厄洛替尼的制备工艺本发明涉及一种合成厄洛替尼和用于其制备的中间体的方法。
厄洛替尼是一种用于癌症疾病治疗、特别是用于肺癌和胰腺癌治疗的药物。厄洛
替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，其尤其是通过抑制表皮生长因子受体(EGF受体)而起
作用；在癌症中，存在生长因子受体和相关配体的过表达。实际上，存在一些涉及癌症发病
机理过程的因子。这些生长因子的刺激导致细胞增殖的提高，由此引发疾病。一旦与配体结
合，这些受体发生自磷酸化以便生成细胞内的反应级联，其导致参与细胞增殖的转录因子
的活化。厄洛替尼自身结合到模拟ATP结构的受体的细胞内催化部分，但是比其更稳定，它
们结合到受体并且抑制受体。因此，该细胞反应的活化是不允许的，所以阻断细胞的扩张。
厄洛替尼是式(I)化合物
化学名N-3-(乙炔基-苯基)-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，在WO96/
30347中被描述，以及以商品名特罗凯在市场销售。
WO96/30347描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线1中：
EP1044969描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线2中：
US7,960,545描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线3中：
EP2433934描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线4中：
所有这些方法均预见用于制备关键中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
的众多步骤，然后该中间体与3-乙炔苯胺或其衍生物进行反应。
WO2007/138612和WO2007/138613描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以
下路线5中：
在WO07/138612和WO07/138613中所描述的方法具有以下优势：其减少步骤数，
避免中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的形成和分离，但是它们必须需更经由
与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应所获得的中间体的形成和分离。
我们已经发现通过较简单和较廉价的方法进一步减少合成步骤数、昂贵试剂的使
用和中间体的分离而获得厄洛替尼是可能的。
因此本发明的目的是用于合成厄洛替尼的方法，其包括：
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。
式(II)和式(III)化合物都是已知的和可商业获得的或根据文献(例如WO2007/
138612)所述方法制备的。
本发明目的方法中的式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应优选在在非质孔
极性溶剂中、在三氟乙酸和乙酸甲脒的存在下进行，所述非质子极性溶剂选自乙腈、异丙
醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰按和四氢呋喃，优选乙腈。
式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应代表本发明目的方法中最主要的特征
特性，因为它允许进行一步法形成喹唑啉环及其用3-乙炔苯胺的官能化，而不需要分离任
意中间产物并且直接获得厄洛替尼。
尤其是，乙酸甲脒的应用使本发明的方法区别于所有已知的方法，还尤其是与在
WO07/138612和在WO07/138613中所描述的方法相区别，其预见了不同的中间体和反应机
制。
在本发明目的方法的随后步骤中，进行用盐酸源的处理以获得盐酸厄洛替尼。
优选，盐酸源可以是盐酸溶液或胺盐酸盐，该胺盐酸盐优选选自苯甲胺盐酸盐、三
甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐。浓盐酸的水溶液是更优选使用的。
用盐酸源的处理是在合适的溶剂中进行的，该溶剂优选选自异丙醇、甲醇、丁醇、
乙酸乙酯和四氢呋喃。异丙醇和乙酸乙酯是最优选的溶剂。
在本发明目的方法的一个优选实施方案中，在乙腈中、在乙酸甲脒和三氟乙酸的
存在下，在温热的条件下，进行式(II)和式(III)化合物之间的反应，以及随后在室温或略
低的温度下，在作为溶剂的乙酸乙酯中实施用浓盐酸的处理。因此获得高产率和高纯度的
盐酸厄洛替尼。
虽然已经以其特征特性描述了本发明，对本领域技术人员显而易见的等价物和修
饰包括在本发明中。
本发明现将通过不限制发明范围的一些实施例而被说明。
本发明中使用的术语，除非另有说明，被理解为本领域中已知的它们的常规含义。
如在本文说明书中使用的，对于某些术语的其它更具体的定义是在本文之后所强调的，以
及在整个说明书和权利要求中被经常使用的，除非不同的定义明确提供了更广泛的意义。
实施例1
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，
0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸
(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物
调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25
℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×
100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入37％的盐酸溶液(14.38g，
0.145mol)，在15℃温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘
箱中干燥以获得36.02g盐酸厄洛替尼。
实施例2
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，
0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸
(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物
调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25
℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×
100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入苯甲胺盐酸盐(20.82g，
0.145mol)，在15℃温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘
箱中干燥以获得34.31g盐酸厄洛替尼。
实施例3
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，
0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸
(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物
调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25
℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×
100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入三甲胺盐酸盐，在15℃温度
下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘箱中干燥以获得35.01g
盐酸厄洛替尼。