具有特定晶体习性的晶体和包含该晶体作为活性成分的药物组合物技术领域
本发明涉及卢立康唑的具有有用的晶体习性的晶体，其可作为药物组合
物的活性成分，且涉及包含该晶体作为活性成分的药物组合物。
背景技术
卢立康唑为抗真菌剂，其对真菌的作用非常优异。目前，卢立康唑广泛
用作脚癣和体癣的药物或药品，且其将被施用以作用于甲癣。关于卢立康唑
的药物制剂(药品制剂)，作为待解决的已知问题包括，例如，形成立体异构
化，例如，SE异构体或Z异构体，和施用后立即引起晶体沉积(参见，例如，
专利文献1至6)。在上述施用后立即引起晶体沉积问题的背景下，存在卢立
康唑具有的溶出特征问题，已对其进行了大量调查或研究以获得药物制剂
(药品制剂)。然而，由于药物制剂系统长期储存过程中引起的晶体沉积问题，
不少制剂从药物制剂的候选物中被拒或不接受。该系统中的晶体沉积是有关
有效浓度的议题，因此确认了系统中的晶体沉积是一个重要问题。
而且，还预期卢立康唑可应用于肺炎和阴道炎(vaginitis或colpitis)，而不
限于毛癣菌，因为卢立康唑具有强的抗真菌作用。特别是，对于这些疾病，
卢立康唑还对毛滴虫具有抗原虫作用，且卢立康唑还具有对衣原体的作用，
毛滴虫和衣原体很可能共存。因此，相比于任何其它抗真菌剂，证实了卢立
康唑预期能扩展其应用。在此背景下，认定卢立康唑可用作阴道片剂或阴道
栓剂以治疗阴道炎。然而，在阴道片剂的情况下，卢立康唑对于任何水性载
体具有非常低的混合性能。因此，开发改善混合性能的任何手段是重要任务。
另一方面，已知卢立康唑晶体通过从乙酸乙酯和正己烷的混合溶液进行
重结晶而获得(参见专利文件7)。也进行了关于卢立康唑的晶形的研究(参见，
例如，专利文件8)。
现有技术文献
专利文献:
专利文件1:WO2007/102241；
专利文件2:WO2007/102242；
专利文件3:WO2007/102243；
专利文件4:WO2009/031642；
专利文件5:WO2009/031643；
专利文件6:WO2009/031644；
专利文件7:JP9-100279A；
专利文件8:CN103012385A。
发明内容
技术问题
此外，根据本发明者迄今进行的研究，已发现了以下事实。即，卢立康
唑的晶系属于单斜晶体，但存在大量平面或表面，视情况在平面或表面上产
生特定的生长。存在具有多种不同晶体习性的晶体，包括例如，其中(11-1)
平面为特定的晶体生长表面的晶体习性，其中(021)平面为特定的晶体生长表
面的晶体习性，和其中(011)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性。也发现
了以下事实。即，具有上述不同晶体习性的晶体，分别具有不同的物理特征。
因此，当选择的晶体习性与应用相符时，可产生具有良好可用性的药物组合
物，尽管组分相同。由于发现了不同的晶体习性，扩展了关于药物组合物的
应用范围，包括，例如，药物制剂(药品制剂)步骤的改善和最终产物质量的
改善。因此，需要发现一种新的晶体习性。
本发明在上述情况下做出，其一个目的是提供一种具有卢立康唑的新的
晶体习性的晶体，且扩展应用至药物或药品的可能性。
问题的解决方案
考虑到上述情形，本发明者不断付出了辛勤研究和努力以寻求具有新的
晶体习性的晶体，以扩展卢立康唑应用至药物或药品的可能性。结果，发现
了一种晶体，其具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性。因此估计，
例如，相比其中(11-1)平面为特定的晶体生长表面的另一已知晶体习性，该
晶体习性对极性组分具有高亲和力。因此，本发明最终完成。即，本发明的
主旨或特征如下。
<1>卢立康唑晶体，其具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性:
<2>根据<1>的晶体，其中:
包括在I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、
I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)中的I(020)，在从具有高的峰强度的那些峰开始
的顺序中排第一位或第二位；和
I(020)相对I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、
I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不小于20％，条件是:
就在CuKα用作X-射线源的粉末X-射线衍射测量中在2θ＝5至35°范围内
检测到的衍射峰而言，对应于(001)平面、(100)平面、(10-1)平面、(011)平面、
(110)平面、(11-1)平面、(10-2)平面、(11-2)平面、(020)平面、(021)平面、(20-2)
平面、(121)平面、(013)平面、(11-3)平面和(221)平面的衍射峰的峰强度，分
别称为I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、
I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)。
<3>根据<1>或<2>的晶体，其中所述晶体为单斜晶体。
<4>根据<1>至<3>中任一项的晶体，其中所述晶体从可包含水的醇中重
结晶。
<5>卢立康唑晶体，其具有硫原子排列在特定的晶体生长表面的晶体习
性。
<6>药物活性成分，其包含<1>至<5>中任一项定义的晶体。
<7>药物组合物，其包含<1>至<5>中任一项定义的晶体或<6>中定义的
药物活性成分，以及药物制剂的组分。
<8>根据<7>的药物组合物，其中该药物组合物的固体将直接给药于患
处。
<9>根据<7>或<8>的药物组合物，其中该药物组合物为阴道片剂。
<10>根据<7>至<9>中任一项的药物组合物，其中糖作为药物制剂的组
分包含在内。
<11>根据<10>的药物组合物，其中所述糖为乳糖。
<12>制备药物组合物的制备方法，包括将<1>至<5>中任一项定义的晶
体或<6>中定义的药物活性成分溶解于极性溶剂。
<13>药物组合物，其通过<12>中定义的制备方法制备。
本发明的有益效果
根据本发明，可提供一种卢立康唑的具有新的晶体习性的晶体，且可扩
展应用至药物的可能性。
附图简述
图1显示本发明晶体和对比例的粉末X-射线衍射测量的结果。
实施方案的描述
(1)本发明的卢立康唑晶体
本发明的卢立康唑晶体的特征在于该晶体具有(020)平面为特定的晶体
生长表面的晶体习性。具有上述晶体习性的晶体可通过以下制备，将卢立康
唑溶于低级醇(如甲醇等)中，同时加热(溶解温度:60至70℃)，添加不良溶剂，
然后进行冷却同时施用强烈搅拌，将晶体沉积，通过过滤方式分离晶体，且
干燥该晶体同时在30至40℃的低温进行吹气。也可在晶体沉积时添加晶种。
对于结晶还优选的是，例如，对溶液施用震动，使得壁表面被摩擦。在该过
程中，优选待添加的不良溶剂的量为低级醇的体积的10至60％，原因如下。
即，无论不良溶剂的量大或小时，在一些情况下该(020)平面不变成特定的晶
体生长表面。而且，对于低级醇，优选使用具有多个碳原子或1至4个碳原子
的醇，即，甲醇、乙醇、1-丙醇(丙醇)、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇(正丁基醇)、
2-丁醇(仲丁基醇)、2-甲基-1-丙醇(异丁醇)、和2-甲基-2-丙醇(叔丁基醇)。除
了甲醇，可优选例如，乙醇、异丙醇和正丁基醇。上述醇可彼此适当混合，
和/或也可添加乙醚和/或二异丙基醚以调节溶解性。
对于重结晶，该重结晶可用包含水的醇进行，或可使用不良溶剂。短语
“使用不良溶剂”是指以下事实。即，该短语是指足以沉积的一定量的水，
添加至卢立康唑的醇溶液。
该重结晶可根据任何常规重结晶技术进行。
关于卢立康唑晶体，本发明者抓住了以下事实，即根据制备晶体的制备
步骤不同获得了多种具有不同特征的晶体，例如，重结晶溶剂和重结晶方法
的不同。而且，也存在描述晶形的文献如上述专利文件8。为寻找其原因，
本发明者进行了重结晶，同时改变重结晶溶剂和重结晶方法，且本发明者通
过使用CuKα作为X-射线源进行了粉末X-射线衍射测量。与其相关的，附图
显示了晶体的粉末X-射线衍射图，该晶体具有(020)平面为特定的晶体生长
表面的晶体习性，其中知晓2θ特征峰的值存在于21.7°附近。在本发明者迄今
进行的研究中，已知晓对于卢立康唑晶体该峰存在于该位置。然而，该峰从
未表现为特别大尺寸。已确定发现了一种新的晶体习性。
本文的晶体的特定的生长表面是指相比其它表面在该表面上的生长较
容易发生。晶体的特定的生长表面为属于以下峰的表面，所述峰具有显著大
的峰强度(相比于当进行粉末X-射线衍射测量时在测量的衍射角范围内其它
衍射峰的峰强度的总和)。晶体的特定的生长表面可被检测为，例如，在晶
体的粉末X-射线衍射测量中具体具有高的衍射峰峰强度的峰。
在本文中，表述“2θ值在21.7°附近提供”是指，例如，21.7°±0.7°的范
围，优选21.7°±0.5°。
表述“关于2θ值在21.7°附近存在的峰特别大”是指“包括在I(001)、I(100)、
I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)
和I(221)中的I(020)，在从具有高的峰强度的那些峰开始的顺序中排第一位或第
二位；和I(020)相对I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、
I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)的总和不小于1/5，条件是:
对应于(001)平面、(100)平面、(10-1)平面、(011)平面、(110)平面、(11-1)
平面、(10-2)平面、(11-2)平面、(020)平面、(021)平面、(20-2)平面、(121)
平面、(013)平面、(11-3)平面和(221)平面的衍射峰的峰强度，分别称为I(001)、
I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、
I(11-3)和I(221)”。换句话说，其是指“包括在I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、
I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)和I(221)中的I(020)，在从具有
高的峰强度的那些峰开始的顺序中排第一位或第二位；和I(020)相对I(001)、I(100)、
I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)
和I(221)的总和不小于20％”。该数值参考之后实施例中提及的晶体作用而提
供。
可将卢立康唑以用于制备具有上述晶体习性的晶体的卢立康唑使用而
不考虑其晶系，条件是其纯度不小于90％且更优选不小于95％。上述卢立康
唑可根据，例如，日本专利申请公开No.60-218387所述的方法合成。即，1-(氰
基甲基)咪唑和二硫化碳反应得到式(III)的化合物，其与具有离去基团的通式
(II)化合物反应，从而可得到具体的通式(1)表示的化合物。对应于R＝X＝Cl
且包括在通式(1)表示的化合物中的化合物为卢立康唑。上述离去基团Y和Y'
可优选示例为，例如，甲烷磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基
或卤素原子。R和X表示氢原子或卤素原子。
在式中，Y和Y'表示离去基团，且M表示碱金属原子。
(2)本发明的药物活性成分
除了卢立康唑晶体，本发明的药物活性成分可包括在许可范围内的物
质、杂质和类似物作为药物活性成分。然而，尤其优选本发明的药物活性成
分基本上由卢立康唑晶体组成。
具有(020)平面的晶体习性作为本发明的晶体的晶体，预期在极性溶剂
(如醇等)中的溶解性优异。认为其机理为对极性溶剂具有高亲和力的分子(如
氯原子等)排列在晶体与溶剂的接触表面。如下文所述，对于具有(020)平面
为特定的晶体生长表面的晶体习性的晶体，硫原子排列在平面上。存在这样
一种可能性，即这种排列可有助于反应，即使在固态情况下(就硫原子为活
性位点的反应而言)。在这个意义上，认为在一些情况下其生理作用也不同
于具有任何其它晶体习性的晶体。例如，认为硫醇的加成反应是上述反应。
本发明者认为待发挥的作用可能根据晶体习性而有不同，例如，关于其中半
胱氨酸为重要的反应性分子的毛滴虫。上述特定的表面性质也与其它药物制
剂组分相互作用，其与糖(saccharide或sugar)相互作用，尤其是乳糖。当将活
性成分加工成片剂时，可获得具有高硬度的片剂。上述性质意味着提供了具
有高稳定性的阴道片剂，其在隔离酸性组分和碱性组分的性能方面优异(关
于阴道片剂，假定为泡沫片剂(泡腾片剂))。对于药物制剂组分的糖，除了乳
糖可优选示例葡萄糖和蔗糖。还可使用两种或更多种糖的组合。
当具有卢立康唑的(020)平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体用于
溶解步骤中时，例如，当制备卢立康唑含量为0.1至30％质量(相对于药物制
剂的总量)的药物制剂时，在极性溶剂中溶解步骤所需的时间，根据例如，
溶解条件、药物制剂中卢立康唑的含量和处理条件而不同。然而，相对于使
用具有(11-1)平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体时的溶解步骤所需时
间，该时间大约不大于其70％，优选不大于其60％，且更优选不大于其50％。
例如，当具有卢立康唑的(020)平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体
用于卢立康唑含量为0.1至30％质量(相对于药物制剂的总量)的药物制剂时，
施加于病原体上的抑制作用(抑制比率)，根据例如，抑制作用的测量方式、
药物制剂中卢立康唑的含量和处理条件而不同。然而，相对于使用具有(11-1)
平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体时施加于病原体上的抑制作用，该
抑制作用(抑制比率)可为约不小于1.2倍，优选不小于1.3倍，且更优选不小于
1.5倍。
例如，当具有卢立康唑的(020)平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体
用于卢立康唑含量为0.1至30％质量(相对于药物制剂的总量)的药物制剂时，
所得的硬度数值根据例如，片剂制备条件、药物制剂中卢立康唑的含量和处
理条件而不同。然而，相对于使用具有(11-1)平面为特定的生长表面的晶体
习性的晶体时所得的硬度，该硬度可为约不小于1.5倍，优选不小于2倍，且
更优选不小于3倍。
<粉末X-射线衍射图中邻近21.7°的峰>
本发明的晶体的特征为在粉末X-射线衍射图中在21.7°(作为2θ值)附近
提供的峰。在粉末X-射线衍射图中在21.7°(作为2θ值)处的峰理论上从单晶X-
射线衍射数据计算。因此，该峰代表(020)平面。两个硫原子排列在平面上。
另一方面，本发明者已证实迄今已知的晶体且从正己烷-乙酸乙酯重结晶的
晶体为具有(11-1)平面为特定的生长表面的晶体习性的晶体。苯基排列在该
平面上。该平面为粉末X-射线衍射测量中在16°(作为2θ值)附近提供的峰代表
的平面。
(3)本发明的药物组合物
本发明的药物组合物的特征在于该药物组合物包含本发明的晶体或本
发明的药物活性成分。预期上述晶体在极性溶剂中的溶解性优异。
关于制备本发明的药物组合物的制备方法，该药物组合物可以与制备包
含卢立康唑的药物组合物的常规制备方法相同的方式制备，除了包含本发明
的晶体或本发明的药物活性成分。预期本发明的晶体或本发明的药物活性成
分在极性溶剂中的溶解性优异，且本发明的晶体或本发明的药物活性成分在
极性溶剂(如醇等)中的溶解性优异。因此，优选提供一种药物制剂，其在制
备步骤中包括在极性溶剂中的溶解步骤。
本发明的药物组合物的给药形式可为以下任一种：口服给药，其通过使
用例如，片剂、胶囊、颗粒、粉末和糖浆给药，以及肠胃外给药，其通过使
用例如，注射剂、外用制剂、栓剂和经皮吸收剂给药。
该药剂或制剂类型也没有限制，其中可示例多种制剂类型，包括例如，
液体、固体、乳剂、糊剂、凝胶、粉末(粉)、颗粒、丸剂和棒剂的形式。
在用作外部使用的制剂的情况下，例如，可提供用于外部使用的药物制
剂，包括例如，乳膏、液体、洗剂、乳剂、酊剂、软膏、水性凝胶、油性凝
胶、气溶胶、粉末、洗发剂、皂、用于涂覆指甲的指甲油(enamel)制剂、用
于阴道的片剂(阴道片剂)、和阴道栓剂。
卢立康唑的含量优选为0.1至50％质量，且更优选0.5至15％质量，相对于
药物制剂的总量。
本发明的药物制剂可根据任何常规方法进行加工或处理而制备，同时除
了具有(020)平面为特定的晶体生长表面的晶体习性的卢立康唑晶体外，还向
其中适当添加，例如，溶剂、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、乳化剂/分散剂、
增溶剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、包衣剂和味道/气味-矫正剂。关于特别
优选的组分，可优选示例糖，包括例如，上述葡萄糖、蔗糖和乳糖。上述组
分的含量优选为10至90％质量，且更优选30至60％质量，相对于药物制剂的
总量。
通过利用卢立康唑的特征，本发明的药物组合物优选用于治疗或治愈由
任何真菌引起的疾病或防止所述疾病的恶化。任何真菌引起的疾病可示例为
脚癣如脚气；体癣如念珠菌病和花斑癣，和硬角蛋白部分的毛癣菌病如甲癣。
尤其优选的是使用本发明的药物组合物来治疗硬角蛋白部分的疾病如甲癣，
因为其效果是显著的。本发明的药物组合物的效果优选尤其在指(趾)甲上表
现出来。然而，对于任何普通的皮肤真菌病也发挥着所述效果。因此，涉及
皮肤真菌病并满足本发明结构的药物组合物也属于本发明的技术范围。如上
所述的皮肤真菌病，可示例为例如，脚癣和例如在足跟中以角质型表观传播
的毛癣菌病(并且也包括在脚癣中)。就如上所述的皮肤真菌病而言，优选的
是将本申请应用到任何常规药剂或药物很难发挥效果的角质型的传播性毛
癣菌病中，因为本发明的效果是显著升高的。
而且，还可优选示例，例如，应用于阴道炎和肺炎(其通过例如，真菌
如念珠菌等、原生动物如毛滴虫等和细胞内寄生物如衣原体等引起)，经皮
给药于外阴唇，阴道内给药，口服给药，和注射给药。在给药以对抗例如上
述念珠菌、毛滴虫和衣原体的情况下，可尤其优选示例给药于外阴唇。特别
是，本发明的药物活性成分即使在固态也具有反应性。因此，优选将其用于
包括以下的药物制剂，例如，泡沫阴道片或泡腾阴道片，其将以固体给药于
患处或疾病部位。
可适当地选择使用方式，并考虑，例如患者的体重、年龄、性别和症状
或病症。但是，对于成人而言，在正常情况下，优选以0.01-5g/天的量给药
卢立康唑。可参考在治疗由任何真菌引起的疾病中常用的卢立康唑的使用
量。在由衣原体、毛滴虫等引起的任何疾病的情况下，卢立康唑也据此使用。
例如，在任何外用制剂的情况下，可举例说明如下，即以适当量一次性
或每日若干次施用于患病部位。优选的是，上述治疗是每天进行的。在任何
外用药物(药剂)的情况下，优选的是给药500mg-2000mg，每天给药一次或多
次。在任何阴道用片剂的情况下，优选进行调整，使得卢立康唑的量为
500-1500mg且进行阴道内给药，每日一次或几日一次。在阴道给药卢立康唑
的情况下，可同时治疗原生动物(例如毛滴虫)和真菌(例如念珠菌)，这是优
选的。特别地，在混合感染(组合感染)的情况下，可使用一种药剂进行治疗，
这是优选的。此外，在单纯的毛滴虫感染导致的阴道炎的情况下，使用该药
物治疗也能够同时预防性地避免念珠菌等的真菌感染，这是优选的。
在症状平息后再给药本发明的药物组合物1-2周，可避免上述疾病的复
发和再感染。以此方式，本发明的药物组合物具有预防作用。
实施例
本发明将以实施例为示例，在下文中进行详细解释。
<实施例1>
将150mL甲醇添加至10g卢立康唑，然后在60℃加热并溶解，同时进行
搅拌。向其添加加热至70℃的50mL水，且进行搅拌和混合。然后，通过在
5℃使用冷却水进行搅拌使晶体沉积。通过过滤方式收集晶体，然后通过在
40℃吹气48小时进行干燥，从而获得6.4g晶体。当将该样品进行粉末X-射线
衍射测量时(RAD-A；RigakuCorporation制造，条件:X-射线源:CuKα，测量
温度:室温，管电压:40kV，管电流:20mA，2θ:5至35°，步距角:0.05°)，
显示以下峰特征结果。图1显示粉末X-射线衍射测量的结果。应理解该样品
为本发明的卢立康唑晶体。平面的鉴定通过与单晶X-射线结构分析的数据对
照而进行(装置的机器类型名称:RU-H2R，制造商名称:RigakuCorporation，
条件:X-射线源:CuKα，测量温度:26℃，管电压:50kV，管电流:180mA，
2θ最大值:150.0°，结构分析方法:直接方法(SHELX86))。单晶X-射线结构
分析数据的各方面示于以下。
峰强度比为相对对应于(001)平面、(100)平面、(10-1)平面、(011)平面、
(110)平面、(11-1)平面、(10-2)平面、(11-2)平面、(020)平面、(021)平面、(20-2)
平面、(121)平面、(013)平面、(11-3)平面和(221)平面的衍射峰的峰强度总和
的比例。以下描述中也是如此。
晶系:单斜晶体；
空间群:P21；
晶格常数:
β＝95.917(9)°
R因子
R＝0.046
RW＝0.047
表1
*对应于从单晶X-射线结构分析数据计算的各晶体平面的衍射角的计算
值
**每秒计数
<实施例2>
重结晶的溶剂变更为100mL甲醇和100mL水，且该操作以与实施例1相
同的方式进行以得到7.1g晶体。粉末X-射线衍射测量中该样品的主要峰示于
下表2。图1显示粉末X-射线衍射测量的结果。
表2
<对比例1>
将200mL乙酸乙酯-正己烷混合物溶液(5:1)添加至10g卢立康唑，然后在
60℃加热并溶解，同时进行搅拌。通过在5℃使用冷却水进行搅拌使晶体沉
积。通过过滤方式收集晶体，然后通过在40℃吹气48小时进行干燥，从而获
得5g晶体。当该样品进行粉末X-射线衍射测量(XRD-DSCII；Rigaku
Corporation制造，条件:X-射线源:CuKα，测量温度:室温，管电压:40kV，
管电流:40mA，2θ:5至35°，步距角:0.05°)，显示以下峰特征结果。图1显
示粉末X-射线衍射测量的结果。应理解该样品具有的特定晶体生长表面为
(11-1)平面，且该样品不为本发明的卢立康唑晶体。平面的鉴定以与实施例1
相同的方式进行。
表3
<实施例3>
卢立康唑的直接作用通过使用阴道毛滴虫(临床分离的菌株)研究。即，
制备其中将从正己烷和乙酸乙酯中重结晶的5.08mg对比例1的卢立康唑添
加至“毛滴虫培养基F”(FujiPharmaCo.，Ltd.制备)的样品，制备其中添加
5.08mg实施例2的晶体的样品，且制备其中添加5μL水的样品(对照)。向其
中添加200mL3.93x105个/mL的阴道毛滴虫培养物，然后在37℃培养4天，
毛滴虫个体的数量在血细胞计数器上计数。结果示于表4。在三个样品之间
不大于1％的显著性水平证实了显著差异。因此，应理解本发明的晶体在固
态反应性方面是优异的。
表4
平均
标准偏差
|
实施例2
256000
115238.9
对比例1
376000
77974.35
对照
512000
76941.54
<实施例4>
根据下表5所示的制剂制备片剂，且测量硬度。PTB311(由PharmaTest
GmbH制造)用作硬度计量器。关于片剂制备条件，该片剂制备以1吨/cm2的
片剂制备压力通过使用研棒和9mmφ的研钵进行。在对比例中，该操作以上
述相同方式进行，其使用用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到的晶体(对比例1)。
表6显示6个样品的平均值。根据该结果，应理解本发明的晶体具有高硬度，
且可严格分离或隔离酸性组分和碱性组分。
表5
组分％质量
乳糖50
卢立康唑50
表6
片剂硬度(N)
实施例2的晶体73.7±4.2
对比例1的晶体29.1±3.0
<实施例5>
称重20mg各晶体，向其中添加2ml乙醇，然后通过在30℃静置2小时而
储存。目测确认溶解状态。结果示于表7。因此，应理解本发明的晶体容易
溶于极性溶剂。
表7
工业应用性
本发明可用于药物制剂。