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1、10申请公布号CN102351810A43申请公布日20120215CN102351810ACN102351810A21申请号201110235025622申请日20110817C07D295/073200601C07B57/0020060171申请人浙江永合化工有限公司地址324200浙江省衢州市常山县生态工业园区振胜路72发明人张正华裴文张文成吴国忠74专利代理机构杭州浙科专利事务所33213代理人吴秉中余培养54发明名称一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法57摘要一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，属于精细有机化工技术领域。该方法具体操作如下将消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和手性离子液体加。
2、入到反应容器中，于10100的温度条件下反应110小时，再用甲苯萃取分层，水相用质量百分比浓度为10的氢氧化钠溶液调至PH到1112，再用甲苯萃取，经后处理后浓缩结晶得到产品。本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，收率大于34，产品熔程短，熔点为9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学纯度990，含量990。后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN102351817A1/1页21一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的拆分方法包括如下步骤1。
3、）所述的左西替利嗪手性中间体，是R1（4氯苯基）苯甲基哌嗪，所述的左西替利嗪手性中间体和手性离子液体的结构式如式（）、式（）所示（）（）2）将消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和如式（）所示的手性离子液体一起加入到反应容器中，于10100的温度条件下反应110小时，反应结束后用甲苯萃取，分层，甲苯层用于消旋，水相进行下一步处理；3）将步骤2）中得到的水相用质量百分比浓度为10的氢氧化钠溶液调至PH到1112，再用甲苯萃取，经后处理后浓缩结晶得到如1）中式（）所示的产品。2根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的手性离子液体中R为C1C10的取代烷基，所述的阴离子L羟。
4、基酸为R乳酸，R酒石酸或R扁桃酸中的任意一种。3根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应温度为3060。4根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为36小时。5根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）所述的消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为123。6根据权利要求1所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤3）所述的后处理方法如下甲苯萃取后的甲苯层先干燥，再减压蒸干溶剂，得到粗品，用正己烷结晶得如式（）所示的产品。7根据权利要求2。
5、所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的手性离子液体其中R为C1C6的取代烷基，羟基酸L为R扁桃酸。8根据权利要求3所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应温度为4050。9根据权利要求4所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为45小时。10根据权利要求5所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）所述的消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为12。权利要求书CN102351810ACN102351817A1/3页3一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法技术领域0001本发明涉。
6、及一种利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分方法。背景技术0002盐酸左西替利嗪为第三代抗组胺药，是第二代抗组胺药西替利嗪的单一光学异构体，为选择性H1受体拮抗剂，由美国SEPRACOR公司和比利时UCB公司联合开发的治疗季节性过敏性鼻炎，常年性鼻炎，成人及少年慢性特发性熏麻疹一种新的手性药物。抗过敏作用起效快、强而持久，药效强于现有的所有抗组胺药，无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，是新一代抗过敏药物。1982年，UCB公司报道的了由1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和氯乙氧基乙酸甲酯缩合，然后水解，成盐得到2244氯苯基苯甲基1哌嗪基乙氧基乙酸盐酸盐。1990年COSSEMENTE等人报道了由。
7、1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和氯乙氧基乙睛缩合，然后水解，成盐得到2244氯苯基苯甲基1哌嗪基乙氧基乙酸盐酸盐。同时又报道了由1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和氯乙醇缩合，然后直接和氯乙酸钠反应，最后用盐酸酸化成盐得到2244氯苯基苯甲基1哌嗪基乙氧基乙酸盐酸盐。然后通过用L（）酒石酸拆分中间体14氯苯基苯甲基哌嗪，得到了左旋盐酸西替利嗪。但是拆分收率仅为149，而且光学纯度较低。2002年，DERK,A等人报道了用苯甲醛和异丁基磺酰胺在TIOET4作用下反应，然后再进行格氏反应，用用L酒石酸进行拆分，得到化合物（1）。然后在盐酸和甲醇作用下得到对氯二苯甲胺，环合，酸化得到左旋西替利嗪。2005年，王玉玲。
8、等人以苯甲酰氯为原料，经酰化，还原，用L酒石酸进行拆分，然后环合，酸解等反应制得左旋西替利嗪。0003离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经引起人们的重视，已经被广泛地应用于有机合成工业。离子液体是完全由离子组成的液体化合物，是低温小于100C下呈液态的盐也称为低温熔融盐，一般由有机阳离子和无机阴离子所组成。研究较多的离子液体通常是由双烷基咪唑或烷基吡啶季铵阳离子与四氟硼酸、六氟磷酸及氯铝酸等酸根负离子组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使用。同时，离子液体。
9、又可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择性。手性离子液体是利用手性阳离子或手性阴离子制得的离子液体，手性离子液体具有手性材料和液体材料的双重功能性。因此，利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分具有广阔的应用前景，但目前国内外还没有类似的报道。发明内容0004针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种利用手性离子液体进行左西替利嗪手性中间体的拆分，是一项节能减排、可持续发展、循环经济和环境友好的应用技术。0005所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的拆分方法包括说明书CN102351810ACN102351817A2/3页4如下步骤1。
10、）所述的左西替利嗪手性中间体，是R1（4氯苯基）苯甲基哌嗪，所述的左西替利嗪手性中间体和手性离子液体的结构式如式（）、式（）所示（）（）2）将消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪和如式（）所示的手性离子液体一起加入到反应容器中，于10100的温度条件下反应110小时，反应结束后用甲苯萃取，分层，甲苯层用于消旋，水相进行下一步处理；3）将步骤2）中得到的水相用质量百分比浓度为10的氢氧化钠溶液调至PH到1112，再用甲苯萃取，经后处理后浓缩结晶得到如1）中式（）所示的产品。0006所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于所述的手性离子液体中R为C1C10的取代烷基，所述的阴离子L羟基酸为R。
11、乳酸，R酒石酸或R扁桃酸中的任意一种。0007所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应温度为3060。0008所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为36小时。0009所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）所述的消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为123。0010所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤3）所述的后处理方法如下甲苯萃取后的甲苯层先干燥，再减压蒸干溶剂，得到粗品，用正己烷结晶得如式（）所示的产品。0011所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征。
12、在于所述的手性离子液体其中R为C1C6的取代烷基，羟基酸L为R扁桃酸。所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应温度为4050。0012所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为45小时。0013所述的一种左西替利嗪手性中间体的拆分方法，其特征在于步骤2）所述的消旋的1（4氯苯基）苯甲基哌嗪与手性离子液体的投料摩尔比为12。0014通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，收率大于34，产品熔程短，熔点为9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学。
13、纯度说明书CN102351810ACN102351817A3/3页5990，含量990。后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。具体实施方式0015下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。0016实施例1将1（4氯苯基）苯甲基哌嗪287克（1摩尔）和手性酒石酸离子液体3摩尔一起加入到反应容器中，于50反应5小时，用甲苯200毫升萃取，萃取后的反应体系用10的氢氧化钠溶液调至PH1112，再用甲苯200毫升分三次萃取，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正己烷结晶得白色结晶粉末产品52克，收率36，熔点9496，比旋光度D215（C1，甲苯）。
14、，光学纯度990，含量990。0017实施例2将1（4氯苯基）苯甲基哌嗪287克（1摩尔）和手性乳酸离子液体1摩尔一起加入到反应容器中，于10反应10小时，用甲苯200毫升萃取，萃取后的反应体系用质量百分浓度为10的氢氧化钠调至PH1112，再用甲苯200毫升分三次萃取，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正己烷结晶得白色结晶粉末产品49克，收率34，熔点9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学纯度990，含量990。0018实施例3将1（4氯苯基）苯甲基哌嗪287克（1摩尔）和手性扁桃酸离子液体2摩尔一起加入到反应容器中，于60反应10小时，用甲苯200毫升萃取，萃取后的反应体系。
15、用质量百分浓度为10的氢氧化钠溶液调至PH1112，再用甲苯200毫升分三次萃取，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正己烷结晶得白色结晶粉末产品53克，收率37，熔点9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学纯度990，含量990。0019实施例4将1（4氯苯基）苯甲基哌嗪287克（1摩尔）和手性乳酸离子液体25摩尔一起加入到反应容器中，于100反应1小时，用甲苯200毫升萃取，萃取后的反应体系用质量百分浓度为10的氢氧化钠调至PH1112，再用甲苯200毫升分三次萃取，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正己烷结晶得白色结晶粉末产品49克，收率34，熔点9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学纯度990，含量990。0020实施例5将1（4氯苯基）苯甲基哌嗪287克（1摩尔）和手性乳酸离子液体3摩尔一起加入到反应容器中，于80反应3小时，用甲苯200毫升萃取，萃取后的反应体系用质量百分浓度为10的氢氧化钠调至PH1112，再用甲苯200毫升分三次萃取，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正己烷结晶得白色结晶粉末产品518克，收率36，熔点9496，比旋光度D215（C1，甲苯），光学纯度990，含量990。说明书CN102351810A。