Het6是被一个C1-4烷基取代的哌啶基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het1是噻唑基；并且

Het6是任选地被一个C1-4烷基取代的哌啶基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1和R2连同它们所连接的碳原子
一起形成C3-6环烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R6是氢、卤素或C1-6烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自下组：Het6、氟、氰基、-
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS
(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及
C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：
氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)
2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b
以及Het7。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R1是C1-4烷基；具体是甲基；

R2是C1-4烷基；具体是甲基；

R3是氢；

R4是氢；

R5是氢；

R6是氢或氟；

R7是氢；

R9是氢。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R6是氢或氟。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是选自下组的杂环基：吗啉
基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，
这些基团各自经由碳原子连接于分子的其余部分，并且其中Het6的氮原子被一个选自以下
各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及
被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是选自下组的杂环基：吗啉
基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，
这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-
OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的
C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-
NR8aR8b、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立
地选自氟、-NR8aR8b以及-OR8f的组的取代基取代。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自下组：氢、Het6、C1-6烷基以
及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个-OR8f取代基取代；

R8f是C1-6烷基；

Het6是可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代的4-哌啶基：
氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基；

R9是氢或C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C
(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-
CN、-(CH2)2-CN、
以及更具体地，R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和
其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-
CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及更具体地，R8选自氢、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和
其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-
CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及
更具体地，R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-
(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和
其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-
O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、

以及更具体地，R8选自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和
其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-
O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及更具体地，R8选自-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、
以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、


以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-
CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、


以及
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物
和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和
其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自氢、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、
以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是甲基；

R2是甲基；

R6是氢或氟；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-
CN、以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是甲基；

R2是甲基；

R6是氢或氟；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-
(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、

以及
在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其药学上可
接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是甲基；

R2是甲基；

R6是氢或氟；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是甲基；

R2是甲基；

R6是氢或氟；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-
(CH2)2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8不为氢。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8不为-C(＝O)NR8aR8b。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R9是氢。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是任选地被一个或两个独立
地选自以下各项的取代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多
个氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具体是可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的
取代基取代的4-哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6环烷基以及被一个或多个氟取代基取代
的C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het1是噻唑基；并且

Het6是

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是选自下组的杂环基：吗啉
基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自
可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6
环烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中Het6是可以任选地被一个或两个
独立地选自以下各项的取代基取代的哌啶基：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-
OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组，R2具体选自C1-4烷基和噻唑基的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

其中R3是氢；R4是氢；R5是氢；R7是氢；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH
(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、

以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中

R1是C1-4烷基；

R2选自C1-4烷基和Het1的组，R2具体选自C1-4烷基和噻唑基的组；

或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；

其中R3是氢；R4是氢；R5是氢；R7是氢；

R8选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-
CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、


以及

在一个实施例中，本发明涉及任何其他实施例中所提及的那些式(I)化合物和其
药学上可接受的加成盐以及溶剂化物或其任何子组，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS
(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6
烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS
(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；

具体地，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S
(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个
各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)
NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S
(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；

更具体地，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中
C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：氟、氰基、-OR8f
以及Het7；

甚至更具体地，其中R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；
其中C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氟、氰基以及-OR8f的组的取代
基取代；

此外，甚至更具体地，其中R8选自下组：氢、Het6、氰基、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中
C1-6烷基和C2-6烯基任选地被一个或多个各自独立地选自氰基和-OR8f的组的取代基取代。

根据本发明的特定化合物包括：

以及这些化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物形式。

根据本发明的特定化合物包括：

其互变异构体和立体异构形式，

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

根据本发明的更特定化合物包括：

以及这些化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物形式。

根据本发明的更特定化合物包括：

其互变异构体和立体异构形式，

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

对于用于医学中来说，本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然
而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的
药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而
形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲
酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

相反地，所述盐形式可以通过用适当碱处理而转化为游离碱形式。

此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括
碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例
如季铵盐。

可以用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2,2-
二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨
基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、乙烷-1,
2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡
萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳
酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-
2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘
酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-
L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。

可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨
酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙
醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-
吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧
化锌。

相反地，所述盐形式可以通过用适当酸处理而转化为游离酸形式。

术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的其溶剂加成形式以及盐。这些溶剂加
成形式的实例是例如水合物、醇化物等。

在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据式(I)的化合物提及时，包括这种元素
的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素
富集的形式。放射性标记的式(I)化合物可以包含选自下组的放射性同位素：2H(D)、3H、11C
、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自下组：2H、3H、11C
以及18F。更优选地，放射性同位素是2H。具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围
内。

合成方法

式(I)化合物可以通过本领域的普通技术人员所已知的方法来制备。以下方案仅
意欲代表本发明的实例并且决不意欲是本发明的限制。

在此，术语‘Me’意指甲基，‘MeOH’意指甲醇，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘EtOH’意指乙
醇，‘THF’意指四氢呋喃，‘iPr’意指异丙基，‘Cs2CO3’意指碳酸铯，‘CuI’意指碘化铜(I)，
‘NaH’意指氢化钠，‘DIC’意指二异丙基-碳化二亚胺，‘DCC’意指二环己基碳化二亚胺，
‘BuOH’意指正丁醇，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺，‘NMP’意指N-甲基-
2-吡咯烷酮，‘Et3N’意指三乙胺，‘Pd(PPh3)4’意指四(三苯基膦)钯，‘BOC’或‘Boc’意指叔丁
氧羰基，‘TFA’意指三氟乙酸。

方案1

方案1示出了制备式(I)化合物的方法，其中R1-R9如式(I)中所定义。可以在加热下
在乙腈中，使用例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、CuI以及碱(如Et3N)使式1的氮杂吲哚(其
中X是适合的离去基，如卤素，例如氯或溴)与式2的炔烃在钯催化的薗头偶合条件
(Sonogashiracouplingcondition)下反应，得到式(I)化合物。式2的炔烃是可商购的或
可以通过已知方法制备。

方案2

方案2示出了制备式1的中间物的方法，其中R3-R9如式(I)中所定义，并且X如先前
所定义。可以在加热下在二噁烷中，在酸催化(如例如对甲苯磺酸)下使式3的氮杂吲哚与适
当的式4的4-氯嘧啶反应，得到式1的氨基嘧啶。或者，在碱催化(如例如碳酸铯(Cs2CO3)，在
加热下在1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中；或NaH，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中)下，使式3的氮
杂吲哚与式4的4-氯嘧啶反应，得到式1的氨基嘧啶。式4的4-氯嘧啶是可商购的或可以通过
已知方法制备。

另外的式1的中间物可以从式1的其他中间物通过加工所存在的官能团来制备。该
加工包括但不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰胺化以及脱水。在一些情况下，这些转化可
能需要使用保护基。

方案3

方案3示出了制备式(I)化合物的替代性方法，其中R1-R9如式(I)中所定义。可以在
加热下在乙腈中，使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及碱(如Et3N)使式3的氮杂吲哚与式2的炔烃在
钯催化的薗头偶合条件下反应到式5的醇。可以在加热下在NMP中，在碱催化(如例如Cs2CO3)
下使式5的醇与式4的4-氯嘧啶反应，得到式(I)化合物。

方案4

方案4示出了用于制备式3a的中间物的方法，其中R8如式(I)中所定义是N-甲基哌
啶-4-基。可以在加热下在适合的溶剂(如MeOH(甲醇))中，在碱性条件(例如采用氢氧化钾)
下，用N-甲基-哌啶酮使式6的氮杂吲哚烷基化，得到式7的烯烃。随后可以例如在氢气氛围
下在适合的溶剂(如EtOH(乙醇))中，采用铂/木炭来使式7的烯烃氢化，得到式3a的中间物。

方案5

方案5示出了用于制备式3b的中间物的方法，其中R8如式(I)中所定义是(CH2)2OH。
可以在适合的溶剂(如二氯甲烷(DCM))中，在路易斯酸(Lewis-acid)催化(例如采用氯化铝
并且用氯氧乙酸乙酯处理)下来使式6的氮杂吲哚酰化，随后添加MeOH，得到式8的酮酯。可
以在适合的溶剂(如四氢呋喃(THF))中在任选的加热下，使式8的酮酯与还原剂(例如采用
硼烷二甲硫醚络合物)反应，得到式3b的中间物。

方案6

方案6示出了用于制备式3c的中间物的方法，其中R8如式(I)中所定义是iPr。可以
用适合的保护基(如例如对甲苯磺酰基)保护式9的3-碘-5-氮杂吲哚，得到式10的氮杂吲
哚。可以在钯催化的铃木偶合条件(Suzukicouplingcondition)下，在加热下在适合的溶
剂(如二噁烷)中，使用例如[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物、碱
(如Cs2CO3)使式10的氮杂吲哚中的碘基与异丙烯基硼酸频哪醇酯反应，得到式3c的中间物。

方案7

方案7示出了制备式3d和3e的中间物的方法，其中R3-R5、R8a以及R8b如式(I)中所定
义。钯催化的式9的3-碘-5-氮杂吲哚的羰基化提供了式11的羧酸。可以通过制备酰胺的常
见方法(如转化为酰基卤化物，接着与胺反应，或经由使用偶合剂(如DIC(二异丙基-碳化二
亚胺)或DCC(二环己基碳化二亚胺))与胺直接偶合)来使式11的羧酸转化为式3d的中间物。
可以在适合的碱(如Et3N)存在下，在适合的溶剂(如DCM)中，使式3d的酰胺(其中R8a和R8b是
氢)与三氟乙酸酐反应，得到式3e的腈。

方案8

方案8示出了制备式3f和3g的中间物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定义，并且Rf
和Re是氢或烷基(在范围的界限内)。可以通过与酰基卤化物或酸酐反应将式6的5-氮杂吲
哚转化为式12的芳基酮。可以使式12的芳基酮与鏻/膦酸叶立德(phosponium/
phosphonateylide)反应，得到式3f的烯烃，这些烯烃可能是异构体的混合物形式。随后可
以例如在氢气氛围下，在适合的溶剂(如MeOH)中，采用铂/木炭来使式3f的烯烃氢化，得到
式3g的烷烃。

方案9

方案9示出了制备式3h和3i的中间物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定义，并且Rg
是氢或烷基(在范围的界限内)。可以在酸性条件下(例如在TFA存在下)使式12的中间物与
还原剂(例如采用三乙基硅烷)反应，接着添加氨，得到式3h的氮杂吲哚。还可以在适合的溶
剂(如THF和/或甲苯)中，使式12的中间物与格林纳试剂(Grignardreagent)(例如采用溴
化甲基镁)反应，得到式3i的醇。

方案10

方案10示出了用于制备式3j的中间物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定义，并且Rh
是例如氰基或OR8f。可以在加热下，在适合的溶剂(如BuOH(正丁醇))中，使式6的6-溴-5-氮
杂吲哚与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛反应，得到式13的氮杂吲哚。在所采用的溶剂是亲核性
(例如MeOH和BuOH)的一些情况下，有可能从式6的6-溴-5-氮杂吲哚直接获得式3j的氮杂吲
哚。可以在适合的溶剂(如THF)中，使式13的二甲胺与烷基化剂(例如甲基碘)反应，得到式
14的季铵盐。可以随后在适合的溶剂(如DMF)中，使式14的氮杂吲哚与多种亲核试剂(例如
氰化钠)进行反应，得到式3j的氮杂吲哚。

另外的式3的中间物可以从式3的其他中间物通过加工所存在的官能团来制备。该
加工包括但不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰胺化以及脱水。

应了解，在存在适当官能团时，具有不同式的化合物或用于其制备的任何中间物
可以通过一种或多种标准合成方法采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应来进一步衍生。
具体取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化以及偶
合程序。

式(I)化合物可以按对映异构体的可以按照领域已知的拆分程序与彼此分离的外
消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以通过与一种适合的手性酸反应而转化为相
对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分
离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代性方式涉及
使用一种手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质
的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。

在本发明的化合物的制备中，中间物的远端官能团(例如伯或仲胺)的保护可能是
必需的。这样的保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而不同。适合的
氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以
及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。这样的保护的需要容易由本领域普通技术人员确定。关
于保护基和其用途的一般说明，参看T.W.格林和P.G.M.伍兹，有机合成中的保护基，第4版，
威利，霍博肯，新泽西，2007(T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin
OrganicSynthesis，4thed.，Wiley，Hoboken，NewJersey，2007)。

本发明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商购的起始物质制备。

药理学

已经发现，本发明的化合物抑制NF-κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)。根据本
发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以适用于治疗或预防疾病，如癌症、发炎
性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。具体地说，根据本发明的化合物
和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个特定实施例中，所述血液
恶性病选自下组，该组由以下各项组成：多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜
相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个特定
实施例中，该实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：胰脏癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细
胞肺癌。

可以被治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于一种癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、结
肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、
肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢
癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠间质肿瘤)、子宫颈
癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；
垂体癌，一种淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血
病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T-细胞白血病/淋巴瘤、霍
奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、毛
细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett'slymphoma)；一种骨髓系造血肿瘤，例如白血病、
急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生
性综合症、骨髓发育不良综合症或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细
胞癌，一种间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉
瘤；一种中枢或周边神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性
成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘
皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。

因此，本发明涉及式(I)化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接
受的盐和溶剂化物，用作一种药剂。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接
受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造药剂。

本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的
盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物(包
括人类)的与NF-κB诱导的激酶功能障碍相关的病症的风险，这些病症的治疗或预防受NF-κ
B诱导的激酶的抑制影响或促进。

此外，本发明涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可
接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造用于治疗、预防、改善、
控制或降低哺乳动物(包括人类)的与NF-κB诱导的激酶功能障碍相关的病症的风险的药
剂，这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导的激酶的抑制影响或促进。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接
受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接
受的盐或溶剂化物，用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。

本发明还涉及一种式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接
受的盐或溶剂化物的用途，用于制造用于治疗或预防上文中提及的疾病病状中任一者的药
剂。

可以将本发明的化合物给予哺乳动物、优选地人类以便治疗或预防上文中提及的
疾病中任一者。

鉴于式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂
化物的效用，提供了一种治疗罹患上文中提及的疾病中任一者的温血动物(包括人类)的方
法。

所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其
药学上可接受的盐或溶剂化物给予(即全身性或局部给予)、优选地经口给予温血动物(包
括人类)。

因此，本发明还涉及一种用于治疗上文中提及的疾病中任一者的方法，包括将治
疗有效量的根据本发明的化合物给予对其有需要的患者。

本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活
性的量，并且这个量取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病状而特
别不同。一般来说，一种本发明的化合物的待以治疗剂形式给予用于治疗在此提及的病症
的量将由主治医生根据情况来确定。

治疗此类疾病中的普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗每天
量。有效治疗每天量将是从约0.005mg/kg到50mg/kg，具体是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更
具体是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg到约15mg/kg，更优选地从约
0.01mg/kg到约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg到约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/
kg到约1mg/kg体重。根据本发明的化合物(此处也称为活性成分)的达到治疗作用所需的量
可以根据情况随例如具体化合物、给药途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症
或疾病而不同。治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成
分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述，
适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

本发明还提供了用于预防或治疗在此提及的病症的组合物。所述组合物包含治疗
有效量的式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
以及药学上可接受的载体或稀释剂。

虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。因
此，本发明进一步提供了一种药物组合物，包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的
载体或稀释剂。载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且
对其接受者不是有害的。

本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真
纳罗等人，雷明顿药物科学(Gennaroetal.Remington’sPharmaceuticalSciences)(第
18版，马克出版公司，1990(18thed.,MackPublishingCompany,1990)，尤其参看部分8：药
物制剂和其制造(Part8:PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture))中所
述的方法的方法。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药
学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多
种多样的形式。这些药物组合物合意地呈整体剂型，优选地适用于全身性给予，如经口、经
皮或不经肠给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。举
例来说，在制备呈经口剂型的组合物时，可以使用常见药物介质中任一者，如例如在经口液
体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下，是水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶
囊以及片剂的情况下，是固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和
胶囊由于其给药简易性而代表了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物
载体。对于不经肠组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他
成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶
液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适
当液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给予的组合物中，载体任选地包括一种渗透增强剂
和/或一种适合的可湿润剂，任选地与微小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添
加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可能有助于给予到皮肤和/或可能有
助于制备所希望的组合物。这些组合物可以按不同方式、例如以一种透皮贴片形式、以一种
喷滴剂形式或以一种软膏形式给予。

尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂
量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为整体剂量的物理
离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定
量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯
米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等以及其分离多倍剂。

本发明化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或不经肠给予；或局部给予，如
经由吸入、一种鼻用喷雾、滴眼剂或经由一种乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。
给药的确切剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病状、所治疗的病状
的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般物理病状以及个体可以服用的
如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取
决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增
加。

本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括
给予含有根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品，以及给
予根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂(呈其自身单独药物剂量配制品形式)。举例来
说，根据本发明的化合物和治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物(如片剂或胶囊)形式一
起给予患者，或每种药剂可以按单独经口剂量配制品形式给予。

为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具
体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实
例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利
铂；

-紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或
多西他赛；

-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓
扑替康；

-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、
磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、
卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马
法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美
司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿
霉素脂质体(doxil)、黄胆素、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；

-糖皮质激素，例如强的松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠
单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗
(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫
西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；

-分化剂，如类视黄素、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维
甲酸；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左
旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、
阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC137、BH312、ABT
737、棉子酚、HA14-1、TW37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多标靶激酶抑制剂)、
mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、
二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩
肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；

-曲贝替定(Yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如端粒酶素；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α
2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

-MAPK抑制剂；

-类视黄素，例如亚利崔托宁、贝瑟罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺
瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙立度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-BH3模拟物，例如ABT-737；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；红细胞生成
素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬
太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

-类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特
龙、乙酸阿比特龙。

因此，本发明的一个实施例涉及一种产品，含有一种根据本发明的化合物作为第
一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、单独或
连续用于治疗罹患癌症的患者。

一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或整体组合
物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内
并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组
分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本
发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺
序以及剂量和方案可以由本领域的普通技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息
而容易地确定。

当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可
以由本领域的普通技术人员确定。所述比率以及确切的给予剂量和频率取决于所用的具体
的根据本发明的化合物和其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严
重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般物理病状、给药模式以及个体
可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，有效每天量
可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少
或增加。本发明式(I)化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1、更尤其从
1/5到5/1、甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。

铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2体表面积
的剂量给予，特别是对于顺铂，以约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约
300mg/m2给予。

紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2体表面
积的剂量给予，特别是对于太平洋紫杉醇，以约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西
他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。

喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2体表面
积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，
以每个疗程约1到2mg/m2给予。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/
m2体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以约35到100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼
泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，
特别对于长春碱，以约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以约1到2mg/m2的剂量给予，
并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/
m2体表面积的剂量给予，特别对于5-FU，以200到500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以约
800到1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m2给予。

烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120
到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以约100到500mg/m2的剂量给予，对
于苯丁酸氮芥，以约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以约150到200mg/m2的剂量
给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。

抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2
体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以
约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于黄胆素，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。

抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病状而以每天约1到100mg的剂量
给予。他莫西芬有利地以一天两次5到50mg、优选地10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持
续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口
给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次
约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬
有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口
给予。

抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那
么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/
m2体表面积的剂量给予。

这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天
重复该疗程。

以下实例进一步展示了本发明。

实例

数种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了展示。除非另外指出，
否则所有起始物质都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。

在此，术语‘Ac’意指乙酰基，‘Cs2CO3’意指碳酸铯，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMAP’意
指N,N-二甲基吡啶-4-胺，‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意指二甲亚砜，‘Et2O’意指
乙醚，‘Et3N’意指三乙胺，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘HATU’意指六氟磷酸(二甲基氨基)-N,N-
二甲基(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵，‘HOBt’意指N-羟基苯并三唑，
‘HPLC’意指高效液相色谱，‘LCMS’意指液相色谱/质谱，‘MeOH’意指甲醇，‘NMP’意指N-甲
基-2-吡咯烷酮，‘Rt’意指滞留时间，‘THF’意指四氢呋喃，‘UPLC’意指超高效液相色谱，‘LC
‘意指液相色谱，‘SCX-2SPE’意指二氧化硅丙基磺酸强阳离子交
换柱，‘BEH’意指桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合物，‘TFA’意指三氟乙酸，‘EtOH’意指乙
醇，‘min’意指分钟，‘HCl’意指盐酸，‘DIPEA’意指二异丙基乙胺，意指硅藻土，并且
‘Na2SO4’意指硫酸钠。

在本发明的中间物和化合物的结构中，氘(2H)由化学符号D表示。

当在以下实例中，中间物或化合物根据充分描述的实例的反应方案制备时，这意
指该中间物或化合物通过与所提及的实例类似的反应方案(但未必相同)制备。

制备中间物

实例A1

a)制备中间物1

在环境温度下用HATU(0.95g，2.49mmol)、HOBt(0.34g，2.49mmol)以及Et3N
(1.1ml，7.24mmol)处理6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(0.50g，2.07mmol)在DMF
(5.0ml)中的搅拌悬浮液。搅拌10分钟后，添加在甲醇中的7.0M氨(0.90ml，6.30mmol)，并且
搅拌所得混合物1小时。使混合物分配在水与EtOAc之间，用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干
燥。在真空中移除溶剂并且用Et2O湿磨残余物，获得呈奶油色固体状的所希望的产物
(0.21g，41％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.54min，m/z[M+H]+＝240/242

中间物2到3根据中间物1的反应方案(实例A1)使用适当起始物质(表1)来制备。

表1：

实例A2

a)制备中间物4和5

在环境温度下用多聚甲醛(0.084g，2.80mmol)处理6-溴-5-氮杂吲哚(0.50g，
2.54mmol)和二甲胺盐酸盐(0.23g，2.80mmol)在1-丁醇(10ml)中的搅拌溶液，并且在回流
下加热所得混合物16小时。将混合物冷却到环境温度并且在真空中浓缩。通过
SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化残余物。通过在硅胶
上进行柱色谱、用在MeOH中的2.0M氨和DCM(按体积计0:1到1:4)的混合物洗脱来进一步纯
化，获得呈白色固体状的中间物4(0.23g，35％)和呈白色固体状的中间物5(0.37g，51％)。

中间物4：LCMS(方法C):Rt＝0.50min，m/z[M+H]+＝254/256

中间物5：LCMS(方法C):Rt＝2.85min，m/z[M+H]+＝283/285

中间物6根据实例A2的反应方案使用适当起始物质(表2)来制备。

表2：

实例A3

a)制备中间物7

在环境温度下用碘甲烷(108μl，1.74mmol)处理中间物4(0.21g，0.83mmol)在THF
(10ml)中的搅拌溶液。搅拌30分钟后，将所得沉淀物通过过滤收集并且用Et2O洗涤，获得呈
黄色固体状的所希望的产物(0.24g，100％)。

b)制备中间物8

在环境温度下用氰化钠(0.034g，0.69mmol)处理中间物7(0.28g，0.35mmol)在DMF
(3.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物3小时。通过SCX-2SPE柱(10g)、用
甲醇洗涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化混合物，获得呈棕色固体状的所希望的产
物(0.13g，54％)。

LCMS(方法D):Rt＝1.65min，m/z[M+H]+＝236/238

实例A4

a)制备中间物9

在环境温度下用三乙基硅烷(0.44ml，2.75mmol)处理1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]
吡啶-3-基)-乙酮(0.06g，0.25mmol)在TFA(0.28ml，3.78mmol)中的搅拌溶液，并且搅拌所
得混合物19小时。用另一个等分试样的三乙基硅烷(80μl，1.10mmol)处理混合物并且搅拌7
小时。将混合物用水稀释，用饱和碳酸钠水溶液中和并且用DCM萃取。将经合并的有机萃取
物经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和DCM(按体积计0:1
到1:4)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.024g，42％)。

LCMS(方法D):Rt＝1.87min，m/z[M+H]+＝225/227

实例A5

a)制备中间物10

在0℃下用氢化钠(60％，在矿物油中，0.17g，4.31mmol)处理6-氯-3-碘-5-氮杂吲
哚(1.00g，3.56mmol)在DMF(35ml)中的搅拌溶液。在0℃下搅拌10分钟后，用对甲苯磺酰氯
(0.75g，3.95mmol)处理混合物，随后历经30分钟使其升温到环境温度。将反应物通过添加
水来淬灭，随后将其分配在EtOAc与稀碳酸氢钠水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4
干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己烷(按体积计0:1到6:4)
的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(1.18g，76％)。

LCMS(方法B):Rt＝4.19min，m/z[M+H]+＝433/435

b)制备中间物11

在100℃下加热中间物10(0.40g，0.92mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.24ml，
1.29mmol)、[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.04g，0.05mmol)
以及Cs2CO3(0.90g，2.76mmol)在二噁烷(8.0ml)和水(2.0ml)中的搅拌悬浮液1小时。将混合
物冷却到环境温度并且分配在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经
Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己烷(按体积计0:1
到4:6)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈浅黄色泡沫状的所希望的产物(0.26g，80％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.33min，m/z[M+H]+＝347/349

c)制备中间物12

在环境温度下，在氢气氛围下用氧化铂(IV)(0.05g，0.22mmol)处理中间物11
(0.26g，0.74mmol)在甲醇(5.0ml)和EtOAc(15ml)中的溶液，并且搅拌所得混合物1小时。通
过过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，获得呈棕色油状的所希望的产物(0.26g，
99％)。

LCMS(方法B):Rt＝4.27min，m/z[M+H]+＝349/351

d)制备中间物13

在环境温度下，用甲醇钠(25wt％，在甲醇中，0.86ml，3.75mmol)处理中间物12
(0.26g，0.75mmol)在甲醇(20ml)和THF(5.0ml)中的溶液，并且搅拌所得混合物1小时。将反
应物通过添加1.0MHCl水溶液来淬灭，并且分配在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有
机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，获得呈米色固体状的所希望的产物
(0.15g，99％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.45min，m/z[M+H]+＝195/197

实例A6

a)制备中间物14

在环境温度下用粉末状氢氧化钾(3.41g，60.8mmol)处理6-溴-5-氮杂吲哚
(3.00g，15.2mmol)在甲醇(60ml)中的搅拌溶液。搅拌10分钟后，将混合物用N-甲基-哌啶酮
(3.45g，30.5mmol)处理并且在回流下加热18小时。在真空中浓缩混合物，并且使残余物分
配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。用Et2O湿磨残
余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(2.40g，54％)。

LCMS(方法C):Rt＝0.83min，m/z[M+H]+＝292/294

中间物61到63以及96根据中间物14的反应方案使用适当起始物质(表3)来制备。

表3：

b)制备中间物15

在环境温度下，在氢气氛围下，用铂(5％，在木炭上，0.25g)处理中间物14(2.40g，
8.21mmol)在乙醇(150ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物18小时。通过过滤混
合物，并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:
20)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈无色油状的所希望的产物(1.63g，67％)。

LCMS(方法B):Rt＝0.86min，m/z[M+H]+＝294/296

实例A7

a)制备中间物16

在环境温度下，在氮气下，用氯化铝(2.02g，15.2mmol)处理6-溴-5-氮杂吲哚
(0.60g，3.05mmol)在DCM(10ml)中的搅拌悬浮液。搅拌1小时后，用氯氧乙酸乙酯(1.7ml，
15.2mmol)处理混合物并且搅拌所得混合物6小时。将混合物用MeOH(1.0ml)逐滴处理并且
在环境温度下搅拌2小时。随后通过过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。使残余物
分配在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空
中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:50)的混合物洗脱来纯
化残余物，获得呈无色油状的所希望的产物(0.27g，32％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.49min，m/z[M+H]+＝283/285

b)制备中间物17

在环境温度下用在THF中的2.0M硼烷二甲硫醚络合物(1.9ml，3.80mmol)处理中间
物16(0.27g，0.97mmol)在THF(2.0ml)中的搅拌悬浮液，并且在65℃下加热所得混合物2小
时。将混合物冷却到环境温度并且分配在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间。将有机相用盐
水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗
涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化残余物，获得呈米色固体状的所希望的产物
(0.07g，30％)。

LCMS(方法C):Rt＝0.89min，m/z[M+H]+＝241/243

实例A8

a)制备中间物18

在0℃下，在氮气氛围下，用氢化钠(60％，在矿物油中，3.20g，80.0mmol)处理6-
溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(15.0g，66.7mmol)在DMF(150ml)中的搅拌溶液。搅拌15
分钟后，将混合物用对甲苯磺酰氯(14.0g，73.3mmol)处理并且历经1小时升温到环境温度。
通过添加水淬灭反应物，并且将所得沉淀物通过过滤收集，依序用水和Et2O洗涤并且在真
空中干燥，获得呈米色固体状的所希望的产物(22.7g，90％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.48min，m/z[M+H]+＝379/381

b)制备中间物19

在-60℃下，在氮气下，用1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(2.3ml，3.70mmol)逐滴处
理氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.27g，3.70mmol)在THF(30ml)中的搅拌溶液，并且在0℃下
搅拌所得混合物30分钟。将混合物冷却到-60℃并且用中间物18(0.70g，1.85mmol)处理。将
所得悬浮液历经2小时升温到环境温度，用盐水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干
燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己烷(按体积计0:1到6:4)的
混合物洗脱来纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.40g，54％)。

LCMS(方法B):Rt＝4.06min，m/z[M+H]+＝407/409

c)制备中间物20

在环境温度下，在氢气氛围下，用铂(5％，在木炭上，0.17g)处理中间物19(0.36g，
0.89mmol)在EtOAc(30ml)和MeOH(10ml)中的搅拌悬浮液，并且搅拌所得混合物36小时。通
过过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己
烷(按体积计0:1到1:1)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈无色油状的所希望的产物
(0.20g，53％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.89min，m/z[M+H]+＝409/411

d)制备中间物21

在环境温度下用甲醇钠(25wt％，在MeOH中，1.0ml，4.37mmol)处理中间物20
(0.20g，0.48mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物1小
时。将混合物在真空中浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥
并且在真空中浓缩，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.12g，100％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.78min，m/z[M+H]+＝255/257

实例A9

a)制备中间物22

在环境温度下用甲基(三苯基亚磷烷基)乙酸酯(1.83g，4.18mmol)处理中间物18
(1.73g，4.56mmol)在MeOH(75ml)中的搅拌悬浮液，并且搅拌所得混合物30分钟。在真空中
浓缩混合物，并且通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己烷(按体积计0:1到1:3)的混合
物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(1.82g，92％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.10min，m/z[M+H]+＝435/437

b)制备中间物23

在环境温度下，在氢气氛围下，用铂(5％，在木炭上，0.60g)处理中间物22(2.11g，
4.84mmol)在DCM(60ml)和MeOH(20ml)中的搅拌悬浮液，并且搅拌所得混合物16小时。通过
过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己烷
(按体积计0:1到1:1)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物
(0.195g，53％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.94min，m/z[M+H]+＝437/439

c)制备中间物24

在环境温度下用甲醇钠(25wt％，在MeOH中，3.1ml，13.4mmol)处理中间物23
(0.58g，1.34mmol)在MeOH(21ml)和THF(7.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物1小时。
在真空中浓缩混合物，并且将残余物分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4
干燥并且在真空中浓缩，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.33g，87％)。

LCMS(方法B):Rt＝2.01min，m/z[M+H]+＝283/285

d)制备中间物25

在环境温度下，在氮气氛围下，用在THF中的2.0M四硼氢化锂(2.34ml，4.68mmol)
处理中间物24(0.33g，1.17mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液，并且在50℃下加热所得混合
物36小时。将混合物冷却到环境温度，在真空中浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相
用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按
体积计0:1到1:10)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物
(0.11g，36％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.51min，m/z[M+H]+＝255/257

实例A10

a)制备中间物26

在0℃下，在氮气氛围下，用在THF和甲苯的混合物中的1.4M溴化甲基镁(2.3ml，
3.2mmol)处理中间物23(0.28g，0.64mmol)在THF(11ml)中的搅拌溶液，并且历经30分钟使
所得混合物升温到环境温度。将反应物用水淬灭并且分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐
水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，获得呈无色油状的所希望的产物(0.26g，92％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.74min，m/z[M+H]+＝437/439

b)制备中间物27

在环境温度下用甲醇钠(25wt％，在MeOH中，1.3ml，5.85mmol)处理中间物26
(0.26g，0.59mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物1小
时。在真空中浓缩混合物，并且将残余物分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经
Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.17g，99％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.90min，m/z[M+H]+＝283/285

实例A11

a)制备中间物28

在0℃下，在氮气氛围下，用在THF(1.0ml)中的氰基甲基膦酸二乙酯(0.34g，
1.90mmol)处理氢化钠(60％，在矿物油中，0.08g，1.95mmol)在THF(9.0ml)中的搅拌悬浮
液。搅拌10分钟后，用中间物18(0.51g，1.35mmol)逐份处理混合物，并且历经1小时使所得
混合物升温到环境温度。将混合物冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液稀释并且分配在EtOAc
与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。用Et2O湿磨残余物，获得
呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.67g，93％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.98min，m/z[M+H]+＝402/404

中间物77根据中间物28的反应方案使用适当起始物质(表4)制备。

表4：

b)制备中间物29

在50℃下搅拌中间物28(0.15g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.37g，1.12mmol)在MeOH
(3.0ml)和THF(6.0ml)中的悬浮液1小时。将混合物冷却到环境温度，在真空中浓缩并且将
残余物分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。用
Et2O湿磨残余物，获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.093g，99％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.61min，m/z[M+H]+＝248/250

中间物64和65根据中间物29的反应方案使用适当起始物质(表5)制备。

表5：

实例A12

a)制备中间物30

在环境温度下，在氢气氛围(2巴)下，搅拌中间物29(0.12g，0.48mmol)、铂(5％，在
木炭上，0.01g)以及EtOH(5.0ml)的混合物64小时。通过过滤混合物，并且在真空中
浓缩滤液。用Et2O湿磨残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.134g，63％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.71min，m/z[M+H]+＝250/252

中间物66根据中间物30的反应方案使用适当起始物质(表6)制备。

表6：

实例A13

a)制备中间物31

在环境温度下，在氮气氛围下，用对甲苯磺酰氯(0.69g，3.60mmol)处理3-乙酰基-
6-溴-5-氮杂吲哚(0.72g，3.01mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)、二异丙基乙胺(1.2ml，
6.60mmol)在DCM(35ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物1小时。通过在硅胶上进行柱色
谱、用DCM和EtOAc(按体积计0:1到8:2)的混合物洗脱来纯化混合物，获得呈米色固体状的
所希望的产物(1.06g，89％)。

LCMS(方法D):Rt＝3.66min，m/z[M+H]+＝393/395

中间物68根据中间物31的反应方案使用适当起始物质(表7)制备。

表7：

b)制备中间物32

在-78℃下，在氮气氛围下，用在己烷中的1.6M正丁基锂(1.3ml，2.10mmol)逐滴处
理氯化2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基三苯基鏻(0.86g，2.00mmol)在THF(22.5ml)中的搅拌
溶液，并且搅拌所得混合物15分钟。使混合物升温到0℃并且用中间物31(0.39g，1.00mmol)
处理。搅拌1小时后，将混合物用水和盐水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥并
且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用DCM洗脱来纯化残余物，获得呈黄色油状的
所希望的产物(0.41g，74％)。

LCMS(方法D):Rt＝4.92min，m/z[M+H]+＝507/509

c)制备中间物33

在环境温度下，在氢气氛围下，用铂(5％，在木炭上，0.09g)处理中间物32(0.28g，
0.55mmol)在EtOAc(15ml)和MeOH(5.0ml)中的搅拌悬浮液，并且搅拌所得混合物72小时。通
过过滤混合物并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己
烷(按体积计0:1到3:7)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物
(0.13g，47％)。

LCMS(方法C):Rt＝5.05min，m/z[M+H]+＝509/511

d)制备中间物34

在环境温度下搅拌中间物33(0.13g，0.26mmol)和甲醇钠(25wt％，在MeOH中，
0.60ml，2.61mmol)在MeOH(7.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液30分钟。在真空中浓缩混合物，并
且将残余物分配在EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，
获得呈白色固体状的所希望的产物(0.092g，99％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.83min，m/z[M+H]+＝355/357

中间物69根据中间物34的反应方案使用适当起始物质(表8)制备。

表8：

实例A14

a)制备中间物35

在125℃下，在微波照射下加热中间物1(0.21g，0.87mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶
(0.12g，0.96mmol)以及Cs2CO3(0.56g，1.73mmol)在NMP(2.0ml)中的搅拌悬浮液1小时。将混
合物冷却到环境温度并且通过SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH
中的2.0M氨洗脱来纯化。通过用Et2O湿磨来进一步纯化，获得呈米色固体状的所希望的产
物(0.14g，48％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.94min，m/z[M+H]+＝333/335

中间物36到41、43到58、70以及71根据中间物35的反应方案使用适当起始物质(表
9)制备。

表9：

实例A15

a)制备中间物59

在0℃下，在氮气氛围下，用三氟乙酸酐(0.42ml，3.00mmol)处理中间物35(0.25g，
0.75mmol)和Et3N(0.84ml，6.00mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液。将所得混合物在环境温
度下搅拌1小时，并且随后在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(5.0ml)中，用饱和碳酸钾水
溶液处理并且在环境温度下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，并且将残余物分配在EtOAc
与水之间。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过SCX-
2SPE柱(10g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化残余物，获得呈淡棕色固
体状的所希望的产物(0.082g，35％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.63min，m/z[M+H]+＝315/317

实例A16

a)制备中间物60

在回流下加热中间物58(0.12g，0.26mmol)在12MHCl水溶液(1.0ml)和MeOH
(5.0ml)中的溶液1.5小时。将混合物冷却到环境温度并且通过SCX-2SPE柱
(10g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化，获得呈淡棕色固体状的所希望
的产物(0.078g，85％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.01min，m/z[M+H]+＝348/350

实例A17

a)制备中间物42

通过在100℃下微波照射来加热中间物3(0.08g，0.31mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇
(0.03g，0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(0.07g，0.06mmol)、碘化铜(I)(6.0mg，0.03mmol)、
Et3N(0.30ml，2.14mmol)以及乙腈(1.5ml)的搅拌混合物1小时。将混合物冷却到环境温度
并且在真空中浓缩。通过SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH中的
2.0M氨洗脱来纯化残余物，获得呈棕色固体状的所希望的产物(0.066g，79％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.52min，m/z[M+H]+＝272

实例A18

a)制备中间物74

通过在110℃下微波照射来加热中间物61(1.63g，4.43mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶
(0.69g，5.31mmol)以及Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)在DMF(20ml)中的搅拌悬浮液30分钟。将混
合物冷却到环境温度并且分配在水与EtOAc之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓
缩。通过用DCM湿磨来纯化残余物，获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.96g，47％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.64min，m/z[M+H]+＝461/463

中间物73、75、76以及97根据中间物74的反应方案使用适当起始物质(表10)制备。

表10：

实例A19

a)制备中间物78

在45℃下，在氢气氛围(3.5巴)下，搅拌中间物64(0.47g，1.78mmol)、铂(10％，在
木炭上，0.09g)、EtOAc(50ml)以及DMF(50ml)的混合物18小时。通过过滤混合物，并
且在真空中浓缩滤液。通过用MeOH和DCM的混合物湿磨、接着在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc
和戊烷(按体积计0:1到1:1)的混合物洗脱来纯化，获得呈白色固体状的所希望的产物
(0.07g，6％)。

LCMS(方法C):Rt＝1.97min，m/z[M+H]+＝264/266

实例A20

a)制备中间物79

在环境温度下用粉末状氢氧化钾(3.42g，60.9mmol)处理6-溴-5-氮杂吲哚
(3.00g，15.2mmol)在DMF(30ml)中的搅拌溶液。搅拌15分钟后，添加碘(4.25g，16.74mmol)
并且搅拌所得混合物18小时。在真空中浓缩混合物，并且用水湿磨残余物，获得呈奶油色固
体状的所希望的产物(5.06g，100％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.92min，m/z[M+H]+＝322/324

b)制备中间物67

在环境温度下，在氮气氛围下，用对甲苯磺酰氯(3.47g，18.2mmol)处理中间物79
(4.92g，15.2mmol)、DMAP(37mg，0.30mmol)、二异丙基乙胺(5.82ml，33.4mmol)在DCM
(110ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物1小时。将混合物分配在水与DCM之间。将有机
相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用DCM洗脱来纯
化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(5.87g，81％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.37min，m/z[M+H]+＝477/479

c)制备中间物80

通过在100℃下微波照射来加热中间物67(0.75g，1.57mmol)、3-甲氧基-丙炔
(0.13ml，1.57mmol)、四(三苯基膦)钯(0.18g，0.16mmol)、Et3N(1.09ml，7.86mmol)、碘化铜
(0.02g，0.08mmol)以及乙腈(3.0ml)的混合物0.5小时。将混合物冷却到环境温度并且在真
空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和戊烷(按体积计0:1到2:3)的混合物洗脱来
纯化残余物，获得所希望的产物(0.54g，82％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.19min，m/z[M+H]+＝419/421

实例A21

a)制备中间物81

在环境温度下，在氢气氛围(3.5巴)下，搅拌中间物68(3.6g，6.76mmol)、铂(10％，
在木炭上，0.8g)、EtOH(100ml)以及EtOAc(100ml)的混合物72小时。通过过滤混合
物，并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:49)
的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈白色固体状的所希望的产物(0.63g，17％)。

LCMS(方法C):Rt＝4.60min，m/z[M+H]+＝534/536

b)制备中间物84

在环境温度下，在氮气氛围下，用三氟乙酸(3.0ml，39.2mmol)处理中间物81
(0.63g，1.18mmol)在DCM(15.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物3小时。在真空中浓
缩混合物，并且通过SCX-2SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按体积计
1:0到0:1)的混合物洗脱来纯化残余物。通过用Et2O湿磨来进一步纯化，获得呈浅黄色固体
状的所希望的产物(0.43g，85％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.44min，m/z[M+H]+＝434/436

中间物83和98根据中间物84的反应方案使用适当起始物质(表11)制备。

表11：

c)制备中间物85

在环境温度下用1-氟-2-碘-乙烷(0.16g，0.92mmol)处理中间物84(0.20g，
0.46mmol)、DIPEA(0.16ml，0.92mmol)以及DMF(3.0ml)的搅拌混合物并且搅拌所得混合物
22小时。在真空中浓缩混合物，并且使残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，
经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。用Et2O湿磨残余物，获得呈米色固体状的所希望的产物
(0.22g，98％)。

LCMS(方法C):Rt＝2.49min，m/z[M+H]+＝480/482

中间物86、87、99以及100根据中间物85的反应方案使用适当起始物质(表12)制
备。

表12：

实例A22

a)制备中间物88

在环境温度下用三氟化二乙氨基硫(0.55ml，4.15mmol)逐滴处理中间物74
(0.96g，2.07mmol)和(5.0ml)的搅拌混合物，并且搅拌所得混合物10分钟。在真空中浓缩混
合物，并且将残余物分配在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在
真空中浓缩。用Et2O湿磨残余物，获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.29g，30％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.25min，m/z[M+H]+＝463/465

b)制备中间物82

在环境温度下，在氮气氛围下，用三氟乙酸(0.26ml，3.54mmol)处理中间物88
(0.33g，0.71mmol)在DCM(3.0ml)中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合物2小时。在真空中浓缩
混合物，并且通过在硅胶上进行柱色谱、用DCM和2.0M氨在MeOH中的溶液(按体积计1:0到9:
1)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.20g，80％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.58min，m/z[M+H]+＝363/365

c)制备中间物89

在环境温度下，在氮气氛围下，用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.48ml，
2.75mmol)处理中间物82(0.20g，0.55mmol)在MeOH(5.0ml)和乙酸(2.5ml)的混合物中的搅
拌溶液。搅拌10分钟后，用氰基硼氢化钠(0.21g，3.29mmol)处理混合物，并且在50℃下搅拌
所得混合物1.0小时。将混合物冷却到环境温度，在真空中浓缩并且分配在2.0M碳酸钠水溶
液与EtOAc之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用
2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按体积计0:1到1:19)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈灰
白色固体状的所希望的产物(0.09g，41％)。

LCMS(方法B):Rt＝1.74min，m/z[M+H]+＝403/405

中间物90根据中间物89的反应方案使用适当起始物质(表13)制备。

表13：

实例A23

a)制备中间物91

在环境温度下，在氢气氛围下，用氧化铂(IV)(0.20g，0.88mmol)处理中间物62
(2.08g，5.50mmol)在MeOH(10ml)和EtOH(30ml)的混合物中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合
物18小时。通过过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过SCX-2SPE
柱、用MeOH与2.0M氨在MeOH中的溶液(按体积计1:0到0:1)的混合物洗脱来纯化残余物。通
过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:19)的混合物洗脱来进一步纯化，
获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.69g，33％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.16min，m/z[M+H]+＝380/382

b)制备中间物72

通过在110℃下微波照射来加热中间物91(0.69g，1.81mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶
(0.23g，1.81mmol)以及Cs2CO3(1.18g，3.62mmol)在DMF(20ml)中的搅拌悬浮液40分钟。将混
合物冷却到环境温度并且分配在水与EtOAc之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓
缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:19)的混合物洗脱来纯化残
余物，获得呈灰白色固体状的所希望的产物(0.52g，61％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.17min，m/z[M+H]+＝473/475

c)制备中间物92

在环境温度下搅拌中间物72(0.52g，1.11mmol)在4.0MHCl的二噁烷溶液(7.0ml)
中的溶液1小时。在真空中浓缩混合物，并且通过用Et2O湿磨来纯化残余物。通过在硅胶上
进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计0:1到1:19)的混合物洗脱来进一步纯化，获得呈灰白
色固体状的所希望的产物(0.32g，77％)。

LCMS(方法C):Rt＝3.17min，m/z[M+H]+＝373/375

实例A24

a)制备中间物93

在环境温度下，在氢气氛围下，用氧化铂(IV)(0.08g，0.35mmol)处理中间物63
(0.38g，1.19mmol)在MeOH(20ml)和DCM(10ml)的混合物中的搅拌溶液，并且搅拌所得混合
物18小时。通过过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱色谱、用
MeOH和DCM(按体积计0:1到1:19)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈灰白色固体状的所希
望的产物(0.69g，33％)。

LCMS(方法B):Rt＝3.16min，m/z[M+H]+＝320/322

中间物101根据中间物93的反应方案使用适当起始物质(表14)制备。

表14：

实例A25

a)制备中间物94

在-78℃下，在氩气氛围下，用1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(6.25ml，10.0mmol)
处理(甲基二苯基硅烷基)乙炔(2.0ml，9.08)在无水四氢呋喃(40ml)中的搅拌溶液，维持低
于-70℃的温度。搅拌1小时后，用丙酮-d6(0.79ml，10.91mmol)处理混合物，并且在0℃下搅
拌所得混合物1.5小时。将混合物通过添加水来淬灭并且分配在水与EtOAc之间。将有机相
用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用EtOAc和环己
烷(按体积计0:1到3:7)的混合物洗脱来纯化残余物，获得呈无色油状的所希望的产物
(2.51g，96％)。

实例A26

a)制备中间物95

(R或S对映异构体)

在-78℃下，在氩气氛围下，用正丁基锂(23.5g，367mmol)处理(甲基二苯基硅烷
基)乙炔(80.0g，359.8mmol)在无水四氢呋喃(1200ml)中的搅拌溶液，维持低于-70℃的温
度。搅拌1小时后，用1-环丙基-乙酮(36.3g，432mmol)处理混合物，并且在0℃下搅拌所得混
合物1.5小时。将混合物通过添加水来淬灭并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗
涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过手性制备型SFC用以下条件纯化残余物：柱，
ChiralPakIC，300×50mm，10μm；流动相，CO2(90％)以及庚烷和异丙醇(按体积计1:1)
(10％)的混合物；流速200ml/min，背压100巴；检测器，UV220；柱温38℃。分离到呈灰白色
固体状的第一种洗脱对映异构体(20.2g，47.5％)。分离到呈灰白色固体状的第二种洗脱对
映异构体(中间物95；R或S对映异构体)(20.2g，47.5％)。

实例A27

a)制备中间物102

在环境温度下用三乙酰氧基硼氘化钠(0.23g，1.07mmol)处理中间物92(0.20g，
0.54mmol)、甲醛-d2(0.17g，1.05mmol)、乙酸钠(0.04g，0.54mmol)、甲醇-d4(6.0ml)以及1,
2-二氯乙烷(3.5ml)的搅拌混合物，并且搅拌所得混合物1小时。在真空中浓缩混合物，并且
通过SCX-2SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按体积计1:0到0:1)的混
合物洗脱来纯化残余物。通过用Et2O湿磨来进一步纯化，获得呈灰白色固体状的所希望的
产物(0.19g，93％)。

LCMS(方法D):Rt＝1.45min，m/z[M+H]+＝390/392

制备化合物

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并
且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过1HNMR积分来测
定，并且与1HNMR结果一起报道。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被认为是游离
碱。

实例B1

a)制备化合物1

通过在100℃下微波照射来加热中间物36(0.20g，0.69mmol)、1-乙炔基环戊醇
(0.17ml，1.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0.32g，0.28mmol)、碘化铜(I)(13.0mg，0.07mmol)、
Et3N(0.7ml，4.80mmol)以及乙腈(4.0ml)的搅拌混合物1小时。将混合物冷却到环境温度并
且在真空中浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱、用MeOH和DCM(按体积计1:19到1:9)的混合物
洗脱来纯化残余物。通过用Et2O湿磨来进一步纯化，获得呈米色固体状的所希望的产物
(0.030g，14％)。

LCMS(方法E):Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝320

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.28(d,J＝
5.6Hz,1H),8.14(d,J＝3.8Hz,1H),7.02(s,2H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),6.88(dd,J＝0.8,
3.7Hz,1H),5.30(s,1H),1.93-1.87(m,4H),1.74-1.63(m,4H)。

化合物3到44和54以及56根据实例B1的反应方案使用适当起始物质(表15)制备。

表15：

实例B2

a)制备化合物2

通过在125℃下微波照射来加热中间物42(0.066g，0.24mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶
(0.035g，0.27mmol)以及Cs2CO3(0.16g，0.49mmol)在NMP(2.0mL)中的搅拌悬浮液1小时。通
过SCX-2SPE柱(20g)、用MeOH洗涤、接着用在MeOH中的2.0M氨洗脱来纯化混合
物。通过用Et2O湿磨、接着在C18柱上进行HPLC、用水和含有0.1％甲酸的乙腈(按体积计9:1
到1:19)的混合物洗脱来进一步纯化，获得呈淡黄色固体状的所希望的产物(0.021g，24％，
存在0.7当量甲酸)。

LCMS(方法E):Rt＝2.16min，m/z[M+H]+＝365

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),
8.41(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(s,0.7H),7.08(s,2H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),
5.47(s,1H),3.08(s,6H),1.47(s,6H)。

实例B3

a)制备化合物45

用1.0M氟化四丁铵在四氢呋喃中的溶液(0.12ml，0.12mmol)处理中间物75
(0.10g，0.24mmol)、中间物94(0.10g，0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(0.06g，0.05mmol)、碘化
铜(4.6mg，0.02mmol)、Et3N(0.24ml，1.69mmol)以及乙腈(2.0ml)的脱气混合物。通过在100
℃下微波照射来加热所得混合物1小时。将混合物冷却到环境温度，并且在真空中浓缩。通
过在硅胶上进行柱色谱、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按体积计0:1到1:9)的混合物洗
脱来纯化残余物。通过逆相制备型HPLC、用乙腈和含有0.1％氢氧化铵的水(按体积计1:19
到4:1，经20分钟)的混合物洗脱来进一步纯化，获得所希望的产物(0.034g，33％)。

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(d,J＝0.9Hz,1H),
8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.03(s,2H),6.99(d,J＝5.8Hz,1H),5.49(s,1H),3.05
(d,J＝11.3Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.38-2.31(m,2H),1.95(d,J＝12.7Hz,2H),1.72-
1.63(m,3H),0.48-0.41(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.81min，m/z[M+H]+＝423

中间物46到53根据实例B3的反应方案使用适当起始物质(表16)来制备。

表16：

分析部分

LCMS

使用以下方法来进行用以测定滞留时间和相关质量离子的质谱(LCMS)实验：

方法A：在连接到具有二极管阵列检测器的Waters1525LC系统的WatersZMD四极
杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Sedex85蒸发
光散射检测器实现另一个检测。使用Luna3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分钟流速来进
行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂
B)持续前0.5分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统
保持恒定持续再1分钟。

方法B：在连接到具有二极管阵列检测器的HewlettPackard1050LC系统的
WatersVGPlatformII四极杆光谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的
电喷射源。使用Sedex85蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用Luna3微米30×4.6mm
C18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％
含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.3分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和
95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法C：在连接到具有二极管阵列检测器的HewlettPackardHP1100LC系统的
WatersPlatformLC四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷
射源。使用Sedex85蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用PhenomenexLuna3微米30×
4.6mmC18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂
A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.5分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％
溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法D：在连接到具有四元泵和PDA检测器的HewlettPackardHP1100LC系统的
WatersZQ四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用
Sedex65蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用PhenomenexLuna3微米30×4.6mmC18
柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含
有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)持续前0.3分钟，接着经接下来的4分钟梯度达到5％溶剂A和
95％溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。

方法E：在连接到具有PDAUV检测器的WatersAcquityUPLC系统的Waters
MicromassZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射
源。使用AcquityBEH1.7微米C18柱、AcquityBEHShield1.7微米RP18柱或AcquityHST
1.8微米柱进行LC。每个柱具有100×2.1mm的尺寸，并且维持在40℃下，流速是0.4毫升/分
钟。初始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)
持续前0.4分钟，接着经接下来的5.2分钟梯度达到5％溶剂A和95％溶剂B。使最终溶剂系统
保持恒定持续再0.8分钟。

NMR数据

在此使用一台具有标准脉冲序列的VarianUnityInova光谱仪在400MHz下在环
境温度下操作来进行NMR实验。化学位移(δ)以比四甲基硅烷(TMS)低场的百万分率(ppm)报
道，该四甲基硅烷用作内标。

如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并
且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过1HNMR积分来测
定。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被认为是游离碱。

化合物3(甲酸0.5当量)

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝
5.6Hz,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.10(s,0.5H),7.02(s,2H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),
6.88(d,J＝3.0Hz,1H),5.48(s,1H),1.47(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.96min，m/z[M+H]+＝294

化合物4

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.82(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),
8.17(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(s,2H),6.96(d,J＝5.7Hz,1H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),6.29
(s,1H),0.98(s,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.95min，m/z[M+H]+＝292

化合物5

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.82(d,J＝0.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J＝
5.5Hz,1H),8.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.3Hz,1H),7.02(s,
3H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),1.89(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.25min，m/z[M+H]+＝363

化合物6

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.33(d,J＝
3.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,
1H),5.46(s,1H),2.88(s,3H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]+＝308

化合物7

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J＝
3.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J＝0.8,3.5Hz,1H),5.45(s,1H),1.43(s,
6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝328/330

化合物8

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(s,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J＝3.5Hz,1H),
7.71(s,1H),7.29(s,2H),6.86(d,J＝3.5Hz,1H),6.28(s,1H),0.98-0.93(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.37min，m/z[M+H]+＝326/328

化合物9

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J＝
3.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J＝0.8,3.5Hz,1H),5.30(s,1H),1.90-1.83
(m,4H),1.73-1.61(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.71min，m/z[M+H]+＝354/356

化合物10

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.85(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J＝
3.5Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(s,2H),7.05(s,1H),6.87(d,J
＝3.5Hz,1H),1.85(s,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.67min，m/z[M+H]+＝397/399

化合物11

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.82(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J＝
3.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.82(dd,J＝0.7,3.4Hz,1H),6.79(s,2H),5.43(s,1H),2.01(s,
3H),1.43(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.07min，m/z[M+H]+＝308

化合物12

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝4.0Hz,1H),
8.12(d,J＝0.9Hz,1H),7.86(dd,J＝3.2,3.2Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(dd,J＝0.8,3.6Hz,
1H),5.46(s,1H),1.46(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝312

化合物13

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝4.0Hz,1H),
8.13(d,J＝0.9Hz,1H),7.86(dd,J＝3.1,3.1Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(dd,J＝0.8,3.6Hz,
1H),5.32(s,1H),1.92-1.86(m,4H),1.74-1.63(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.60min，m/z[M+H]+＝338

化合物14

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.28(d,J＝1.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.52(d,J＝
1.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,2H),6.81(d,J＝
5.6Hz,1H),5.47(s,1H),1.46(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.99min，m/z[M+H]+＝337

化合物15

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.28(d,J＝1.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.51(d,J＝
1.1Hz,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(q,J＝4.4Hz,1H),7.11(s,2H),6.81(d,J＝5.6Hz,
1H),5.47(m,1s),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),1.47(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.11min，m/z[M+H]+＝351

化合物16

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.56(d,J＝0.9Hz,1H),
8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98(s,2H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71
(t,J＝5.5Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.17-3.10(m,1H),1.47(s,6H),
1.29(d,J＝6.9Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.12min，m/z[M+H]+＝352

化合物17

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(d,J＝0.9Hz,1H),
8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.02(s,2H),6.92(d,J＝5.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.65
(s,2H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),1.53-1.45(m,8H),1.35-1.25(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,
3H)。

LCMS(方法E):Rt＝3.04min，m/z[M+H]+＝380

化合物18

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),
8.16(s,1H),7.02(s,2H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.62(s,2H),3.32(s,3H),
1.48(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.18min，m/z[M+H]+＝338

化合物19

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.10(s,1H),8.92(d,J＝1.1Hz,1H),8.63(d,J＝
1.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.24(s,2H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),5.54(s,1H),1.47
(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.79min，m/z[M+H]+＝319

化合物20

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(d,J＝0.9Hz,1H),
8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.06(s,2H),6.93(d,J＝5.7Hz,1H),5.49(s,1H),4.20
(s,2H),1.48(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.19min，m/z[M+H]+＝333

化合物21

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),
8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J＝5.6Hz,1H),5.46(s,1H),
2.78-2.73(m,2H),1.48(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝322

化合物22

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),
7.86(s,1H),6.96(s,2H),6.94(s,1H),5.47(s,1H),3.22-3.10(m,1H),1.46(s,6H),1.30
(d,J＝6.8Hz,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.61min，m/z[M+H]+＝336

化合物23

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.85(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(d,J＝0.9Hz,1H),
8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.97(s,2H),6.95(s,1H),5.46(s,1H),2.86-2.75(m,
3H),2.17(s,3H),2.04-1.90(m,4H),1.77-1.64(m,2H),1.47(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.72min，m/z[M+H]+＝391

分离到第二批次，存在1.0当量甲酸。

化合物24

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(d,J＝0.9Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),
8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98-6.94(m,3H),5.31(s,1H),2.93-2.76(m,3H),
2.22(s,3H),2.09(s,2H),1.96-1.87(m,6H),1.77-1.65(m,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.96min，m/z[M+H]+＝417

化合物25

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝0.9Hz,1H),8.43(d,J＝4.1Hz,1H),
8.08(s,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(s,2H),5.47(s,1H),2.86-2.78(m,3H),2.17(s,
3H),2.06-1.89(m,4H),1.73-1.61(m,2H),1.45(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.91min，m/z[M+H]+＝409

化合物26

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝1.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),
8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),6.97(s,2H),6.88(d,J＝5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71
(t,J＝5.3Hz,1H),3.72-3.66(m,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.47(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.94min，m/z[M+H]+＝338

化合物27

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),
7.96(s,1H),6.99(s,2H),6.89(d,J＝5.7Hz,1H),5.46(s,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.25
(s,3H),2.97(t,J＝6.6Hz,2H),1.48(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.26min，m/z[M+H]+＝352

化合物28

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.0Hz,1H),
8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J＝5.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.48
(s,1H),3.46(t,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),1.86-1.78(m,2H),1.48(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.05min，m/z[M+H]+＝352

化合物29

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(d,J＝4.1Hz,1H),
8.12(s,1H),7.64(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.47(t,J＝5.2Hz,1H),3.44
(q,J＝5.9Hz,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),1.83-1.74(m,2H),1.46(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝370

化合物30

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝0.9Hz,1H),8.43(d,J＝4.2Hz,1H),
8.13(s,1H),7.63(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.32(s,1H),4.47(t,J＝5.2Hz,1H),3.44
(q,J＝5.9Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),1.92-1.86(m,4H),1.83-1.64(m,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.57min，m/z[M+H]+＝396

化合物31

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),
8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J＝5.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.27
(s,1H),2.80-2.73(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.47(s,6H),1.15(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.34min，m/z[M+H]+＝380

化合物32

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝0.9Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),
8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J＝5.7Hz,1H),5.31(s,1H),4.27
(s,1H),2.80-2.73(m,2H),1.94-1.88(m,4H),1.79-1.65(m,6H),1.15(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.60min，m/z[M+H]+＝406

化合物33

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(d,J＝1.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.2Hz,1H),
8.13(s,1H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.27(s,1H),2.81-2.75(m,
2H),1.76-1.70(m,2H),1.46(s,6H),1.14(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.64min，m/z[M+H]+＝398

化合物34

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(d,J＝0.9Hz,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),
8.18(s,1H),7.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(s,2H),5.40(s,1H),4.33(s,1H),2.87-2.79(m,
2H),1.99-1.89(m,4H),1.82-1.65(m,6H),1.19(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.88min，m/z[M+H]+＝424

化合物35

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.20(d,J＝0.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.57(d,J＝
0.8Hz,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.79(d,J＝17.0Hz,1H),7.13(s,2H),6.90(d,J＝
5.6Hz,1H),6.44(d,J＝16.7Hz,1H),5.51(s,1H),1.48(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.65min，m/z[M+H]+＝345

化合物36

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),
8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H),5.47(s,1H),3.08
(t,J＝7.1Hz,2H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),1.47(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.15min，m/z[M+H]+＝347

化合物37

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.0Hz,1H),
8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.87(d,J＝5.6Hz,1H),5.32(s,1H),3.07
(t,J＝7.1Hz,2H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),1.93-1.88(m,4H),1.75-1.64(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.45min，m/z[M+H]+＝373

化合物38

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),
8.13(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(s,2H),5.53(s,1H),3.64-3.56(m,1H),3.06-
2.94(m,2H),1.50(s,6H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.66min，m/z[M+H]+＝379

化合物39

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,1H),
8.17(s,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(s,2H),5.52(s,1H),3.39(t,J＝6.3Hz,2H),3.25
(s,3H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),1.96-1.87(m,2H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.72min，m/z[M+H]+＝384

化合物40

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.95(d,J＝0.9Hz,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),
8.13(s,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(s,2H),5.51(s,1H),4.62(t,J＝4.9Hz,1H),4.50
(t,J＝4.9Hz,1H),3.00(d,J＝11.5Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.26-
2.17(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.50(s,6H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.95min，m/z[M+H]+＝441

化合物41(甲酸1.0当量)

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝0.9Hz,1H),8.59(d,J＝0.9Hz,1H),
8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.02-6.99(m,3H),5.33(s,1H),2.96(d,J
＝11.8Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.19(dd,J＝9.9,11.8Hz,2H),1.99(d,J＝
12.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H),1.54(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.59-0.38(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.92min，m/z[M+H]+＝417

化合物42

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(s,1H),8.64(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(d,J＝
2.9Hz,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.10(dd,J＝5.2,5.2Hz,3H),5.39(s,1H),3.97-3.89
(m,2H),3.83-3.73(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.58-0.45
(m,2H),0.45-0.35(m,4H),0.31-0.25(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.32min，m/z[M+H]+＝433

化合物43

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝0.9Hz,1H),8.60(d,J＝0.9Hz,1H),
8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.02-6.99(m,3H),5.36(s,1H),3.04-2.97(m,2H),
2.93-2.84(m,1H),2.61-2.53(m,4H),2.19-2.10(m,2H),1.98(d,J＝12.7Hz,2H),1.80-
1.67(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.19min，m/z[M+H]+＝499

化合物44

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝0.9Hz,1H),8.59(d,J＝0.9Hz,1H),
8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.02-6.96(m,3H),5.35(s,1H),3.08-3.01(m,2H),
2.94-2.85(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.96(d,J＝12.3Hz,2H),1.73-1.62(m,3H),1.54(s,
3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.48(m,2H),0.47-0.36(m,4H),0.34-0.28(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.05min，m/z[M+H]+＝443

化合物46

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),
8.09(s,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.00(d,J＝11.3Hz,2H),
2.96-2.86(m,1H),2.59-2.53(m,4H),2.19-2.10(m,2H),2.00(d,J＝11.8Hz,2H),1.75-
1.62(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝517

化合物47

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.49(d,J＝4.1Hz,1H),
8.10(s,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(s,2H),5.38(s,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,1H),4.44
(t,J＝6.0Hz,1H),3.01-2.87(m,3H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(t,J＝10.9Hz,2H),
2.03-1.95(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m,1H),
0.57-0.37(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.28min，m/z[M+H]+＝481.2

化合物48

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.48(d,J＝4.1Hz,1H),
8.08(s,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.20-3.12(m,1H),3.04(d,J
＝10.7Hz,1H),2.80(d,J＝10.4Hz,1H),2.61-2.52(m,4H),2.26-1.94(m,3H),1.75-1.62
(m,2H),1.55-1.43(m,4H),1.19-1.11(m,1H),0.55-0.36(m,4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.59min，m/z[M+H]+＝517

化合物49

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(d,J＝0.9Hz,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),
8.12(s,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.48(s,1H),2.98(d,J＝11.4Hz,2H),
2.94-2.86(m,1H),2.58-2.51(m,3H),2.46-2.41(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.97(d,J＝
12.2Hz,2H),1.74-1.61(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.14min，m/z[M+H]+＝497

化合物50

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(d,J＝0.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.29(d,J＝
5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),5.47(s,1H),2.99(d,J＝11.4Hz,2H),
2.92-2.82(m,1H),2.60-2.51(m,3H),2.45-2.41(m,1H),2.13(dd,J＝9.9,11.6Hz,2H),
1.98(d,J＝12.1Hz,2H),1.79-1.66(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.92min，m/z[M+H]+＝479

化合物51

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(d,J＝0.9Hz,1H),8.59(d,J＝0.9Hz,1H),
8.29(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,1H),6.98(s,2H),5.35(s,1H),2.99(d,J＝
11.4Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.60-2.54(m,3H),2.45-2.42(m,1H),2.17-2.09(m,2H),
1.98(d,J＝11.9Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.21-1.12(m,1H),0.58-0.36(m,
4H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.15min，m/z[M+H]+＝499

化合物52

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝1.0Hz,1H),8.63(d,J＝1.0Hz,1H),
8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.31-7.22(m,1H),7.01(s,
2H),6.99(s,1H),5.48(s,1H),3.52(s,2H),2.96-2.85(m,3H),2.18-2.10(m,2H),1.97(d,J
＝11.2Hz,2H),1.82-1.69(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝2.13min，m/z[M+H]+＝473

化合物53

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝0.9Hz,1H),8.62(d,J＝0.8Hz,1H),
8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.98(s,2H),6.97(s,1H),5.48(s,1H),2.90-2.79(m,
3H),2.07-1.94(m,4H),1.81-1.68(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.69min，m/z[M+H]+＝400

化合物54

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.93(s,1H),8.66(s,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),
7.96(s,1H),7.03(s,2H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.40(s,1H),2.91-2.80(m,3H),2.42
(s,3H),2.22(s,3H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.85(s,3H),1.82-1.69(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.97min，m/z[M+H]+＝458

化合物56

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.91(d,J＝0.9Hz,1H),8.63(d,J＝0.9Hz,1H),
8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.08
(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),2.90-2.79(m,3H),2.20(s,3H),2.08-1.95(m,4H),1.93
(s,3H),1.80-1.67(m,2H)。

LCMS(方法E):Rt＝1.89min，m/z[M+H]+＝460

药理学部分

生物分析A

重组人类NF-κB诱导的激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制

分析缓冲液是50mMTrispH7.5，含有1mM乙二醇四乙酸(EGTA)、1mM二硫苏糖醇
(DTT)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％20。在384孔Mesoscale高结合板中进行
分析，这些板已经用髓鞘碱性蛋白(MBP)进行涂布并且用牛血清白蛋白进行阻断，以防止非
特异性蛋白结合。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液
中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。孵育物由化合物(1％DMSO于对照
和空白孔中)、25μM5'-三磷酸腺苷(ATP)以及10nMNIK/MAP3K14组成，在空白孔中用缓冲
液取代酶。在25℃下进行孵育1小时，并且接着洗涤，并且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔Ig
Sulfotag抗体孵育，随后在一个MesoscaleDiscovery上读取结合Sulfotag。将含有空白样
品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将S形曲线拟合为对照的抑制％相较于
Log10化合物浓度来测定IC50。

生物分析A2

重组人类NF-κB诱导的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制

使用(α筛选)(珀金埃尔默(PerkinElmer))测量NIK/MAP3K14自
身磷酸化活性。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并且在分析缓冲液中
进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。分析缓冲液是50mMTrispH7.5，含
有1mMEGTA(乙二醇四乙酸)、1mMDTT(二硫苏糖醇)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％
20。在384孔α板(珀金埃尔默)中进行分析。孵育物由化合物、25μM5'-三磷酸腺
苷(ATP)以及0.2nMNIK/MAP3K14组成。使孵育通过添加加了GST标签的NIK/MAP3K14酶而起
始，在25℃下进行1小时，并且通过添加含有抗磷酸化IKKSer176/180抗体的终止缓冲液而
终止。添加蛋白A受体和谷胱甘肽供体珠子，随后使用多标记板读取器(珀金埃
尔默)来读数。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去，并且通过将S形曲线
拟合为对照的抑制％相较于Log10化合物浓度来测定IC50。

生物分析B

化合物对L363细胞中的P-IKKα水平的作用

将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培养基中进行进一步稀释。在细
胞分析中最终DMSO浓度是1％(v/v)。将人类L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛
血清(PAA)的RPMI1640培养基中培养。常规地将细胞维持在0.2×106个细胞/ml-1×106个
细胞/ml的密度下、在37℃下、在潮湿5％CO2氛围中。使细胞一周两次进行传代，分裂回以获
得低密度。将细胞以2×106/ml培养基接种于96孔板(Nunc167008)中，体积是75μl/孔，加
25μl1μg/ml重组人类B细胞活化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)。将接种的细胞在37℃下在潮
湿5％CO2氛围中孵育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)到120μl的最终体积。2小时之后，
将处理板从孵育箱移出，并且通过添加30μl5×溶解缓冲液接着在板振荡器上在4℃下振
荡10分钟来实现细胞溶解。在这一孵育结束时，将溶解的细胞在4℃下以800×g离心20分
钟，并且通过在抗兔抗体涂布的Mesoscale板中进行的夹心免疫分析评估溶解物的P-IKKα
水平。在一个实验内，每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的，使用8点
稀释曲线(连续1:3稀释)来测试化合物。在每个实验中，使对照(含有MG132和BAFF但不含有
测试药物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μMADS125117，已知给出完全抑制的测
试浓度)平行地运行。将空白孵育值从所有对照和样品值减去。为测定IC50，将S形曲线拟合
为对照P-IKKα水平的抑制％相较于Log10化合物浓度的图。

生物分析C

测定对LP-1、L-363以及JJN-3细胞的抗增殖活性

将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培养基中进行进一步稀释。在细
胞增殖分析中最终DMSO浓度是0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力分析试剂盒(普洛
麦格(Promega))来评估活力。将人类LP-1、L-363以及JJN-3细胞(DSMZ)在补充有2mML-谷
氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI1640培养基中培养。常规地将细胞维持为悬浮细胞、
在37℃下、在潮湿5％CO2氛围中。使细胞一周两次以0.2×106/ml的接种密度进行传代。将细
胞接种于黑色组织培养物处理的96孔板(珀金埃尔默)中。用于涂布的密度在75μl培养基的
总体积中在从2,000到6,000个细胞/孔的范围内。在二十四小时之后，添加药物和/或溶剂
(25μl)到100μl的最终体积。72小时处理之后，将板从孵育箱移出，并且使其平衡到室温后
持续约10分钟。添加100μlCellTiter-Glo试剂到每个孔中，该孔然后被遮盖(珀金埃尔默
顶部密封)，并且在板振荡器上振荡10分钟。在HTSTopcount(珀金埃尔默)上测量发光。在
一个实验内，每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的，使用9点稀释曲线
(连续1:3稀释)来测试化合物。在每个实验中，使对照(不含有药物)和空白孵育物(含有细
胞，在化合物添加时读取)平行地运行。将空白值从所有对照和样品值减去。对于每个样品，
将细胞生长的平均值(以相对光单位为单位)表示为对照的细胞生长的平均值的百分比。

本发明的化合物在以上分析中的数据提供在表17中(表16中的值是关于所有批次
化合物的所有测量值的平均值)。

表17：

n.c.：未计算

预示组成实例

如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种式(I)化合物，包括其任何
互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化
合物中任一者。

用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg
羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水补足到1ml。

3.可注射剂

通过在0.9％NaCl水溶液中或在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体
积)活性成分来制备一种不经肠组合物。

4.软膏

在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由
相同量的所例证的化合物中任一者置换。