一锅法制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法 【技术领域】
本发明属于化工技术领域，涉及一种1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法。
背景技术
1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶有多个反应活性中心，是一类应用十分广泛的有机合成中间体。它有很高的生物活性和药理活性，具有高效低毒抗菌药物，被用于治疗青光眼、结核、癫痫、炎症等疾病，它可用来制备抗菌药、消炎药、驱虫药等。此外这类化合物还具有抗惊厥、防止抑郁、抑制紧张和降低血压等活性。据文献报道，1，3，4-噻二唑[3，2-α]吡啶衍生物也具有上述性能和药理活性，而且对改善药效，降低毒副作用具有更显著的影响。
目前，合成1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法主要有以下两种：
A、由2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑和内酯制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。
B、由2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑和α，β-不饱和酮制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。
上述两种制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法都是采用两组份反应。其中方法A中的内酯难以制得，方法B中PEG难以处理，给分离带来麻烦；同时用方法B也难以制得比较复杂的1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种三组分一锅法制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物地方法。
本发明1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法是在有机溶剂中，在碱催化剂的作用下，2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑、醛、乙酰乙酸乙酯以1∶1∶1～1∶1.2∶1.2的摩尔比混合，于78～90℃下回流3～10小时，分离、干燥得1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。其反应式如下：
反应物醛为苯甲醛、甲氧基取代的苯甲醛、硝基取代的苯甲醛、烷基苯甲醛、氯代苯甲醛。
有机溶剂采用乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，优选乙醇。
碱催化剂采用吡啶、三乙胺、NaOH、K2CO3、Na2CO3或KOH，优选吡啶。
本发明方法制备的产物经IR、1H NMR、13C NMR方法检测，与目标产物一致，说明1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物合成成功。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑，醛，乙酰乙酸乙酯三种组分为原料，用碱作催化剂，采用一锅法制得了1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物，大大节省了合成时间，而且提高了产率(一般在50％以上)。
2、本发明采用的原料2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑可以通过廉价的有机酸和硫代氨基脲反应制得，醛、乙酰乙酸乙酯也都比较廉价易得，成本低，为工业化规模生产商品化创造良好条件。
3、本发明方法简单，操作方便，不需要分离中间产物。
4、本发明采用的原料无毒，生产过程无污染，对环境友好，符合国家的产业政策。
【具体实施方式】
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一、1-(7-乙氧基-5-苯基-间-甲苯基-5氢-【1，3，4】噻二唑【3，2-α】吡啶-6-基)乙酮的制备
将2-氨基-5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑(1.91g，10.0mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)加入100ml反应器中，加入10Ml的乙醇加热到90℃回流1小时，再加入乙酰乙酸乙酯(1.30g，10mmol)和10％mmol吡啶，继续回流7小时，停止反应。采用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1柱层析分离得产物。干燥得2.63g。收率67％。
其反应式如下：
熔点：120-122℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：1.14-1.18(t，3H)，2.37(s，3H)，2.49(s，3H)，4.05-4.11(m，2H)，6.46(s，1H)，7.24-7.43(m，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ：190.1，166.6，163.3，142.3，139.3，135.5，132.4，129.3，129.2，128.8，128.6，127.7，127.1，123.9，103.1，62.0，60.2，23.6，21.5，14.5。IR(KBr)：v：1681，1478，1232，1155cm-1.
实施例二、1-(7-乙氧基-5-(4-甲氧基)-2-苯基-5氢-【1，3，4】噻二唑【3，2-α】吡啶-6-基)乙酮的制备
将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑(1.79g，10.0mmol)和对甲氧基苯甲醛(1.63g，12mmol)加入100ml反应器中，加入10Ml的乙醇加热到90℃回流3小时，再加入乙酰乙酸乙酯(1.56g，12mmol)和10％mmol吡啶，继续回流5小时，停止反应。采用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1柱层析分离得产物。干燥得2.83g。收率69％。
其反应式如下：
熔点：145-146℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：1.16-1.18(t，3H)，2.39(s，3H)，3.36(s，3H)，4.44-4.49(m，2H)，6.50(s，1H)，7.24-7.54.(m，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ：188.1，156.5，154.4，141.0，140.5，137.3，132.9，131.4，129.7，128.8，128.6，113.9，97.3，63.9，55.4，43.4，21.3，14.7。IR(KBr)：v：1680，1248，1109cm-1。
实施例三、1-(5-(2-氯苯基)-7-乙氧基-2-苯基-5氢-【1，3，4】噻二唑【3，2-α】吡啶-6-基)乙酮的制备
将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑(1.79g，10.0mmol)和邻氯代苯甲醛(1.55g，11.0mmol)加入100ml反应器中，加入10Ml的乙醇加热到90℃回流2小时，再加入乙酰乙酸乙酯(1.30g，10mmol)和10％mmol吡啶，继续回流7小时，停止反应。采用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1柱层析分离得产物。干燥得2.55g。收率61％。
其反应式如下：
熔点：172-173℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：1.11-1.15(t，3H)，2.27(s，3H)，4.00-4.04(m，2H)，6.38(s，1H)，7.00-7.32(m，9H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ：187.9，157.5，153.3，140.9，140.5，137.3，132.9，128.5，127.9，127.5，127.4，126.7，126.4，126.1，96.9，63.6，55.4，43.4，15.5。IR(KBr)：v：1685，1109cm-1。