环己基衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1和R2如说明书和权利要求书中所定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

1.  通式I的化合物，

其中
R¹是C₁-C₈-烷基或C₃-C₇-环烷基；
R²选自：
被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基，和
杂芳基，其中所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自：
C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，
C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基羰基，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的，和
苯基，所述苯基是未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的；及其药用盐。

2.  根据权利要求1的式I化合物，其中R¹是C₁-C₈-烷基。

3.  根据权利要求1或2的式I化合物，其中R¹是异丙基。

4.  根据权利要求1的式I化合物，其中R¹是C₃-C₇-环烷基。

5.  根据权利要求1或4的式I化合物，其中R¹是环丁基。

6.  根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R²是被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。

7.  根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R²是被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基选自四唑基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哌啶基，吡咯烷基，噁唑烷基，吗啉基和咪唑烷基，并且所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。

8.  根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R²是被杂芳基取代的苯基，所述杂芳基选自四唑基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡啶基和吡嗪基，并且所述杂芳基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。

9.  根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R²选自[1，2，4]三唑-1-基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，2，3]噻二唑-4-基，咪唑-1-基，[1，2，4]三唑-1-基，5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，噁唑-2-基和四唑-5-基。

10.  根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R²是被杂环基取代的苯基，所述杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，噁唑烷基，吗啉基和咪唑烷基，并且所述杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。

11.  根据权利要求1至7或10中任何一项的式I化合物，其中R²是被杂环基取代的苯基，所述杂环基选自2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，3-氧代-吗啉-4-基和3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基。

12.  根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R²是杂芳基，其中所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。

13.  根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R²是选自吡啶基，哒嗪基和噻唑基的杂芳基，所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。

14.  根据权利要求1至5或13中任何一项的式I化合物，其中R²是吡啶基或哒嗪基，所述吡啶基或哒嗪基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。

15.  根据权利要求1至5或13中任何一项的式I化合物，其中R²是噻唑基，所述噻唑基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。

16.  根据权利要求1至5或13中任何一项的式I化合物，其中R²选自6-氯-吡啶-3-基，6-溴-吡啶-3-基，6-氰基-吡啶-3-基，6-三氟甲基-吡啶-3-基，5-氟-吡啶-3-基，5-溴-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-甲基磺酰基-吡啶-2-基，5-甲基氨基羰基-吡啶-2-基，5-二甲基氨基羰基-吡啶-2-基，5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基，6-碘-哒嗪-3-基和6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哒嗪-3-基。

17.  根据权利要求1的式I化合物，其中R²和所述哌嗪基-羧基处于反式-构型。

18.  根据权利要求1的式I化合物，其选自：
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺式-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-烟腈，
反式-6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-烟腈，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-N-甲基-烟酰胺，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺，
反式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(6-碘-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-5-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-2-腈，
反式-[4-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-2-腈，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-噻唑-4-羧酸甲酰胺，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-{4-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-哌啶-2-酮，
反式-1-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吡咯烷-2-酮，
反式-3-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-噁唑烷-2-酮，
反式-3-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-噁唑烷-2-酮，
反式-4-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-4-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吡咯烷-2-酮，
反式-1-{6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2-酮，
反式-1-{6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-哒嗪-3-基}-吡咯烷-2-酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡嗪-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，及其药用盐。

19.  根据权利要求1的式I化合物，其选自：
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-{4-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-4-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡嗪-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，及其药用盐。

20.  一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的化合物的方法，所述方法包括：
a)在三烷基膦或三苯膦存在下，并且在偶氮二羧酸二烷基酯存在下，将式II化合物

其中R¹如权利要求1中定义，
与式III的醇反应，
HO-R²    III
其中R²如权利要求1中定义，
得到式I化合物

其中R¹和R²如权利要求1中定义，
并且如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐，或者，备选地，
b)在碱存在下，将式II化合物

其中R¹如权利要求1中定义，
与式IV化合物反应，
R²-X    IV
其中R²如上定义并且X是选自卤素，硝基，甲磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基和三氟甲磺酰基氧基的基团，
得到式I化合物

其中R¹和R²如权利要求1中定义，并且，如果需要，将所述式I化合物转化成药用酸加成盐。

21.  通过根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。

22.  药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。

23.  根据权利要求22的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

24.  根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。

25.  根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。

26.  一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的化合物的步骤。

27.  根据权利要求1至19中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

28.  根据权利要求27的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。

29.  一种治疗或预防人或动物肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的式I化合物与治疗有效量的选自脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物组合或联合施用。

30.  一种治疗或预防人或动物II型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。

31.  根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。

32.  根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。

33.  根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。

34.  基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。

环己基衍生物
本发明涉及新型的环己基哌嗪基甲酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，

其中
R¹是C₁-C₈-烷基或C₃-C₇-环烷基；
R²选自：
被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基，和
杂芳基，其中所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自：
C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，
C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和外周中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和外周中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.ofPharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或惊厥、睡眠障碍、嗜眠病、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C₁-C₈-烷基”，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C₃-C₇-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基。
术语“烷氧基”或“C₁-C₈-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C₁-C₈-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C₁-C₈-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级烷基磺酰基”或“C₁-C₈-烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂-R′，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是甲磺酰基或乙磺酰基。
术语“烷基氨基”或“C₁-C₈-烷基氨基”是指基团-NHR’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的烷基氨基是甲氨基。
术语“烷基氨基羰基”或“C₁-C₈-烷基氨基羰基”是指基团-C(O)-NHR’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的烷基氨基羰基是甲基氨基羰基。
术语“二烷基氨基羰基”或“二-C₁-C₈-烷基氨基羰基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基羰基是二甲基氨基羰基。
术语“杂芳基”是指包含选自氮、氧和硫中的一个、两个、三个或四个原子的芳族5-或6-元环。杂芳基的实例是呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，三唑基，四唑基和吡咯基。特别优选的是吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和噻唑基。
术语“杂环基”是指可以包含选自氮、氧和/或硫中的一个、两个或三个原子的饱和或部分不饱和的5或6元环。杂环基环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，哌啶基和吗啉基。
术语“氧代”是指杂环的C-原子可以被＝O取代，因此表示杂环可以含有一个或多个羰基(-CO-)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。结合4个不全同取代基的碳原子称为“手性中心”。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物：

其中
R¹是C₁-C₈-烷基或C₃-C₇-环烷基；
R²选自：
被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基，和
杂芳基，其中所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自：
C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，
C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和
未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基；
及其药用盐。
优选的本发明式I化合物是其中R¹是C₁-C₈-烷基的式I化合物，特别优选其中R¹是异丙基的那些式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R¹是C₃-C₇-环烷基，特别优选那些式I化合物，其中R¹是环丁基。
因此，特别优选其中R¹是异丙基或环丁基的式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R²是被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。
特别优选根据本发明的式I化合物，其中R²是被杂芳基或杂环基取代的苯基，所述杂芳基或杂环基选自四唑基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哌啶基，吡咯烷基，噁唑烷基，吗啉基和咪唑烷基，并且所述杂芳基或杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。
在这一组中，优选根据本发明的式I化合物，其中R²是被杂芳基取代的苯基，所述杂芳基选自四唑基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡啶基和吡嗪基，并且所述杂芳基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。
更优选地，根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R²选自[1，2，4]三唑-1-基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，2，3]噻二唑-4-基，咪唑-1-基，[1，2，4]三唑-1-基，5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基，噻唑-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，噁唑-2-基和四唑-5-基。
进一步优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R²是被杂环基取代的苯基，所述杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，噁唑烷基，吗啉基和咪唑烷基，并且所述杂环基是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₇-环烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氧代，氰基，C₁-C₈-烷氧基，卤代-C₁-C₈-烷氧基和羟基-C₁-C₈-烷基。
特别优选的是这样的式I化合物，其中R²是被杂环基取代的苯基，所述杂环基选自2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，3-氧代-吗啉-4-基和3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R²是杂芳基，其中所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。
在这一组中，优选根据本发明的式I化合物，其中R²是选自吡啶基，哒嗪基和噻唑基的杂芳基，所述杂芳基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R²是吡啶基或哒嗪基，所述吡啶基或哒嗪基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。
同样特别优选的是式I化合物，其中R²是噻唑基，所述噻唑基的环是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述基团独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，C₁-C₈-烷氧基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₈-烷基氨基羰基，二-C₁-C₈-烷基氨基-羰基，未取代的或被独立地选自C₁-C₈-烷基，卤素和氧代的一个或两个基团取代的杂环基，和未取代的或被选自C₁-C₈-烷基，卤素，卤代-C₁-C₈-烷基，氰基，和C₁-C₈-烷氧基的1至3个基团取代的苯基。
更优选地，根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R²选自6-氯-吡啶-3-基，6-溴-吡啶-3-基，6-氰基-吡啶-3-基，6-三氟甲基-吡啶-3-基，5-氟-吡啶-3-基，5-溴-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-甲基磺酰基-吡啶-2-基，5-甲基氨基羰基-吡啶-2-基，5-二甲基氨基羰基-吡啶-2-基，5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基，6-碘-哒嗪-3-基和6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哒嗪-3-基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R²和所述哌嗪基-羧基处于反式-构型，即具有式Ia的式I化合物：

优选的本发明式I化合物如下：
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺式-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
顺式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-烟腈，
反式-6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-烟腈，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-N-甲基-烟酰胺，
反式-6-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-N，N-二甲基-烟酰胺，
反式-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(6-碘-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-5-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-2-腈，
反式-[4-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-2-腈，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-甲酮，
反式-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-噻唑-4-羧酸甲酰胺，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-{4-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-哌啶-2-酮，
反式-1-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吡咯烷-2-酮，
反式-3-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-噁唑烷-2-酮，
反式-3-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-噁唑烷-2-酮，
反式-4-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-4-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吡咯烷-2-酮，
反式-1-{6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2-酮，
反式-1-{6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-哒嗪-3-基}-吡咯烷-2-酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡嗪-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
{4-[5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
及其药用盐。
特别优选以下化合物：
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-{4-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-{4-[4-(5-叔-丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-环己基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-环己基}-甲酮，
反式-4-{4-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-吗啉-3-酮，
反式-1-{4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-环己基氧基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，
反式-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4-吡嗪-2-基-苯氧基)-环己基]-甲酮，及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮二羧酸二烷基酯存在下，将式II化合物

其中R¹如上定义，
与式III的醇反应，
HO-R²III
其中R²如上定义，
得到式I化合物

其中R¹和R²如上定义，
并且如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐，或者，备选地，
b)在碱存在下，将式II化合物

其中R¹如上定义，
与式IV化合物反应，
R²-X    IV
其中R²如上定义并且X是选自卤素，硝基，甲磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基和三氟甲磺酰基氧基的基团，
得到式I化合物

其中R¹和R²如上定义，并且，如果需要，将得到的式I化合物转化成药用酸加成盐。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明化合物的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是己知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有另外相反的指示。更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。各个反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。
原料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
在下面的方案1中，4-羟基环己烷羧酸(1)(顺式或反式)是可商购的并且可以在偶合剂和碱存在下与通式(2)化合物反应，得到通式(3)化合物(步骤1)。步骤1中使用的合适的偶合(还原)剂包括1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，等，更优选TBTU。用于上述步骤1的合适的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，等，更优选DIPEA。用于上述步骤1的合适的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯甲烷，等，更优选DMF。上述步骤1的反应温度在-20℃至100℃，优选-20℃至40℃的范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案1

在方案2中，通式(3)化合物可以与通式(4)化合物(A＝任选取代的芳基或杂芳基)在三烷基膦或三苯膦存在下和在偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应，得到通式(5)化合物(步骤2)。用于步骤2中的合适的偶氮二羧酸二烷基酯包括偶氮二酸酸二-叔-丁酯，偶氮二酸酸二乙酯，等，更优选偶氮二酸酸二-叔-丁酯。用于步骤2中的合适的溶剂包括苯，甲苯，二乙醚，THF，二噁烷，叔丁基甲基醚，二氯甲烷，1，2-二氯甲烷等，更优选THF。上述步骤1的反应温度在-40℃至100℃，优选-20℃至50℃的范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案2

在方案3中，通式(3)化合物可以与通式(6)化合物(A＝任选取代的芳基或杂芳基，X＝卤素基团，硝基，甲磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基)在碱存在下反应，得到通式(5)化合物(步骤3)。用于步骤3中的合适的碱包括叔丁醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，仲丁基锂，叔-丁基锂，二异丙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾，氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选氢化钠。用于上述步骤3中的合适的溶剂包括苯，甲苯，二乙醚，THF，二噁烷，叔丁基甲基醚，DMF，DMA，等，其混合物，更优选DMA和DMA-THF。上述步骤3的反应温度在-40℃至300℃，优选0℃至250℃的范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案3

在方案4中，可以在碱存在下将通式(7)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基，R’是烷基)水解，得到通式(8)化合物(步骤4)。用于步骤3中的合适的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选氢氧化锂。用于步骤4中的合适的溶剂包括甲醇，乙醇，THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，水等，其混合物，更优选甲醇-水-THF。上述步骤4的反应温度在-10℃至150℃，优选0℃至100℃的范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案4

在方案5中，通式(8)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以在偶合剂和碱存在下与氨基甲酸叔-丁酯反应，得到通式(9)化合物(步骤5)。用于上述步骤5的合适的偶合剂包括TBTU，HATU，HOBT，等，更优选HOBT。用于上述步骤5的合适的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，等，更优选N-甲基吗啉。用于上述步骤5的合适的溶剂包括DMF，DMA，THF，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯甲烷等，更优选二氯甲烷。上述步骤5的反应温度在-20℃至100℃，优选0℃至40℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案5

在方案6中，可以在酸存在下将通式(9)化合物(A＝任选取代的芳基或杂芳基)脱保护，得到通式(10)化合物(步骤6)。用于步骤6的合适的酸包括盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，等，更优选盐酸。用于步骤6的合适的溶剂包括DMF，DMA，THF，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲醇，乙醇，1，2-二甲氧基乙烷，水，苯，甲苯等，更优选二氯甲烷。上述步骤6的反应温度在-20℃至150℃，优选0℃至100℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案6

在方案7中，通式(10)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以与原酸酯反应，得到通式(11)化合物(R”是任选取代的烷基)(步骤7)。步骤7的反应温度在0℃至200℃，优选20℃至150℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
另外，通式(10)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以在碱存在下与酸酐反应，接着用亚硫酰二氯处理，得到通式(11)化合物(R”是任选取代的烷基)(步骤7)。在这种情况下，用于上述步骤7的合适的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，等，更优选三乙胺。在这种情况下，用于上述步骤7的合适溶剂包括THF，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，等，更优选二氯甲烷。上述步骤7的反应温度在-20℃至100℃，优选0℃至100℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
另外，通式(10)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以在三氯氧化磷存在下与羧酸反应，得到通式(11)化合物(R”是任选取代的烷基)(步骤7)。步骤7的反应温度在-20℃至150℃，优选20℃至150℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案7

方案8

在方案8中，通式(12)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以在碱存在下与羟胺盐酸盐反应，得到通式(13)化合物(步骤8)。用于步骤8的合适的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，等，更优选三乙胺。用于步骤8的合适的溶剂包括THF，二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯甲烷，甲醇，乙醇，1，2-二甲氧基乙烷等，更优选乙醇。步骤8的反应温度在20℃至200℃，优选20℃至100℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案9

在上述方案中，通式(13)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以在碱存在下与酯反应，得到通式(14)化合物(R”是任选取代的烷基)(步骤9)。用于步骤9的合适的碱包括叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选氢化钠。用于步骤9的合适的溶剂包括THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等，更优选THF。上述步骤9的反应温度在0℃至150℃，优选20℃至100℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案10

在方案10中，可以将通式(8)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)与1，1’-羰基-二咪唑反应，接着用N-羟基烷基脒和碱处理，得到通式(15)化合物(R”是任选取代的烷基)(步骤10)。用于步骤10的合适的碱包括氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选氢化钠。用于步骤10的合适的溶剂包括THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等，更优选THF。上述步骤10的反应温度在0℃至150℃，优选20℃至100℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案11

在方案11中，通式(16)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基，Y是卤素基团，三氟甲磺酰氧基)可以在铜(cupper)和碱存在下与通式(17)化合物(Q是CH₂，O，N-R³，n是0至3，R³是氢或低级烷基)反应，得到通式(18)化合物(步骤11)。用于步骤11的合适的碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选碳酸钾。上述步骤11的反应温度在0℃至250℃，优选20℃至200℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案12

在上述方案中，通式(16)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基，Y是卤素基团，三氟甲磺酰氧基)可以在钯催化剂存在下与芳基锡烷或杂芳基锡烷(hetarylstannane)反应，得到通式(19)化合物(A’是任选取代的芳基或杂芳基)(步骤12)。用于步骤12中的合适的钯催化剂包括氯化双(三苯膦)钯(II)，四(三苯膦)钯，Pd(dba)₂，Pd₂(dba)₂-CHCl₃，乙酸钯，氯化钯，氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯等，更优选二氯化双(三苯膦)钯(II)。用于步骤12中的合适的溶剂包括DMF，DMA，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，乙腈等，更优选THF。上述步骤12的反应温度在0℃至200℃，优选20℃至150℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
另外，通式(16)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基，Y是卤素基团，三氟甲磺酰氧基)可以在钯催化剂和碱存在下与芳基硼酸、杂芳基硼酸，芳基硼酸酯或杂芳基硼酸酯反应，得到通式(19)化合物(A’是任选取代的芳基或杂芳基)(步骤12)。在这种情况下，用于步骤12的合适的钯催化剂包括二氯化双(三苯膦)钯(II)，四(三苯膦)钯，Pd(dba)₂，Pd2(dba)₂-CHCl₃，乙酸钯，氯化钯，氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯，等，更优选四-(三苯膦)钯。在这种情况下，用于步骤12的合适的碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，更优选碳酸钠。在这种情况下，用于步骤12的合适的溶剂包括DMF，DMA，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，乙腈，水等，其混合物，更优选甲苯-水。在这种情况下，上述步骤12的反应温度在0℃至200℃，优选20℃至150℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
方案13

在方案13中，通式(20)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)可以与叠氮化钠，叠氮化钠和三乙胺盐酸盐的组合，叠氮基三丁基锡或三甲代甲硅烷基叠氮化物和氧化二-正-丁基锡的组合反应，得到通式21)化合物(A是任选取代的芳基或杂芳基)(步骤13)。用于步骤13的合适的溶剂包括THF，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯等，更优选甲苯。上述步骤13的反应温度在0℃至200℃，优选20℃至150℃范围内，尽管其没有具体限制，只要反应进行即可。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起产生有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0185359、0189577、0443449和0524495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，及其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，格列吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO 00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降胆葡胺)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫(盐酸地尔硫)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与³H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218页所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的³H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl₂x 6H₂O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl₂x 6H₂O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人H3R-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在³H(R)α-甲基组胺的存在下室温温育1小时(1nM终浓度＝Kd)。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[³H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC₅₀，即浓度跨越从4.6×10^-6M开始至1.0×10^-9M的10个点。对于整个系列试验，稀释因子为1/2.15。获得放射性配体³H(R)-甲基组胺的50％抑制的浓度(IC₅₀)由浓度的对数相对在不同浓度测量的抑制百分比的图的线性回归确定。K_i由基于Cheng-Prusoff方程式的IC₅₀计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)：K_i＝IC₅₀/[1+D/Kd]，其中D是放射性配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中所用的条件下结合到受体上的放射性配体的结合常数。
本发明的化合物显示的K_i值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。