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1、10申请公布号CN104109142A43申请公布日20141022CN104109142A21申请号201410280836122申请日20140622C07D305/1420060171申请人南京工业大学地址211816江苏省南京市浦口区浦珠南路30号72发明人周国春翁智兵王德才74专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬涛吕鹏涛54发明名称一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法57摘要本发明公开了一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法巴卡丁III与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物I；化合物I与脱乙酰基试剂进行脱乙酰基反应，得到化合物II；化合物II与甲基化。
2、试剂进行甲基化反应，得到化合物III；化合物III与C3位具有保护基的内酰胺衍生物进行开环反应，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛。本方法采用更便宜的原料，简化了合成步骤，增大了制备计量，其工艺简单，反应条件温和，后处理简单，收率高，成本较低，有工业应用的价值和前景。51INTCL权利要求书2页说明书7页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图1页10申请公布号CN104109142ACN104109142A1/2页21一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，其特征在于其包括如下步骤1巴卡丁III与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物I。
3、；2化合物I与脱乙酰基试剂进行脱乙酰基反应，得到化合物II；3化合物II与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物III；4化合物III与C3位具有保护基的内酰胺衍生物进行开环反应，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛；其反应路线为式中R为保护基。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤1中，巴卡丁III在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行7OH甲基化反应，反应温度为7530，得到化合物I。3根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1中，所述碱为碱金属的氢化物、烷基锂试剂，胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂；反应温度为05。4根据权利要求3所。
4、述的方法，其特征在于在步骤1中，所述碱金属氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂为六甲基二硅基胺基锂和/或六甲基二硅基胺基钾；醇的碱金属试剂为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；所述的碱与巴卡丁III的摩尔比为1101；所述催化剂为四丁基碘化胺。5根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯；所述的甲基化试剂与巴卡丁III的摩尔比为4601；反应溶剂选自无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤2中，所述脱乙酰基。
5、试剂选自水合肼、醋酸/钯、氯化锌、丙酮、过氧化物/碱中的一种或几种；所述过氧化物为双氧水、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧化叔丁醇，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸钡、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化锂；脱乙酰基反应的温度为3070，溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或几种。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤3中，化合物II在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行10OH甲基化反应，反应温度为7530，得到化合物III。8根据权利要求7所述的方法，其特征在于在步骤3中，所述碱为碱金属的氢化物、权利要求书CN104109142A2/2页3烷基锂试剂，胺基金属试剂。
6、和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯；反应温度为05。9根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤4中，化合物III与C3位具有保护基的内酰胺衍生物在碱的作用下进行开环反应，反应温度为7830，得到化合物IV，再脱除保护基得到卡巴他赛。10根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤4中，所述碱为碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；C3位具有保护基的内酰胺衍生物的保护基为TMS、TES、MOM或MEM；该步骤中的溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N二。
7、甲基甲酰胺中的一种或多种。权利要求书CN104109142A1/7页4一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法技术领域0001本发明属于药物合成领域，涉及一种制备卡巴他赛的方法，具体涉及一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法。背景技术0002卡巴他赛CABAZITAXEL是一种抗前列腺癌的药物，是法国SANOAVENTIS公司在紫杉醇PACLITAXEL基础上进行结构改造得到的，于2010年6月美国FDA批准上市。00030004现有的文献并无以巴卡丁III为起始原料合成卡巴他赛的合成报道。目前可查询到的制备卡巴他赛的路线是以10去乙酰基巴卡丁III10DAB为起始原料，主要有两条路线0。
8、005路线一US5847170是以10去乙酰基巴卡丁III10DAB为起始原料，先保护7位上的羟基，然后对10位羟基进行甲基化，再脱去7位保护基，对7位进行甲基化，得到7，10甲基化10DAB，再连接侧链，去保护得到卡巴他赛。合成路线如下00060007该合成路线较长，需要六步反应才能最终合成得到卡巴他赛，产率低，且该专利描述的合成工艺均为小量50MG级。说明书CN104109142A2/7页50008路线二US5962705是以10去乙酰基巴卡丁III10DAB为起始原料，直接一步同时在7位和10位上甲基，再连接侧链，去保护得到卡巴他赛。合成路线如下00090010该方法虽然简单，但专利上报。
9、道的收率极低，而且基本上是个混合物，只能通过高效液相色谱确定产物的含量。发明内容0011本发明的目的是提供一种新的合成卡巴他赛的方法。本合成方法采用市售易得，价格较10DAB更便宜的巴卡丁III为起始原料，缩短了合成路线，工艺简单，反应条件温和，后处理简单，收率高，成本较低，适于工业化生产。0012本发明的目的可以通过以下措施达到0013一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，其反应式如下00140015本发明的以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法具体可包括如下步骤00161巴卡丁III与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物I；00172化合物I与脱乙酰基试剂进行脱乙酰基反应，得到化合物。
10、II；00183化合物II与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物III；00194化合物III与C3位具有保护基的内酰胺衍生物进行开环反应，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛；其具体反应路线为0020说明书CN104109142A3/7页60021式中R为保护基。0022在上述步骤1中，一种优选方案为巴卡丁III在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行7OH甲基化反应，反应温度为7530，得到化合物I。0023步骤1中，所述碱为碱金属的氢化物、烷基锂试剂，胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；作为优选，碱金属氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂。
11、为六甲基二硅基胺基锂和/或六甲基二硅基胺基钾；醇的碱金属试剂为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。碱与巴卡丁III的摩尔比可以为1101。0024步骤1中的催化剂为季铵盐类相转移催化剂，如四丁基碘化胺。该步骤中的反应温度优选为05。0025步骤1中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯；所述的甲基化试剂与巴卡丁III的摩尔比为4601；该步骤中的反应溶剂选自无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。0026一种步骤1的具体操作如下按巴卡丁III有机溶剂按质量体积比11030称取巴卡丁III，将巴卡丁III溶解于有机溶剂中，0下按巴卡丁。
12、III碱催化剂按摩尔比1110011投入碱及催化剂，0下搅拌，按巴卡丁III甲基化试剂按摩尔比1460滴加甲基化试剂，回至室温搅拌2H；反应物体积12倍的饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应物体积23倍的二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩至膏状，用乙酸乙酯石油醚/正己烷体积比115的混合溶液重结晶，得到白色固体I。0027在上述步骤2中，化合物I与脱乙酰基试剂进行10位碳上脱乙酰基反应得到化合物I。该步骤中的脱乙酰基试剂可选自水合肼、醋酸/钯、氯化锌、丙酮、过氧化物/碱中的一种或几种；所述过氧化物为双氧水、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧化叔丁醇，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸钡、。
13、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化锂；脱乙酰基反应的温度为3070，优选为2060，溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或几种。0028在一种优选方案中，步骤2中脱乙酰基使用的试剂即脱乙酰基试剂，下同为联肼N2H4或水合肼，所选的溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种或几种，反应温度为2060。说明书CN104109142A4/7页70029在一种优选方案中，步骤2中脱乙酰基使用的试剂为醋酸以及催化剂钯，所选溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或几种，反应温度为3070。0030在一种优选方案中，步骤2中脱乙酰基使用的试剂为氯化锌，所选溶剂为甲醇和/或乙醇反应温度为3070。0031在一种优选方案中，步。
14、骤2中脱乙酰基使用的试剂丙酮，反应温度为3050。0032在一种优选方案中，步骤2中脱乙酰基使用的试剂为双氧水，间氯过氧苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸镁，过氧化叔丁醇；所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙，碳酸铯，碳酸钡，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化锂；所选的溶剂为水，四氢呋喃，反应温度为070。0033一种步骤2的具体操作如下取白色产物I，按I有机溶剂按质量体积比11030称取产物I，升温将产物I溶解于有机溶剂中，室温下，按产物I联肼按质量比12060注入联肼，室温搅拌35H，将反应物倒入水/二氯甲烷中，收集有机相，浓缩至膏状，快速柱层析得到白色固体II。0034在上述步骤3中，一种优选方案为化合物I。
15、I在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行10OH甲基化反应，反应温度为7530，得到化合物III。0035在步骤3中，所述碱为碱金属的氢化物、烷基锂试剂，胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种，本步骤中的碱进一步可采用步骤1中的碱。该步骤中的催化剂为季铵盐类相转移催化剂，如四丁基碘化胺。该步骤中的反应温度优选为05。该步骤中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯。该步骤中的反应溶剂可选自无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。0036步骤3也可以利用利用文献已经报道的方法，如CN103159704，将白色固体II与甲基。
16、化试剂460EQ在碱110EQ的作用下，对产物II进行10位甲基化，得到化合物III。00370038本发明在步骤4中，化合物III与C3位具有不同保护基的内酰胺衍生物12EQ在碱的作用下进行开环反应对接，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛。0039说明书CN104109142A5/7页80040本步骤中，更具体的反应步骤为化合物III与C3位具有保护基的内酰胺衍生物在碱的作用下进行开环反应，反应温度为7830，得到化合物IV，再脱除保护基得到卡巴他赛。其中碱为碱金属的氢化物、胺基金属试剂如六甲基二硅基胺基锂LIHMDS和醇的碱金属试剂中的一种或多种；内酰胺衍生物的保护基为TMS、T。
17、ES、MOM、MEM；该步骤中的溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。本发明中的C3位具有保护基的内酰胺衍生物是通过保护基团保护内酰胺环羟基所形成的化合物10，其中对羟基在保护有多种，如酯类保护、硅醚保护、烷基醚类保护、烷氧基烷基醚类保护等等，例如RO与内酰胺环形成烷氧基烷基醚结构如MOM、MEM，或RO与内酰胺环通硅烷或氯氯硅烷形成烷基硅醚结构如TMS、TES等。在一种具体的技术中方案中，R为三甲基硅基、三乙基硅基、甲氧基甲基基团、2甲氧基乙氧甲基等基团。0041本发明的有益效果本方法采用更便宜的原料，简化了合成步骤，增大了制备计量，其工艺简单。
18、，反应条件温和，后处理简单，收率高，成本较低，有工业应用的价值和前景。附图说明0042图1为实施例制备的卡巴他赛核磁图谱。具体实施方式0043实施例组10044实施例11化合物I的制备与表征00450046称量巴卡丁III59G，10MMOL至反应瓶中，预充氮气，快速称量氢化钠720MG，30MMOL，四丁基碘化胺TBAI，15G，4MMOL，完全密封。冰浴下注入100ML无水四氢呋喃，碘甲烷25ML，400MMOL。TLC检测反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，用水及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体产物I36G，产率60。
19、0。0047实施例12化合物I的制备0048称量巴卡丁III59G，10MMOL，四丁基碘化胺TBAI，15G，4MMOL，至反应瓶中，说明书CN104109142A6/7页9密封充氮气，注入100ML无水四氢呋喃，0下滴加六甲基二硅胺基锂LIHMDS，1M，25ML的四氢呋喃溶液，碘甲烷25ML，400MMOL。TLC检测反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，用水及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体产物I33G，产率583。0049化合物I核磁数据00501HNMR400MHZ,CDCL3814806M,2H,763756M。
20、,1H,751743M,2H,560D,J70HZ,1H,519514M,1H,495DD,J97,23HZ,1H,487S,1H,441DD,J105,65HZ,1H,431D,J80HZ,1H,428423M,1H,419413M,1H,398392M,1H,336S,3H,247DDD,J143,97,65HZ,1H,232229M,5H,222S,3H,208D,J15HZ,3H,203D,J93HZ,1H,190DDD,J144,107,23HZ,1H,173S,3H,117S,3H,108S,3H0051实施例组20052实施例21化合物II的制备与表征00530054称量I30G。
21、，5MMOL至反应瓶中，倒入50ML乙醇，60搅拌至原料全部溶解后冷却至室温，注入85水合肼10ML，室温搅拌。TLC检测反应结束后，将反应液倒入100ML蒸馏水中，二氯甲烷萃取，有机相用水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物经柱层析EA/PE1/5得到白色固体II25G，产率902。0055实施例22化合物II的制备与表征0056称量I30G，5MMOL溶于30ML四氢呋喃中，加入碳酸氢钠126G，15MMOL，双氧水30，30ML，室温搅拌。TLC检测反应结束后，将反应液倒入100ML蒸馏水中，二氯甲烷萃取，有机相用水合饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物经柱层析。
22、EA/PE1/5得到白色固体II23G，产率880。0057化合物II核磁数据00581HNMR400MHZ,CDCL3810806D,J70HZ,2H,759M,1H,747M,2H,559D,J70HZ,1H,500D,J85HZ,1H,489DD,J97,23HZ,1H,484S,1H,430D,J65HZ,1H,428423M,1H,415M,1H,392M,1H,327S,3H,271M,1H,229S,3H,226M,2H,211S,3H,203D,J93HZ,1H,190DDD,J144,107,23HZ,1H,173S,3H,117S,3H,109S,3H0059实施例组3化合。
23、物III的制备0060说明书CN104109142A7/7页100061称量II22G，4MMOL至反应瓶中，预充氮气，快速称量氢化钠390MG，16MMOL，四丁基碘化胺TBAI，590G，04MMOL，完全密封。冰浴下注入40ML无水四氢呋喃，碘甲烷10ML，160MMOL。TLC检测反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，用水及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体产物III900MG，产率400。0062称量II22G，4MMOL，四丁基碘化胺TBAI，15G，4MMOL，至反应瓶中，密封充氮气，注入40ML无水四氢呋喃，0。
24、下滴加六甲基二硅胺基锂LIHMDS，1M，15ML的四氢呋喃溶液，碘甲烷10ML，160MMOL。TLC检测反应结束后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，用水及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体产物III840G，产率363。0063实施例组4制备化合物IV及卡巴他赛0064称量III285MG，05MMOL，MOM保护的LACTAM即化合物10，250MG，06MMOL置于干燥的三口烧瓶中，密封，抽真空充氮气各三次，注入无水THF5ML，冰浴下注入06ML1MLIHDMS的THF溶液。TLC检测反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，。
25、倒入乙酸乙酯萃取，水洗，分液，水相反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物IV直接投入下一步。0065将化合物IV溶于甲醇中，投入PPTS11EQ，室温搅拌。TLC检测反应结束后，旋干溶剂甲醇，乙酸乙酯溶解白色不溶物为PPTS，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用二氯甲烷/石油醚结晶得到卡巴他赛125MG，两步产率30。0066卡巴他赛核磁数据00671HNMR400MHZ,CDCL3813804M,2H,765756M,1H,748T,J77HZ,2H,745737M,4H,736729M,1H,620T,J87HZ,1H,563D,J68HZ,1H,542D,J94HZ,1H,527D,J84HZ,1H,500494M,1H,479S,1H,462S,1H,430D,J82HZ,1H,417D,J84HZ,1H,385DD,J106,65HZ,1H,380D,J75HZ,1H,345S,3H,345S,1H,330S,3H,270DDD,J144,99,66HZ,1H,236S,3H,232220M,1H,187D,J15HZ,3H,183175M,1H,171S,3H,142S,1H,136S,9H,121D,J33HZ,6H说明书CN104109142A101/1页11图1说明书附图CN104109142A11。