一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法， 属于农药技术领域。背景技术 噻 菌 灵 (TBZ) 俗 称 特 克 多、 涕 必 灵、 硫 苯 唑、 噻 苯 咪 唑， 化 学 名 为 2-(4- 噻 唑 基 )- 苯并咪唑， 简称 TBZ， 为白色结晶， 对热、 酸、 碱极为稳定。 它是于 60 年代初美国发明的 一种驱寄生虫药， 具有内吸向顶传导性能， 但不能向基传导。噻菌灵持效期长， 与苯并咪唑 类杀菌剂有交互抗性， 对子囊菌、 担子菌和半知菌有抑制活性， 用于防治多种作物真菌病害 及用于果蔬防腐保鲜。 是一种高效、 广谱、 国际上通用的杀菌剂。 用于加工 42％噻菌灵悬浮 剂， 60％噻菌灵可湿性粉剂、 3％噻菌灵烟剂、 水果保鲜纸等。防治农作物、 经济作物由真菌 引起的各种病害。 工业防霉剂， 可用于饲料防霉， 涂料防霉， 作为纺织品、 纸张、 皮革、 电线电 缆和日常商业制品的防霉、 防腐。人、 畜肠道的驱虫药剂。作保鲜剂， 我国规定可用于水果 保鲜， 最大使用量为 0.02g/kg。农业上可用于土豆、 粮食和种子的防霉， 也用于治疗某些癣 病。
在 60 年代已经合成出了噻菌灵的原药， 其合成工艺路线如下所示 ：
但该方法具有如下几个方面缺点 ：
(1) 溴素， HBr 的逸出， 使生产的成本和危险性增加 ；
(2) 丙酮酸原料较贵 ；
(3) 反应中采用液氨为原料， 容易产生安全隐患 ；
(4) 反应步骤 (2) 和 (3) 要求绝对无水， 所有反应的容器、 试剂、 原料都要预先干 燥， 否则， 反应就会失败 ；
(5)SOCl2 遇水极不稳定， 容易水解生成 SO2 和 HCl， 从而产生安全隐患。
因此， 此工艺在生产上没有任何优势可言， 放大实验未见报道。 随着科技水平的提 高， 作为一个经典、 高效的农药， 噻菌灵的新合成工艺被设计完善， 但新技术的关键步骤仍 然掌握在国外的农药生产公司手里， 国内的企业在关键技术上未获突破， 只有通过进口噻
菌灵原药来满足国内的市场需求。 因此， 开发新的噻菌灵合成工艺， 成为国内企业突破外国 公司的技术垄断、 降低生产成本的迫切需要。 发明内容 本发明针对现有技术的不足， 提供一种低毒性杀菌剂噻菌灵及其制备方法。
一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法， 步骤如下 ：
(1) 将溴溶解于乙醇中， 得溶液 A ；
(2) 将丙酮酸加入浓硫酸中， 加热至 45 ～ 55℃， 然后加入步骤 (1) 制得的溶液 A， 反应 1.5 ～ 2h， 得混合物 I ；
(3) 将 P2S5 和甲酰胺加入 2- 甲基四氢呋喃中， 在 45 ～ 55℃条件下反应 1 ～ 2h， 得溶液 II ；
(4) 将步骤 (2) 制得的混合物 I 加入到步骤 (3) 制得的溶液 II 中， 升温到 65 ～ 75 ℃， 反 应 3 ～ 5h， 冷 却 至 室 温， 静 置 10 ～ 16h， 过 滤 取 沉 淀， 经 50 ～ 65 ℃ 烘 干， 得噻 唑 -4- 羧酸乙酯 ；
(5) 向多聚磷酸中加入邻苯二胺和步骤 (4) 制得的噻唑 -4- 羧酸乙酯， 混匀后在氮 气的保护下加热至 140 ～ 160℃， 反应 0.5 ～ 1.5h ； 再加热升温至 200 ～ 240℃， 反应 3 ～ 5h， 冷却至 100℃以下， 与水混合后， 调 pH 大于 8， 过滤、 烘干， 得噻菌灵粗品 ；
(6) 将步骤 (5) 制得的噻菌灵粗品溶于无水乙醇， 加入活性炭， 加热回流 15 ～ 30min， 过滤， 滤液冷却至室温， 过滤， 干燥沉淀， 即得噻菌灵。
所述步骤 (1) 的溶液 A 中的溴与丙酮酸的重量比为 ： 2.5 ～ 3.5 ∶ 1。
所述步骤 (2) 中， 浓硫酸是指质量百分数大于等于 70％的硫酸溶液。
所述步骤 (3) 中， P2S5 与甲酰胺的重量比为 ： 0.8 ～ 1.2 ∶ 1 ； 甲酰胺与 2- 甲基四 氢呋喃的重量比为 1 ∶ 40 ～ 45。
所述步骤 (4) 中混合物 I 与溶液 II 的添加量按由 1 重量份丙酮酸原料制得的混 合物 I 与由 1 ～ 1.2 重量份甲酰胺原料制得的溶液 II 的比例添加。
所 述 步 骤 (5) 中， 噻 唑 -4- 羧 酸 乙 酯、 邻苯二胺和多聚磷酸的重量比为 ： 1 ∶ (0.3 ～ 0.6) ∶ (9 ～ 11)。
所述步骤 (5) 中， 利用 35 ～ 40wt％ NaOH 水溶液调 pH8 ～ 9。
上述原料及试剂如无特别说明均为市售产品， 纯度为工业纯。
上述方法的合成路线如下 ：
上述合成路线中 ：
PPA 为多聚磷酸 ； REFLUX 为回流。
有益效果
1、 本发明将溴素溶解于无水乙醇中进行反应， 提高了溴素的可操作性， 同时减缓 了溴化氢气体的挥发， 使得后续的吸收过程连续、 可控， 降低了生产中的不安全因素 ；
2、 本发明中的无水乙醇在浓硫酸的加入的条件下， 可与丙酮酸反应生成丙酮酸乙 酯， 降低了反应体系的极性， 增加了溴和反应体系的相容性， 溴化反应产率提高到 90％以 上；
3、 本发明采用高沸点、 低毒、 低成本的 2- 甲基四氢呋喃， 代替剧毒的苯及低沸点、 不易操作的四氢呋喃， 进一步提高了该合成工艺的可操作性和安全系数 ；
4、 本发明采用溴化、 环化一锅煮的方法， 简化了生产工艺， 降低了生产成本， 进一 步减小了生产噻菌灵工艺的固定资产投入。
5、 本发明通过对传统噻菌灵生产工艺进行改进， 使该工艺更具操作性和安全性， 并且降低了生产成本， 提高了转化率和产率。
6、 本发明在环化反应中通入氮气， 使多聚磷酸不易被氧化， 提高了转化率。
附图说明
图 1 是实施例 1 制得的噻菌灵样品液相色谱结果 ； 其中， 纵坐标是电压 (mv)， 横坐标是时间 (min)。具体实施方式 下面结合实施例对本发明做进一步说明， 但本发明所保护范围不限于此。
实施例 1
一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法， 步骤如下 ：
(1) 将 27.2g 溴溶解于 40ml 乙醇中， 同时用水浴冷却， 得溶液 A ；
(2) 将 8.8g 丙酮酸加入 1ml 浓硫酸中， 加热至 50℃， 然后加入步骤 (1) 制得的溶 液 A， 反应 2.0h， 得混合物 I ；
(3) 将 5g P2S5 和 5g 甲酰胺加入 213.5g 2- 甲基四氢呋喃中， 在 50℃条件下反应 1.5h， 得溶液 II ；
(4) 将步骤 (2) 制得的混合物 I 加入到溶液 II 中， 升温到 70℃， 反应 4h， 冷却至室 温， 静置 10h， 过滤取沉淀， 经 60℃烘干， 得噻唑 -4- 羧酸乙酯 ；
(5) 向 50g 多聚磷酸中加入 2.1g 邻苯二胺和步骤 (4) 制得的 5g 噻唑 -4- 羧酸乙 酯， 混匀后在氮气的保护下加热至 150℃， 反应 1.0h ； 再加热升温至 220℃， 反应 4h， 反应物 呈油绿色粘稠状， 冷却至 100℃以下， 与水混合后， 用 40％ NaOH 水溶液调 pH 大于 8， 过滤、 烘 干， 得噻菌灵粗品 ；
(6) 将步骤 (5) 制得的噻菌灵粗品溶于其重量 15 倍的无水乙醇， 加入噻菌灵粗品 重量 0.1 倍的活性炭， 加热回流 20min， 过滤， 滤液冷却至室温， 此时有固体析出， 再次过滤， 干燥沉淀， 即得噻菌灵。
测定方法
仪器与试剂 ：
高效液相色谱仪： 具可变波长紫外检测器； 色谱数据处理机； 色谱柱： 250mm×4mm(i.d.) 不锈钢柱 ； 内装 Bondapark 填料， 5μm ； 进样器 ： 10μL ； 超声波振荡仪。
甲醇 ： 色谱纯 ； 水： 二次蒸馏水， 经 0.45μm 微孔滤膜过滤 ； 噻菌灵标样 ： 已知准确 质量分数， 质量百分数≥ 98.0％ ； 氨水 ： 25％ -28％。 色谱条件 ： 流动相 ： ψ( 甲醇∶水 )( 用 0.6％氨水调 pH ＝ 10.0) ＝ 70 ∶ 30 ； 流量 ： 1mL/min ； 柱温 ： 室温 ； 检测波长 ： 280nm ； 进样体积 ： 10μL ； 保留时间 ： 噻菌灵约为 3.2min。
标准溶液的配制 ： 准确称取噻菌灵标样 0.02g( 精确至 0.0002g) 于 100mL 容量瓶 中， 加入 90mL 甲醇， 在超声波振荡仪中振荡 10min， 使其溶解， 放置室温后， 用甲醇定容， 摇 匀， 过滤， 备用。
样品溶液的配制 ： 准确称取实施例 1 制得的噻菌灵 0.02g( 精确至 0.0002g) 于 100mL 容量瓶中， 加入 90mL 甲醇， 在超声波振荡仪中振荡 10min， 使其溶解， 放置室温后， 用 甲醇定容， 摇匀， 过滤， 备用。
测定 ： 在上述操作条件下， 待仪器基线稳定后， 连续注入数针标样溶液， 计算各针 相对响应值， 待相邻两针的相对响应值变化小于 1.5 ％， 按照标样溶液、 试样溶液、 试样溶 液、 标样溶液的顺序注入仪器中进行测定。
实验结果
图 1 显示了样品噻菌灵的高效液相色谱结果。图中在 3.226min 有明显的噻菌灵 色谱峰的存在。 将测得的两针试样溶液以及试样前后两针标样溶液中噻菌灵的峰面积分别 取平均值。噻菌灵的质量分数 X1(％ )， 按式 (1) 计算 ； 噻菌灵的质量浓度 X2(20℃， g/L)， 按 式 (2) 计算 ：：
式中 ： A1——标样溶液中噻菌灵峰面积的平均值 ； A2——试样溶液中噻菌灵峰面积的平均值 ；m1——噻菌灵标样的质量， g；
m2——试样的质量， g；
P——标样中噻菌灵的质量分数 ；
ρ——试样的密度 (20℃ )， g/mL。
通过计算得知噻菌灵的含量为 98％。
实施例 2
一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法， 步骤如下 ：
(1) 将 22g 溴溶解于 40ml 乙醇中， 同时用水浴冷却， 得溶液 A ；
(2) 将 8.8g 丙酮酸加入 1ml 浓硫酸中， 加热至 50℃， 然后加入步骤 (1) 制得的溶 液 A， 反应 2.0h， 得混合物 I ；
(3) 将 4g P2S5 和 5g 甲酰胺加入 213.5g 2- 甲基四氢呋喃中， 在 50℃条件下反应 1.5h， 得溶液 II ；
(4) 将步骤 (2) 制得的混合物 I 加入到溶液 II 中， 升温到 70℃， 反应 4h， 冷却至室 温， 静置 10h， 过滤取沉淀， 经 60℃烘干， 得噻唑 -4- 羧酸乙酯 ；
(5) 向 45g 多聚磷酸中加入 1.5g 邻苯二胺和步骤 (4) 制得的 5g 噻唑 -4- 羧酸乙 酯， 混匀后在氮气的保护下加热至 150℃， 反应 1.0h ； 再加热升温至 220℃， 反应 4h， 反应物 呈油绿色粘稠状， 冷却至 100℃以下， 与水混合后， 用 40％ NaOH 水溶液调 pH 大于 8， 过滤、 烘 干， 得噻菌灵粗品 ； (6) 将步骤 (5) 制得的噻菌灵粗品溶于其重量 15 倍的无水乙醇， 加入噻菌灵粗品 重量 0.1 倍的活性炭， 加热回流 20min， 过滤， 滤液冷却至室温， 此时有固体析出， 再次过滤， 干燥沉淀， 即得噻菌灵。
用液相色谱法对其含量进行测定， 噻菌灵色谱峰的保留时间为 3.226min， 含量 98.2％。
实施例 3
一种低毒性杀菌剂噻菌灵的制备方法， 步骤如下 ：
(1) 将 30.8g 溴溶解于 40ml 乙醇中， 同时用水浴冷却， 得溶液 A ；
(2) 将 8.8g 丙酮酸加入 1ml 浓硫酸中， 加热至 50℃， 然后加入步骤 (1) 制得的溶 液 A， 反应 2.0h， 得混合物 I ；
(3) 将 6g P2S5 和 5ml 甲酰胺加入 213.5g 2- 甲基四氢呋喃中， 在 50℃条件下反应 1.5h， 得溶液 II ；
(4) 将步骤 (2) 制得的混合物 I 加入到溶液 II 中， 升温到 70℃， 反应 4h， 冷却至室 温， 静置 10h， 过滤取沉淀， 经 60℃烘干， 得噻唑 -4- 羧酸乙酯 ；
(5) 向 55g 多聚磷酸中加入 3.0g 邻苯二胺和步骤 (4) 制得的 5g 噻唑 -4- 羧酸乙 酯， 混匀后在氮气的保护下加热至 150℃， 反应 1.0h ； 再加热升温至 220℃， 反应 4h， 反应物 呈油绿色粘稠状， 冷却至 100℃以下， 与水混合后， 用 40％ NaOH 水溶液调 pH 大于 8， 过滤、 烘 干， 得噻菌灵粗品 ；
(6) 将步骤 (5) 制得的噻菌灵粗品溶于其重量 15 倍的无水乙醇， 加入噻菌灵粗品 重量 0.1 倍的活性炭， 加热回流 20min， 过滤， 滤液冷却至室温， 此时有固体析出， 再次过滤， 干燥沉淀， 即得噻菌灵。
用液相色谱法对其含量进行测定， 噻菌灵色谱峰的保留时间为 3.226min， 含量 98.0％。