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1、10申请公布号CN104140389A43申请公布日20141112CN104140389A21申请号201310162244522申请日20130506C07D209/0820060171申请人昆明积大制药股份有限公司地址650106云南省昆明市国家高新技术产业开发区科新路389号72发明人李德耀王春水郭雷雷54发明名称一种赛洛多辛及其中间体的制备方法57摘要一种赛洛多辛及其中间体的制备方法。本发明提供了一种赛洛多辛的两步合成法。该方法以四氢吲哚类化合物2和化合物3为原料，经过亲核反应得到中间体化合物4，然后在碱溶液中进行水解，得到目标化合物赛洛多辛。该方法仅含两步反应，操作简单，收率高，便。
2、于过程控制以及工业化放大生产。51INTCL权利要求书2页说明书6页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图1页10申请公布号CN104140389ACN104140389A1/2页21一种结构式1所示的赛洛多辛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，R2为良好离去基团；结构式2所示的化合物和结构式3所示化合物通过亲核反应，得到结构式4所示的化合物；结构式4所示化合物经过水解反应，得到目标化合物1。2如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解反应所用氧化剂为过氧化氢溶液；所用缚酸剂选自。
3、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；所用溶剂选自DMSO、DMF、甲醇和乙醇；反应温度为2040度。3如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核反应所需的溶剂选自质子性溶剂、非质子性极性溶剂和非极性溶剂；所需缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；反应温度为60100。4如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述质子性溶剂选自异丙醇和叔丁醇。5如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非质子性极性溶剂选自乙腈、DMSO、DMF、四氢呋喃和乙二醇二甲醚。6如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述非极性溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿和甲苯。7结构式4所示化合物选自52R2氨基丙基2,3二氢13丁酰氧基丙。
4、基1H吲哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13戊酰氧基丙基1H吲哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13对甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13间甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈和52R2氨基丙基2,3二氢13异丁酰氧基丙基1H吲哚7腈。8结构式2所示化合物选自丁酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、戊酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、间甲基苯甲酸3（7氰基52R222。
5、2,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯和异丁酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基权利要求书CN104140389A2/2页3乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯。权利要求书CN104140389A1/6页4一种赛洛多辛及其中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及药用化合物赛洛多辛（SILODOSIN）及其中间体的制备方法。背景技术0002赛洛多辛是一种1A肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2,3二氢1（3羟丙基）52R22（2,2,2三氟乙氧基）苯氧基乙基氨基丙基1H吲哚7甲酰胺，其结构式如式1所示1赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择。
6、性抑制作用，临床用于治疗良性前列腺增生。赛洛多辛口服吸收良好，治疗剂量范围内呈线性药动学，TMAX约为2635H，绝对生物利用度约为32，表观分布容积为495L，血浆蛋白结合率97。中度适量脂肪和热量的饮食可影响其吸收，使MAX和AUC分别降低约1843和49。赛洛多辛通过与葡萄糖醛酸结合、乙醇和乙醛脱氢酶、细胞色素P4503A4CYP3A4等多种途径代谢，主要代谢产物是通过葡萄糖转移酶2B7UGT2B7直接作用形成葡萄糖醛酸结合物KMD3213G。同时服用赛洛多辛和UGT2B7抑制剂如丙磺舒、丙戊酸以及氟康唑，可使赛洛多辛血药浓度升高。体外试验表明，KMD3213G为活性代谢物，其半衰期比赛。
7、洛多辛长，其AUC约为赛洛多辛的4倍。经口服摄入同位素14C标记的赛洛多辛10D后，自尿和大便排出放射性物回收率分别约为335和549。静脉注射后，其血浆清除率大约为10LH1。由于赛洛多辛具有优良的药用价值，因此，其制备方法成为了各个企业的研究热点。0003目前关于赛洛多辛合成方法的报道较多，但缺乏成本低、收率高、易于过程控制且适用于工业化生产的方法。0004专利CN101048376A公布了一种合成赛洛多辛的方法，该方法用52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈为原料，经过三步得到赛洛多辛，合成路线见图1。0005该方法合成成本高，周期长，最后一步后处理困难。0006JP2。
8、001199956报道了以苯甲酸为原料合成赛洛多辛关键手性中间体的方法。该方说明书CN104140389A2/6页5法中多步反应收率低，所采用的柱层析纯化法不适合工业化生产。0007JP2002265444报道的方法中涉及一分子光学活性胺化合物与两分子苯氧乙烷化合物的反应，副产物较多，使得最终的产物纯度较低。0008本发明以结构式2和3所代表的化合物为原料，经过亲核及水解反应合成赛洛多辛。该方法仅含两步反应，操作简单，便于过程控制以及工业化放大生产。发明内容0009本发明提供了一种收率高，操作简单的赛洛多辛2步合成方法，合成路线如图2所示。0010该方法包括（1）结构式4所示化合物4的制备，其。
9、中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，方法为以结构式2所示化合物，2其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，或其酒石酸盐，和结构式3所示化合物说明书CN104140389A3/6页63其中R2为良好离去基团，如卤素、磺酰酯等，为原料，通过亲核反应得到结构式4所示的化合物；用于溶解结构式2所示化合物所需的溶剂选自质子性溶剂，如异丙醇、叔丁醇、非质子性极性溶剂，如乙腈、二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等或非极性溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿、甲苯等。0011所用缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等；反应温。
10、度为60100度；（2）化合物1的制备在碱存在下，结构式4所示化合物4其中R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰和异丁酸，经过氧化水解得到化合物1；所用氧化剂为过氧化氢溶液；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；所用溶剂选自DMSO、DMF、甲醇和乙醇；反应温度为2040度。0012结构式4所示化合物与酸反应得到的盐，其中酸根为盐酸、硫酸、磷酸、草酸、酒石酸等；结构式4所示化合物选自52R2氨基丙基2,3二氢13丁酰氧基丙基1H吲哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13戊酰氧基丙基1H吲哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13对甲基苯甲酰氧基丙基1H吲说明书CN104140。
11、389A4/6页7哚7腈、52R2氨基丙基2,3二氢13间甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈和52R2氨基丙基2,3二氢13异丁酰氧基丙基1H吲哚7腈。0013结构式2所示化合物选自丁酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、戊酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、间甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯和异丁酸3（7氰基52R2222,2,2。
12、三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯。附图说明0014图1是专利CN101048376A公布的赛洛多辛合成路线图。0015图2是本发明提供的赛洛多辛合成路线图。具体实施方式0016实施例1丁酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯的制备将52R2氨基丙基2,3二氢13丁酰氧基丙基1H吲哚7腈（2G）溶于20ML乙腈中，加入碳酸钠（145G）和222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙基溴（196G），80反应24小时左右，TLC检测反应结束。反应液减压浓缩，向浓缩物中加50ML水，乙酸乙酯（100ML3）萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液。
13、200ML洗涤，有机相减压浓缩。浓缩物加入20ML乙醇加热溶解，加入059G草酸，缓慢降温析晶，抽滤得到白色固体，再用10ML异丙醇重结晶一遍，得到166G白色固体，收率49，纯度958。0017实施例2戊酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯的制备操作同上，产品用异丙醇精制两次得23G白色固体，收率72，纯度9816。0018实施例3对甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯的制备将52R2氨基丙基2,3二氢13对甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈（2G）加入到20ML乙腈中，再加入碳酸钠（。
14、17G）和222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙基溴（152G），80反应24小时左右，TLC检测反应结束，反应液减压浓缩。向浓缩物中加入50ML水，乙酸乙酯（100ML3）萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液（200ML）洗涤，减压浓缩，所得残留物过硅胶柱，得到1843G黄色油状物，收率70，纯度9527。0019实施例4说明书CN104140389A5/6页8间甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯的制备将52R2氨基丙基2,3二氢13间甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈（12G）和222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙基溴（970MG）溶解在15M。
15、L叔丁醇中，加入无水碳酸钠（113G），加热回流反应24小时，TLC检测反应结束。向反应体系中加入30ML饱和NAHCO3水溶液，乙酸乙酯（30ML2）萃取。有机相合并，饱和NACL水溶液（30ML）洗涤，无水NA2SO4干燥，过滤，旋干得暗红色油状物。油状物用10ML异丙醇溶解，加入360MG草酸二水合物，升温全溶，降温静置析晶，过滤，抽干，得灰白色固体155G。收率85，纯度947。0020赛洛多辛的制备实施例5将丁酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）（750MG）丙酯的草酸盐加入到5ML水中，碳酸氢钠水溶液调PH值到78之间，乙酸乙酯（20。
16、ML3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到500MG黄色油状物。将油状物溶于8MLDMSO中，加入055ML氢氧化钠水溶液5MOL/L，在2040下缓慢滴加103ML过氧化氢水溶液30，加完后，25搅拌反应18小时左右。TLC检测反应结束，向体系加入亚硫酸钠水溶液50ML淬灭反应，乙酸乙酯（70ML3）萃取，合并有机相，用50ML的盐酸2MOL/L洗涤有机相，有机相弃去，水相用碳酸钠调节PH值至78，乙酸乙酯（100ML2）萃取。有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到250MG粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶2次，得到200MG赛洛多辛，收率34，纯度985实施例6如上法制。
17、得戊酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯，取10G溶于15MLDMSO中，加入36MLNAOH5MOL/L，控制温度在2040，缓慢滴入2MLH2O2（30）。加完后，25反应至TLC检测原料基本反应完全。小心加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50ML2）。有机相合并，用1NHCL洗涤（50ML2），有机相弃去，水相合并，NA2CO3水溶液调节PH至弱碱性，乙酸乙酯萃取（50ML2）。有机相合并，饱和食盐水（50ML）洗涤，无水NA2SO4干燥，过滤，旋干得粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶两次，得700MG赛洛多辛，为白色固体，收率92，纯。
18、度995。0021实施例7将对甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯（1074G）溶于10MLDMSO中，加入126ML氢氧化钠水溶液5MOL/L，控制温度在2040，缓慢加入208ML过氧化氢水溶液（30）。滴加完毕后，25反应18小时。TLC检测反应结束，小心加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（70ML3）。有机相合并，用50ML的盐酸（2MOL/L）洗涤，弃去有机相。水相用碳酸钠调节PH值至78，乙酸乙酯（100ML2）萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到900MG白色固体，经乙酸乙酯重结晶两次，得到620。
19、MG赛洛多辛，收率694，纯度9827。0022实施例8说明书CN104140389A6/6页9向间甲基苯甲酸3（7氰基52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯（15G）溶于20ML的溶液中加入23ML氢氧化钠水溶液（5MOL/L）,然后控制温度在2040，缓慢滴加45ML过氧化氢（30），25反应18小时，向反应体系中加入100MLNA2SO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取（100ML2）。有机相合并，饱和食盐水（50ML）洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，旋干得粗品。粗品经乙酸乙酯/石油醚13重结晶，抽滤，得350MG赛洛多辛，收率521，纯度902。0023说明书CN104140389A1/1页10图1图2说明书附图CN104140389A10。