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稠合嘧啶
    【技术领域】
     本发明涉及稠合嘧啶化合物， 其在医药工业中用于制备药物组合物。背景技术 在美国， 癌症是第二普遍的死因， 每年致使 450000 人死亡。尽管在确认癌症的一 些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展， 仍然需要针对癌症及相关疾病的其他治疗 方式。具体地， 需要治疗与生长失调 / 增殖相关的疾病的治疗方法。
     癌症是起因于具有获得性功能能力 ( 如存活性增高 / 抗细胞凋亡和无限的增殖潜 力 ) 的细胞的选择过程的复杂疾病。因此， 优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症 疗法的药物。
     已被证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶， 如 血小板衍生的生长因子受体 (PDGF-R)、 人类表皮生长因子 2/3 受体 (HER2/3) 或胰岛素样 生长因子 1 受体 (IGF-1R)。分别被配体激活后， 这些受体激活磷脂酰肌醇 3- 激酶 (Pi3K)/ Akt 途径。磷脂酰肌醇 3- 激酶 (Pi3K)/Akt 蛋白激酶途径对控制细胞生长、 增殖和存活至 关重要， 其促使肿瘤进展。因此， 在丝氨酸 - 苏氨酸特异性信号转导激酶类内， 具有同工酶 Akt1(PKBα)、 Akt2(PKBβ) 和 Akt3(PKBγ) 的 Akt( 蛋白激酶 B ； PKB) 具有高度的治疗干预 意义。Akt 主要以 Pi3- 激酶依赖性的方式被激活， 并且该激活通过肿瘤抑制基因 PTEN( 磷 酸酶和张力蛋白同系物 )( 其基本上作为 Pi3K 的功能性拮抗剂起作用 ) 调节。
     此 Pi3K/Akt 途径调节基本的细胞功能 ( 例如转录、 翻译、 生长和存活 )， 并且涉 及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在大范围的肿瘤实体如乳腺癌和前列腺癌中， 此 途径常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶 ( 如 EGFR， HER2/3)， 受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变 体或功能缺失变体， 如 PTEN 缺失。与可能除了 p53 和视网膜母细胞瘤途径之外的人类癌 症中的任何其他途径相比， 该途径更频繁地成为基因组改变包括突变、 扩增和重排的靶标。 Pi3K/Akt 途径的改变触发促进肿瘤进展、 存活、 血管发生和转移的生物事件的级联。
     激活 Akt 激酶促使营养素摄取量增加， 使细胞转向葡萄糖依赖性代谢 ( 其使脂质 前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程 )。具有过度激活的 Akt 的这些 代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变 (Warburg 效应 ) 的恶性肿瘤。论及此方面， 尽管生长调节不利例如葡萄糖缺乏或缺氧， Pi3K/Akt 途径仍然被认为对存活至关重要。
     激活的 PI3K/Akt 途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡 (“凋亡” )， 因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用， 所以 Pi3K/Akt 途径， 特别是 Akt 本身是癌症疗法的靶标。 激活的 Akt 磷酸化并调节若干靶标， 如 BAD、 GSK3 或 FKHRL1( 它们影响不同的信号转导途径， 如细胞存活、 蛋白合成或细胞移动 )。 此 Pi3K/Akt 途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。 因此， 阻断 Pi3K/Akt 途径可同时抑制肿瘤细胞的增殖 ( 例如通过抑制代谢效应 ) 并使其对促凋亡剂致敏。
     Akt 抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物如 Trail、 喜树碱和多柔比星致敏。取
     决于肿瘤的遗传背景 / 分子机制 (molecular apperations)， Akt 抑制剂还可在单一疗法中 诱导凋亡性细胞死亡。
     在 国 际 专 利 申 请 WO2004096131、 WO2005100344、 WO2006036395、 WO2006065601、 WO2006091395 和 WO2006135627 中描述了 Akt 抑制剂。 在最近的公开中， Y.Li 等人 (Bioorg. Med.Chem.Lett.2009， 19， 834-836 及其中所引文献 ) 详述了发现最佳 Akt 抑制剂的困难。 由于 Akt 抑制剂在多种疾病情况如癌症中的潜在应用， 因此特别期望提供新的 Akt 抑制剂 替代那些现有的 Akt 抑制剂。 发明内容
     以上问题的解决方案是提供备选的 Akt 抑制剂。现已发现下文详述的新的稠合嘧 啶化合物具有 Akt 抑制剂活性。
     根据第一方面， 本发明涉及式 (I) 的化合物
     其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统 ：* 表示连接点，
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 -SR2、 -SO-R2、 SO2-R2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 2-4C- 烯 基、 2-4C- 炔 基、 1-4C- 烷 氧 基 ( 任 选 地 被 卤 素 取 代 )、 3-7C- 环 烷 氧 基、 NR10R11、 -C(O) NR12R13、 -C(NH)NH2、 -C(O)OR2、 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自 氧、 氮和硫的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R2 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素、 1-4C- 烷氧基，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 独立地取 代 1 或 2 次，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素或 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基和 所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取代，
     R8 是氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 独立 地取代 1 次或多次并任选地进一步被 R9A 取代，
     R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰 基、 或 -C(O)NH2，
     R9A 是 1-4C 烷基或卤素，
     n 是 1 或 2， m 是 1 或 2，
     条件是 ：
     当
     -n 是 2 并且 m 是 2，
     并且
     -W 是单环 5- 元亚杂芳基，
     并且
     -R4 是苯基或噻吩基时，
     则
     A：
     R1 必须是 SR2、 SOR2 或 SO2R2， 或者
     B：
     R4 必须被 R5A 取代， 或者
     C：
     R5 必须是卤素， 或者
     D：
     R9 必须是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2， R10、 R11 可相同或不 同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基 取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是如上所述的式 (I) 的化合物， 其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 -SR2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 2-4C- 烯基、 2-4C- 炔基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取代 )、 3-7C- 环烷氧基、 NR10R11、 -C(O)NR12R13、 -C(NH) NH2、 -C(O)OR2， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外 的杂原子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R2 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素或 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取 代， R8 是氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取 代，
     R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰 基、 或 -C(O)NH2，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2， 条件是， 当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是单环 5- 元亚杂芳基，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是如上所述的式 (I) 的化合物， 其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 -SR2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 2-4C- 烯基、 2-4C- 炔基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取代 )、 3-7C- 环烷氧基、 NR10R11、 -C(O)NR12R13、 -C(NH) NH2、 -C(O)OR2， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外 的杂原子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R2 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷
     基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中苯基和噻吩基被 R5A 取代， 并且吡啶基、 噻唑基或噁唑基任选地 R5A 被取代，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素或 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取 代，
     R8 是氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取 代，
     R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰 基、 或 -C(O)NH2，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     式 (I) 的化合物
     其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统 ：* 表示连接点，
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 -SR2、 -SO-R2、 SO2-R2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧 基、 NR10R11、 -C(O)NR12R13、 -C(NH)NH2、 -C(O)OR2， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R2 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素、 1-4C- 烷氧基，
     R4 是苯基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 独立地取代 1 或 2 次，
     R5A 卤素，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 NR10R11，
     R6 是氢，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取 代，
     R8 是氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取代 并任选地进一步被 R9A 取代，
     R9 是 1-4C- 烷基、 卤素，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2， 条件是 ： 当 -n 是 2 并且 m 是 2， 并且 -W 是单环 5- 元亚杂芳基， 并且 -R4 是苯基或噻吩基时， 则 A： R1 必须是 SR2、 SOR2 或 SO2R2， 或者B：
     R4 必须被 R5A 取代， 或者
     C：
     R5 必须是卤素， 或者
     D：
     R9 必须是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基或 3-7C- 环烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是权利要求 1 的式 (I) 的化合物， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶 形成选自以下的环系统 ：
     其中
     R1 是氢、 卤素、 1-4C- 烷基 ( 任选地被羟基取代 )、 NR10R11、 -SR2、 3-7C- 环烷基、 COOR2， 或是包含 1 个氮原子的单环 6- 元亚杂芳基、 1-4C- 烷氧基，
     R2 是 1-4C- 烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷氧基、 1-4C- 烷基、 卤素，
     R4 是苯基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代 1 或 2 次，
     R5A 是卤素，
     R5 是氢、 NR10R11、 1-4C- 烷基， R6 是氢， R7 是 W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 或是选自以下的稠环系统 ：
     其中 A 是 -N ＝或 -CH ＝， 并且 Z 是 -N ＝或 -CR8 ＝， 它们各自任选地被 R8 取代， R8 是氰基、 卤素、 三氟甲基、 氨基、 1-4C- 烷氧基、 1-4C- 烷基， Y 是氢、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 吡嗪基、 2- 嘧啶基， R9 是 1-4C- 烷基、 卤素， n 是 1 或 2， m 是 1 或 2， 条件是 ： 当 -n 是 2 并且 m 是 2， 并且 -W 是单环 5- 元亚杂芳基， 并且 -R4 是苯基或噻吩基时， 则 A： R1 必须是 SR2、 SOR2 或 SO2R2， 或者 B： R4 必须被 R5A 取代， 或者 C： R5 必须是卤素， 或者 D：R9 必须是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2， R10/R11 独立地为氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是权利要求 1 的式 (I) 的化合物， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶 形成选自以下的环系统 ：
     其中
     R1 是氢、 卤素、 1-4C- 烷基 ( 任选地被羟基取代 )、 NR10R11、 -SR2、 3-7C- 环烷基、 COOR2， 或是包含 1 个氮原子的单环 6- 元亚杂芳基、 1-4C- 烷氧基，
     R2 是 1-4C- 烷基， R3 是氢、 1-4C- 烷氧基、 1-4C- 烷基、 卤素， R4 是苯基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代 1 或 2 次， R5A 是卤素， R5 是氢、 NR10R11、 1-4C- 烷基， R6 是氢， R7 是 W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 或是选自以下的稠环系统 ：
     其中 A 是 -N ＝或 -CH ＝， 并且 Z 是 -N ＝或 -CR8 ＝， 它们各自任选地 R8 被取代， R8 是氰基、 卤素、 三氟甲基、 氨基、 1-4C- 烷氧基、 1-4C- 烷基， Y 是氢、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 吡嗪基、 2- 嘧啶基， R9 是 1-4C- 烷基、 卤素， n 是 1 或 2， m 是 1 或 2， 条件是 ： 当 -n 是 2 并且 m 是 2， 并且-W 是单环 5- 元亚杂芳基，
     并且
     -R4 是苯基或噻吩基时，
     则
     A：
     R1 必须是 SR2、 SOR2 或 SO2R2， 或者
     B：
     R4 必须被 R5A 取代， 或者
     C：
     R5 必须是卤素， 或者
     D：
     R9 必须是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2， R10/R11 独立地为氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是权利要求 1 的式 (I) 的化合物， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶 形成选自以下的环系统 ：
     其中
     R1 是氢、 溴、 氯、 氟、 1-3C- 烷基、 羟基甲基、 甲氧基、 NR10R11、 -S-R2、 -SOR2、 SO2R2、 3-4C- 环烷基、 COOR2， 或是包含 1 个氮原子的单环 6 元亚杂芳基，
     R2 是甲基，
     R3 是氢、 溴、 甲氧基，
     R4 是苯基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代 1 或 2 次，
     R5A 是氟，
     R5 是氢、 NR10R11、 甲基，
     R6 是氢，
     R7 是 W-Y
     W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 或是选自以下的稠环系统 ：
     其中 A 是 -N ＝或 -CH ＝， 并且 Z 是 -N ＝或 -CR8 ＝， 它们各自任选地被 R8 取代，
     R8 是氰基、 氟、 三氟甲基、 氨基，
     Y 是氢、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 吡嗪基、 2- 嘧啶基，
     R9 是甲基、 氯，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2，
     条件是 ：
     当
     -n 是 2 并且 m 是 2，
     并且
     -W 是单环 5- 元亚杂芳基，
     并且
     -R4 是苯基或噻吩基时，
     则
     A：
     R1 必须是 SR2， 或者
     B：
     R4 必须被 R5A 取代，
     R10/R11 独立地为氢、 1-3C- 烷基、 环丁基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的一个优选方面是得自实施例的所有明确公开的基团的子组合的化合物 组。
     如优先权文件 EP 09075072.0 和 EP 09152914.9( 通过援引纳入本文用于美国申 请 ) 中所述， 本发明的一些其他方面是 ：
     ·A ：
     式 (I) 的化合物
     其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环系统 ：
     其中* 表示连接点，
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 -SR2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 2-4C- 烯基、 2-4C- 炔基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取代 )、 3-7C- 环烷氧基、 NR10R11、 -C(O)NR12R13、 -C(NH) NH2、 -C(O)OR2， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外 的杂原子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R2 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素或 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取 代，
     R8 是氢、 1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取 代， R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰基 或 -C(O)NH2，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2， 条件是， 当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷 基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，
     ·B ：
     上述式 (I) 的化合物
     其中
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中苯基和噻吩基被 R5A 取代， 并且吡啶基、 噻唑基或噁唑基任选地被 R5A 取代，
     并且
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     Y 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述杂芳基被 R9 取代并任选地进一步被 R9A 取代，
     R9A 是 1-4C- 烷基或卤素，
     n 是 2，
     m 是 2，
     并且所有其他基团如上文 A 方面中的定义。
     ·C ：
     上述式 (I) 的化合物，
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取 代 )、 NR10R11、 -C(O)NR12R13-C(O)OR2，
     R2 是氢或 1-4C- 烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中 R4 任选地被 R5A 取代，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选 自氧、 氮和硫的额外的杂原子的双环亚杂芳基， 并且其中所述双环亚杂芳基任选地被 R8 取代， R8 是氢、 1-4C- 烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取 代，
     R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰基 或 -C(O)NH2，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2， 条件是当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     ·D ：
     式 (I) 的化合物
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取 代 )、 NR10R11、 -C(O)NR12R13-C(O)OR2，
     R2 是氢或 1-4C- 烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基， 并且其中苯基和噻吩基被 R5A 取代， 并且吡啶基、 噻唑基或噁唑基任选地被 R5A 取代，
     R5A 是 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基、 NR10R11 或 3-7C- 环烷基，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     Y 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述杂芳基被 R9 取代， 并任选地进一步被 R9A 取 代，
     R9 是 1-4C 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰基 或 -C(O)NH2，
     R9A 是 1-4C- 烷基或卤素，
     n 是 2，
     m 是 2，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，
     ·E ：
     上述式 (I) 的化合物，
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R2 是氢或 1-4C- 烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 或是选自以下的双环亚杂芳基 ：
     其中
     * 表示连接点，
     A 是 CH 或 N，
     Z 是 N 或 CR8，
     R8 是氢、 1-4C- 烷基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 1-4C- 烷氧基、 氰基、 卤素或羟基，
     Y 是氢、 芳基， 或是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫 的额外的杂原子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述芳基或杂芳基任选地被 R9 取 代，
     R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷 氧 基、 卤 素、 羟 基、 1-4C- 卤 代 烷 基、 NR10R11、 氰基 或 -C(O)NH2，
     n 是 1 或 2，
     m 是 1 或 2， 条件是当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，
     ·F ：
     上述式 (I) 的化合物，
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷 基氨基取代 )、 卤素、 氨基、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R2 是氢或 1-4C- 烷基，
     R3 是氢、 1-4C- 烷基或卤素，
     R4 是苯基、 噻吩基、 吡啶基、 噻唑基或噁唑基，
     R5 是氢、 1-4C- 烷基、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11，
     R6 是氢或 1-4C- 烷基，
     R7 是 -W-Y，
     W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮和硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元亚杂芳基，
     Y 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个独立地选自氧、 氮、 硫的额外的杂原 子的单环 5- 元或 6- 元杂芳基， 并且其中所述杂芳基被 R9 取代，
     R9 是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2，
     n 是 2，
     m 是 2，
     R10、 R11 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     R12、 R13 可相同或不同， 是氢或 1-4C- 烷基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，
     ·G ：
     上述式 (I) 的化合物，
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基、 环丙基、 环丁基、 卤素，
     R3 是氢，
     R4 是苯基，
     R5 是氢或 1-4C- 烷基，
     R6 是氢，
     R7 是 -W-Y，
     W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 或是选自以下的稠环系统 ：
     其中 * 表示连接点， A 是 CH 或 N，Z 是 N 或 CR8，
     R8 是氢、 卤素、 1-4C- 卤代烷基或氰基，
     Y 是氢或吡啶 -2- 基 ( 任选地被 R9 取代 )
     R9 是 1-4C- 烷基，
     m、 n 都为 1 或都为 2，
     条件是当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是 1， 2， 4- 亚三唑基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     ·H ：
     上述式 (I) 的化合物，
     其中
     R1 是氢、 1-4C- 烷基、 环丙基、 环丁基、 卤素，
     R3 是氢，
     R4 是苯基，
     R5 是氢或 1-4C- 烷基，
     R6 是氢，
     R7 是 -W-Y，
     W 是 1， 2， 4- 亚三唑基，
     Y 是吡啶基， 并且其中所述吡啶基被 R9 取代，
     R9 是羟基或 1-4C- 卤代烷基，
     n 是 2，
     m 是 2，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐，
     ·I ：
     上述式 (I) 的化合物， 其中
     R1 是氢、 甲基、 乙基、 环丙基、 环丁基、 氟或氯，
     R3 是氢，
     R4 是苯基，
     R5 是氢或甲基，
     R6 是氢，
     R7 是 -W-Y，
     W 是 1， 2， 4- 亚三唑基或选自以下的稠环系统 ：
     其中 * 表示连接点，
     A 是 CH 或 N，
     Z 是 N 或 CR8，
     R8 是氢、 氟、 三氟甲基或氰基，
     Y 是氢或吡啶 -2- 基 ( 任选地被 R9 取代 )
     R9 是甲基，
     m、 n 都为 1 或都为 2，
     条件是当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W 不是 1， 2， 4- 亚三唑基，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     ·J ：
     上述式 (I) 的化合物， 其选自 ：
     6- 苯基 -7-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 甲 基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 环丁基 -6- 苯基 -5-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     3- 氟 -6- 苯 基 -7-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 氯 -6- 苯 基 -7-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-c] 吡啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-b] 吡啶，
     7-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基咪唑 并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 苯 并咪唑 -5- 腈，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔 啉，
     1-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-1H- 吡
     唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 苯 并咪唑 -5- 腈，
     5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲 基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-c] 吡啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-b] 吡啶，
     6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯 基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 1-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     2-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 腈，
     2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲 基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     1-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -{1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲 基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     权利要求 1 的化合物， 其选自 ：
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{4-[5-(6- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{4-[5-(4- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2， 7- 二甲基 -6- 苯基 -5-(4-{4-[5-(4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-(5-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 -2- 醇，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明的另一方面是以上 A-I 方面与以下排除的组合 ：
     “当
     -n 是 2 并且 m 是 2，
     并且
     -W 是单环 5- 元亚杂芳基，
     并且
     -R4 是苯基或噻吩基时，
     则
     A：
     R1 必须是 SR2、 SOR2 或 SO2R2， 或者
     B：
     R4 必须被 R5A 取代， 或者
     C：
     R5 必须是卤素， 或者
     D：
     R9 必须是羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2” 。
     本发明的另一方面是 A、 C 和 E 方面以下条件的组合 ： 当 n 是 2 并且 m 是 2 时， W不 是单环 5- 元亚杂芳基。
     由 提 交 于 2008 年 8 月 14 日、公 开 于 2009 年 2 月 19 日 的 申 请 PCT/ EP2008/060690(WO2009/021992) 得出本文件中使用的排除。
     本发明的一个方面是实施例中公开的化合物及用于其合成的中间体。
     一个最优选的方面是下列化合物 ：
     6- 苯基 -7-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 甲 基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 环丁基 -6- 苯基 -5-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     3- 氟 -6- 苯 基 -7-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 氯 -6- 苯 基 -7-(4-{[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-c] 吡啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-b] 吡啶，
     7-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基咪唑 并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 苯 并咪唑 -5- 腈，2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔啉， 1-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 苯 并咪唑 -5- 腈，
     5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲 基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-c] 吡啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 咪 唑并 [4， 5-b] 吡啶，
     6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯 基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 吡 唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     1-{1-[4-(6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     2-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 腈，
     2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲 基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     1-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -{1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺，
     5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-2- 甲 基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     (±)-2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡 咯烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉，
     3- 甲基 -7-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁 烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 溴 -2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯，
     6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂
     环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯，
     2- 异丙基 -6- 苯基 -5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(2- 异丙基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉，
     2- 异丙基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     6-(2， 4- 二氟苯基 )-5-(4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯，
     6-(4- 氟苯基 )-7-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁 烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2-(1-{4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苄基 }- 哌啶 -4- 基 )- 喹 喔啉，
     6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔 啉，
     2-{1-[4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉，
     2- 甲基 -7-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁 烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(2- 环丙基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉，
     2- 环丙基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     3- 乙基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2-{1-[4-(3- 乙 基 -6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉，
     甲基 -(6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁 烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 胺，
     异丙基 -(6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 胺，
     2， 7- 二甲基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2， 7- 二甲基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，环 丁 基 -(2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺，
     甲 基 -[2- 甲 基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 甲 基 }- 苯 基 )-6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 ]- 胺，
     异 丙 基 -(2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺，
     (2- 环丙基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 甲基 - 胺，
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{4-[5-(6- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲 基 -6- 苯 基 -5-(4-{4-[5-(4- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2， 7- 二甲基 -6- 苯基 -5-(4-{4-[5-(4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-(5-{1-[4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 -2- 醇，
     6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯，
     6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4-{4-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯，
     6-(3- 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶甲酸盐，
     5-(4-{4-[5-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯 基 )6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -5-[4-{4-(5- 吡 嗪 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 环 丙 基 -6-(4- 氟 苯 基 )-5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-(4-{4-[5-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯 基 )-2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     6-(4- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶甲酸盐，6-(4- 氟苯基 )-7-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基 甲基 )- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶甲酸盐，
     6-(4- 氟苯基 )-7-{4-[4-(5- 吡嗪 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 溴 -6-(4- 氟 苯 基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 氯 -6-(4- 氟苯基 )-7-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     6-(2- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 溴 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁 烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶，
     3- 溴 -2- 甲基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶， 甲基 -(6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     (3- 溴 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 甲基胺，
     甲 基 -(2- 甲 基 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     甲基 -(2- 甲基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     (6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇，
     (6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 氧 基 -5-{4-[3-[5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇，
     [6-(2， 6- 二氟苯基 )-2- 甲氧基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇，
     [6-(2， 6- 二氟苯基 )-2- 甲氧基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇，
     (6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 氧 基 -5-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇，
     异 丙 基 -(2- 甲 基 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     异丙基 -(2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     异丙基 -(6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂
     环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺，
     甲 基 -(6- 苯 基 -2- 吡 啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5- 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺，
     异 丙 基 -(6- 苯 基 -2- 吡 啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5- 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺，
     异丙基 -(6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺，
     2- 环丙基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基 甲基 }- 苯基 )-2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲硫基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲 硫 基 -6- 苯 基 -5-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 2- 甲 硫 基 -6- 苯 基 -5-{4-[4-(5- 嘧 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲 硫 基 -6- 苯 基 -5-{4-[4-(5- 吡 嗪 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     5-(4-{4-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲 基 }- 苯基 )-2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲磺酰基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     2- 甲磺酰基 -6- 苯基 -5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     7-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基 甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯，
     6- 苯基 -7-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基 甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯，
     6- 苯基 -7-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基 甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲醇，
     6-(2， 5- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -5-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     并且 R3 是氢， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     并且 R3 是氢， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是氢， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是氢， m ＝ n ＝ 2， 并且 R4 是未取代的苯基且W 不是 5- 元亚杂芳基。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立 体异构体的盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R6 是氢， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是氢， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是氢， m ＝ n ＝ 2， 并且 R4 是单取代的或二取代的苯基且 W 是 5- 元亚杂芳基， 并且其他基团如在权利要求书中所作定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R6 是氢， m ＝ n ＝ 2， 并且 R4 是单取代的或二取代的苯基且 W 是 5- 元亚杂芳基， 并且其他基团如在权利要求书或下文涉及某一具体基团的实施方 案中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R6 是氢， m ＝ n ＝ 2， 并且 R4 是二取代的苯基且 W 是5- 元亚杂芳基， 并且其他基团如在权利要求书或下文涉及某一具体基团的实施方案中所作 的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是甲基， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R6 是甲基， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括 A-I方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶形成以下环系统
     R3 是氢， R6 是甲基， 并且 R4 是苯基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R3 是氢， R6 是氢， R4 是苯基， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 并且 Y 是吡啶 -2- 基 ( 任选地被 R9 取代 )， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的 所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R6 是氢， R4 是苯基， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基，并且 Y 是吡啶 -2- 基 ( 任选地被 R9 取代 )， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方 面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R3 是氢， R6 是氢， R4 是苯基， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 并且 Y 是吡啶 -2- 基 ( 任选地被 R9 取代 )， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的 所有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R3 是氢或卤素， R6 是氢， R4 是苯基， R7 是 -W-Y， W 是 1，2， 4- 亚三唑基， 并且 Y 是吡啶 -2- 基或 Y 是氢， 并且 W 是包含 1 个氮原子和任选存在的 1、 2 或 3 个额外的氮原子并任选地被 R8 取代的双环亚杂芳基， 并且其他基团如在包括 A-I 方 面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R1 是任选地被羟基取代的 1-4C 烷基、 SR2， R6 是氢， R4是苯基或者被 R5A 取代 1 或 2 次的苯基， R5 是 1-4C 烷基、 NR10R11， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 并且 Y 是任选地被甲基取代的吡啶 -2- 基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在 内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R1 是任选地被羟基取代的 1-4C 烷基、 SR2， R6 是氢， R4是苯基或者被 R5A 取代 1 或 2 次的苯基， R5 是 1-4C 烷基、 NR10R11， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基， 并且 Y 是被甲基取代的吡啶 -2- 基， 并且其他基团如在包括 A-I 方面在内的所 有方面或权利要求书中所作的定义。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的 盐， 其中环 B 和与其稠合的嘧啶是
     R3 是氢， R6 是氢， R4 是苯基， R7 是 -W-Y， W 是 1， 2， 4- 亚三唑基、 亚喹喔啉基 (chinoxalinylene)， 并且 Y 是任选地被甲基取代的吡啶 -2- 基， 并且其 他基团如在包括 A-I 方面在内的所有方面或权利要求书中所作的定义。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 m 是 1 并且 n 是 1。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 m 是 1 并且 n 是 1， 并且 Y 是任选地被 R9 取代的 2- 吡啶基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 m 是 1 并且 n 是 2。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 m 是 2 并且 n 是 2。
     上述方面的另一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 W 是被 R8 取代的 5- 元亚杂 芳基。
     上述方面的又一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 W 是任选地被 R8 取代的 6- 元 亚杂芳基。上述方面的另一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 R1 是 -S-R2。对于那些化合 物不施加任何排除。
     上述方面的另一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 R1 是 1-4C- 烷基、 3-5C- 环烷 基， 优选 3-4C- 环烷基。
     上述方面的另一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 R1 和 R5 不是氢。
     上述方面的另一个实施方案是式 (I) 的化合物， 其中 R4 是苯基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R4 是被 R5A 取 代 2 次的苯基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中环 B 和与其稠合 的嘧啶形成选自以下的环系统 ：
     并且基团 R1 和 R3 不是氢。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R5 是 NR10R11。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 Y 是氢。
     在上述方面的另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其为所述化合物 的 N- 氧化物形式。
     在上述方面的另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其为所述化合物 的互变异构体形式。
     在上述方面的另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其为所述化合物 的立体异构体形式。
     在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R1 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 )、 卤素、 氨 基、 -SR2、 -SOR2、 -SO2R2、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 2-4C- 烯基、 2-4C- 炔基、 1-4C- 烷氧 基 ( 任选地被卤素取代 )、 3-7C- 环烷氧基、 NR10R11、 C(O)NR12R13、 -C(NH)NH2、 -C(O)OR2。
     在 上 述 方 面 的 又 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 式 (I) 的 化 合 物， 其 中 R1 是 氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基取代 )、 卤 素、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基 ( 任选地被卤素取代 ) 或 NR10R11。
     在 上 述 方 面 的 又 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 式 (I) 的 化 合 物， 其 中 R1 是 氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 三氟甲基、 氰基、 3-7C- 环烷基、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R1 是氢、 甲 基、 乙基、 氟、 氯、 三氟甲基、 氰基、 3-4C- 环烷基、 甲氧基、 氨基、 或者单 1-4C- 烷基氨基或 二 -1-4C- 烷基氨基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R3 是氢。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R4 是苯基或噻
     吩基。 在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R5A 是卤素。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R5A 是氟。
     在 上 述 方 面 的 又 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 式 (I) 的 化 合 物， 其 中 R5 是 氢、 1-4C- 烷基、 卤素、 1-4C- 烷氧基或 NR10R11。
     在 上 述 方 面 的 又 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 式 (I) 的 化 合 物， 其 中 R5 是 氢、 1-4C- 烷基、 1-4C- 烷氧基、 氨基或者单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R5 是氢或 1-4C- 烷基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R5 是氢或甲基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R6 是氢。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R8 是氢、 氟、 三 氟甲基或氰基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 W 是单环 5 元 - 或 6 元 - 亚杂芳基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 W 是 1， 2， 4- 亚 三唑基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 Y 是任选地被 R9 取代的吡啶 -2- 基， 并且 R9 是 1-4C- 烷基、 1-4C- 烷氧基、 卤素、 羟基、 1-4C- 卤代烷基、 NR10R11、 氰基或 -C(O)NH2。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 Y 是任选地被 R9 取代的吡啶 -2- 基， 并且 R9 是 1-4C- 烷基、 1-4C- 烷氧基、 卤素、 羟基、 1-4C- 卤代烷基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基、 氰基或 -C(O)NH2。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R9 是 1-4C- 烷 基、 1-4C- 烷氧基或卤素。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R10、 R11 可相同 或不同， 是氢、 1-4C- 烷基 ( 任选地被卤素、 羟基、 氨基、 单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基 氨基取代 ) 或 3-7C- 环烷基。
     在上述方面的又一实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 R10、 R11 可相同 或不同， 是氢、 1-4C- 烷基。
     定义
     1-4C- 烷基是具有 1-4 个碳原子的直链或支链烷基基团。实例是甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。
     单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基基团， 除了包含氮原子之外， 还包含 1 或 2 个上述 1-4C- 烷基基团。实例是甲基氨基、 乙基氨基、 异丙基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨 基和二异丙基氨基基团。
     单 1-4C- 烷基氨基羰基或二 -1-4C- 烷基氨基羰基基团， 除了包含羰基基团之外， 还包含上述单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨基基团之一。实例是 N- 甲基氨基羰基、 N， N- 二甲基氨基羰基、 N- 乙基氨基羰基、 N- 丙基氨基羰基、 N， N- 二乙基氨基羰基和 N- 异
     丙基氨基羰基。
     在本发明的意义的范围内， 卤素是碘、 溴、 氯或氟。
     1-4C- 卤代烷基是其中至少 1 个氢被卤素原子取代的具有 1-4 个碳原子的直链或 支链烷基基团。 实例是氯甲基或 2- 溴乙基。 对于部分或完全氟化的 C1-C4- 烷基基团， 考虑 以下部分或完全氟化的基团， 例如 ： 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 1， 1- 二氟乙基、 1， 2- 二氟乙基、 1， 1， 1- 三氟乙基、 四氟乙基和五氟乙基。部分或完全氟化的 C1-C4- 烷基基 团被视为被术语 1-4C- 卤代烷基涵盖。
     1-4C- 烷氧基表示除了包含氧原子之外， 还包含具有 1-4 个碳原子的直链或支链 烷基基团的基团。可提及的实例是丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 丙氧基、 异丙氧 基、 乙氧基和甲氧基基团。
     3-7C- 环烷基代表环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基。
     3-7C- 环烷基氧基代表环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基或环庚氧基。
     2-4C- 烯基是具有 2-4 个碳原子的直链或支链烯基基团。实例是丁 -2- 烯基、 丁 -3- 烯基 ( 高烯丙基 )、 丙 -1- 烯基、 丙 -2- 烯基 ( 烯丙基 ) 和乙烯基基团。
     2-4C- 炔基是具有 2-4 个碳原子的直链或支链炔基基团。实例是丁 -2- 炔基、 丁 -3- 炔基 ( 高炔丙基 )、 丙 -1- 炔基、 1- 甲基丙 -2- 炔基 (1- 甲基炔丙基 )、 丙 -2- 炔基 ( 炔丙基 ) 和乙炔基基团。
     术语 “单环 5- 元或 6- 元杂芳基” 包括但不限于 ： 5- 元杂芳基基团， 呋喃基、 噻吩 基、 吡咯基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基 (1， 2， 4- 三唑基、 1， 3， 4- 三唑基或 1， 2， 3- 三唑基 )、 噻二唑基 (1， 3， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑基、 1， 2， 3- 噻 二唑基或 1， 2， 4- 噻二唑基 ) 和噁二唑基 (1， 3， 4- 噁二唑基、 1， 2， 5- 噁二唑基、 1， 2， 3- 噁二 唑基或 1， 2， 4- 噁二唑基 )， 以及 6- 元杂芳基基团， 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基和哒嗪基。优选 的 5- 元或 6- 元杂芳基基团是呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噁唑基、 噻二唑基、 噁二唑 基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基。更优选的 5- 元或 6- 元杂芳基基团是呋喃 -2- 基、 噻 吩 -2- 基、 吡咯 -2- 基、 噻唑基、 噁唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噁二唑基、 吡啶 -2- 基、 吡 啶 -4- 基、 嘧啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基、 吡嗪 -2- 基或哒嗪 -3- 基。
     术语 “单环 5- 元亚杂芳基” 是其中从上述 “杂芳基” 除去任意一个氢原子的二价 基团， 并且可包括但不限于 ： 5- 元杂芳基基团， 亚呋喃基、 亚噻吩基、 亚吡咯基、 亚噁唑基、 亚异噁唑基、 亚噻唑基、 亚异噻唑基、 亚咪唑基、 亚吡唑基、 亚三唑基 (1， 2， 4- 亚三唑基、 1， 3， 4- 亚三唑基或 1， 2， 3- 亚三唑基 )、 亚噻二唑基 (1， 3， 4- 亚噻二唑基、 1， 2， 5- 亚噻二唑基、 1， 2， 3- 亚噻二唑基或 1， 2， 4- 亚噻二唑基 ) 和亚噁二唑基 (1， 3， 4- 亚噁二唑基、 1， 2， 5- 亚 噁二唑基、 1， 2， 3- 亚噁二唑基或 1， 2， 4- 亚噁二唑基 )。优选的 5- 元杂芳基基团是亚三唑 基、 亚吡唑基或亚咪唑基。更优选的 5- 元杂芳基基团是 1， 2， 4- 亚三唑基、 亚吡唑基或亚咪 唑基。
     所述 NR10R11 基团包括例如 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 N(H)CH2CH3 和 N(CH3)CH2CH3。
     所述 C(O)NR12R13 基团包括例如 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)N(H) CH2CH3、 C(O)N(CH3)CH2CH3 或 C(O)N(CH2CH3)2。
     除非另外说明， 一般而言， 所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构体 形式， 例如其位置异构体。因此， 对于一些示例性的非限制性实例， 术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶 -2- 基、 亚吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 亚吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基和亚吡啶 -4- 基 ； 或者， 术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩 -2- 基、 亚噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基和亚噻吩 -3- 基。
     除非另外说明， 如本文所述任选地被取代的组分可在任何可能的位置上彼此独立 地被取代一次或多次。 类似地， 应理解， 对于任何杂芳基基团， 若化学上适合， 所述杂芳基基 团可通过任何适合的原子连接至此分子的其他部分。
     除非另外说明， 本文提及的杂芳基或亚杂芳基基团可在任何可能的位置 ( 例如在 任何可取代的环碳原子或环氮原子 ) 上被它们特定的取代基或母分子基团取代。
     除非另外说明， 优选地， 包含可季铵化的氨基型或亚胺型环氮原子 (-N ＝ ) 的环可 以不在这些氨基型或亚胺型环氮原子上被所提及的取代基或母分子基团季铵化。
     除非另外说明， 假定本文提及的具有不饱和化合价的杂芳基环或亚杂芳基环的任 何杂原子具有氢原子以使其化合价饱和。
     当在任何组分中任何变量出现多于 1 次时， 各自的定义是独立的。
     除非另外说明， 一般而言， 所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有的可能的异构 体形式， 例如其位置异构体。因此， 对于一些示例性的非限制性实例， 术语吡啶基或亚吡啶 基包括吡啶 -2- 基、 亚吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 亚吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基和亚吡啶 -4- 基 ； 或者， 术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩 -2- 基、 亚噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基和亚噻吩 -3- 基。
     本发明所述的化合物的盐包括所有的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐， 特别是所有的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱形成的盐， 尤其是所有的常用 于药学的药学可接受的无机酸和有机酸的加成盐以及与碱形成的盐。
     本发明的一个方面是本发明的化合物的盐， 包括所有的无机酸和有机酸加成盐， 特别是所有的药学可接受的无机酸和有机酸加成盐， 尤其是所有的常用于药学的药学可接 受的无机酸和有机酸加成盐。本发明的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
     酸加成盐的实例包括但不限于， 盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 氨基 磺酸的盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 柠檬酸盐、 D- 葡糖酸盐、 苯甲酸盐、 2-(4- 羟基苯甲酰 基 ) 苯甲酸盐、 丁酸盐、 水杨酸盐、 磺基水杨酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 月桂酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 丙酮酸盐、 乙酰乙酸盐、 酒石酸盐、 硬脂酸盐、 苯磺 酸盐、 甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 3- 羟基 -2- 萘甲酸盐、 苯磺酸盐、 萘二磺酸盐 和三氟乙酸盐。
     与碱形成的盐的实例包括但不限于， 锂盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 铝盐、 镁盐、 钛盐、 葡 甲胺、 铵盐、 任选地得自 NH3 或具有 1-16 个 C- 原子的有机胺的盐， 例如乙胺、 二乙胺、 三乙 胺、 乙基二异丙基胺、 单乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 二环己基胺、 二甲基氨基乙醇、 普鲁卡 因、 二苄基胺、 N- 甲基吗啉、 精氨酸、 赖氨酸、 乙二胺、 N- 甲基哌啶和胍的盐。
     所述盐包括水不溶性的盐， 以及特别是水溶性盐。
     根据本领域技术人员， 本发明的式 (I) 的化合物及其盐可包含， 例如， 当以结晶形 式分离时， 各种量的溶剂。因此， 本发明的范围还包括本发明的式 (I) 的化合物的所有溶剂 合物， 特别是所有水合物， 以及本发明的式 (I) 的化合物的盐的所有溶剂合物， 特别是所有 水合物。
     本发明中， 术语 “组合” 如本领域技术人员所知的那样加以使用并且可以固定组 合、 非固定组合或药盒形式存在。本发明中， “固定组合” 如本领域技术人员所知的那样加以使用， 并定义为其中所 述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。 “固定组合” 的一个实例是这样的药物组合物， 其中所述第一活性成分和所述第二活性成分 以用于同时给药的混合物的形式例如制剂形式存在。 “固定组合” 的另一个实例是这样的药 物组合， 其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位而不是以混合物的形式存 在。
     本发明中， 非固定组合或 “药盒” 如本领域技术人员所知的那样加以使用， 并被定 义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以多于一个单位的形式存在的组合。 非固 定组合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。 非固定组合或药盒的组分可分开地、 连续地、 同时地、 并行地或时间上交错地给药。
     术语 “( 化疗剂 ) 抗癌剂”包括但不限于 (i) 烷化剂 / 氨甲酰基化剂， 例如环 磷酰胺 (Endoxan )、 异环磷酰胺 (Holoxan )、 塞替派 ( 塞替派 Lederle )、 美法仑 (Alkeran ) 或氯乙基亚硝基脲 (BCNU) ； (ii) 铂衍生物， 如顺铂 (Platinex BMS)、 奥沙利 铂 (Eloxatin )、 沙铂或卡铂 (Cabroplat BMS) ； (iii) 抗有丝分裂剂 / 微管蛋白抑制剂， 例如长春花生物碱 ( 长春新碱、 长春碱、 长春瑞滨 )， 紫杉烷类， 例如紫杉醇 (Taxol )、 多 西他赛 (Taxotere ) 和类似物以及其新的制剂和缀合物 ( 如纳米颗粒制剂 Abraxane 其中紫杉醇与白蛋白结合 )， 埃坡霉素类， 例如埃坡霉素 B(Patupilone )、 氮杂埃坡霉素 (Azaepothilone)(Ixabepilone ) 或 ZK-EPO( 全合成的埃坡霉素 B 类似物 ) ； (iv) 拓扑 异构酶抑制剂， 例如蒽环类 ( 例如多柔比星 /Adriblastin )、 表鬼臼毒素 ( 例如依托泊 苷 /Etopophos ) 以及喜树碱和喜树碱类似物 ( 例如伊立替康 /Camptosar 或托泊替康 /Hycamtin ) ； (v) 嘧啶拮抗剂， 例如 5- 氟尿嘧啶 (5-FU)、 卡培他滨 (Xeloda )、 阿糖胞 嘧啶 / 阿糖胞苷 (Alexan ) 或吉西他滨 (Gemzar ) ； (vi) 嘌呤拮抗剂， 例如 6- 巯嘌呤 (Puri-Nethol )、 6- 硫鸟嘌呤或氟达拉滨 (Fludara )， 以及 (vii) 叶酸拮抗剂， 例如甲 氨蝶呤 (Farmitrexat ) 或培美曲塞 (Alimta )。
     术语 “靶特异性抗癌剂” 包括但不限于 (i) 激酶抑制剂， 例如伊马替尼 (Glivec )、 ZD-1839/ 吉非替尼 (Iressa )、 Bay43-9006( 索拉非尼、 Nexavar )、 SU11248/ 舒尼 替尼 (Sutent )、 OSI-774/ 厄洛替尼 (Tarceva )、 达沙替尼 (Dasatinib)(Sprycel )、 拉帕替尼 (Lapatinib)(Tykerb )， 或者还参见以下， 瓦他拉尼 (Vatalanib)、 凡德他尼 (Vandetanib)(Zactima ) 或帕唑帕尼 (Pazopanib) ； (ii) 蛋白酶体抑制剂， 例如 PS-341/ (iii) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂， 如 SAHA(Zolinza )、 PXD101、 硼替佐米 (Velcade ) ； MS275、 MGCD0103、 缩酚酸肽 /FK228、 NVP-LBH589、 丙戊酸 (VPA)、 CRA/PCI24781、 ITF2357、 SB939 和丁酸盐， (iv) 热休克蛋白 90 抑制剂， 如 17- 烯丙基氨基格尔德霉素 (17-AAG) 或 17- 二甲基氨基格尔德霉素 (17-DMAG) ； (v) 血管靶向剂 (VTA) 如考布他汀 A4 磷酸盐或 AVE8062/AC7700 和抗血管发生药例如 VEGF 抗体如贝伐珠单抗 ( 安维汀 )， 或 KDR 酪氨 酸激酶抑制剂如 PTK787/ZK222584(Vatalanib ) 或凡德他尼 (Zactima ) 或帕唑帕尼 ； (vi) 单克隆抗体， 例如曲妥珠单抗 (Herceptin )、 利妥昔单抗 (MabThera/Rituxan )、 阿仑珠单抗 (Campath )、 托西莫单抗 (Bexxar )、 C225/ 西妥昔单抗 (Erbitux )、 Avastin( 见上 ) 或帕尼单抗 (Panitumumab)(Vectibix )， 以及单克隆抗体的变体和缀合 物例如吉妥珠单抗奥佐米星 (Mylotarg ) 或替伊莫单抗 (Zevalin )， 以及抗体片段 ；(vii) 寡 核 苷 酸 系 治 疗 剂 如 G-3139/Oblimersen(Genasense ) 或 DNMT1 抑 制 剂 MG98 ； (viii)Toll- 样受体 /TLR 9 激动剂如 Promune TLR 7 激动剂如咪喹莫特 (Aldara ) 或艾沙托立宾及其类似物， 或 TLR 7/8 激动剂如瑞喹莫德， 以及免疫刺激性 RNA 如 TLR 7/8 激动剂 ； (ix) 蛋白酶抑制剂 ； (x) 激素类治疗剂， 例如抗雌激素 ( 如他莫昔芬或雷洛昔芬 )、 抗雄激素 ( 如氟他胺或 Casodex)、 LHRH 类似物 ( 如亮丙瑞林、 戈舍瑞林或曲普瑞林 ) 和芳 香酶抑制剂 ( 如 Femara、 Arimedex 或 Aromasin)。
     其他 “靶特异性抗癌剂”包括 ： 博来霉素、 类视色素例如全反式视黄酸 (ATRA)、 DNA 甲基转移酶抑制剂例如 5- 氮杂 -2’ - 脱氧胞苷 ( 地西他滨、 Dacogen ) 和 5- 氮杂胞 苷 (Vidaza )、 阿拉诺新、 细胞因子例如白细胞介素 -2、 干扰素类例如干扰素 α2 或干扰 素 -γ、 bcl2 拮抗剂 ( 如 ABT-737 或类似物 )、 死亡受体激动剂例如 TRAIL、 DR4/5 激动性抗 体、 FasL 和 TNF-R 激动剂 ( 如 TRAIL 受体激动剂如 mapatumumab 或来沙木单抗 )。
     具体实例包括但不限于 5FU、 放线菌素 D、 阿巴瑞克、 阿昔单抗、 阿柔比星、 阿达帕 林、 阿仑珠单抗、 六甲蜜胺、 氨鲁米特、 氨普立糖、 氨柔比星、 阿那曲唑、 安西他滨、 青蒿素、 硫唑嘌呤、 巴利昔单抗、 苯达莫司汀、 贝伐珠单抗、 BEXXAR、 比卡鲁胺、 博来霉素、 硼替佐米、 溴尿苷、 白消安、 CAMPATH、 卡培他滨、 卡铂、 卡波醌、 卡莫司汀、 西曲瑞克、 苯丁酸氮芥、 氮 芥、 顺铂、 克拉屈滨、 氯米芬、 环磷酰胺、 达卡巴嗪、 达克珠单抗、 更生霉素、 达沙替尼、 柔红 霉素、 地西他滨、 地洛瑞林、 右雷佐生、 多西他赛、 去氧氟尿苷、 多柔比星、 屈洛昔芬、 屈他雄 酮、 依地福新、 依氟鸟氨酸、 乙嘧替氟、 表柔比星、 环硫雄醇、 依他铂、 ERBITUX、 厄洛替尼、 雌 莫司汀、 依托泊苷、 依西美坦、 法倔唑、 非那雄胺、 氟尿苷、 氟胞嘧啶、 氟达拉滨、 氟尿嘧啶、 氟他胺、 福美坦、 膦甲酸、 磷雌酚、 福莫司汀、 氟维司群、 吉非替尼、 GENASENSE、 吉西他滨、 GLIVEC、 戈舍瑞林、 胍立莫司、 HERCEPTIN、 伊达比星、 碘苷、 异环磷酰胺、 伊马替尼、 英丙舒 凡、 英利昔单抗、 伊立替康、 IXABEPILONE、 兰瑞肽、 拉帕替尼、 来曲唑、 亮丙瑞林、 洛铂、 洛莫 司汀、 亮丙瑞林、 美法仑、 巯嘌呤、 甲氨蝶呤、 美妥替哌、 米铂、 米非司酮、 米替福新、 米立司 亭、 米托胍腙、 二溴卫矛醇、 丝裂霉素、 米托蒽醌、 咪唑立宾、 莫特沙芬、 MYLOTARG、 那托司亭、 NEBAZUMAB、 奈达铂、 尼鲁米特、 尼莫司汀、 奥曲肽、 奥美昔芬、 奥沙利铂、 紫杉醇、 帕利珠单 抗、 帕尼单抗、 PATUPILONE、 帕唑帕尼、 培门冬酶、 培非司亭、 培美曲塞、 喷曲肽、 喷司他丁、 培磷酰胺、 哌泊舒凡、 吡柔比星、 普卡霉素、 泼尼莫司汀、 丙卡巴肼、 丙帕锗、 丙螺氯铵、 雷洛 昔芬、 雷替曲塞、 雷莫司汀、 豹蛙酶、 拉布立酶、 雷佐生、 利妥昔单抗、 利福平、 利曲舒凡、 罗莫 肽、 RUBOXISTAURIN、 沙格司亭、 沙铂、 西罗莫司、 索布佐生、 索拉非尼、 螺莫司汀、 链佐星、 舒 尼替尼、 他莫昔芬、 他索纳明、 替加氟、 替莫泊芬、 替莫唑胺、 替尼泊苷、 睾内酯、 塞替派、 胸腺 法新、 硫米嘌呤、 托泊替康、 托瑞米芬、 TRAIL、 曲妥珠单抗、 曲奥舒凡、 三亚胺醌、 三甲曲沙、 曲普瑞林、 曲磷胺、 乌瑞替派、 戊柔比星、 瓦他拉尼、 凡德他尼、 维替泊芬、 长春碱、 长春新碱、 长春地辛、 长春瑞滨、 伏罗唑、 ZEVALIN 和 ZOLINZA。
     本发明的化合物及其盐可以互变异构体形式存在， 互变异构体包括在本发明的实 施方案中。具体地， 例如， 本发明的包含吡唑部分的那些化合物可以 1H 互变异构体或 2H 互 变异构体的形式， 或者甚至这两种互变异构体的任意量的混合物的形式存在， 或者， 例如， 包含 1， 2， 4- 三唑部分的那些化合物可以 1H 互变异构体、 2H 互变异构体或 4H 互变异构体的 形式， 或者甚至所述 1H、 2H 和 4H 互变异构体的任意量的混合物形式存在 ：
     本发明的化合物及其盐包括立体异构体。所述立体异构体中存在的各手性中心 (stereogenic center) 可具有绝对构型 R 或绝对构型 S( 根据 Cahn-Ingold-Prelog 规则 )。 因此， 在式 (Ia*) 的化合物的情况中， 立体异构体 (1S) 和 (1R)
     其中环 B 和与其稠合的嘧啶、 R4、 R5、 R6、 R7、 m 和 n 如上定义，
     或者所述化合物的 N- 氧化物、 盐、 互变异构体或立体异构体， 或者所述 N- 氧化物、 互变异构体或立体异构体的盐。
     本发明还包括上述立体异构体的任意比例的所有混合物， 包括外消旋物。
     本发明的化合物和盐中的一些可以不同的结晶形式 ( 多晶型物 ) 存在， 其在本发 明的范围内。
     另外， 本发明包括在生物系统中被转化成式 (I) 的化合物或其盐的式 (I) 的化合 物的衍生物及其盐 ( 生物前体或前药 )。所述生物系统是例如哺乳生物， 特别是人类个体。 所述生物前体， 例如， 通过代谢过程被转化成式 (I) 的化合物或其盐。
     如下所述的用于合成权利要求 1-4 的化合物的中间体以及它们用于合成权利要 求 1-4 的化合物的用途是本发明的又一方面。优选的中间体是如下公开的中间体实施例。
     可如下制备本发明的化合物。
     如反应路线 1 中所示， 式 (I) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶、 R4、 R5、 R7、 m 和 n 具有上述意义， 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 可通过相应的式 (III) 的化合物 ( 其中 R 具有 -C(O)R6 的意义 ) 与式 (II) 的哌啶衍生物 ( 其中 R7 具有上述意义 ) 的还原性胺化反 应制得。可按照标准方法， 例如， 通过使用 NaBH(OAc)3 或 NaBH3CN 在适合的溶剂例如 DMF、 MeOH、 THF 或 NMP 或其混合物中进行所述还原性胺化。
     反应路线 1 ：式 (II) 的胺衍生物 ( 其中 R7、 m 和 n 具有上述意义 ) 是已知的， 或者可按照已知 的方法制备 ( 在某些情况中它们可包含保护基以保护其他官能团， 例如但不限于 NH 官能 团 )。 式 (II) 的胺衍生物可制成适合的盐， 例如盐酸盐， 其中所述盐酸盐可以是单盐酸盐或 二盐酸盐。使用式 (II) 的胺衍生物的盐的反应需要加入适合的碱， 例如三乙胺。除非另外 说明， 为了计算使用式 (II) 的胺衍生物的盐的反应所需的碱的量， 假定式 (II) 的胺衍生物 的盐是二价盐， 例如二盐酸盐。
     式 (II) 的化合物或其盐用于合成权利要求 1-4 的化合物的用途是本发明的一个 方面。
     式 (III) 的化合物 ( 其中 R 具有 -C(O)H 的意义 ) 可从相应的式 (III) 的化合物 ( 其中 R 具有 -C(O)O(1-4C- 烷基 ) 的意义 ) 以 1 步法或 2 步法获得。按照本领域技术人员 已知的方法， 例如， 通过使用二异丁基氢化铝 (DIBAL) 在低温例如 -80 至 -60℃下以 1 步法， 将所述酯基选择性地还原成醛基。 或者， 以 2 步法， 按照已知的方法， 例如， 通过使用 LiAlH4 或 NaBH4， 将所述酯基还原成醇基 (-CH2OH)， 然后， 按照本领域技术人员已知的方法， 例如， 用 SO3- 吡啶复合物或 Dess-Martin Periodinane， 将所得的醇选择性地氧化成 -C(O)H 基 团。
     或者， 作为上述反应顺序的备选方案， 式 (I) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧 啶、 R4、 R5、 R7、 m 和 n 具有上述意义， 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 可通过相应的式 (IIIa)
     的化合物 ( 其中 X 是适合的离去基， 例如卤素原子或磺酸酯 (sulfonester)) 与式 (II) 的 胺衍生物 ( 其中 R7、 m 和 n 具有上述意义 ) 的反应获得。此反应优选地在惰性溶剂例如 DMF 中在 60-100℃的温度下在碱例如三乙胺存在下进行。
     式 (IIIa) 的化合物 ( 其中 X 是适合的离去基， 例如卤素原子 ) 可从相应的式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH(R6)OH 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 通过卤化反应获得。此类卤 化反应可例如通过在二氯甲烷中使用 PBr3 完成。
     或者， 式 (IIIa) 的化合物 ( 其中 X 是适合的离去基例如卤素原子 ) 可从相应的式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH2R6 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 通过苄型卤化获得。苄型 卤化可例如通过使用 N- 溴丁二酰亚胺 (NBS) 实现。
     式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH(R6)OH 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 例如， 可按 照本领域技术人员已知的方法， 例如通过用 NaBH4 或 LiAlH4 还原， 从相应的式 (III) 的化 合物 ( 其中 R 是 -C(O)R6) 获得。
     或者， 式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH(R6)OH 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 可从 相应的式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH2R6)， 通过苄型氧化获得， 所述苄型氧化可例如通 过使用催化量或等摩尔量的 SeO2 实现。
     在又一备选方案中， 式 (III) 的化合物 ( 其中 R 是 -CH(1-4C- 烷基 )OH)， 可通过加 入适合的有机金属试剂例如但不限于格氏试剂或锂试剂， 从相应的式 (III) 的化合物 ( 其 中 R 是 -C(O)H) 获得。
     对于反应路线 1 中的反应， 为了合成式 (III) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的 嘧啶、 R4 和 R5 具有上述意义， 并且 R 是 -C(O)R6 或 -CH(R6)OH)， 若需要， 可用本领域技术人 员已知的适合保护基保护在一些或所有的前体中的这些基团。 可按照本领域已知的脱保护 基的方法， 将式 (III) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶、 R4 和 R5 具有上述意义， 并 且 R 是被保护的酮、 醛或醇基团 ) 脱保护， 以产生相应的脱保护的化合物。
     式 (III) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶以及 R4 和 R5 具有上述意义， 并 且 R 是 -C(O)O(1-4C- 烷 基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6， 且 R6 是 氢 或 1-4C- 烷 基 ) 可通过过渡金属催化相应的式 (V) 的化合物 ( 其中 X1 是 Cl、 Br、 I 或 -OS(O)2CF3) 与相应的式 (IV) 的化合物形成 C-C 键来获得， 在所述相应的式 (IV) 的化合物中， A 是例 如 -B(OH)2、 -Sn(1-4C- 烷基 )3、 -ZnCl、 -ZnBr、 -ZnI、 或
     若 A 具有 -B(OH)2 的意义， 则此过渡金属催化的形成 C-C 键的反应， 例如， 可在 1， 2- 二甲氧基乙烷和 Na2CO3 溶液的混合物中在 60-100℃的温度下， 并通过使用 Pd 催化剂例 如但不限于 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯或 Pd(PPh3)4 进行。
     式 (IV) 的化合物可商购， 或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合 物制备。
     式 (V) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶以及 R4 具有上述意义， 并且 X1 是 卤素或 -OS(O)2CF3 且 R5 是氢 ) 可通过相应的式 (VI) 的化合物的反应获得。此反应例如
     可通过与锌铜偶在冰醋酸、 甲醇和四氢呋喃 (THF) 的混合物中在 70-130℃的高温下反应来 实现。 或者， 此反应例如可通过与锌在氨溶液、 二氯甲烷和盐水的混合物中在 0-80℃的高温 下反应来实现。
     或者， 式 (V) 的化合物 ( 其中 R5 是氨基或单 1-4C- 烷基氨基或二 -1-4C- 烷基氨 基 ) 可通过相应的式 (VI) 的化合物与各相应的氨基化合物例如 NH2CH3 的反应获得。
     或者， 式 (V) 的化合物 ( 其中 R5 是 1-4C- 烷基或 3-7C- 环烷基 ) 可通过相应的式 (VI) 的化合物与适用于催化或非催化的 C-C 成键的试剂 ( 例如但不限于硼酸、 锌试剂、 锡试 剂、 氰化物盐和格氏试剂 ) 的反应获得。适用于这些转化的催化剂是例如某些 Pd 或 Cu 复 合物如 Pd(PPh3)4。
     或者， 式 (V) 的化合物 ( 其中 R5 是 1-4C- 烷氧基 ) 可通过相应的式 (VI) 的化合 物与相应的式 NaO(1-4C- 烷基 ) 的化合物在相应的式 HO(1-4C- 烷基 ) 的溶剂中反应获得。
     又或者， 式 (V) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶以及 R4 具有上述意义， 并 且 X1 是卤素或 -OS(O)2CF3 且 R5 具有 1-4C- 烷基或 3-7- 环烷基的意义 )， 例如可以通过 用 POCl3( 在 X1 具有 Cl 的意义的情况中 )、 PBr3 或 POBr3( 在 X1 具有 Br 的意义的情况中 ) 处理和 / 或用三氟甲磺酸酐 ( 在 X1 具有 -OS(O)2CF3 的意义的情况中 ) 处理， 从相应的式 (Xa) 的化合物制备。
     式 (VI) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶以及 R4 具有上述意义， 并且 X1 是 卤素或 -OS(O)2CF3) 可从相应的式 (VII) 的化合物与例如 POCl3、 PBr3、 POBr3 或三氟甲磺 酸酐合成。
     式 (VII) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶以及 R4 具有上述意义 ) 可通过 相应的式 (IX) 的氨基杂环与式 (VIII) 的丙二酸酯 ( 其中 R’ 具有 1-4C 烷基的意义 ) 缩合 进行制备。此反应例如可以在 DMF 中在 80-200℃的高温下， 通过使用碱如二氮杂 (1， 3) 双 环 [5.4.0] 十一烷 (DBU) 或三丁基胺实现。
     式 (Xa) 的化合物 ( 其中环 B 和与其稠合的嘧啶和 R4 具有上述意义， 并且 R5 是 1-4C- 烷基或 3-7- 环烷基 )， 例如， 可以从相应的式 (XI) 的化合物与相应的式 (IX) 的化合 物制备。此反应例如可以在 DMF 中在 80-200℃的高温下， 通过使用碱如 DBU 或三丁基胺实 现。
     式 (VIII)、 (IX) 和 (XI) 的化合物可商购， 或可按照本领域技术人员已知的方法从 可商购的化合物制备。
     反应路线 2
     反应路线 2 中， 式 (XII) 和 (XIII) 的化合物 ( 其中 R1、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 m和 n 具有上述意义 ) 可以从相应的式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R 是 -C(O)O(1-4C- 烷 基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6， 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 通过与以上在反应路线 1 中关于将式 (III) 的化合物转化成式 (I) 的化合物所述类似的还原性胺化反应进行制备。
     式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R3、 R4 和 R5 具有上述意义， 并且 R 是 -C(O) O(1-4C- 烷基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6 且 R6 是氢或 1-4C- 烷基， 且 R1 是卤素 ) 可以 通过相应的式 (XVI) 和 (XVII) 的化合物的卤化反应直接合成。 例如， 通过用 N- 溴丁二酰亚 胺 ( 若 R1 具有 Br 的意义 )、 N- 氯丁二酰亚胺 ( 若 R1 具有 Cl 的意义 ) 或 N- 碘丁二酰亚胺 ( 若 R1 具有 I 的意义 ) 处理。 若式 (XIV) 和 (XV) 的化合物中的 R1 具有 F 的意义， 则此转化可 以例如通过在例如氯仿中在温度例如 80-130℃下， 用 1- 氯甲基 -4- 氟 -1， 4- 二氮鎓杂双环 [2.2.2] 辛烷双 ( 四氟硼酸盐 )(1-chloromethyl-4-fluoro-1， 4-diazoniabicyclo[2.2.2] octane bis(tetrafluoroborate) 分别处理式 (XVI) 和 (XVI) 的化合物实现。
     式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R1 具有 1-3C- 烷基、 3-7C- 环烷基、 -CN、 2-4C- 烯 基和 2-4C- 炔基的意义 ) 可从相应的式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R1 具有卤素的意 义 )， 例如通过使用本领域技术人员已知的 Pd 催化剂 ( 例如 Pd(PPh3)4 或 1， 1′ - 双 ( 二苯 基膦 ) 二茂铁 ] 钯 )， 与有机金属试剂反应获得， 所述有机金属试剂例如但不限于 1-3C- 烷 基 -B(OH)2、 1-3C- 烷基 -ZnCl、 1-3C- 烷基 -ZnBr、 1-3C- 烷基 -ZnI、 3-7C- 环烷基 -B(OH)2、 3-7C- 环烷基 -ZnCl、 3-7C- 环烷基 -ZnBr、 3-7C- 环烷基 -ZnI、 2-4C- 烯基 -B(OH)2、 2-4C- 烯 基 -ZnCl、 2-4C- 烯 基 -ZnBr、 2-4C- 烯 基 -ZnI、 2-4C- 炔 基 -B(OH)2、 2-4C- 炔 基 -ZnCl、 2-4C- 炔基 -ZnBr、 2-4C- 炔基 -ZnI、 Zn(CN)2 和具有末端三键的 2-4C- 炔基。
     式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R1 具有 1-4C- 烷基的意义 ) 可从相应的式 (XIV) 和 (XV) 的化合物 ( 其中 R1 具有 1-4C- 烯基或 1-4C- 炔基的意义 ) 通过例如氢化合成。
     反应路线 2 中的式 (XVI) 和 (XVII) 的化合物 ( 其中 R3、 R4 和 R5 具有上述意义， 并且 R 是 -C(O)O(1-4C- 烷基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6 且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 可按照在反应路线 1 关于式 (III) 的化合物所述进行制备。
     对于反应路线 2 中的反应， 为了合成式 (XII) 和 (XIII) 的化合物 ( 其中 R 是 -C(O) R6 或 -CH(R6)OH 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 若需要， 可用本领域技术人员已知的适合保
     护基保护在一些或所有的前体中的这些基团。可按照本领域已知的脱保护基的方法， 将式 (XII) 和 (XIII) 的化合物 (R 是被保护的酮、 醛或醇基团 ) 脱保护， 以产生相应的脱保护的 化合物。
     反应路线 3
     如反应路线 3 中所示， 式 (XVIII) 的化合物 ( 其中 Ra 和 Rb 之一具有 R1 的意义和 另一个具有 R3 的意义， 并且其中 R1、 R3、 R4、 R6、 R7、 m 和 n 具有上述意义 ) 可通过相应的式 (XIX) 的化合物 ( 其中 R 是 -C(O)O(1-4C- 烷基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6， 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 与式 (II) 的化合物的还原性胺化反应制备。此还原性胺化反应可与 以上在反应路线 1 中关于将式 (III) 的化合物转化成式 (I) 的化合物所述类似地实施。
     式 (XIX) 的化合物 ( 其中 Ra 和 Rb 之一具有 R1 的意义和另一个具有 R3 的意义， 并且其中 R1、 R3、 R4 具有上述意义， 且其中 R 是 -C(O)O(1-4C- 烷基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6 且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 可通过式 (XX) 的化合物 ( 其中 X2 具有卤素或磺酸酯 的意义 ) 与相应的式 (XXI) 的化合物的反应制备。此反应可以例如在回流的乙醇中实施。
     式 (XX) 的化合物可商购， 或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化合 物制备。
     式 (XXI) 的 化 合 物 ( 其 中 R4 具 有 上 述 意 义， 并 且 R 具 有 -C(O)O(1-4C- 烷 基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6 的意义且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 可以例如从相应的式 (XXII) 的化合物， 通过与盐酸胍和 NaOCH3 在甲醇中反应制备。
     式 (XXII) 的 化 合 物 ( 其 中 R4 具 有 上 述 意 义， 并 且 R 具 有 -C(O)O(1-4C- 烷 基 )、 -C(O)R6、 -CH(R6)OH 或 -CH2R6 的意义且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 ) 可从相应的式 (XXIII) 的化合物制备。这可通过例如与 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛在 DMF 中在 80-120℃的高 温下反应实施。
     式 (XXIII) 的化合物可商购， 或可按照本领域技术人员已知的方法从可商购的化 合物制备。
     对 于 反 应 路 线 3 中 的 反 应， 为 了 合 成 式 (XIX) 的 化 合 物 ( 其 中 R 是 -C(O)
     O(1-4C- 烷基 )、 -C(O)R6 或 -CH(R6)OH 并且 R6 是氢或 1-4C- 烷基 )， 若需要， 可用本领域技 术人员已知的适合保护基保护在一些或所有的前体中的这些基团。 可按照本领域已知的脱 保护基的方法， 将式 (XIX) 的化合物 ( 其中 R 是被保护的酮、 醛或醇基团 ) 脱保护， 以产生 相应的脱保护的化合物。
     本发明的一个优选方面是用于制备权利要求 1-4 的化合物的实施例的方法。
     任选地， 式 (I) 的化合物可被转化成其盐， 或者， 任选地， 式 (I) 的化合物的盐可被 转化成游离的化合物。相应的方法对本领域技术人员来说是常规的。
     任选地， 式 (I) 的化合物可被转化成其 N- 氧化物。 所述 N- 氧化物还可通过中间体 引入。 N- 氧化物可通过用氧化剂 ( 例如间氯过苯甲酸 ) 在适当的溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 中， 在适合的温度 ( 例如 0℃ -40℃， 其中通常优选室温 ) 处理适当的前体来制备。形成 N- 氧 化物的其他相应方法对本领域技术人员来说是常规的。
     本领域技术人员已知， 若在原料或中间体化合物上存在数个反应中心， 可能需要 通过保护基暂时屏蔽一个或多个反应中心以使反应专一地在期望的反应中心进行。关 于大量已证实的保护基的使用的详细描述见于例如， T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons， 1999， 第 3 版， 或 P.Kocienski， Protecting Groups， Thieme Medical Publishers， 2000。
     按照本领域已知的方法分离和纯化本发明的化合物， 例如， 通过真空蒸除溶剂， 并 从适合的溶剂重结晶所得的残余物， 或者对其进行一种常规纯化方法， 例如在适合的载体 材料上的柱色谱。
     本发明的式 (I) 的化合物的盐可通过将游离化合物溶于适合的溶剂 ( 例如酮， 如 丙酮、 甲基乙基酮或甲基异丁基酮， 醚， 如乙醚、 四氢呋喃或二噁烷， 氯代烃， 如二氯甲烷或 氯仿， 或低分子量脂族醇， 如甲醇、 乙醇或异丙醇 ) 中来获得， 所述溶剂含有期望的酸或碱， 或者之后向其加入期望的酸或碱获得。 所述酸或碱可以等摩尔数量比或与之不同的比例用 于制备盐， 这取决于是否考虑一元 - 或多元 - 酸或碱并取决于期望何种盐。通过过滤、 再沉 淀、 用所述盐的非溶剂沉淀， 或者通过蒸发溶剂获得盐。所得的盐可转化成游离化合物， 其 继而可转化成盐。如此， 例如可在工业规模的生产中作为过程产物获得的药学不可接受的 盐可按照本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。
     本发明的化合物及其盐的纯的非对映体和纯的对映体可例如， 通过不对称合成， 通过在合成中使用手性原料化合物， 以及通过拆分合成中所得的对映体和非对映体混合物 获得。
     可按照本领域技术人员已知的方法， 将对映体和非对映体混合物拆分成纯的对映 体和纯的非对映体。优选地， 通过结晶， 特别是分级结晶， 或者通过色谱法分离非对映体混 合物。例如， 可通过与手性助剂形成非对映体， 拆分所得的非对映体， 并除去所述手性助剂 来分离对映体混合物。 作为手性助剂， 通过形成非对映体盐， 例如手性酸如扁桃酸可用来分 离对映体碱， 手性碱可用来分离对映体酸。 另外， 非对映体衍生物例如非对映体酯可通过分 别使用手性酸或手性醇作为手性助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。 此外， 非对映体复合物或非对映体包合物可用于分离对映体混合物。 或者， 可在色谱中使用 手性分离柱拆分对映体混合物。分离对映体的另一适合的方法是酶法分离。
     商业用途本发明的式 (I) 的化合物和式 (I) 的化合物的立体异构体在下文中称为本发明的 化合物。特别地， 本发明的化合物是药学可接受的。本发明的化合物具有有价值的药学性 质， 这赋予它们商业实用性。特别地， 它们抑制 Pi3K/Akt 途径并呈现细胞活性。预期它们 可商业应用于治疗疾病 ( 例如依赖被过度激活的 Pi3K/Akt 的疾病 )。PI3K/AKT 途径的异 常激活是引发和维持人类肿瘤的必要步骤， 因此， 其抑制， 例如用 AKT 抑制剂抑制， 被认为 是治疗人类肿瘤的有效方法。对于最近的综述， 参见 Garcia-Echeverria 等人 (Oncogene， 2008， 27， 551-5526)。
     细胞活性及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用， 例如， 抑制磷酸化、 抑制细胞增殖、 诱导凋亡或化学致敏。
     化学致敏及类似术语在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。 这些刺 激物包括例如死亡受体和存活途径的效应物及细胞毒剂 / 化疗剂和靶向剂， 最后还有辐射 疗法。 根据本发明， 诱导凋亡及类似术语用来鉴别化合物， 所述化合物在与其或其和常规用 于治疗的其他化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡。
     凋亡在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。 在与本发明的化合物接 触的细胞中诱导凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地， 所述抑制增殖和 / 或诱导 凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
     另外， 本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶活性， 导致向脱磷酸化的底 物蛋白转移， 并且作为其功能性结果， 导致例如诱导凋亡、 细胞周期停滞和 / 或对化疗药和 靶特异性癌症药物致敏。在优选的实施方案中， 抑制 Pi3K/Akt 途径单独地或者与标准细胞 毒性药物或靶向性癌症药物联合诱导本文提及细胞效应。
     本发明的化合物显示出抗增殖和 / 或促凋亡和 / 或化学致敏性质。因此， 本发明 的化合物可用于治疗过度增殖性病症， 特别是癌症。 因此， 本发明的化合物可用于在患有过 度增殖性病症如癌症的哺乳动物如人类中产生抗增殖和 / 或促凋亡和 / 或化学致敏效应。
     本发明的化合物因为抑制即使在不利生长条件 ( 例如葡萄糖缺乏、 缺氧或其他化 学应激 ) 下仍然能够存活的癌细胞的代谢活性而在哺乳动物例如人类中显示出抗增殖和 / 或促凋亡性质。
     因此， 本发明所述的化合物能用于治疗、 改善或预防本文所述的具有良性或恶性 表现的疾病， 例如用于抑制细胞瘤。
     瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用。 良性瘤定义为不能在体内 形成侵略性、 转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之， 恶性瘤定义为能够形成全身性疾病 ( 例如 在远端器官中形成肿瘤转移 ) 的具有多种细胞和生化异常的细胞。
     优选地， 本发明的化合物可用于治疗恶性瘤。可用本发明的化合物治疗的恶性瘤 的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以是例如乳房、 膀胱、 骨、 脑、 中枢和外周神经系统、 结肠、 内分泌腺 ( 如甲状腺和肾上腺皮质 )、 食道、 子宫内膜、 生殖细胞、 头和颈、 肾、 肝、 肺、 喉和下咽的肿瘤、 间皮瘤、 卵巢、 胰腺、 前列腺、 直肠、 肾、 小肠、 软组织、 睾丸、 胃、 皮肤、 输尿 管、 阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症， 例如视网膜母细胞瘤和 Wilms 瘤。此外， 恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤 ( “肿瘤转移” )。 血液瘤可以是例如侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤， 即非霍奇金病、 慢性和急性髓样 白血病 (CML/AML)、 急性淋巴细胞性白血病 (ALL)、 霍奇金病、 多发性骨髓瘤和 T- 细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、 浆细胞瘤、 副肿瘤综合征和未知原发部位的癌及 AIDS 相关的恶性瘤。
     应注意的是， 恶性瘤不一定要求在远端器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵 略性生长性质对原发性器官本身施加毁灭性效应。这些可导致组织和器官结构破坏， 最终 导致所指器官的功能衰竭和死亡。
     耐药性对标准癌症疗法的频繁失败特别重要。 此耐药性是由各种细胞和分子机制 所致。耐药性的一个方面是由作为关键信号转导激酶的 PKB/Akt 组成性激活抗凋亡的存活 信号所致。 抑制 Pi3K/Akt 途径导致对标准的化疗药或靶特异性癌症治疗药的重新致敏。 因 此， 本发明化合物的商业应用不限于癌症患者的一线治疗。 在优选的实施方案中， 对癌症化 疗药或靶特异性抗癌药耐药的癌症患者也可接受用这些化合物治疗， 例如， 用于 2 线或 3 线 治疗周期。特别地， 本发明的化合物可与标准的化疗药或靶向性药物联用以使肿瘤对这些 药剂重新致敏。
     就本文提及的它们的性质、 功能和用途而言， 本发明的化合物的特征在于与其相 关的出乎预料的有价值且令人期望的效应， 例如， 优异的治疗窗、 优异的生物利用度 ( 例如 良好的口服吸收 )、 低毒性和 / 或与它们的治疗和药学性质相关的其他有利效应。
     本发明的化合物用于治疗、 预防或改善上述良性和恶性表现的疾病， 例如良性或 恶性瘤， 特别是癌症， 尤其是对抑制 Pi3K/Akt 途径敏感的癌症。
     本发明还包括用于治疗、 预防或改善患有上述病况、 病症或疾病之一的包括人类 在内的哺乳动物的方法。 所述方法的特征在于向需要所述治疗的个体给药药理学上有活性 的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
     本发明还包括用于治疗、 预防或改善包括人类在内的哺乳动物的对抑制 Pi3K/Akt 途径有反应的疾病的方法， 其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且 可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
     本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症例如癌症特别是任何上述的那些癌症疾病的方法， 其包括向所 述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化 合物。
     本发明还包括用于抑制哺乳动物中的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的 方法， 其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或 多种本发明的化合物。
     本发明还包括用于在良性或恶性瘤特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法， 其包括 向需要此类治疗的个体给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种 本发明的化合物。
     本发明还包括用于抑制细胞中的蛋白激酶活性的方法， 其包括向需要此类治疗的 患者给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
     本发明还包括用于在哺乳动物中针对化疗剂或靶特异性抗癌剂进行致敏的方法， 其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性的且治疗上有效且可耐受的量的一种或多种 本发明的化合物。
     本发明还包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物的良性和 / 或恶性瘤特别是癌症的方法， 其包括向所述哺乳动物给药药理学上有活性且治疗上有效且可耐受的量的一种 或多种本发明的化合物。
     本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于治 疗、 预防和 / 或改善一种或多种所提及的疾病。
     本发明还涉及所述化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于治 疗、 预防或改善过度增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症， 例如良性或恶性瘤， 特别 是癌症。
     本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物用于 治疗、 预防或改善良性或恶性瘤， 特别是癌症， 例如任何上述那些癌症疾病。
     本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐， 其用于治疗和 / 或预防 ( 过 度 ) 增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症 ( 包括良性瘤和恶性瘤， 包括癌症 )。
     本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物组合物用途， 所 述药物组合物用于治疗、 预防或改善由一种蛋白激酶或多种蛋白激酶的功能失调介导的疾 病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症。
     本发明还涉及药物组合物， 所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学可接受 的盐， 用于治疗和 / 或预防 ( 过度 ) 增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症 ( 包括良 性瘤和恶性瘤， 包括癌症 )。
     本发明还涉及本发明的化合物和药学可接受的盐用于制备药物组合物的用途， 所 述药物组合物可用于针对化疗剂和 / 或靶特异性抗癌剂进行致敏。
     本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物可用 于针对本文所述的那些疾病特别是癌症的辐射疗法进行致敏。
     本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物可用 于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。 这些非恶性疾病包括但不限于 良性前列腺增生、 神经纤维瘤病、 皮肤病和骨髓增生异常综合征。
     本发明还涉及药物组合物， 其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的载 体或稀释剂。
     本发明还涉及药物组合物， 其包含一种或多种本发明的化合物和药学可接受的辅 剂和 / 或赋形剂。
     按照本领域已知和本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物。 作为药 物组合物， 本发明的化合物 ( ＝活性化合物 ) 或是原样使用， 或者优选地与适合的药学辅剂 和 / 或赋形剂组合使用， 例如以片剂、 包衣片、 糖锭剂、 丸剂、 扁囊剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 囊片 剂 (caplet)、 栓剂、 贴剂 ( 如作为 TTS)、 乳剂 ( 例如微乳剂或脂质乳剂 )、 混悬剂 ( 例如纳米 混悬剂 )、 凝胶剂、 增溶物 (solubilisates) 或溶液剂 ( 例如无菌溶液剂 ) 形式、 或者包封在 脂质体中或者以 β- 环糊精或 β- 环糊精衍生物包合复合物等形式使用， 所述活性化合物 的含量有利地为 0.1％ -95％， 并且其中通过适当选择所述辅剂和 / 或赋形剂、 可以得到恰 好适合于所述活性化合物和 / 或令人期望的起效的药物给药方式 ( 例如缓释形式或肠溶形 式 )。
     本领域技术人员由于他 / 她的专业知识， 熟知适合于期望的药学制剂、 配制物或 组合物的辅剂、 媒介物、 赋形剂、 稀释剂、 载体或助剂。 除了溶剂之外， 还可使用凝胶形成剂、软膏基质和其他活性复配赋形剂， 例如抗氧化剂、 分散剂、 乳化剂、 防腐剂、 增溶剂 ( 例如聚 氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯 35、 PEG 400、 Tween 80、 Captisol、 Solutol HS15 等 )、 着色剂、 络合剂、 促渗剂、 稳定剂、 填充剂、 粘合剂、 增稠剂、 崩解剂、 缓冲剂、 pH 调节剂 ( 例如为了获 得中性、 碱性或酸性制剂 )、 聚合物、 润滑剂、 包衣剂、 抛射剂、 渗透调节剂、 表面活性剂、 调味 剂、 甜味剂或染料。
     具体地， 使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的辅剂和 / 或赋形剂。
     可以本领域可用的任何公认的给药方式给药本发明的化合物、 药物组合物或组 合。 适合的给药方式的示例性实例包括静脉内给药、 口服给药、 经鼻给药、 肠胃外给药、 局部 给药、 透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。
     通常， 可给药本发明的药物组合物以使所述活性化合物的剂量在 Pi3K/Akt 途径 抑制剂的常规范围内。具体地， 对于体重 70kg 的普通成年患者， 所述活性化合物的剂量优 选 0.01-4000mg/ 天。就此而言， 应注意的是， 所述剂量取决于， 例如， 使用的具体化合物、 被 治疗的物种、 被治疗的个体的年龄、 体重、 总体健康状况、 性别和饮食、 给药的方式和时间、 排泄速度、 待治疗的疾病的严重性和药物组合。
     所述药物组合物可每天给药单一剂量或每天给药多个亚剂量例如每天 2-4 剂。 所述药物组合物的单个剂量单位可包含例如 0.01mg-4000mg， 优选 0.1mg-2000mg， 更优选 0.5-1000mg， 最优选 1-500mg 的所述活性化合物。另外， 所述药物组合物可适于每周、 每月、 或者甚至更不频繁地给药， 例如通过使用植入物 ( 例如皮下或肌肉内植入物 )， 通过使用微 溶性盐形式的活性化合物， 或者通过使用与聚合物偶联的活性化合物。
     本领域技术人员可决定最佳给药方案和药物治疗的持续时间的选择， 特别是在各 情况中所需的所述活性化合物的最佳剂量和给药方式的选择。
     本发明还涉及组合， 其包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分， 和 一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分， 所述化疗抗癌剂和靶特异 性抗癌剂例如用于治疗、 预防或改善对抑制 Pi3K/Akt 途径有反应或敏感的疾病， 例如具有 良性或恶性表现的过度增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症， 特别是癌症， 例如任 何上述的那些癌症疾病。
     本发明还涉及包含作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学可 接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和 / 或预防上述疾病的药物产品中的 用途。
     取决于要治疗或预防的特定疾病， 可任选地将为了治疗或预防所述疾病而通常被 给药的其他治疗活性剂与本发明的化合物联合给药。在本文使用时， 为了治疗或预防特定 疾病而通常被给药的其他治疗剂已知适合于所治疗的疾病。
     作为本发明的化合物的组合搭配 (partner) 的上文所述抗癌剂意在包括其药学 可接受的衍生物， 例如它们的药学可接受的盐。
     本领域技术人员了解所述联合给药的其他治疗剂的总日剂量和给药形式。 所述总 日剂量可在宽范围内改变。
     在实施本发明时， 本发明的化合物在联合治疗中可与一种或多种的标准治疗剂 ( 化疗剂和 / 或靶特异性抗癌剂 ) 特别是本领域已知的抗癌剂如任何上述的那些分开地、 连 续地、 同时地、 并行地或时间上交错地给药 ( 例如以组合的单位剂型的形式， 以分开的单位剂型的形式， 以相邻的分离的单位剂型的形式， 以固定的或非固定的组合的形式， 以药盒的 形式， 或以掺和剂的形式 )。
     在本文中， 本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合， 用于分开地、 连续地、 同时地、 并行地或时间上交错地用于治疗， 例如任何本文所述的那些疾病的治疗， 所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物， 所述第二活性成分是至少一种本领域已知 的抗癌剂， 例如上文所述的那些中的一种或多种。
     本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分及任选存在的药学可接受的载 体或稀释剂的药物组合物， 用于分开地、 连续地、 同时地、 并行地或时间上交错地用于治疗， 所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物， 所述第二活性成分是至少一种本领域已知 的抗癌剂， 例如上文所述的那些中的一种或多种。
     本发明还涉及组合产品， 其包含
     a.) 用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的化合物， 和
     b.) 用药学可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域已知的抗癌剂， 例如上 文所述的那些中的一种或多种。
     本发明还涉及药盒， 其包含 ： 第一活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制剂， 所述第一活性成分是本发明的化合物 ； 第二活性成分和药学可接受的载体或稀释剂的制 剂， 所述第二活性成分是本领域已知的抗癌剂， 例如上述那些之一 ； 用于同时地、 并行地、 连 续地、 分开地或时间上交错地用于治疗。 任选地， 所述药盒包含关于其在治疗中的使用的说 明书， 例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制 Pi3K/Akt 途径有反应或敏感的疾病， 例如良 性或恶性瘤， 特别是癌症， 更确切地是任何上述的那些癌症疾病。
     本发明还涉及用于同时地、 并行地、 连续地或分开地给药的组合制剂， 其包含至少 一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂。
     本发明还涉及具有 Pi3K/Akt 途径抑制活性的本发明的组合、 组合物、 制剂、 配制 剂或药盒。
     此外， 本发明还涉及以联合治疗的方式治疗患者的过度增殖性疾病和 / 或对诱导 凋亡有反应的病症如癌症的方法， 其包括向有此需要的所述患者给药本文所述的组合、 组 合物、 制剂、 配制剂或药盒。
     另外， 本发明还涉及用于治疗患者的具有良性或恶性表现的过度增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症如癌症的方法， 其包括向有此需要的所述患者以联合治疗的方 式分开地、 同时地、 并行地、 连续地或时间上交错地给药药理学上有活性的且治疗上有效且 可耐受的量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂药物组合物， 和药理学上 有活性的且治疗有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂， 例如本文所述的那 些中的一种或多种。
     再另外， 本发明涉及用于治疗、 预防或改善患者的过度增殖性疾病和 / 或对诱导 凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤如癌症特别是任何本文所述的那些癌症疾病的方法， 其包括向有此需要的所述患者分开地、 同时地、 并行地、 连续地或时间上交错地给药某量的 第一活性化合物和某量的至少一种第二活性化合物， 所述第一活性化合物是本发明的化合 物， 所述至少一种第二活性化合物是标准的治疗剂， 特别是至少一种本领域已知的抗癌剂， 例如本文所述的那些化疗剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种， 其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗效力。
     又另外， 本发明涉及用于治疗、 预防或改善患者的过度增殖性疾病和 / 或对诱导 凋亡有反应的病症例如良性或恶性瘤如癌症特别是任何本文所述的那些癌症疾病的方法， 其包括给药本发明的组合。
     此外， 本发明还涉及本发明的组合物、 组合、 制剂、 配制剂或药盒在制备用于治疗、 预防或改善过度增殖性疾病例如癌症和 / 或对诱导凋亡有反应的病症特别是本文所述的 那些疾病例如恶性或良性瘤的药物产品例如商业包装或药剂中的用途。
     本发明还涉及商业包装， 其包含一种或多种本发明的化合物和说明书， 用于与一 种或多种化疗剂和 / 或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的那些同时地、 并行地、 连续地或 分开地使用。
     本发明还涉及商业包装， 其基本上由作为仅有的活性成分的一种或多种本发明的 化合物和说明书组成， 用于与一种或多种化疗剂和 / 或靶特异性抗癌剂如任何本文所述的 那些同时地、 并行地、 连续地或分开地使用。
     本发明还涉及商业包装， 其包含一种或多种化疗剂和 / 或靶特异性抗癌剂如任何 本文所述的那些和说明书， 用于与一种或多种本发明的化合物同时地、 并行地、 连续地或分 开地使用。
     在本发明的联合治疗的情况下提及的组合物、 组合、 配制剂、 制剂、 药盒或包装还 可包含多于一种本发明的化合物和 / 或多于一种上述本领域已知的抗癌剂。
     本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分可以作为分开的制剂 ( 即彼此独立 ) 提供， 其后将它们一起同时地、 并行地、 连续地、 分开地或时间上交错地用于联合治疗 ； 或者 作为组合包装的分开组分一起被包装和提供以同时地、 并行地、 连续地、 分开地或时间上交 错地用于联合治疗。
     本发明的组合或药盒的第一和第二活性成分的药学制剂类型可以相同， 即所述二 种成分均被配制成分开的片剂或胶囊剂， 或者可不同， 即适合于不同的给药方式， 例如一种 活性成分被配制成片剂或胶囊剂， 而另一种被配制用于例如静脉内给药。
     本发明的组合、 组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可一起构成对治疗、 预 防或改善过度增殖性疾病和 / 或对诱导凋亡有反应的病症特别是本文所述的那些疾病之 一例如恶性或良性瘤特别是癌症如任何本文所述的那些癌症疾病而言治疗有效的量。
     此外， 本发明的化合物可用于癌症的术前或术后治疗。
     再者， 本发明的化合物可与辐射疗法联用。
     本发明的组合可指组合物， 其包含固定组合 ( 固定的单位剂型 ) 形式的本发明的 化合物和其他活性抗癌剂， 或者， 可指药剂包装， 其包含分离的分开剂型形式 ( 非固定组 合 ) 的两种或多种活性成分。在包含两种或多种活性成分的药剂包装的情况中， 所述活性 成分优选地被包装入泡罩板 (blister card) 中， 这适合于改进顺应性。
     各泡罩板优选地包含 1 天的治疗所要服用的药剂。若所述药剂要在一天中的不同 时间服用， 则可根据一天中要服用所述药剂的不同时间段 ( 例如早晨和傍晚或早晨、 中午 和傍晚 )， 将所述药剂置于泡罩板上的不同部分中。 在一天中的特定时间一起服用的药剂的 泡罩腔被安排在一天中的相应时间段内。当然， 还以清晰可见的方式将一天的各时间标示 在泡罩上。当然， 还可以例如指示服用药剂的期间， 例如指明时间。每日部分可作为泡罩板的一条线， 然后在此栏中以时间顺序标示一天的时间。
     将必须在一天的特定时间一起服用的药剂一起置于泡罩板上的适当时间处， 优选 地缩短分开的间隔， 使它们能够容易地推出泡罩， 并且具有不会忘记剂型从泡罩取出的效 果。
     本领域技术人员会理解， 本发明不限于本文所述的特定实施方案， 而是覆盖在由 随附的权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
     以下实施例更详细地而非限制性地说明本发明。 未明确说明其制备的本发明的其 他化合物可以类似的方法制备。
     实施例中所述的化合物及其盐代表本发明和覆盖具体实施例公开的式 (I) 的化 合物的基团的所有子组合的权利要求的优选实施方案。
     术语 “按照” 在实验部分中的用意是 “类似” 地使用所指的方法。
     实验部分
     下表列出未在正文内解释并在本段和实施例部分中使用的缩写。NMR 峰形式按 照它们在谱图中的表现描述， 未考虑可能的更高级的效应。使用 MDL ISIS Draw 中应用的 AutoNom2000 产生化学名。在一些情况中， 使用可商购试剂的公认命名替代 AutoNom2000 产生的命名。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化 为本领域技术人员熟知， 并且相同的化合物可能存在几种纯化方法。 在一些情况中， 可不必 纯化。在一些情况中， 所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况中， 可使用适合的溶剂将杂 质搅拌析出。在一些情况中， 所述化合物可通过色谱纯化。在一些情况中， 所述化合物可通 过制备型 HPLC 纯化。在一些情况中， 上述纯化方法可以盐的形式提供本发明的那些具有足 够的碱性或酸性官能团的化合物， 例如， 在本发明的足够碱性的化合物的情况中， 例如以三 氟乙酸盐或甲酸盐形式提供， 或者， 在本发明的足够酸性的化合物的情况中， 例如以铵盐形 式提供。 此类盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸形 式， 或者可以盐的形式用于后续生物学测定。 应理解， 如本文所述分离而得的本发明化合物 的特定形式 ( 例如盐、 游离碱 ......) 不一定是所述化合物可应用于生物学测定中以定量 特定的生物学活性的唯一形式。
     其他缩写的意义对本领域技术人员而言是常规的。
     通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各方面， 但绝不意味着以任何方式 限制本发明。
     实施例 UPLC-MS 标准操作
     除非另外说明， 在以下条件下进行分析 UPLC-MS。
     仪 器： Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000 ； 柱 ： Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm ； 洗脱剂 A ： 水 +0.05 ％甲酸， 洗脱剂 B ： 乙腈 +0.05 ％甲酸 ； 梯度 ： 0-1.6min
     1-99 ％ B， 1.6-2.0min 99 ％ B ； 流速： 0.8ml/min ； 温度： 60 ℃ ； 注射： 2μl ； DAD 扫 描 ： 210-400nm。
     除非指明负离子模式 (ES-)， 报告的质量数 (m/z) 来自正离子模式电喷雾电离。
     中间体实施例
     中间体实施例 1.0 ： 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛
     步骤 1 ： 6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 18.3g(0.0776mol) 的苯基丙二酸二乙酯与 20.5g(0.0776mol) 的 2- 氨基咪唑 硫酸盐溶于 93mL DMF 和 35mL DBU 中， 并将此混合物加热至 100℃， 持续 15h。除去溶剂， 将 残余物溶于水， 并通过用 2mol/l HCl 将 pH 调至 1 再沉淀。通过过滤收集沉淀得到期望的 产物。
     MS(M+1) ： 228
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 8g 的 6- 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -5， 7- 二 醇 溶 于 40mL POCl3 和 6.7mL(52.8mmol) 的二甲基苯胺。将此混合物加热至 100℃， 持续 2h。除去溶剂， 将残余物 溶于二氯甲烷、 水和冰的混合物， 分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用氯化钠溶液洗涤 合并的二氯甲烷相， 用 Na2SO4 干燥， 并蒸发。残余物经硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯 化， 得到期望的产物。
     MS(M+1)264
     特征性 1H NMR 信号 (200MHz， d6-DMSO) ： 8.1(d， 1H) ； 7.9(d， 1H)。
     步骤 3 ： 7- 氯 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 10g 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶和 7.3g 的锌铜偶悬浮于 5mL 冰 醋酸、 10mL 甲醇和 60mL THF 中， 并将混合物加热至 50℃， 持续 1h。 通过硅藻土过滤混合物， 用二氯甲烷稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥并蒸发得到粗产物， 即期望的产物和 6- 苯基 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶的混合物。此混合物未经进一步纯化用于下一反应。
     MS(M+1) ： 230/232
     特征性 1H NMR 信号 (200MHz， d6-DMSO) ： 9.1ppm(s， 1H) ； 7.8(d， 1H) ； 7.9(d， 1H)
     步骤 4 ： 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛
     向 6g 步骤 3 中所得的粗产物和 5.1g 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 210mL 的 1， 2- 二甲 氧基乙烷中的混合物加入 0.96g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷 加合物和 42mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 80℃， 持续 15h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后 处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯中， 并在室温下搅拌
     所得的混合物 2h。通过过滤收集产物， 未经进一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 300
     特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H)， 9.1ppm(s， 1H)， 8.0ppm(d， 1H)
     中间体实施例 1.1 ： 4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛
     步骤 1 ： 6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 7.2g(39.3mmol) 的 1H- 咪 唑 -2- 基 胺 硫 酸 盐 溶 于 45mL DMF 中。 加 入 10g(39.3mmol) 的 (4- 氟苯基 ) 丙二酸二乙酯。滴加入 17.6mL(118mmol) 的 1， 8- 二氮杂双 环 [5.4.0] 十一 -7- 烯后， 在 100℃过夜搅拌反应混合物。除去 DMF， 并用 150mL 水处理深 褐色油状残余物 ( 完全溶解 )。在室温下加入 2M HCl(60mL) 直至 pH 为 1。在冰浴冷却下 搅拌 1h 后， 通过过滤收集形成的结晶得到产物 (5.78g ＝ 53.9％ )， 未经进一步纯化使用。 通过用水和 2MHCl 处理烧瓶中的固体残余物得到另一批产物 0.48g(4.5％ )。搅拌 1 小时 后， 收集结晶。
     MS(CI， M+1) ： 246 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 10.90-12.70(br.， 2H)， 7.40-7.50(m， 3H)， 7.35(d， 1H)， 7.02-7.12(m， 2H)。
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6-(4- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 6.2g(25.3mmol) 的 6-(4- 氟 苯 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -5， 7- 二 醇 溶 于 28.7mL(308mmol)POCl3 和 5.1mL(40.5mmol)N， N- 二甲基苯胺中。在 100 ℃下加热混合物 2h。蒸发 POCl3， 并用冰水处理油状残余物 ( 注意 ： 由于强烈放热需要搅拌和冷却 )。沉淀 析出。加入 30mL 二氯甲烷后， 通过用玻璃微纤维过滤器过滤收集此沉淀， 并用二氯甲烷 / 水洗涤。通过过滤收集此沉淀， 水洗， 并干燥。得到 5.78g(77％ ) 期望的产物。用二氯甲 烷 ( 各 150mL) 萃取滤液 2 次。用水和盐水洗涤合并的有机相， 并干燥 (Na2SO4)。蒸发溶剂
     后， 残余物经色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 得到另外 0.43g(6％ ) 的二氯衍 生物。
     MS(CI， M+1) ： 282 1
     H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 8.22(s ， 1H) ， 8.07(s ， 1H) ， 7.45-7.52(m ， 2H) ， 7.35-7.45(m， 2H)。
     步骤 3 ： 7- 氯 -6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 5.3g(18.9mmol) 的 5， 7- 二氯 -6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶加入 480mL 乙醇、 184mL THF 和 342mL 水中。加入 4.7g(89.5mmol)NH4Cl 和 7.9g(120mmol) 锌后， 在 rt 下充分搅拌混合物 2.5 小时。 用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物， 并用足量甲醇洗涤。 除去溶剂， 并将残余物再溶于乙酸乙酯 (1L) 中。用盐水洗涤 2 次后， 蒸发溶剂 ( 由于溶剂中 的固体物而未预先干燥 )。得到 3.83g(81.8％ ) 期望的产物 ( 包含 11％的双脱氯的化合 物 )， 未经进一步纯化使用。
     MS(CI， M+1) ： 248 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.09(s， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.74(d， 1H)， 7.52-7.62(m， 2H)， 7.29-7.40(m， 2H)。
     步骤 4 ： 4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛
     将 2.8g(11.3mmol) 的 7- 氯 -6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶加入 39mL 二甲 氧基乙烷中 ( 未完全溶解 )。加入 1.86g(12.4mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸和 22mL Na2CO3 溶液 (10％ )。加入 0.42g(0.51mmol)1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁二氯钯 (II) 后， 用反 应混合物氩气吹扫 3x， 并加热至 90℃。在 90℃下搅拌 22h 后， 已完全溶解。冷却反应混合 物， 并用 100mL 水和 150mL 二氯甲烷处理。在 rt 下充分搅拌 1 小时后， 分离有机相。用二 氯甲烷 ( 各 100mL) 萃取水相 2 次。用水 ( 各 50mL) 洗涤合并的有机相 2 次， 干燥 (Na2SO4)， 并除去溶剂。通过色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。得到 1.52g(42.4％ ) 的纯 化合物， 及含有不纯产物的其他 2 个级分 (224.6mg ＝ 6.3％和 456.9mg ＝ 12.7％ )。
     MS(CI， M+1) ： 318 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.98(s， 1H)， 9.10(s， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.76-7.88(m， 3H)， 7.48-7.59(m， 2H)， 7.12-7.34(m， 4)。
     中间体实施例 1.2 ： 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯基 ]- 甲醇
     将 2.2g(7.35mmol) 的 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛 ( 中间体 实施例 1.0) 悬浮于 44mL 乙醇和 11mL 二氯甲烷中。在 -10℃下分批加入 0.56g(14.7mmol) NaBH4， 接着悬浮物溶解， 并在此温度下搅拌反应混合物 90 分钟。用 50mL 水终止反应， 除去 冷却浴， 并继续搅拌 30 分钟。 蒸发溶剂， 并用二氯甲烷 ( 各 50mL) 萃取残余物 ( 水相 )3 次。 用水和盐水洗涤合并的有机萃取液， 并干燥 (Na2SO4)。 过滤并蒸发溶剂后， 通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。得到 1.41g(62.1％ ) 期望的醇。
     MS(CI， M+1) ： 302 1
     H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.40(s， 1H)， 7.83(s， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.39-7.49(m， 2H)， 7.18-7.39(m， 7H)， 4.70(s， 2H)。
     中间体实施例 1.3 ： 4-[6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛
     步骤 1 ： 6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 5g(27.5mmol) 的 1H- 咪唑 -2- 基胺硫酸盐溶于 31.7mL DMF。 加入 7g(27.5mmol) 的 (2- 氟苯基 ) 丙二酸二乙酯。滴加入 12.3mL(82.6mmol) 的 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 -7- 烯后， 在 100℃下过夜搅拌反应混合物。蒸发 DMF， 并用 150mL 水处理深褐色油状 残余物 ( 完全溶解 )。在室温下加入 2MHCl(60mL) 直至 pH 为 1。在冰浴冷却下搅拌 1h 后， 通过过滤收集形成的结晶得到产物 (3.43g ＝ 48.3％ )， 未经进一步纯化使用。通过蒸发溶 剂， 用水和 2M HCl 处理油状残余物得到另一批产物 0.41g(6.1％ )。搅拌 5 小时后， 收集结 晶并水洗。
     MS(CI， M+1) ： 246 1
     H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 12.52(br.， 1H)， 11.12(br.， 1H)， 7.49(d， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.20-7.32(m， 2H)， 7.05-7.18(m， 2H)。
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 3.63g(14.8mmol) 的 6-(2- 氟 苯 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -5， 7- 二 醇 溶 于 16.8mL(180mmol)POCl3 和 2.9mL(23.7mmol)N， N- 二甲基苯胺中。在 100 ℃下加热混合物 6h。另外加入 18.4mL POCl3 和 1.5mL N， N- 二甲基苯胺， 并在 100℃下加热混合物 2 天。在 120℃下另外再继续加热 2 天。蒸发 POCl3， 并用冰水处理油状残余物 ( 注意 ： 由于强烈放热 需要搅拌和冷却 )。沉淀析出。加入 30mL 二氯甲烷并搅拌 10 分钟后， 通过过滤收集沉淀， 用二氯甲烷 / 水洗涤， 并干燥。用 30mL 2N NaOH 处理粗产物 (1.4g， 含有许多杂质 ) 并充分 搅拌 1 小时。过滤出沉淀， 用足量水洗涤， 并干燥。得到 0.96g(23.1％ ) 期望的产物 ( 不 纯 )。弃去滤液。
     MS(CI， M+1) ： 282 1
     H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 8.10(d ， 1H) ， 7.91(d ， 1H) ， 7.48-7.67(m ， 2H) ， 7.32-7.48(m， 2H)。
     步骤 3 ： 7- 氯 -6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     将 0.86g(3.05mmol) 的 5， 7- 二 氯 -6-(2- 氟 苯 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 加 入 1.5mL 甲醇和 8.6mL THF 中。加入 0.589g(4.6mmol) 锌铜偶后， 在 rt 下搅拌混合物 18 小 时。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物， 并用足量甲醇洗涤。蒸发溶剂， 用甲苯处理并蒸 发残余物 3 次。经硅胶色谱 ( 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 得到 672.4mg(89％ ) 期望的 产物 ( 包含双脱氯的化合物 )， 未经进一步纯化使用。
     MS(CI， M+1) ： 248
     步骤 4 ： 4-[6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛
     将 665mg(2.68mmol) 的 7- 氯 -6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶加入 9.2mL 二甲氧基乙烷中 ( 未完全溶解 )。加入 442.9mg(2.95mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸和 5.3mL 的 Na2CO3 溶液 (10％ )。加入 98.6mg(0.12mmol)1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁二氯钯 (II)
     后， 反应混合物用氩气吹扫 3x， 并加热至 90℃， 持续 20 小时。冷却反应混合物， 并用 30mL 水和 150mL 二氯甲烷处理。在 rt 下充分搅拌 90 分钟后， 分离有机相。用二氯甲烷 (100mL) 萃取水相。用水 (50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤合并的有机相， 并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂， 并 通过色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。得到 404.8mg(47.5％ ) 期望的产物 ( 不 纯 )。
     MS(CI， M+1) ： 318
     中间体实施例 2.0 ： 4-(6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛
     步骤 1 ： 6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 10g 的 1， 2， 4- 三唑 -3- 胺和 33.7g 苯基丙二酸二乙酯在 N， N- 二丁基丁 -1- 胺中 的溶液在 185℃下过夜搅拌。 用 10％ w/w NaOH 溶液稀释此溶液， 搅拌所得的混合物 30min， 并分离有机相。用乙醚萃取水层， 用浓 HCl 酸化直至产物完全沉淀， 并通过过滤收集沉淀得 到产物， 未经进一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 229
     特征性 1H NMR(200MHz， d6-DMSO) 信号 ： 8.7ppm(s， 1H)
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 2.45g 的 6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇悬浮于 4.1mLPOCl3 中， 在 100℃下搅拌混合物 4h。除去溶剂， 将残余物溶于二氯甲烷、 水和冰的混合物中， 分离 有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发。粗产物未经进 一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 265
     特征性 1H NMR(200MHz， d6-DMSO) 信号 ： 8.8ppm(s， 1H)
     步骤 3 ： 5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 0.5g 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶、 0.22mL 冰醋酸、 0.5mL 甲醇、 3mL THF 和 366mg 的 Zn/Cu 偶的混合物在环境温度下搅拌 3h。通过硅藻土过滤混合 物， 蒸发至干， 并在硅胶 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 上纯化残余物得到期望的产物。
     MS(M+1) ： 231/233
     特征性 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.6ppm(s， 1H) ； 8.8ppm(s， 1H)
     步骤 4 ： 4-(6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛
     向 130mg 的 5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 93mg 的 4- 甲酰基苯 基硼酸在 5mL 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 1.2mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 65mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)， 并在惰性气体气氛下将所得的混合物加热至 90℃， 持续 18h。通过 用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫酸钠
     干燥合并的有机层， 蒸发， 并将残余物悬浮于甲醇中。 通过过滤分离结晶产物得到期望的产 物。将滤液蒸发至干， 溶于乙酸乙酯， 并通过加入石油醚沉淀出额外的产物。
     MS(M+1) ： 301
     特征性 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H)， 9.6ppm(s， 1H) ； 8.8ppm(d， 1H)
     中间体实施例 3.0 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯 甲醛
     步骤 1 ： 2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 25.0g 的 3- 氨基 -5- 甲基三唑和 66.0mL 苯基丙二酸二乙酯在 100mLN， N- 二丁 基丁 -1- 胺中的溶液在 185℃下搅拌 20h。冷却至室温后， 反应混合物由 2 层组成。除去上 层， 并用 10％ w/w NaOH 溶液和水稀释下层。用乙醚萃取水层， 并用浓 HCl 酸化直至产物完 全沉淀。通过过滤收集沉淀得到产物， 未经进一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 243
     特征性 1H NMR(200MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.4ppm(m， 2H) ； 7.3ppm(m， 2H) ； 7， 2ppm(m， 1H) ； 2.4ppm(s， 3H)
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 35.0g 的 2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇悬浮于 80mL POCl3 中， 并加入 27.47mL N， N- 二甲基苯胺。 在 100℃下搅拌混合物 1h。 除去过量的 POCl3， 并将残余物溶于二氯甲烷、 水和冰的混合物中。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 279
     步骤 3 ： 5- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 34.5g 的 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶溶于 500mL 二氯甲烷。加入 500mL 盐水、 250mL 的 25％氨水溶液和 34.0g 锌粉， 并在室温下搅拌混合物 1h。通过硅藻土过滤反应混合物， 并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取 水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发溶剂。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙 酯 ) 纯化粗产物得到期望的化合物。
     MS(M+1) ： 245
     特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.45ppm(s， 1H) ； 2.6ppm(s， 3H)
     步骤 4 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛
     向 6.90g 的 5- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 4.65g 的 4- 甲 酰基苯基硼酸在 100mL 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 55mL 10％ w/w 碳酸钠溶液和
     1.03g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下 加热至 90℃并持续 18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃 取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得到期望的产物。
     MS(M+1) ： 315
     特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.4ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 2.6ppm(s， 3H)
     中间体实施例 3.1 ： 4-[6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯甲醛
     步骤 1 ： 6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 4g(40.95mmol) 的 3- 氨基 -5- 甲基 -1， 2， 4- 三唑、 10g 的 (2， 4- 二氟苯基 ) 丙 二酸二乙酯和 9g 三丁基胺在 180℃下过夜搅拌。用 2N NaOH 溶液和水稀释此溶液， 并用甲 基 - 叔丁基醚萃取所得的混合物 3 次。弃去这些有机萃取液。在 0℃下用浓 HCl 酸化水相。 通过过滤收集沉淀， 水洗， 并干燥。此产物 (4.47g ＝ 33.4％ ) 未经进一步纯化使用。
     MS(CI， M+1) ： 279 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.25-7.61(m， 1H)， 7.09-7.22(m， 1H)， 6.95-7.09(m， 1H)， 2.40(s， 3H)。
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 4.45g(16mmol) 的 6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5， 7- 二醇、 8.9mL(95.96mmol)POCl3 和 3mL(23.8mmol)N， N- 二甲基苯胺在 100℃下过夜 搅拌。将混合物缓慢且小心地 ( 强烈放热 ) 倾入大量冰水中。充分搅拌 1 小时后， 通过过 滤收集沉淀， 并通过色谱纯化 (2.85g ＝ 48％ )
     MS(CI， M+1) ： 315 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.48-7.68(m， 2H)， 7.25-7.42(m， 1H)， 2.57(s， 3H)。
     步骤 3 ： 5- 氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 2.35g(7.5mmol) 的 5， 7- 二氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶加入 189mL 乙醇、 135mL 水和 73mL THF 中。加入 1.89g(35.3mmol)NH4Cl 和 3.1g(47.7mmol) 锌粉， 并在室温下搅拌混合物 3h。过滤反应混合物， 并除去有机溶剂。用 水稀释残余物， 并用乙酸乙酯萃取 3 次。用盐水洗涤合并的有机层， 并用 Na2SO4 干燥。蒸发 溶剂后， 通过色谱纯化残余物。得到 1.2g(51.6％ ) 期望的产物。
     MS(CI， M+1) ： 280 ； 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.58(s， 1H)， 7.53-7.65(m， 1H)， 7.40-7.53(m， 1H)，
     7.22-7.32(m， 1H)， 2.52(s， 3H)。
     步骤 4 ： 4-[6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯 甲醛
     向 1g(3.56mmol) 的步骤 3 中所述的 5- 氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 587.6mg(3.9mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 12mL 1， 2- 二甲氧基 乙烷中的混合物加入 131mg(0.16mmol) 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 和 6.9mL 碳酸钠溶液 (10％ )。 将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 90℃并持续 2h， 用水 稀释反应混合物， 并用二氯甲烷萃取 3 次。用盐水洗涤合并的有机层， 并用硫酸钠干燥 ； 蒸 发溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得到 1.01g(77％ ) 期望的醛。
     MS(CI， M+1) ： 351 1
     H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 9.90(s ， 1H) ， 9.53(s ， 1H) ， 7.82-7.89(m ， 2H) ， 7.50-7.65(m， 3H)， 7.16-7.27(m， 2H)， 2.55(s， 3H)。
     中 间 体 实 施 例 3.2 ： 4-[6-(3- 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯甲醛
     步骤 1 ： 6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 5g(51.87mmol) 的 3- 氨基 -5- 甲基 -1， 2， 4- 三唑、 16.2g(67.4mmol) 的 (3- 氟苯 基 ) 丙二酸二乙酯和 20.4mL 三丁基胺在 180℃下过夜搅拌。用 2NNaOH 溶液和水稀释混合 物， 并用甲基 - 叔丁基醚萃取 3 次。弃去这些有机萃取液。用浓 HCl 在 0℃下酸化水相直至 pH 为 3。通过过滤收集白色沉淀， 水洗 (4L)， 并在 50℃下真空干燥。得到 11.97g(88.7％ ) 产物并且未经进一步纯化使用。
     MS(CI， ES+) ： 261 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 6.88-7.39(m， 4H)， 2.39(s， 3H)。
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 11.97g(46mmol) 的 (3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇加入 8.76mL(69mmol) 的 N， N- 二甲基苯胺中。缓慢加入 25.7mL(276mmol)POCl3 并 使温度保持在 20℃ ( 冰浴 )。除去冰浴后， 将反应混合物在 100℃下加热 2 小时。混合物的 颜色变成灰绿色。将其缓慢且小心地 ( 强烈放热 ) 倾入大量冰水中并过夜搅拌。通过过滤 收集沉淀， 并干燥。得到 10.4g(76.1％ ) 期望的产物。
     MS(CI， ES+) ： 297 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.52-7.68(m， 1H)， 7.23-7.44(m， 3H)， 2.56(s， 3H)。
     步骤 3 ： 5- 氯 -6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 10.4g(35mmol) 的 5， 7- 二 氯 -6-(3- 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 加 入 898mL 乙 醇 中。 加 入 8.8g(164.5mmol)NH4Cl、 630mL 水、 340mL THF 和
     14.6g(224mmol) 锌粉。在室温下搅拌混合物 3.5 小时。过滤反应混合物， 并除去有机溶剂。 用水稀释残余物， 并用乙酸乙酯萃取 3 次。用盐水洗涤合并的有机层， 并用 Na2SO4 干燥。蒸 发溶剂后， 通过色谱纯化残余物得到 0.73g(7.9％ ) 期望的产物。由于这样低的收率， 用甲 醇萃取锌滤饼和 Na2SO4 滤饼得到 2.3g 原料。 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.50(s， 1H)， 7.50-7.61(m， 1H)， 7.28-7.48(m， 3H)， 2.50(s， 3H)。
     步骤 4 ： 4-[6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲 醛
     向 0.73g(2.8mmol) 的 5- 氯 -6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶和 458.3mg(3.1mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 14mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加 入 5.2mL 碳酸钠溶液 (10％ ) 和 102mg(0.13mmol) 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 90℃过夜。用水稀释反应混合物， 并用 二氯甲烷萃取 3 次。用盐水洗涤合并的有机层， 并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后， 通过硅胶色 谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得到 0.85g(87.3％ ) 期望的醛。
     中 间 体 实 施 例 4.0 ： 4-(2- 环 丙 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛
     按照 4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛的方法， 通过在第一步骤中使用 5- 环丙基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 胺制备此化合物。
     MS(M+1) ： 341
     1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.96(s， 1H)， 9.37(s， 1H)， 7.80(d， 2H)， 7.50(d， 1H)， 7.30-7.34(m， 3H)， 7.21-7.27(m， 2H)， 2.19(m， 1H)， 0.99-1.13(m， 4H)
     中间体实施例 4.1 ： 2- 环丙基 -4-[6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯甲醛
     步骤 1 ： 2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇
     将 10.2g(81.9mmol) 的 5- 环丙基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基胺、 25g(98.3mmol) 的 (4- 氟 苯基 ) 丙二酸二乙酯和 32.2mL(135.2mmol) 三丁基胺在 180 ℃下搅拌 18 小时。用 120mL
     2N NaOH 溶液和 120mL 水稀释， 并用甲基 - 叔丁基醚萃取所得的混合物 3 次。弃去这些有机 萃取液。用 2N HCl 酸化水相至 pH 1。通过过滤收集沉淀， 用大量水洗涤， 并干燥。此材料 (13.5g ＝ 57.6％ ) 未经进一步纯化使用。
     MS(CI， M+1) ： 287 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.35-7.52(m， 2H)， 6.98-7.18(m， 2H)， 1.95-2.10(m， 1H)， 0.90-1.18(m， 4H)。
     步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 13.5g(47.2mmol) 的 2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5， 7- 二醇、 53.5mL(574.3mmol)POCl3 和 9.6mL(74.5mmol)N， N- 二甲基苯胺在 100℃下 搅拌 21 小时。另外加入 26.7mL POCl3 和 4.8mL N， N- 二甲基苯胺， 并再加热 (100℃ ) 反应 混合物 18 小时。将混合物缓慢且小心地 ( 强烈放热 ) 倾入大量冰水中。充分搅拌 1 小时 后， 通过过滤收集沉淀。收集额外沉淀出的材料， 并干燥。合并的沉淀得到 7.81g ＝ 50.7％ 的产物。
     MS(CI， M+1) ： 323 1
     H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.32-7.58(m， 4H)， 2.18-2.30(m， 1H)， 0.95-1.20(m， 4H)。
     步骤 3 ： 5- 氯 -2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
     将 7.78g(24.1mmol) 的 5， 7- 二氯 -2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶加入 612mL 乙醇、 435mL 水和 234mL THF 中。加入 6.1g(114mmol)NH4Cl 后， 加 入 10.1g(154mmol) 锌粉， 并在室温下搅拌混合物 3h。继续搅拌过夜。用玻璃微纤维过滤器 过滤反应混合物， 并用足量甲醇洗涤过滤物。锌的浆状物与乙酸乙酯 / 甲醇 ( 各 250mL) 一 起搅拌 2 次， 并蒸发合并的有机滤液。用乙酸乙酯 (1L) 萃取残余物。用盐水洗涤有机相 2 次， 并用 Na2SO4 干燥。 蒸发溶剂后， 通过硅胶色谱 ( 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得 到 0.76g(10.4％ ) 期望的产物。另外得到期望的产物与双脱氯衍生物的混合物 3.57g( 比 例 6 ∶ 4)。
     MS(CI， M+1) ： 289
     纯 的 产 物 的 1H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.40(s， 1H)， 7.52-7.62(m， 2H)， 7.29-7.42(m， 2H)， 2.10-2.28(m， 1H)， 0.92-1.18(m， 4H)。
     步骤 4 ： 2- 环丙基 -4-[6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯 甲醛
     向 3.57g 的步骤 3 中所述的 5- 氯 -2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 ( 纯度 60％ ) 和 1.22g(8.1mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 25mL 1， 2- 二甲氧基 乙烷中的混合物加入 273mg(0.33mmol) 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 和 14.5mL 碳酸钠溶液 (10％ )。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 90℃并持续 20h。 用 100mL 水和 250mL 二氯甲烷稀释反应混合物。充分搅拌 1 小时后， 分离有机相， 并用二氯 甲烷萃取水相 2 次。水洗合并的有机层， 并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二 氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得到 1.68g(31.6％ ) 期望的醛 ( 含有 2- 环丙基 -6-(4- 氟苯 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶杂质 )。尽管有杂质， 仍然将此醛用于下一反应。
     中 间 体 实 施 例 5.0 ： 4-(2- 环 丁 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛
     按照 4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛的方法， 通过在步骤 1 中使用 5- 环丁基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 胺制备此化合物。
     MS(M+1) ： 355
     1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.97(s， 1H)， 9.41(s， 1H)， 7.81(d， 2H)， 7.53(d， 2H)， 7.31-7.33(m， 3H)， 7.22-7.25(m， 2H)， 3.77(qn， 1H)， 2.35-2.42(m， 4H)， 1.90-2.12(m， 2H)
     中间体实施例 6.0 ： 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 腈
     将 350mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛、 5.6mg Zn、 63.7mg Zn(CN)2 和二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物悬浮于 二甲基乙酰胺中， 并将混合物在微波辐射下加热至 160℃并持续 45min。通过用水和二氯甲 烷稀释混合物， 萃取水层 2 次， 并用 Na2SO4 干燥合并的有机层进行后处理。通过蒸发溶剂和 硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 分离化合物。
     MS(M+1) ： 325
     特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H)， 9.1ppm(s， 1H)， 8.7ppm(s， 1H) ；
     中间体实施例 7.0 ： 4-(3- 氟 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛
     将 500mg 的 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛和 880mg 的 1- 氯甲 基 -4- 氟 -1， 4- 二氮鎓杂双环 [2.2.2] 辛烷双 ( 四氟硼酸盐 ) 溶于 25mL 氯仿中， 并在微波辐射下加热至 120℃。持续 45min 和 4h 后， 加入额外份数的 200mg1- 氯甲基 -4- 氟 -1， 4- 二氮鎓杂双环 [2.2.2] 辛烷双 ( 四氟硼酸盐 )， 并继续在 120℃下加热。5h 后， 通过用水 稀释并用二氯甲烷萃取进行反应后处理。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。在硅 胶 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 上纯化粗材料。
     MS(M+1) ： 318
     特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 8.9ppm(s， 1H) ； 7.6ppm(d， 1H) ；
     中间体实施例 8.0 ： 4-(5- 甲基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯 甲醛
     步骤 1 ： 7- 氯 -N- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 胺
     将 850mg 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 按照实施例 1 中所述制得 ) 溶于 MeNH2 在甲醇中的 8M 溶液 (18mL) 中， 并在室温下搅拌 1.5h。当用水稀释并冷却至 0℃ 时， 产物沉淀析出。通过过滤收集固体材料， 并用水洗涤 2 次得到期望的材料。
     MS(M+1) ： 259
     特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 8.0ppm(d， 1H) ； 2.3ppm(d， 3H)
     步骤 2 ： 4-[5-( 甲基氨基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ] 苯甲醛
     向 550mg 的步骤 1 的产物和 350mg 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 10mL 1， 2- 二甲氧基 乙烷中的混合物加入 55mg 的四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 和 4mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液， 并通过 微波加热所得的混合物 2h。 通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷 萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯中， 并在室温下搅拌所得的混合物 2h。通过过滤收集产物并且未经进一步纯化使用。
     MS(M+1) ： 329
     特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.9.ppm(s， 1H)， 2.4ppm(d， 3H) 中间体实施例 9.0 ： 4-(3- 溴 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛
     将 1.5g 的 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛和 0.9g 的 NBS 在 30mL氯仿中回流 1h。通过蒸馏除去溶剂， 并通过柱色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。
     MS(M+1) ： 378/380
     特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H)， 9.7ppm(s， 1H) ； 8.0(s， 1H)
     中间体实施例 10.0 ： 4-(3- 氯 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛
     按照 4-(3- 溴 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛的方法， 通过使用 NCS 替代 NBS 合成此化合物。

    [1000] 中间体实施例 11.0 ： 4-{6- 苯基 -3-[( 三甲代甲硅烷基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 } 苯甲醛
     将 400mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛、 820mg 三甲 基 [( 三丁基甲锡烷基 ) 乙炔基 ] 甲硅烷和 60mg 的 Pd(PPh3)4 在氮气氛下悬浮于 8mL 甲苯 中。将混合物加热 ( 微波 ) 至 130℃并持续 1h。蒸发溶剂， 并通过柱色谱 ( 二氯甲烷 / 甲 醇 ) 纯化粗产物。

    [1003] MS(M+1) ： 396

    [1004] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H)， 8.7ppm(s， 1H) ； 8.2ppm(s， 1H) ； 0.3ppm(s， 9H)

    [1005] 中间体实施例 12.0 ： 4-(3- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1002] 按照 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 腈的方法， 通过使用 MeZnCl 替代 Zn 和 ZnCN2 合成此化合物。

    [1008] 中间体实施例 13.0 ： 4-(6- 苯基 -3- 乙烯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛

    [1009] 将 500mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛、 180mgK2CO3、 215mg Et4NCl、 25mg 的 PdCl2(PPh3)2 和 620mg 三丁基 ( 乙烯基 ) 甲锡烷悬浮于 10mL THF 中。 将混合物加热至 110℃并持续 45min。 通过用水稀释并用二氯甲烷萃取进行混合物后处 理。用 Na2SO4 干燥有机层， 并浓缩得到粗产物， 将其通过硅胶色谱 ( 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 ) 纯化。MS(M+1) ： 326

    [1012] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.1ppm(s， 1H) ； 8.2ppm(s， 1H)， 6.0ppm(d， 1H)5.4ppm(d， 1H)，

    [1013] 中间体实施例 14.0 ： 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸乙 酯

    [1011] 步骤 1 ： 1-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 苯基乙醇

    [1016] 将 Mg 屑 2.4g(0.1mol) 和 2mL 的 1- 溴 -4-( 二 甲 氧 基 甲 基 ) 苯 (0.012mol) 在 THF(10mL) 中的混合物在氮气氛下加热直至开始反应。 其后， 另外缓慢地加入溶于 30mL THF 中的 14.71mL(0.088mol) 的 1- 溴 -4-( 二甲氧基甲基 ) 苯， 并使反应回流 1h 以完全形成格 氏试剂。在 0℃下加入 11.70mL 苯乙醛 (0.1mol) 在 100mL THF 中的溶液， 并在完成加料后 使反应回流 2h。通过倾入饱和 NH4Cl 水溶液并用乙酸乙酯萃取进行混合物后处理。用盐水

    [1015] 洗涤合并的有机层， 用 MgSO4 干燥， 并在减压下蒸发溶剂。黑褐色油状产物未经纯化用于下 一步骤。

    [1017] 步骤 2 ： 1-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 苯基乙酮

    [1018] 将 29.16g(0.183mol) 的三氧化硫吡啶复合物在 10℃下分批加入 33g 的 1-[4-( 二 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 苯基乙醇在二氯甲烷 (540mL)、 DMSO(140mL) 和三乙胺 (25.5mL) 中 的溶液中。使混合物缓慢温热至室温并搅拌 2h。加入水， 并分离有机相， 用 1mol/l HCl、 用5％ w/w 硫代硫酸钠溶液 (3 次 ) 和饱和 NaCl 溶液洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相， 并蒸 发溶剂。在硅胶柱色谱 ( 正己烷 /EtOAc) 上纯化残余物得到期望的产物。

    [1019] MS(M+1) ： 271

    [1020] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 8.1ppm(d， 2H) ； 7.6ppm(d， 2H) ； 5.4ppm(s， 1H)， 4.3ppm(s， 2H)

    [1021] 步骤 3 ： 1-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ]-3-( 二甲基氨基 )-2- 苯基丙 -2- 烯 -1- 酮

    [1022] 将 5g 的 1-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 苯基乙酮和 4.43g 的 N， N- 二甲基甲酰 胺二甲基缩醛在 DMF 中在 100℃下搅拌 18h。除去溶剂， 并且粗产物未经进一步纯化使用。

    [1023] MS(M+1) ： 326。

    [1024] 步骤 4 ： 4-[4-( 二甲氧基甲基 ) 苯基 ]-5- 苯基嘧啶 -2- 胺

    [1025] 将 5g 的步骤 3 的产物和 3g 盐酸胍溶于 100mL 甲醇中， 并加入 2.7g 的 NaOMe。将 混合物加热至回流 17h。在用水稀释混合物后， 产物沉淀析出， 通过过滤收集并用水洗涤 2 次。

    [1026] MS(M+1) ： 322

    [1027] 步骤 5 ： 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸乙酯

    [1028] 将 200mg 的步骤 2 的产物悬浮于 5mL EtOH 中， 并加入 183mg 的 3- 溴 -2- 氧代丙 酸乙酯， 并在回流下搅拌溶液 5h。蒸发溶剂， 将残余物悬浮于水和异丙醇的混合物中， 搅拌 24h， 最后通过过滤收集。

    [1029] MS(M+1) ： 372

    [1030] 中间体实施例 15.0 ： 4-(2- 乙基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1031] 按照 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸乙酯的方法， 通过 在步骤 5 中使用 1- 溴丁 -2- 酮替代 3- 溴 -2- 氧代丙酸乙酯制备此化合物。 中间体实施例 15.1 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛步骤 1 ： 2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1036] 将 18g(135mmol) 的 5- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 胺 溶 于 155mL DMF，并 加 入 31.8g(135mmol) 的 苯 基 丙 二 酸 二 乙 酯。 滴 加 入 61.5g(404mmol) 的 1， 8- 二 氮 杂 双 环

    [1035] [5.4.0] 十一 -7- 烯后， 在 100℃下搅拌反应混合物 16h。除去 DMF， 并用 150mL 水处理深褐 色油状残余物 ( 完全溶解 )。在室温下加入 2MHCl(250mL) 直至 pH 达到 1。在冰浴冷却下 搅拌 1h 后， 通过过滤收集形成的结晶得到产物 (10.2g ＝ 31％ )， 未经进一步纯化使用。

    [1037] MS(CI， M+1) ： 242 1

    [1038] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 12.25(br.， 1H)， 10.97(br.， 1H)， 7.33-7.48(m， 2H)， 7.18-7.30(m， 3H)， 7.05-7.18(m， 1H)， 2.21(s， 3H)。

    [1039] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1040] 将 10.2g(42.3mmol) 的 2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇溶于 48mL(515mmol)POCl3 和 8.6mL(67.6mmol)N， N- 二甲基苯胺中。在 100℃下加热混合物 16h。 由于存在原料， 额外再加入 18.4mL POCl3 和 1.5mLN， N- 二甲基苯胺。继续进行加热 2 天。 蒸发 POCl3， 并用冰水处理油状残余物 ( 注意 ： 由于强烈放热需要搅拌和冷却 )。析出沉 淀。加入 30mL 二氯甲烷后， 通过过滤收集沉淀， 并用二氯甲烷 / 水洗涤。将粗品沉淀与 2N NaOH(200mL) 一起搅拌 1 小时， 并通过过滤收集， 水洗， 并干燥。得到 10.54g(89.6％ ) 期望 的产物。

    [1041] MS(CI， M+1) ： 278 1

    [1042] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.82(s， 1H)， 7.38-7.58(m， 5H)， 2.40(s， 3H)。

    [1043] 步骤 3 ： 7- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1044] 将 8.3g(30mmol) 的 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶溶于 14.5mL 甲醇和 85mL THF 中。加入 3.4mL 乙酸后， 分批加入 5.8g(45mmol) 锌铜偶， 并在 rt 下搅拌 混合物 4.5 小时。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物， 并用足量甲醇洗涤。除去溶剂， 并 将残余物再溶于乙酸乙酯中。在用盐水洗涤 2 次并用 Na2SO4 干燥后， 蒸发溶剂， 并通过硅胶 色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物得到仅 260mg 期望的化合物。将 2N NaOH 加入反应的 锌 / 铜浆状物直至 pH 达到 8。然后用各 300mL 乙酸乙酯 / 甲醇 (1％ ) 处理此浆状物 4 次。 倾析出各次的溶剂混合物， 并合并萃取液。蒸发溶剂后， 得到 3.1g 期望的产物。重复此过 程得到额外的 2.32g 产物。获得总共 74.4％期望的材料。

    [1045] MS(CI， M+1) ： 244 1

    [1046] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 8.99(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.40-7.58(m， 5H)， 2.35(s， 3H)。

    [1047] 步骤 4 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1048] 将 2.3g(9.4mmol) 的 7- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶加入 32mL 二 甲氧基乙烷中 ( 未完全溶解 )。加入 18.5mL Na2CO3 溶液 (10 ％ ) 和 1.56g(10.4mmol) 的 4- 甲酰基苯基硼酸。加入 0.35g(0.43mmol) 的 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁二氯钯 (II) 后， 反应混合物用氩气吹扫 3x 并加热至 90℃。在 90℃搅拌 18h 后， 已完全溶解。冷却反应 混合物， 并用 100mL 水和 150mL 二氯甲烷处理。在 rt 下充分搅拌 1 小时后， 分离有机相， 用 水 ( 各 100mL) 洗涤 2 次， 并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂后， 通过色谱 (Isolute， 二氯甲烷 / 甲 醇 ) 纯化粗产物。获得 1.82g(61.5％ ) 的纯化合物和 0.82g(27.7％ ) 的含有痕量原料的 产物。

    [1049] MS(CI， M+1) ： 314 1

    [1050] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.98(s， 1H)， 9.00(s， 1H)， 7.75-7.82(m， 2H)， 7.70(s，1H)， 7.47-7.53(m， 2H)， 7.29-7.35(m， 3H)， 7.18-7.28(m， 2H)， 2.39(s， 3H)。

    [1051] 中间体实施例 15.2 ： 4-(3- 溴 -2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯 甲醛

    [1052] 将 0.2g(0.64mmol) 的中间体实施例 15.1 中所述的 4-(2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛溶于 2.8mL 氯仿， 并用 170mg(0.96mmol)N- 溴丁二酰亚胺处 理。回流下加热混合物 2.5 小时。除去溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残 余物。得到 198.4mg(75.3％ ) 期望的化合物。

    [1054] MS(CI， M+1) ： 392 1

    [1055] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 9.97(s ， 1H) ， 8.59(s ， 1H) ， 7.75-7.86(m ， 2H) ， 7.47-7.55(m， 2H)， 7.21-7.39(m， 5H).2.40(s， 3H)。

    [1056] 中间体实施例 16.0 ： 4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1053] 步骤 1 ： 6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1059] 将 9g 的 3- 氨基吡唑和 25.6g 苯基丙二酸二乙酯在 N， N- 二丁基丁 -1- 胺中的溶 液在 185℃下过夜搅拌。冷却至室温后， 反应混合物由两层组成。除去上层， 并用二氯甲烷 和甲醇稀释下层。浓缩所得的溶液， 并用乙醚和 10％ w/w NaOH 溶液的混合物萃取。弃去有 机层， 并用浓 HCl 酸化水层。通过过滤收集沉淀出的产物。

    [1060] MS(M+1) ： 228

    [1061] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 400MHz) 信号 ： 7.9ppm(d， 1H)，

    [1062] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1063] 将 3g 的 6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇悬浮于 6mL POCl3 中， 并将混合 物搅拌 20h， 在 100℃下搅拌 2h。除去溶剂， 将残余物溶于二氯甲烷、 水和冰的混合物， 分离 有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发得到粗产物， 将 其在硅胶上通过柱色谱纯化 ( 二氯甲烷 / 甲醇 )。

    [1064] MS(M+1) ： 264

    [1065] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 8.4ppm(d， 1H)， 6.9ppm(d， 1H)，

    [1066] 步骤 3 ： 5- 氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1067] 将 1g 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶、 0.5mL 冰醋酸、 1mL 甲醇、 6mL THF

    [1058] 和 730mg Zn/Cu 偶的混合物在 50℃下搅拌 3h。通过硅藻土过滤混合物， 蒸发至干， 并硅胶 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 上纯化残余物得到期望的产物和原料的 1 ∶ 1 混合物 (550mg)， 未经进 一步纯化使用。

    [1068] MS(M+1) ： 230

    [1069] 步骤 4 ： 4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1070] 向 300mg 的来自步骤 3 的混合物和 360mg 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 9mL1， 2- 二甲 氧基乙烷中的混合物加入 1.8mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 36mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基 膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)， 并将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 80℃并持续 18h。通过 用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫酸钠 干燥合并的有机层， 蒸发， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。从乙酸乙酯结 晶产物。

    [1071] MS(M+1) ： 300

    [1072] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H)， 9.2ppm(s， 1H) ； 8.3ppm(m， 1H)

    [1073] 中间体实施例 17.0 ： 4-(3- 乙基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛

    [1074] 将 100mg 的 4-(6- 苯基 -3- 乙烯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛 ( 按照中 间体实施例 13 中所述制得 ) 溶于 5mL THF 和 5mL EtOH 的混合物。加入 10mg 的 10％ Pd/ C， 并在氢气氛下搅拌混合物 2h。 通过硅藻土过滤混合物， 蒸发溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二氯 甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。

    [1076] MS(M+1) ： 328

    [1077] 特 征 性 1H NMR(d6-DMSO， 400MHz) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 8.8ppm(s， 1H) ； 7.7ppm(s， 1H) ； 3.0ppm(qu， 2H) ； 1.3ppm(t， 3H)

    [1075] 中间体实施例 18.0 ： 4-(6- 苯基 -2- 三氟甲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1079] 按照 7-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸乙酯的方法， 通过在步骤 5 中使用 3- 溴 -1， 1， 1- 三氟丙酮替代 3- 溴 -2- 氧代丙酸乙酯制备此化合物。

    [1081] 中间体实施例 19.0 ： 4-(5- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛

    [1082] 步骤 1 ： 5- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 醇

    [1084] 将 3.8g 的 1H- 咪唑 -2- 基胺和 6g 的 3- 氧代 -2- 苯基丁酸乙酯的溶液悬浮于 32mL DMF 和 32mL N， N- 二丁基丁 -1- 胺的混合物中， 并通过微波辐射加热至 180℃并持续 10h。 用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 用二氯甲烷萃取水层 2 次， 用 Na2SO4 干燥合并 的有机层， 并浓缩得到粗产物。通过柱色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。

    [1085] MS(M+1) ： 226

    [1083] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 400MHz) 信号 ： 7.1ppm(d， 1H) ； 2.3ppm(s， 3H)

    [1087] 步骤 2 ： 7- 氯 -5- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1088] 将 250mg 的步骤 1 的产物和 10mL POCl3 加热至 100℃并持续 1h。通过蒸馏除去 过量 POCl3， 并用冰处理残余物， 并用二氯甲烷稀释。分离各相， 用二氯甲烷萃取水层 2 次， 用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并浓缩得到粗产物。

    [1089] MS(M+1) ： 244

    [1090] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 8.4ppm(d， 1H) ； 8.3ppm(d， 1H) ； 2.6ppm(s， 3H)

    [1091] 步骤 3 ： 4-(5- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛

    [1092] 向 220mg 的步骤 2 中所得的产物和 131mg 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 10mL1， 2- 二甲 氧基乙烷中的混合物加入 25mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷 加合物和 7mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液， 并将所得的混合物通过微波辐射在惰性气体气氛下 加热至 120℃并持续 1h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃 取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲 醇 ) 纯化粗产物。

    [1093] MS(M+1) ： 314

    [1094] 特 征 性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 8.1ppm(d， 1H) ； 7.8ppm(d， 2H) ； 7.5ppm(d， 2H) ； 2.6ppm(s， 3H)

    [1095] 中间体实施例 20.0 ： 4-(2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1086] 步骤 1 ： 2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1098] 将 5.00g 的 3- 氨基 -5- 异丙基 -1， 2， 4- 三唑和 11.24g 苯基丙二酸二乙酯在 18mL 的 N， N- 二丁基丁 -1- 胺中的溶液在 185℃下过夜搅拌。用 20％ w/wNaOH 溶液稀释此溶液， 搅拌所得的混合物 30min。用乙醚洗涤水层， 用浓 HCl 在 0℃下酸化直至产物完全沉淀。通 过过滤收集沉淀得到产物， 未经进一步纯化使用。

    [1099] MS(M+1) ： 271

    [1100] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 3.1(s， 1H) ； 1.3(d， 6H)

    [1101] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1102] 将 6.1g 的 2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇悬浮于 13mL POCl3。加入 4.20g 的 N， N- 二甲基苯胺， 并在 100℃下搅拌混合物 2h。除去溶剂， 并

    [1097] 用冰和水处理残余物直至沉淀出产物。 通过过滤收集沉淀得到产物， 未经进一步纯化使用。

    [1103] MS(M+1) ： 307

    [1104] 特征性 1H NMR(200MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.6ppm(m， 3H) ； 7.4ppm(m， 2H) ； 1.4ppm(d， 6H)

    [1105] 步骤 3 ： 5- 氯 -2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1106] 将 6.00g 的 5， 7- 二 氯 -2- 异 丙 基 -6- 苯 基 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 溶 于 360mL 二氯甲烷中。加入 360mL 盐水、 120mL 氨溶液 25％ w/w 和 6.00g 锌粉， 并在室温下搅 拌混合物 3h。通过硅藻土过滤反应混合物， 并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二 氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发。粗产物包含 5， 7- 二氯 -2- 异 丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶。将粗产物再溶于二氯甲烷中。加入 360mL 盐 水、 120mL 氨溶液 25％ w/w 和 6.00g 锌粉， 并在室温下搅拌混合物 2h。通过硅藻土过滤反应 混合物， 并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并 的有机层， 并蒸发溶剂。产物未经进一步纯化使用。

    [1107] MS(M+1) ： 273

    [1108] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.5ppm(s， 1H) ； 1.4ppm(d， 6H)

    [1109] 步骤 4 ： 4-(2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1110] 向 5.30g 的 5- 氯 -2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 3.80g 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 160mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 33mL 的 10％ w/w 碳酸 钠溶液和 0.71g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)， 并将所得的混合物在惰性 气体气氛下加热至 90℃并持续 18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用 二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫酸钠干燥合并的有机层， 蒸发溶剂， 并将残余物悬浮于 乙酸乙酯中。过滤不溶的固体， 并蒸发滤液。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化 残余物得到产物。MS(M+1) ： 343 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 10ppm(s， 1H) ； 9.5ppm(s， 1H) ； 1.4ppm(d， 中间体实施例 21.0 ： 4-(7- 甲氧基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛6H)

    [1113] 步骤 1 ： 5- 氯 -7- 甲氧基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1116] 将 1.00g 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 ( 如上所述制得 ) 溶于 20mL 甲醇和 20mL 二氯甲烷中。在 0℃下加入 1.2g 甲醇钠， 并在室温下搅拌 2h。用水和二氯甲 烷稀释溶液。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶 剂。粗产物未经进一步纯化使用。

    [1117] MS(M+1) ： 260

    [1118] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 400MHz) 信号 ： 8.3ppm(d， 1H) ； 6.7ppm(d， 1H) ； 4.1ppm(s， 3H)

    [1119] 步骤 2 ： 4-(7- 甲氧基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1120] 向 1.00g 的 5- 氯 -7- 甲氧基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 0.69g 的 4- 甲酰基苯 基硼酸在 20mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的溶液加入 7.3mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 0.14g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。将混合物在微波辐射下加热至 120℃并持 续 45min。通过用水稀释并用二氯甲烷萃取进行混合物后处理。用 Na2SO4 干燥有机层， 并 浓缩得到粗产物， 将其通过硅胶色谱 ( 甲醇 / 二氯甲烷 ) 纯化。

    [1121] MS(M+1) ： 330

    [1122] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 8.3ppm(d， 1H) ； 6.7ppm(d， 1H)

    [1123] 中间体实施例 22.0 ： 4-(3- 氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1115] 使 0.4g 的 6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制得 ) 和 0.19g 的 N- 氯丁二酰亚胺在 10mL 氯仿中回流 5d。通过蒸馏除去溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲 烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化粗产物。MS(M+1) ： 334

    [1127] 特 征 性 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.3ppm(s， 1H) ； 8.5ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H)

    [1128] 中间体实施例 23.0 ： 4-(3- 溴 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1129] 使 1.0g 的 6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制得 ) 和 0.65g 的 N- 溴丁二酰亚胺在 30mL 氯仿中回流 5h。 通过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进 行后处理。用 Na2SO4 干燥有机层， 并浓缩得到粗产物， 将其悬浮于乙酸乙酯 / 石油醚中。通 过过滤分离期望的固体产物。

    [1131] MS(M+1) ： 378/380

    [1132] 特 征 性 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.3ppm(s， 1H) ； 8.5ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H)

    [1133] 中间体实施例 24.0 ： 5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 腈

    [1130] 将 400mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制 得 )、 7.0mg 锌粉、 75.0mg Zn(CN)2 和 39.0mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物悬浮于 10mL 二甲基乙酰胺中， 并将混合物在微波辐射下加热至 160℃并持 续 45min。用水和二氯甲烷稀释混合物， 萃取水层 2 次， 并用 Na2SO4 干燥合并的有机层进行 后处理。通过蒸发溶剂和硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 分离化合物。

    [1136] MS(M+1) ： 325

    [1137] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.5ppm(s， 1H) ； 8.9ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H)

    [1138] 中间体实施例 25.0 ： 4-{6- 苯基 -3-[( 三甲代甲硅烷基 ) 乙炔基 ] 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 } 苯甲醛

    [1135] 将 400mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制 得 )、 820mg 三甲基 [( 三丁基甲锡烷基 ) 乙炔基 ] 甲硅烷和 60mg 的 Pd(PPh3)4 在氮气氛下 悬浮于 8mL 甲苯中。将混合物加热 ( 微波辐射 ) 至 130℃并持续 1h。通过用水稀释并用二 氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。 用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并浓缩得到粗产物， 将其 通过硅胶色谱 ( 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 ) 纯化。

    [1141] MS(M+1) ： 396 和 428[MH++32(MeOH)]

    [1142] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.3ppm(s， 1H) ； 8.5ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 0.3ppm(s， 9H)

    [1143] 中间体实施例 26.0 ： 4-(6- 苯基 -3- 乙烯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1140] 将 400mg 的 4-(3- 溴 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制 得 )、 504mg 三丁基 ( 乙烯基 ) 甲锡烷、 176mg 氯化四乙铵、 147mg K2CO3 和 19mg Pd(PPh3)2Cl2 在氮气氛下悬浮于 10mL THF 中。将混合物加热 ( 微波辐射 ) 至 110℃并持续 45min。通过 用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并浓缩 得到粗产物， 将其通过硅胶上色谱 ( 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 ) 纯化。

    [1145] MS(M+1) ： 326

    [1147] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.2ppm(s， 1H) ； 8.5ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 6.9ppm(q， 1H) ； 6.1ppm(d， 1H)， 5.3ppm(d， 1H)

    [1148] 中间体实施例 27.0 ： 4-(3- 乙基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1146] 将 275mg 的 4-(6- 苯基 -3- 乙烯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛溶于 10mL THF 和 10mL 乙醇中。加入 Pd/C(10％ w/w)， 并在 H2- 气氛下在室温下搅拌 1.5h。通过硅藻 土过滤混合物。浓缩滤液， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物得到期望 的化合物。

    [1151] MS(M+1) ： 328

    [1152] 特 征 性 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.1ppm(s， 1H) ； 8.2ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 2.8ppm(q， 2H) ； 1.3ppm(t， 3H)

    [1153] 中间体实施例 28.0 ： 4-(3- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1150] 向 0.50g 的 4-(3- 溴 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 按照中间 体实施例 23 中所述制得 ) 和 0.12g 甲基硼酸在 17mL 甲苯中的混合物加入 0.83g 磷酸钾、 0.029g 乙酸钯和 0.11g S-PHOS。将反应混合物在微波辐射下加热至 120℃并持续 1h。通 过用水稀释并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。用 Na2SO4 干燥有机层， 并浓缩得到 粗产物， 将其通过硅胶色谱 ( 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 ) 纯化。

    [1156] MS(M+1) ： 314

    [1157] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.1ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 2.4ppm(s， 3H)

    [1155] 中 间 体 实 施 例 29.0 ： 4-(2， 7- 二 甲 基 -6- 苯 基 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1160] 步骤 1 ： 2， 7- 二甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 醇 将 1.5g 的 3- 氨基 -5- 甲基三唑和 3.3g 的 3- 氧代 -2- 苯基丁酸乙酯的溶液溶于21mL DMF 和 21mLN， N- 二丁基丁 -1- 胺的混合物中， 并通过微波辐射加热至 180℃并持续 6h。反应混合物形成两相。分离 DMF 相， 并浓缩。在硅胶上通过柱色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。

    [1162] MS(M+1) ： 241

    [1163] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 13.0ppm(m， 1H) ； 2.3ppm(m， 6H)

    [1164] 步骤 2 ： 5- 氯 -2， 7- 二甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1165] 将 1.34g 步骤 1 的产物悬浮于 20mL POCl3 中。加入 1.06mL 的 N， N- 二甲基苯胺， 并将混合物加热至 100℃并持续 45min。通过蒸馏除去过量 POCl3， 并用冰处理残余物。期 望的产物沉淀析出， 并通过过滤收集。

    [1166] MS(M+1) ： 259

    [1167] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 7.6ppm(m， 3H) ； 7.4ppm(m， 2H) ； 2.6ppm(s， 3H) ； 2.6ppm(s， 3H)

    [1168] 步骤 3 ： 4-(2， 7- 二甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1169] 向 1.25g 的 5- 氯 -2， 7- 二甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 0.87g 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 25mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 0.18g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物和 9.30mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液。将所得 的混合物通过微波辐射在惰性气体气氛下加热至 110℃并持续 45min。通过用水和二氯甲 烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫酸钠干燥合并的有 机层， 并蒸发溶剂。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。将期望的产物悬浮于 乙酸乙酯 / 石油醚中， 并通过过滤分离。

    [1170] MS(M+1) ： 329

    [1171] 特 征 性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.5ppm(m， 2H) ； 2.6ppm(s， 3H) ； 2.6ppm(s， 3H)

    [1172] 中间体实施例 30.0 ： 4-(2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1173] 步骤 1 ： 2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1175] 将 5.00g 的 3- 氨基 -5- 乙基 -1， 2， 4- 三唑和 15.00g 苯基丙二酸二乙酯在 18mL 的 N， N- 二丁基丁 -1- 胺中的溶液在 185℃下过夜搅拌。用 5N NaOH 溶液稀释此溶液， 搅拌 所得的混合物 30min。用乙醚洗涤水层， 用浓 HCl 在 0℃下酸化直至产物完全沉淀。通过过 滤收集沉淀得到产物， 未经进一步纯化使用。

    [1176] MS(M+1) ： 257

    [1177] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.4ppm(m， 2H) ； 7.3ppm(m， 2H) ； 7.1ppm(m，

    [1174] 1H) ； 2.8ppm(q， 2H) ； 1.3ppm(t， 3H)

    [1178] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1179] 将 5.7g 的 2- 乙 基 -6- 苯 基 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5， 7- 二 醇 悬 浮 于 12mLPOCl3 中。加入 4.30mL 的 N， N- 二甲基苯胺， 并在 100℃下搅拌混合物 20h。除去溶剂， 用冰和水处理残余物直至产物沉淀析出。通过过滤收集沉淀得到产物， 未经进一步纯化使 用

    [1180] MS(M+1) ： 293

    [1181] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 2.9ppm(q， 2H) ； 1.4ppm(t， 3H)

    [1182] 步骤 3 ： 5- 氯 -2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1183] 将 6.00g 的 5， 7- 二氯 -2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶溶于 180mL 二氯甲烷中。加入 180mL 饱和盐水、 120mL 氨溶液 25％ w/w 和 6.00g 锌粉， 并在室温下搅拌 混合物 3h。通过硅藻土过滤反应混合物并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二氯甲 烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。残余物包含 2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶。此混合物未经进一步纯化用于下一反应。

    [1184] MS(M+1) ： 259

    [1185] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.5ppm(s， 1H) ； 2.9ppm(q， 2H) ； 1.4ppm(t， 3H)

    [1186] 步骤 4 ： 4-(2- 乙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1187] 向 3.90g 步骤 3 中所得的粗产物和 3.00g 的 4- 甲酰基苯基硼酸在 180mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 0.55g 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 和 25mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液。将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 90℃并持续 20h。 通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫 酸钠干燥合并的有机层， 蒸发溶剂， 并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。通过过滤分离粗产物， 将其在硅胶 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 上纯化。

    [1188] MS(M+1) ： 329

    [1189] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.5ppm(s， 1H) ； 2.9ppm(q， 2H) ； 1.4ppm(t， 3H)

    [1190] 中间体实施例 31.0 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1191] 步骤 1 ： 2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1193] 将 4.5g 的 5- 氨基 -3- 甲基吡唑和 12.2mL 苯基丙二酸二乙酯在 N， N- 二丁基 丁 -1- 胺中的溶液在 185℃下过夜搅拌。冷却至室温后， 反应混合物形成两层。除去上层， 并用二氯甲烷和甲醇稀释下层。 浓缩所得的溶液， 并用乙醚和 10％ w/w NaOH 溶液的混合物

    [1192] 萃取。弃去有机层， 并用浓 HCl 酸化水层。通过过滤收集沉淀出的产物。

    [1194] MS(M-1) ： 240

    [1195] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 5.9ppm(s， 1H) ； 2.3ppm(s， 3H)

    [1196] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1197] 将 6.1g 的 2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇悬浮于 15mL POCl3 中。加入 5.00mL 的 N， N- 二甲基苯胺， 并在 100℃下搅拌混合物 3h。除去过量的 POCl3， 并 用冰和水处理残余物直至产物沉淀析出。通过过滤收集沉淀， 并在硅胶 ( 二氯甲烷 / 乙酸 乙酯 ) 上纯化， 得到期望的产物。

    [1198] MS(M+1) ： 278

    [1199] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.5ppm(m， 5H) ； 6.7ppm(s， 1H)

    [1200] 步骤 3 ： 5- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1201] 将 2.47g 的 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶溶于 80mL 二氯甲烷 中。加入 80mL 盐水、 40mL 氨溶液 25％ w/w 和 2.47g 锌粉， 并在室温下搅拌混合物 2d。在 4 天内， 加入另外 4 份的 4.2 当量的锌粉。通过硅藻土过滤反应混合物， 并用二氯甲烷和水洗 涤。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发溶剂。 在硅胶 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 上纯化残余物得到期望的产物。

    [1202] MS(M+1) ： 244

    [1203] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.1ppm(s， 1H) ； 6.6ppm(s， 1H) ； 2.4ppm(s， 3H)

    [1204] 步骤 4 ： 4-(2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1205] 向 1.35g 的 5- 氯 -2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 1.04g 的 4- 甲酰基 苯基硼酸在 20mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 10.8mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 120mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。将所得的混合物在惰性气体气氛 下通过微波辐射加热至 100℃并持续 75min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各 相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发。通过硅胶色 谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物得到期望的产物。

    [1206] MS(M+1) ： 314

    [1207] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.1ppm(s， 1H) ； 7.8ppm(m， 2H) ； 7.5ppm(m， 2H)

    [1208] 中间体实施例 32.0 ： 4-(2- 环丙基 -6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲 醛

    [1209] 按照 4-(2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛的方法， 通过在步骤 1 中使用 3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 胺制备此化合物。

    [1211] 中间体实施例 33.0 ： 2， 7- 二甲基 -6- 苯基 -5-(4-{[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1212] 按照 4-(2， 7- 二甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛的方 法， 通过在步骤 1 中使用 3- 氨基 -5- 甲基吡唑制备此化合物。

    [1214] 中间体实施例 34.0 ： 4-(6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1213] 步骤 1 ： 5， 7- 二氯 -6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1217] 在 2 分钟内向 3.80g 的 3- 氨基吡唑和 8.50g 的 3- 噻吩基丙二酸滴加入 106mL 的 POCl3， 并在 90℃下搅拌 48 小时。将混合物倒在冰上并搅拌 1 小时。通过过滤收集沉淀， 水 洗， 并溶于温热的乙醇中。将母液与氢氧化钠和乙酸乙酯一起加入。分离有机相， 并用乙酸 乙酯萃取水相。用 Na2SO4 干燥有机层， 并蒸发溶剂。

    [1218] 步骤 2 ： 5- 氯 -6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1219] 将 2.450g 的 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶溶于 79mL 二氯甲烷 中。加入 79mL 盐水、 40mL 氨溶液 25％ w/w 和 2.54g 锌粉， 并将混合物在 60℃下搅拌 1.5h。 通过砂过滤反应混合物， 并用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发溶剂。在硅胶 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 上纯化残余 物得到期望的产物。

    [1220] 步骤 3 ： 4-(6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1221] 向 276mg 的 5- 氯 -6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 228mg 的 4- 甲酰基苯 基硼酸在 13mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 1.8mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 48mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。 将所得的混合物在惰性气体气氛下加热至 80℃并持续 7h。再加入另外 1 份的 228mg 的 4- 甲酰基苯基硼酸和 48mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 )- 二茂铁 ] 钯 (II)， 并将混合物加热至 80℃并持续 2h。通过用水和二氯甲烷 稀释反应混合物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。 用硫酸钠干燥合并的有机 层， 并蒸发溶剂。将固体残余物在乙醚中搅拌， 过滤， 并干燥得到期望的产物。

    [1222] 中间体实施例 35.0 ： 4-(6- 噻吩 -3- 基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1216] 按照 4-(6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛的方法， 通过在步 骤 1 中使用 2- 氨基咪唑制备此化合物。

    [1225] 中间体实施例 36.0 ： 4-(2- 溴 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 甲醛

    [1224] 步骤 1 ： 2- 氨基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1228] 将 9.0g 的 3， 5- 二氨基 -1， 2， 4- 三唑和 22.4mL 苯基丙二酸二乙酯在 N， N- 二丁基 丁 -1- 胺中的溶液在微波辐射下加热至 180℃并持续 8h。冷却至室温后， 反应混合物形成 两层。除去上层， 并蒸发下层的溶剂。用水处理残余物， 并用 5N HCl 酸化。通过过滤收集 沉淀出的产物， 并干燥。粗产物未经进一步纯化使用。

    [1229] MS(M+1) ： 244

    [1230] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 胺

    [1231] 将 29g 的 2- 氨 基 -6- 苯 基 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5， 7- 二 醇 悬 浮 于 150mLPOCl3 中。加入 17.14mL 的 N， N- 二甲基苯胺， 并在 100℃下搅拌混合物 2h。通过蒸发 除去过量的 POCl3， 并用冰、 和水 / 乙醇 (9 ∶ 1) 的混合物处理残余物直至沉淀出产物。通 过过滤收集沉淀， 并干燥得到期望的产物。

    [1232] MS(M+1) ： 280

    [1233] 特征性 1H NMR(200MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.6ppm(m， 3H) ； 7.4ppm(m， 2H)

    [1234] 步骤 3 ： 2， 7- 二溴 -5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1235] 将 25.0g 的 5， 7- 二氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 胺悬浮于 250mL 氢溴酸 (48％ w/w) 中。在 20min 内滴加入 18.4g 亚硝酸钠在 60mL 水中的溶液。将所得的 混合物加热至 65℃。在 1h 和 2.5h 后， 加入额外份数的溶于 10mL 水的 3.1g 亚硝酸钠。3h 后， 用 500mL 水和 11 乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机相， 并用乙酸乙酯萃取水相。用 1N NaOH 溶液、 用饱和 Na2CO3 溶液和盐水洗涤合并的有机层。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。将固体残余物在乙醇中搅拌 2h。过滤粗产物， 干燥， 并未经进一步纯化使用。

    [1236] MS(M+1) ： 389

    [1237] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.6ppm(m， 3H) ； 7.4ppm(m， 2H)

    [1227] 步骤 4 ： 2- 溴 -5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1239] 将 29.4g 的 2， 7- 二溴 -5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶、 125mL 甲醇、 500mL THF、 12.9mL 冰醋酸和 14.7g 的 Zn/Cu 偶的混合物在 45℃下搅拌。在 3 小时和 5 小 时后， 加入额外份数的 7.3g Zn/Cu 偶。通过硅藻土过滤混合物， 并用水和乙酸乙酯稀释滤 液。分离各相， 并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和 Na2CO3 溶液洗涤合并的有机层， 用 Na2SO4 干 燥， 并蒸发溶剂。将固体残余物在 2- 丙醇 / 乙醇 (3 ∶ 1) 的混合物中搅拌 2h。过滤粗产 物， 并干燥， 并且未经进一步纯化使用。

    [1240] MS(M+1) ： 355

    [1241] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.6ppm(s， 1H) ； 7.6ppm(m， 1H)

    [1242] 步骤 5 ： 4-(2- 溴 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛

    [1243] 向 1.0g 的 2- 溴 -5- 氯 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶和 0.48g 的 4- 甲 酰基苯基硼酸在 10mL 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 6.2mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 118mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)， 并将所得的混合物在惰性气体气氛 下通过微波辐射加热至 100℃并持续 50min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各 相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。通过硅 胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化粗产物得到期望的产物。

    [1244] MS(M+1) ： 379/380

    [1245] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.6ppm(s ； 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H)

    [1246] 中间体实施例 37.0 ： 4-{6- 苯基 -2-[( 三甲代甲硅烷基 ) 乙炔基 ][1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 } 苯甲醛

    [1247] 将 300mg 的 4-(2- 溴 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如 上所述制得 )、 613mg 三甲基 [( 三丁基甲锡烷基 ) 乙炔基 ] 甲硅烷和 46mgPd(PPh3)4 在氮气 氛下悬浮于 12mL 甲苯中。将混合物加热 ( 微波辐射 ) 至 120℃并持续 1h。通过用水稀释 并用二氯甲烷萃取对此混合物进行后处理。 用 Na2SO4 干燥有机层， 并浓缩得到粗产物， 将其 通过硅胶色谱 ( 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 ) 纯化。

    [1249] MS(M+1) ： 397

    [1250] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.5ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 0.3ppm(s， 9H)

    [1251] 中 间 体 实 施 例 38.0 ： 4-(2- 甲 基 -6- 噻 吩 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1248] 按照 4-(6- 噻吩 -3- 基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛的方法， 通过在步 骤 1 中使用 5- 甲基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 胺制备此化合物。

    [1254] 中 间 体 实 施 例 39.0 ： 4-(2- 二 甲 基 氨 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1253] 向在 6mL DMF 中的 200mg 4-(2- 溴 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制得 ) 加入 0.24mL 二甲基胺溶液 (60％在水中 )。将混合物在微波辐射 下加热至 100℃并持续 2.5 小时。除去溶剂， 并用乙酸乙酯 / 石油醚 (1 ∶ 1) 处理固体残余 物并搅拌 2 小时。过滤期望的产物， 干燥， 并未经进一步纯化使用。

    [1257] MS(M+1) ： 344

    [1258] 中 间 体 实 施 例 39.1 ： 4-(2- 乙 基 氨 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1256] 向在 2mL NMP 中的 90mg 4-(2- 溴 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 如上所述制得 ) 加入 0.71mL 乙胺。将混合物在微波辐射下加热至 100℃并持续 80min， 然后在常规加热下在 100℃下过夜。冷却后， 用水稀释反应物， 并用 EtOAc 萃取。用 盐水洗涤有机相， 干燥， 并真空浓缩得到橙色油状粗品标题化合物， 未经进一步纯化将其用 于下一步骤。

    [1261] UPLC-MS ： RT ＝ 1.11min ； m/z ＝ 344.51

    [1262] 中 间 体 实 施 例 39.2 ： 4-(2- 甲 基 氨 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1260] 除了在步骤 1 中， 3- 氨基 -5- 甲基三唑被 N*3*- 甲基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3， 5- 二 胺 ( 利用以下方法制得 ) 替代之外， 与中间体实施例 3.0 的步骤 1-4 类似， 制备 4-(2- 甲基 氨基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛。

    [1265] UPLC-MS ： RT ＝ 1.02min ； m/z ＝ 330.1

    [1266] 1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ9.95(s， 1H)， 9.12(s， 1H)， 7.79(d， 2H)， 7.49(d， 2H)， 7.29-7.30(m， 3H)， 7.19-7.21(m， 3H)， 7.00(q， 1H)， 2.84(d， 3H)ppm

    [1267] 制备 N*3*- 甲基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3， 5- 二胺

    [1268] 将 N- 氰基 -N， S- 二甲基异硫脲 (14.22g， 0.108mol) 和 80％水合肼 (13.1mL) 在 乙醇 (54mL) 中的悬浮液在回流下加热 2 小时， 接着悬浮物溶解。冷却后， 将混合物真空浓 缩至无色油状物， 用石油醚在 0℃下对其进行研制直至观察到沉淀。过滤固体， 用石油醚洗 涤， 并干燥得到为紫色固体的标题化合物 (12.75g)， 未经进一步纯化将其全部用于下一步 骤。

    [1269] MS(ESI， M+1) ： 114

    [1270] 中 间 体 实 施 例 39.3 ： 4-(2- 异 丙 基 氨 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1264] 与中间体实施例 39.2 类似， 从适当的异硫脲制备 4-(2- 异丙基氨基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛。

    [1272] UPLC-MS ： RT ＝ 1.20min ； m/z ＝ 358.54 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.95(s， 1H)， 9.10(s， 1H)， 7.78(d， 2H)， 7.48(d， 2H)，7.28-7.30(m， 3H)， 7.18-7.21(m， 2H)， 6.99(d， 1H)， 3.80-3.91(m， 1H)， 1.18(d， 6H)ppm

    [1275] 中 间 体 实 施 例 39.4 ： 4-(2- 甲 硫 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1276] 除了在步骤 1 中， 3- 氨基 -5- 甲基三唑被 5- 甲硫基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基胺替 代之外， 与中间体实施例 3.0 的步骤 1-4 类似， 制备 4-(2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛。

    [1278] UPLC-MS ： RT ＝ 1.30min ； m/z ＝ 347.25

    [1277] 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.96(s， 1H)， 9.42(s， 1H)， 7.81(d， 2H)， 7.52(d， 1H)，7.30-7.33(m， 3H)， 7.22-7.25(m， 2H)， 2.66(s， 3H)ppm

    [1280] 中 间 体 实 施 例 40.0 ： 4-(6- 苯 基 -2- 三 氟 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛

    [1281] 按照 4-(6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛的方法， 通过在步 骤 1 中使用 5- 三氟甲基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基胺制备此化合物。

    [1283] 中间体实施例 41.0 ： 4-[7-( 二甲基氨基 )-2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 苯甲醛

    [1282] 步骤 1 ： 5- 氯 -N， N， 2- 三甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 胺

    [1286] 向在 25mL DMF 中的 500mg 5， 7- 二氯 -2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 ( 如上所述制得 ) 加入 0.8mL 二甲基胺溶液 (60％在水中 )。在室温下搅拌混合物 45 分钟。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离各相， 并用二氯甲烷萃取水层。用 Na2SO4 干 燥合并的有机层， 并通过蒸发除去溶剂。将残余物悬浮于乙醚中并搅拌 5 小时。过滤期望 的产物， 干燥， 并未经进一步纯化用于下一步骤。

    [1287] MS(M+1) ： 288

    [1285] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 2.8ppm(s， 6H) ； 2.4ppm(s， 3H)

    [1289] 步骤 2： 4-[7-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 甲 基 -6- 苯 基 [1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯甲醛

    [1290] 向 370mg 5- 氯 -N， N， 2- 三甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 胺和 231mg 4- 甲酰基苯基硼酸在 7mL 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 2.5mL 的 10％ w/w 碳 酸钠溶液和 47mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。将所得的混合物在惰性 气体气氛下通过微波辐射加热至 130℃并持续 1 小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合 物， 分离各相， 并用二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发溶 剂。通过后硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物得到期望的产物。

    [1291] MS(M+1) ： 358

    [1292] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 7.7ppm(m， 2H) ； 7.4ppm(m， 2H) ； 2.8ppm(s， 6H)

    [1293] 中间体实施例 41.11 的原料 ： 5- 氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 - 甲基胺

    [1294] 步骤 1 ： 6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇

    [1296] 将 20g(124.1mmol)5- 吡啶 -2- 基 -4H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基胺和 52.8g(223.4mmol) 苯基丙二酸二乙酯在 48.8mL(204.8mmol) 三丁胺中在 180℃下过夜加热。 加入另外 27mL 苯 基丙二酸二乙酯后， 将反应混合物在 180℃下再加热一夜。用水和 2N NAOH 稀释反应混合 物， 并用甲基 - 叔丁基醚萃取 3 次。TLC 检测后， 弃去有机萃取液。用 2M HCl 酸化水相直至 pH 为 1。通过过滤收集形成的沉淀， 用足量的水洗涤， 并干燥。得到 18.96g(45％ ) 期望的 产物， 未经进一步纯化将其用于下一步骤。

    [1297] MS(ES+， M+1) ： 306 1

    [1298] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 8.79(d ， 1H) ， 8.28(d ， 1H) ， 8.05-8.13(m ， 1H) ， 7.62-7.70(m， 1H)， 7.39-7.48(m， 2H)， 7.23-7.39(m， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)。

    [1299] 步骤 2 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1300] 将 11.34g(37.1mmol)6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5， 7- 二醇溶于 42.2mL(452.4mmol)POCl3 和 7.5mL(59.4mmol)N， N- 二甲基苯胺中。 在 100℃下 加热混合物 3 小时。将反应混合物倒在足量的冰和冰水上 ( 注意 ： 强烈放热 )。搅拌 1 小时 后， 滤出形成的沉淀并水洗。用二氯甲烷萃取滤液 3 次。用 Na2SO4 干燥合并的有机萃取液， 并蒸发溶剂。分开处理沉淀和来自萃取的残余物。在 50℃下干燥后， 由得到 1.06g(8.3％ ) 沉淀， 并从来自萃取液的残余物得到 6.84g(53.8％ )。

    [1301] MS(ES+， M+1) ： 342 1

    [1302] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 8.79(d， 1H)， 8.32(d， 1H)， 8.05(dd， 1H)， 7.40-7.65(m， 6H)。

    [1295] 步骤 3 ： 5- 氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 - 甲基胺 将 1g(2.9mmol)5， 7- 二氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 加入 8.2mL DMF 中 ( 未完全溶解 )。加入甲胺在 THF 中的 2M(7.3mmol) 溶液 (3.65mL) 后， 将反应混合物在微波炉中在 100℃下加热 20 分钟。从澄清的褐色溶液蒸发 DMF， 用盐水稀 释残余物， 并用二氯甲烷萃取 3 次。用 Na2SO4 干燥合并的有机萃取液， 并蒸发溶剂， 通过色 谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷， 甲醇 ) 纯化残余物。获得 265mg(26.9％ ) 期望的产物。

    [1305] MS(ES+， M+1) ： 337 1

    [1306] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.79(d， 1H)， 8.48(d， 1H)， 7.90(dd， 1H)， 7.35-7.55(m， 6H)， 6.80(br.， 1H)， 2.52(d， 3H)。

    [1307] 中间体实施例 41.12 的原料 ： 5- 氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 - 异丙基胺

    [1304] 5- 氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 - 异丙基胺

    [1310] 将 1g(2.9mmol) 的上一实施例中所述的 5， 7- 二氯 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶加入 10mL DMF 中 ( 未完全溶解 )。 加入 0.62mL(7.3mmol) 异丙胺 后， 将反应混合物在微波炉中在 100℃下加热 20 分钟。从澄清的褐色溶液蒸发 DMF， 用盐水 和水稀释残余物， 并用二氯甲烷萃取 3 次。用 Na2SO4 干燥合并的有机萃取液， 并蒸发溶剂。 分别用 1g 原料和 200mg 原料重复此反应 2 次。合并后处理后的粗残余物， 并一起通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷， 甲醇 ) 纯化， 得到 856.1mg(36.5％ ) 期望的产物。 1

    [1311] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 8.72(d， 1H)， 8.28(d， 1H)， 8.00(dd， 1H)， 7.38-7.56(m， 7H)， 3.38(br.， 1H)， 1.00(d， 6H)。

    [1312] 与中间体实施例 41.0 类似， 通过在步骤 1 中使用适当的中间体和胺制备以下中间 体。

    [1309] 中 间 体 实 施 例 42.0 和 42.1 ： 5-(4- 甲 酰 基 苯 基 )-6- 苯 基 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -2- 羧酸甲酯和 5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸

    [1317] 步骤 1 ： 3- 硝基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯

    [1320] 将 9.0g 5- 硝基 -3- 吡唑羧酸溶于无水甲醇， 并在 -10℃下滴加入 7.6mL 亚硫酰 氯。 在室温下搅拌反应混合物并回流 4h。 蒸发溶剂， 粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

    [1321] MS(M+1) ： 171

    [1322] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 7.5ppm(s， 1H) ； 3.9ppm(s， 3H)

    [1323] 步骤 2 ： 3- 氨基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯

    [1324] 向在 200mL 甲醇中的 14.0g 3- 硝基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯加入 1.2gPd/C(10％ w/w)。在室温下在 H2- 气氛下搅拌混合物 18h。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液， 粗产物 未经进一步纯化使用。

    [1325] MS(M+1) ： 141

    [1326] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 5.7ppm(s， 1H) ； 3.8ppm(s， 3H)

    [1327] 步骤 3 ： 5， 7- 二羟基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯

    [1328] 将 5.0g 3- 氨基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯、 8.3mL 苯基丙二酸二乙酯和 50mL 二异 丙基乙基胺在 50mL DMF 中的溶液加热至 150℃并持续 40h。除去溶剂， 将固体残余物溶于 2- 丙醇， 搅拌混合物 3 小时。过滤期望的产物， 干燥， 并未经进一步纯化使用。

    [1329] MS(M+1) ： 286

    [1330] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 6.0(s， 1H) ； 3.8(s， 3H)

    [1331] 步骤 4 ： 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯

    [1332] 将 6.4g 5， 7- 二羟基 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯悬浮于 60mLPOCl3 中。 将混合物加热至 100℃并持续 30min。 除去溶剂， 用冰和水处理残余物直至沉淀出产物。 通过过滤收集沉淀， 通过从乙醇重结晶进行纯化。

    [1333] MS(M+1)322

    [1334] 特征性 1H NMR 信号 (300MHz， d6-DMSO) ： 7.4ppm(s， 1H) ； 3.9ppm(s， 3H)

    [1335] 步骤 5 ： 5- 氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯

    [1336] 将 2.00g 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯溶于 40mL 二氯甲 烷中。加入 40mL 盐水、 20mL 氨溶液 25％ w/w 和 1.22g 锌粉， 并将混合物在 60℃下搅拌 3h。 通过硅藻土过滤反应混合物并用二氯甲烷和水洗涤。 分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。 用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 并蒸发。粗产物包含 5， 7- 二氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯。将粗产物再溶于 20mL 二氯甲烷中。加入 20mL 盐水、 10mL 氨溶液 25％ w/w 和 0.60g 锌粉， 并将混合物在 60℃下搅拌 45min。通过硅藻土过滤反应混合物， 并用二 氯甲烷和水洗涤。分离有机相， 并用二氯甲烷萃取水相。用 Na2SO4 干燥合并的二氯甲烷相， 蒸发溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化残余物， 得到期望的化合物。

    [1337] MS(M+1) ： 287

    [1319] 特征性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信号 ： 9.4ppm(s， 1H) ； 7.2ppm(s， 1H) ； 3.9ppm(s，3H) 步骤 6 ： 5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯和 5-(4- 甲 酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸

    [1340] 向 1.0g 5- 氯 -6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯和 670mg 4- 甲酰基苯 基硼酸在 14mL 1， 2- 二甲氧基乙烷中的混合物加入 6.7mL 的 10％ w/w 碳酸钠溶液和 130mg 二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II)。 将所得的混合物在惰性气体气氛下通过微 波辐射加热至 110℃并持续 1 小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物， 分离各相， 并用 二氯甲烷萃取水相进行后处理。用硫酸钠干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化粗产物， 得到期望的产物 (5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 )。水相包含期望的产物的游离酸 (5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯 基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸 )， 其通过酸化水层并用二氯甲烷萃取进行分离。用 Na2SO4 干燥合并的有机层， 并蒸发溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯和石油醚 (1 ∶ 1) 中并持续 2 小时。通过过滤收集产物， 并未经进一步纯化使用。

    [1341] 5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 ：

    [1342] MS(M+1) ： 358

    [1343] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.4ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H) ； 3.9ppm(s， 3H)

    [1344] 5-(4- 甲酰基苯基 )-6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸 ：

    [1345] MS(M+1) ： 344

    [1346] 特 征 性 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) 信 号 ： 10.0ppm(s， 1H) ； 9.3ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(m， 2H) ； 7.6ppm(m， 2H)

    [1347] 中间体实施例 42.2 ： 6-(2， 6- 二氟 - 苯基 )-5-(4- 甲酰基 - 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1339] 步骤 1 ： 5- 氯 -6-(2， 6- 二氟苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1350] 将 5g(13.96mmol)5， 7- 二氯 -6-(2， 6- 二氟苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸 甲酯溶于 355mL 乙醇、 253mL 水和 136mL THF 的混合物中。分批加入 5.8g(89mmol) 锌后， 在 rt 下充分搅拌混合物 3 小时。继续搅拌过夜。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物， 并用 足量的乙醇洗涤。除去溶剂， 并将残余物再溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤 2 次并用 Na2SO4 干燥后， 蒸发溶剂， 残余物以不纯的粗产物用于下一步骤 (2.3g ＝ 51％ )。

    [1351] 步骤 2 ： 6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸 甲酯

    [1352] 将 2.3g(7.1mmol)5- 氯 -6-(2， 6- 二氟苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1349] 加入 24mL 二甲氧基乙烷中。加入 13.9mL Na2CO3 溶液 (10％ ) 和 1.18g(7.8mmol)4- 甲酰 基硼酸。加入 0.26g(0.32mmol)1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁二氯钯 (II) 后， 反应混合物 用氩气吹扫 3x， 并在 90℃下加热 2 小时。冷却反应混合物， 用水处理， 并用二氯甲烷萃取 3 次。用盐水洗涤有机相， 并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。获得 2.57g(64.4％ ) 稍微不纯的化合物。

    [1353] MS(CI， M+1) ： 394 1

    [1354] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.98(s， 1H)， 9.72(s， 1H)， 8.78(s， 1H)， 7.80-7.90(m， 2H)， 7.43-7.60(m， 3H)， 7.09-7.21(m， 2H)， 3.80(s， 3H)。

    [1355] 中间体实施例 42.3 ： 6-(2， 4- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基 - 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1356] 步骤 1 ： 5- 氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1358] 将 500mg(1.4mmol)5， 7- 二氯 -6-(2， 4- 二氟苯基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸 甲酯溶于 0.68mL 甲醇和 3.9mL THF 的混合物中。 加入 0.16mL 乙酸和 264mg(2mmol) 锌 / 铜 偶后， 在 rt 下充分搅拌混合物过夜。用玻璃微纤维过滤器过滤反应混合物， 并用足量的甲 醇洗涤。 除去溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 乙酸乙酯 / 己烷 ) 纯化残余物。 获得 134mg(29.7％ ) 期望的产物。

    [1359] MS(CI， M+1) ： 290 1

    [1360] H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 9.54(s ， 1H) ， 8.73(s ， 1H) ， 7.58-7.70(m ， 1H) ， 7.41-7.55(m， 1H)， 7.21-7.34(m， 1H)， 3.82(s， 3H)。

    [1361] 步骤 2 ： 6-(2， 4- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸 甲酯

    [1362] 将 130mg(0.4mmol)5- 氯 -6-(2， 4- 二 氟 苯 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 羧 酸 甲 酯 加 入 1.4mL 二 甲 氧 基 乙 烷 中 ( 未 完 全 溶 解 )。 加 入 0.8mL Na2CO3 溶 液 (10 ％ ) 和 66mg(0.44mmol)4- 甲酰基苯基硼酸。加入 15mg(0.02mmol)1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 二氯钯 (II) 后， 反应混合物用氩气吹扫 3x， 并在 90℃下加热 18 小时 ( 完全溶解 )。冷却反 应混合物， 用水处理， 并用二氯甲烷稀释。再一次用二氯甲烷萃取水相， 并用盐水洗涤合并 的有机相， 并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化粗产物。 获得 69.4mg(41.7％ ) 期望的醛。

    [1363] MS(CI， M+1) ： 394 1

    [1364] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 10.03(s， 1H)， 8.80(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 7.78-7.87(m， 2H)， 7.61-7.69(m， 2H)， 7.21-7.30(m， 1H)， 6.90-7.02(m， 1H)， 6.78-6.89(m， 1H)， 4.00(s， 3H)。

    [1365] 中间体实施例 43.0 ： 7-[4-(1- 溴乙基 ) 苯基 ]-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 外

    [1357] 消旋混合物 )

    [1366] 步骤 1 ： 1-[4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯基 ] 乙醇 ( 外消旋混合物 )

    [1368] 将 100mg 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛 ( 如实施例 1 中所述制 备 ) 溶于 2mL THF 中， 并加入 1mL 的 2M MeZnCl 溶液。加热 (100℃， 微波 ) 混合物 2h， 冷却 至室温， 并用二氯甲烷和水的混合物萃取。用硫酸钠干燥有机层， 并蒸发溶剂。通过硅胶色 谱 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化粗产物。

    [1369] MS(M+1) ： 316

    [1367] 特征性 1H NMR(d6-DMSO， 300MHz) 信号 ： 9.0ppm(s， 1H) ； 7.9ppm(d， 1H) ； 7.8ppm(d， 1H) ； 4.7ppm(m， 1H)， 1.2ppm(d， 3H)

    [1371] 步骤 2 ： 7-[4-(1- 溴乙基 ) 苯基 ]-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 外消旋混合物 )

    [1372] 将 100mg 步骤 1 的产物溶于二氯甲烷中， 冷却至 0℃， 并加入 86mgPBr3。在室温下 搅拌混合物 24h。加入冰， 用二氯甲烷和水萃取混合物， 用 Na2SO4 干燥有机层， 并蒸发溶剂。 粗产物可未经进一步纯化使用。

    [1373] MS(M+1) ： 378/380

    [1374] 中间体实施例 44.0 ： 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐 酸盐

    [1370] 方法 A

    [1377] 步骤 1 ： 吡啶 -2- 腙酰胺 (pyridine-2-carbohydrazonamide)

    [1378] 将吡啶 -2- 腈 20g(192mmol) 和水合肼 (3Eq.) 在乙醇 (50mL) 中的溶液在室温下 搅拌 18hr。然后用水稀释反应物， 用乙酸乙酯萃取， 并干燥 (Na2SO4) 有机部分并真空浓缩， 得到期望的化合物。

    [1379] MS(M+1) ： 137.07 1

    [1380] H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ8.53(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.72(t， 1H)， 7.29(t， 1H)， 5.42(bs， 2H)， 4.60(bs， 2H)。

    [1376] 步骤 2 ： 3-[1- 氨基 -1- 吡啶 -2- 基 - 甲 -(Z)- 亚基 - 肼基羰基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 向 1-( 叔丁氧羰基 ) 氮杂环丁烷 -3- 羧酸在二氯甲烷中的溶液 (0.56mL/mmol 1-( 叔丁氧羰基 ) 氮杂环丁烷 -3- 羧酸 ) 在 30min 内逐小份加入羰基二咪唑 (1Eq.)。然后 将吡啶 -2- 腙酰胺加入反应混合物中， 并在室温下搅拌 3hr。真空浓缩混合物， 然后在水中 搅拌反应混合物 30min。过滤沉淀出的固体并干燥， 得到期望的化合物。

    [1383] MS(M+1) ： 319.93 1

    [1384] H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ10.90(s， 1H)， 8.53(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.75-7.70(m， 1H)， 7.24(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 4.24-4.17(m， 4H)， 4.09-4.03(m， 1H)， 1.45(s， 9H)。

    [1385] 步骤 3 ： 3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁 酯

    [1386] 使步骤 2 中所得的 3-[1- 氨基 -1- 吡啶 -2- 基 - 亚甲 -(Z)- 基 - 肼基羰基 ]- 氮 杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯在氮气氛下在 220℃下熔解并持续 1hr。然后冷却反应直至可安 全地将乙醇加入仍然温热的熔融物。加入足够的乙醇直至固体溶解。蒸发乙醇得到期望的 化合物粗品， 未经进一步纯化用于下一步骤。

    [1387] MS(M+1) ： 302.35 1

    [1388] H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ12.97(bs， 1H)， 8.76(d， 1H)， 8.24(d， 1H)， 7.89(t， 1H)， 7.45(d， 1H)， 4.3-4.27(m， 4H)， 4.03-4.0(m， 1H)， 1.46(s， 9H)。

    [1389] 步骤 4 ： 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐

    [1390] 将 3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (3.13g， 10.39mmol) 悬浮于 HCl 在二噁烷中的溶液 (4M， 80mL) 中， 并在 rt 下过夜搅拌。用 乙醚稀释反应混合物， 过滤， 并将残余物悬浮于乙腈中并在 rt 下搅拌 45min。 通过过滤分离 固体 ( 吸湿的 )， 部分地溶于温甲醇中， 并加入乙醚得到不能过滤的黄色粘性固体沉淀。真 空浓缩混合物， 并在真空烘箱 (40℃ ) 中干燥， 得到期望的化合物， 为浅黄色固体。

    [1391] MS(M+1) ： 202.13 1

    [1392] H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ9.61(bs， 1H)， 9.25(bs， 1H)， 8.76(d， 1H)， 8.16(m， 2H)， 7.75(d， 1H)， 4.10-4.27(m， 5H)。

    [1393] 方法 B

    [1394] 步骤 1 ： 3- 肼基羰基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯

    [1395] 将 1-( 叔丁氧羰基 ) 氮杂环丁烷 -3- 羧酸 (5g， 24.8mmol) 悬浮于二氯甲烷 (15mL) 中， 并分批加入 1， 1’ - 羰基二咪唑 (4.56g， 28.1mmol)。在 rt 下搅拌所得的混合物 30 分钟， 然后滴加入水合肼 (1.94mL， 39.9mmol) 在二氯甲烷 (5mL) 中的溶液中。加料完成后， 在 rt 下搅拌混合物 30min。用饱和 Na2CO3 水溶液 (2x)、 盐水洗涤反应混合物， 干燥 (Na2SO4) 并真 空浓缩， 得到白色结晶固体， 用乙醚研制过夜， 过滤， 并风干 5h， 得到白色固体。

    [1396] 步骤 2 ： 3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁 酯

    [1397] 将 3- 肼基羰基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (2.74g， 12.73mmol) 和 2- 氰基 - 吡 啶 (1.45g， 13.95mmol) 溶于 2- 乙氧基乙醇 (30mL) 中， 并加入 NaOMe 在 MeOH 中的 30wt％溶 液 (1.19mL， 6.38mmol)。将所得的混合物加热至 130℃并过夜搅拌。冷却后， 通过加入乙酸

    [1382] 中和混合物， 并在 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。干燥 (Na2SO4) 有机相， 并真空浓 缩， 得到黄色固体。通过用乙醚研制， 然后从 MeOH 重结晶进一步纯化。

    [1398] 步骤 3 ： 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐

    [1399] 如以上方法 A 步骤 4 中所述制备。

    [1400] 中间体实施例 44.1 ： 2-[5-( 氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ]-6- 甲 基吡啶二盐酸盐

    [1401] 与实施例 44.0 方法 A 类似地制备此中间体。步骤 1 ： 6- 甲基吡啶 -2- 腙酰胺

    [1404] 将 11.97g(101.4mmol)6- 甲 基 吡 啶 -2- 腈 溶 于 25mL 乙 醇 中。 加 入 36.3mL(304.05mmol) 水合肼 (w ＝ 30％ ) 后， 在室温下搅拌反应混合物 24 小时。滤出沉淀 出的产物 (K1 ＝ 1.45g)， 并将滤液蒸发至其体积的 1/3。用水稀释后， 用乙酸乙酯萃取反应 混合物 3 次。用盐水洗涤合并的有机萃取液， 并干燥 (Na2SO4)。除去溶剂得到期望的产物 K2(11.11g)。总收率是 78.9％。

    [1405] MS(ES+， M+1) ： 151 1

    [1406] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 7.65(d， 1H)， 7.90(dd， 1H)， 7.12(d， 1H)， 5.65(br.， 2H)， 5.19(br.， 2H)， 2.51(s， 3H， 在溶剂的信号下 )。 步骤 2 ： 3-({2-[ 氨 基 (6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 亚 甲 基 ] 肼 基 } 羰 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯

    [1408] 在 30min 内 向 8.21g(54.7mmol)1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 羧 酸 在 80mL 二 氯 甲 烷 中 的 溶 液 加 入 8.86g(54.7mmol) 羰 基 二 咪 唑。 搅 拌 5 分 钟 后， 加入 11g(54.7mmol)6- 甲基吡啶 -2- 卡巴腙酰胺， 并在室温下搅拌反应混合物 3 小时。蒸发溶 剂， 并用水处理残余物。滤出形成的沉淀， 并干燥， 得到 16.47g(81.3％ ) 期望的化合物， 其 为互变异构体的混合物。

    [1407] MS(CI， M+1) ： 334 1

    [1410] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 10.09， 9.87(s， 合 并 的 1H)， 7.64-7.89(m， 2H)， 7.22-7.31(m， 1H)， 6.59(br.， 2H)， 3.80-4.10(m， 4H)， 3.25-3.45(m， 1H， 在溶剂的水的信号 3H)， 1.35(“s” ， 9H)。 下， 2.52(s，

    [1411] 步骤 3 ： 3-[3-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 -5- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧 酸叔丁酯

    [1412] 将 16.4g(49.3mmol)3-({2-[ 氨基 (6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 亚甲基 ] 肼基 } 羰基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯在氮气氛下加热至熔点 (220℃ ) 并于此保持 90 分钟。在冷却

    [1409] 阶段 ( 在约 135℃ ) 期间， 小心地将乙醇加入反应混合物。在室温下过夜搅拌反应混合物， 并蒸发乙醇。 由于未完全反应， 将残余物再一次加热至 220℃并持续 1 小时， 并重复后处理， 得到 12.91g(74.58％ ) 期望的化合物粗品 ( 副产物是已脱去 Boc 基团的环化的化合物 )。 1

    [1413] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 14.30(br. ， 1H) ， 7.75-7.89(m ， 2H) ， 7.31(d ， 1H) ， 3.82-4.49(m， 4H)， 3.32-3.48(m， 1H， 部分地在溶剂的水的信号下 )， 2.52(s， 3H)， 1.39(s， 9H)。

    [1414] 步骤 4 ： 2-[5-( 氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ]-6- 甲基吡啶二盐酸 盐

    [1415] 将 11.6g(36.8mmol)3-[3-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 -5- 基 ] 氮杂环 丁烷 -1- 羧酸叔丁酯溶于 150mL 二噁烷中。滴加 27.6mL HCl 的二噁烷溶液 (4M)， 并在室温 下过夜搅拌反应混合物。 将反应混合物蒸发至干， 得到 13.1g(76.6％ ) 期望的盐， 其纯度为 60％， 并未经进一步纯化使用。

    [1416] 中间体实施例 45.0 ： 2-(5- 吡咯烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐

    [1417] 按照 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐的方法制 MS(M+1) ： 216 中间体实施例 46.0 ： 5- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐备。

    [1419] 向哌啶 -4- 羧酸 (18.33g， 0.14mol) 和 4- 氟苯 -1， 2- 二胺 (18.01g， 0.14mol) 的混 合物加入聚磷酸 (138.39g)， 并将混合物在 180℃ ( 内部温度 ) 下加热 2 小时 45 分钟。 冷却 反应混合物， 再加热至 80℃， 并通过小心地加入水 (300mL) 终止反应。通过加入浓 NaOH 水 溶液使混合物成碱性 (pH 8)。 依次用 3 ∶ 7 异丙醇∶ CH2Cl2(2x 200mL) 和 CH2Cl2(150mL) 萃取水相， 干燥 (Na2SO4) 合并的有机相， 并浓缩。用正丁醇 (2x 200mL) 再萃取水相， 干燥 (Na2SO4) 有机层， 并浓缩。将粗产物在乙醚中搅拌， 过滤， 并干燥， 得到粗品 5- 氟 -2- 哌 啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑。通过制成其盐酸盐进一步纯化。

    [1423] 因此， 将 10g 粗品 5- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑溶于 MeOH(85mL) 中， 并滴

    [1422] 加 HCl 在二噁烷中的溶液 (20mL)， 并通过过滤获得标题化合物。

    [1424] MS(M+1) ： 220.1

    [1425] 1H NMR(d6-DMSO+D2O) ：7.78(m， 1H)， 7.6(m， 1H)， 7.38(m， 1H)， 3.55(m， 1H)，3.4(m， 2H)， 3.08(m， 1H)， 2.3(m， 2H)， 2.08(m， 2H)

    [1426] 与 5- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑二盐酸盐类似， 通过用适当的二胺替代 4- 氟 - 苯 -1， 2- 二胺制备以下中间体。

    [1427] 中间体实施例 47.0 ： 2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑 -5- 腈盐酸盐步骤 1 ： 4-(2- 氨基 -4- 氰基 - 苯基氨基甲酰基 )- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1431] 向哌啶 -1， 4- 二羧酸单叔丁酯 (14.1g， 0.061mol) 在 DMF(282mL) 中的溶液加入 HBTU(27.76g， 0.073mol)、 DMAP(10.2g， 0.084mol) 和二异丙基乙胺 (24.2mL)。在 rt 下搅拌 反应混合物 30 分钟， 然后加入 3， 4- 二氨基苄腈 (8g， 0.059mol)。在 rt 下过夜搅拌混合物， 然后通过倒入水 (2L) 终止反应。用 CH2Cl2 萃取混合物， 并相继用 1M HCl 水溶液和 10％ Na2CO3 水溶液洗涤有机相， 干燥 (Na2SO4)， 并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化， 得到标题化合 物。

    [1432] 步骤 2 ： 4-(5- 氰基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯

    [1433] 将 4-(2- 氨 基 -4- 氰 基 - 苯 基 氨 基 甲 酰 基 )- 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (6g) 在 EtOH(61mL) 和 2M NaOH 水溶液 (61mL) 中的溶液在 75℃ ( 浴温 ) 下过夜加热。停止加热， 冷却 ( 冰水浴 ) 反应， 并通过倒入饱和柠檬酸水溶液 (250mL) 中终止反应。用 CH2Cl2(5x) 萃取混合物， 并干燥 (Na2SO4) 合并的有机萃取液， 过滤， 并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化， 得到标题化合物。

    [1434] 步骤 3 ： 2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑 -5- 腈盐酸盐

    [1435] 向 4-(5- 氰基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (3.2g， 10mmol) 在二 噁烷 (13mL) 中的溶液加入 HCl 在二噁烷中的溶液 (25％， 14.3mL)。过滤所得的沉淀， 得到 标题化合物。

    [1436] MS(M+1) ： 227.1

    [1430] 1H NMR(400MHz ， d6-DMSO+D2O) ：8.22(s ， 1H) ， 7.85(d ， 1H) ， 7.77(d ， 1H) ，3.42-3.5(m， 3H)， 3.12(m， 2H)， 2.34(m， 2H)， 2.09(m， 2H)

    [1438] 中间体实施例 48.0 ： 9- 哌啶 -4- 基 -9H- 嘌呤 -6- 基胺盐酸盐

    [1439] 按照 WO2006065601 中所述的方法制备。 MS(M+1) ： 219.2 中间体实施例 49.0 ： 2- 哌啶 -4- 基 - 喹喔啉盐酸盐在 rt 下向搅拌的 4- 喹喔啉 -2- 基 - 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (200mg， 0.64mmol， 商购 获得 ) 在 0.5mL 二噁烷 /MeOH(2 ∶ 3) 中的溶液加入 HCl 在二噁烷中的溶液 (1.6mL， 10Eq.)。 搅拌混合物 2h， 然后过滤固体， 用 CAN 洗涤， 并干燥得到标题化合物。

    [1445] MS(M+1) ： 214.2

    [1444] 1H NMR(300MHz， d6-DMSO+D2O) ： 9.45(br s， 1H)， 9.15(br s， 1H)， 8.95(s， 1H)，8.08(m， 2H)， 7.85(m， 2H)， 3.35-3.45(m， 3H)， 3.06(m， 2H)， 2.1-2.2(m， 4H)

    [1447] 中间体实施例 50.0 ： 2-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 三氟甲基 - 吡 啶盐酸盐

    [1448] 步骤 1 ： 4-[5-(6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 羧 酸叔丁酯

    [1450] 将 4- 肼基羰基 - 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (2.36g， 9.68mmol， 商购获得 ) 和 6- 三氟 甲基 - 吡啶 -2- 腈 (2g， 11.6mmol， 商购获得 ) 溶于 2- 乙氧基乙醇 (24mL) 中， 并加入 NaOMe 在 MeOH 中的 25wt％溶液 (1.11mL， 4.84mmol)。将所得的混合物加热至 130℃并过夜搅拌。 冷却后， 通过加入乙酸中和混合物， 并在 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。用盐水洗 涤有机相， 干燥 (Na2SO4)， 并真空浓缩， 得到为黄色固体的标题化合物粗品， 未经进一步纯化 用于下一步骤。

    [1451] 步骤 3 ： 2-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 三氟甲基 - 吡啶盐酸盐

    [1452] 将 4-[5-(6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 羧酸 叔丁酯 (3.26g) 和在二噁烷中 4M HCl(47mL) 的混合物在 rt 下搅拌直至反应完成。用 Et2O 稀释反应物， 并搅拌 30 分钟。过滤固体， 溶于 CAN 中， 并搅拌 15 分钟。过滤固体， 溶于温热 的 MeOH， 冷却至 0℃， 并用 Et2O 研制。过滤所得的固体， 并干燥， 得到标题化合物。

    [1453] MS(M+1) ： 298

    [1454] 1H-NMR(300MHz， d6-DMSO， 特征信号 ) ： δ9.16(br s， 1H)， 8.93(br s， 1H)， 8.28(d，

    [1449] 1H)， 8.19(t， 1H)， 7.93(dd， 1H)。

    [1455] 中间体实施例 50.1 ： 2-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-4- 三氟甲基 - 吡 啶盐酸盐

    [1456] 按照 2-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 三氟甲基 - 吡啶盐酸盐 ( 中 间体实施例 50.0) 制备此中间体。 1

    [1458] H NMR(300MHz， 400MHz) ： δ9.22(m， 1H)， 9.0(m， 1H)， 8.93(d， 1H)， 8.21(s， 1H)， 7.86(d， 1H)， 3.29(m， 2H)， 3.15(m， 1H)， 3.02(m， 2H)， 2.13-2.17(m， 2H)， 1.91-2.01(m， 2H)

    [1457] 中间体实施例 51.0 ： 2- 甲氧基 -5-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶

    [1460] 用在二噁烷中的 4M HCl(1.19mL) 处理 4-[5-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.23g， 与中间体实施例 44 类似地制得 ) 在 THF(15mL) 中的混合物， 并在 50℃下搅拌反应物 1 小时。冷却后， 在 rt 下过夜搅拌反应物。 真空除去挥发物， 并将残余物溶于水， 用 2M NaOH 水溶液碱化， 并用 EtOAc 萃取。用 CH2Cl2/ MeOH 萃取水相， 用盐水洗涤有机相， 并真空浓缩， 得到标题化合物粗品， 未经进一步纯化使 用。

    [1462] MS(M+1) ： 260.25

    [1463] 通式 (I) 的化合物典型地可按照以下通用方法制备， 或者通过以下具体实例说明 它们的制备。未列于此的其他实例的制备可通过这些方法或已知的方法类似地、 或者加以 修改或变更来实现。

    [1464] 通用方法 1 ： 还原性胺化 ( 使用胺盐 )

    [1465] 向 0.75mmol 醛中间体在 THF(6mL) 中的溶液加入三乙胺 (2Eq.)。 搅拌反应混合物

    [1461] 5 分钟， 然后加入胺盐 (1.5Eq.) 和乙酸 (2.5Eq.)。搅拌反应混合物 10 分钟， 然后在 40 分 钟内分批加入 NaBH(OAc)3(6Eq.)。 在室温下过夜搅拌反应混合物， 然后用甲醇终止反应， 并 真空浓缩。将残余物溶于氯仿， 并水洗， 干燥， 并真空浓缩。按照标准方法纯化， 得到期望的 化合物。

    [1466] 在使用胺游离碱的情况中， 可通过略去三乙胺来改变以上通用方法。

    [1467] 通用方法 2 ： 通过甲磺酸盐中间体进行胺化 ( 使用胺盐 )

    [1468] 在 0℃下， 向搅拌的苄醇中间体 (0.52mmol) 在 15mL 二氯甲烷中的溶液加入甲磺酰 氯 (1.1eq)， 其后加入三乙胺 (1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物 3h。用水终止反应， 并用 DCM 萃取。干燥有机层， 并浓缩。然后未经进一步纯化用于下一反应。将粗品溶于 5mL DMF 中。向此溶液加入胺盐酸盐 (1eq) 和三乙胺 (4eq)。将反应混合物在 80℃下加热 3h。用水 终止反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层， 并浓缩。通过标准方法纯化， 得到期望 的化合物。

    [1469] 在使用胺游离碱的情况中， 可通过将三乙胺的当量数从 4 降至 2 来改变以上通用 方法。

    [1470] 实施例 1.0 ： 6- 苯基 -7-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁 烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1471] 将 274mg(1mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐溶 于 5mL 甲醇中。 加入 0.28mL(2mmol) 三乙胺、 溶于 5mL DMF 的 250mg(0.84mmol)4-(6- 苯基咪 唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛、 0.13mL(2.20mmol) 乙酸和 356mg(1.68mmol)NaBH(OAc)3 后， 在室温下搅拌反应混合物。 分别在 1.5 小时和 3 小时后， 加入另两份 2 当量 NaBH(OAc)3。 4 小时后， 通过蒸发除去溶剂。加入甲苯后重复蒸发。通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯 化残余物， 得到 291mg 期望的产物。

    [1473] MS(M+1) ： 485 1

    [1474] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.02(s， 1H)， 8.65(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.90-8.00(m， 2H)， 7.79(s， 1H)， 7， 48(s， br， 1H)， 7.29-7.40(m， 5H)， 7.19-7.29(m， 4H)， 3.70-3.83(m， 1H)， 3.56-3.70(m， 4H)， 3.30-3.40(m， 2H)。

    [1475] 实施例 2.0 ： 2- 甲基 -6- 苯基 -5-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1472] 将 77mg(0.38mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐 溶于 6mL 甲醇和 0.1mL 三乙胺中。 加入溶于 6mL DMF 的 100mg(0.31mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛、 0.06mL 乙酸和 131mg(0.76mmol)NaBH(OAc)3 后， 在室温下搅拌反应混合物。分别在 2、 4 和 6 小时后， 加入另 3 份 2 当量 NaBH(OAc)3。通 过蒸发除去溶剂， 并提供硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物， 得到 42mg 期望的产物。

    [1478] MS(M+1) ： 500 1

    [1479] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.33(s， 1H)， 8.7(s， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.98(s， br， 1H)， 7.49(s， br， 1H)， 7.30-7.41(m， 5H)， 7.22-7.30(m， 4H)， 3.60-3.89(m， 4H)， 3.32-3.49(m， 3H)， 2.58(s， 3H)。

    [1480] 实施例 3.0 ： 2- 环丁基 -6- 苯基 -5-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 )[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1481] 与实施例 2.0 类似， 通过使用 4-(2- 环丁基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯甲醛替代 4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲 醛制备此化合物。在色谱后， 由 100mg 4-(2- 环丁基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯甲醛得到 39mg 期望的产物。

    [1483] MS(M+1) ： 540 1

    [1484] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.33(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.98(s， br， 1H)， 7.49(s， br， 1H)， 7.31-7.41(m， 5H)， 7.22-7.31(m， 4H)， 3.60-3.89(m， 6H)， 3.42(m， 2H)， 2.38-2.48(4H)， 2.05-2.19(m， 1H)， 1.95-2.05(1H)。

    [1485] 实施例 4.0 ： 3- 氟 -6- 苯基 -7-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1482] 按 照 实 施 例 1 中 的 方 法， 通 过 使 90mg(0.28mmol)4-(3- 氟 -6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛与 93mg(0.34mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐反应， 类似地制备此化合物。4.5 小时后， 按照实施例 1 中所述的常 规方法， 对反应混合物进行后处理并纯化。获得 81mg 期望的产物。

    [1488] MS(M+1) ： 503 1

    [1489] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.80(s， 1H)， 8.65(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.95(1H， br)， 7.59(s， br， 1H)， 7.48(s， br， 1H)， 7.30-7.40(m， 3H)， 7.20-7.30(m， 6H)， 3.70-3.83(m， 1H)，

    [1487] 3.58-3.70(m， 4H)， 3.30-3.42(m， 2H)。

    [1490] 实施例 5.0 ： 3- 氯 -6- 苯基 -7-(4-{[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 氮 杂环丁烷 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1491] 按照实施例 1 中的方法， 使 200mg(0.6mmol)4-(3- 氯 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苯甲醛与 197mg(0.72mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡 啶盐酸盐反应。4.5 小时后， 按照实施例 1 中所述的常规方法， 对反应混合物进行后处理并 纯化。获得 162mg 的期望的产物。

    [1493] MS(M+1) ： 519 1

    [1494] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 8.72(s ， 1H) ， 8.68(s ，br ， 1H) ， 8.08(d ， 1H) ， 7.90-8.00(2H)， 7.50(s， br， 1H)， 7.20-7.40(m， 9H)， 3.60-3.89(m， 4H)， 3.30-3.54(m， 3H)。

    [1495] 实 施 例 6.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶

    [1492] 将 121mg(0.6mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶盐酸盐溶于 3mL 甲醇 中。加入在 3mL DMF 中的 0.2mL(1.2mmol) 三乙胺、 150mg(0.5mmol)4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛、 0.08mL(1.3mmol) 乙酸和 200mg(1mmol)NaBH(OAc)3。在室温下 搅拌反应混合物， 分别在 1 小时和 2 小时后， 加入另 2 份 2 当量 NaBH(OAc)3。通过蒸发除去 溶剂， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物， 得到 126mg 期望的产物。

    [1498] MS(M+1) ： 486

    [1497] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.05(s ， 1H) ， 8.80(s ， 1H) ， 8.24(d ， 1H) ， 7.95(s ， 1H) ， 7.79(s ， 1H) ， 7,48(d ， br ， 1H) ， 7.29-7.40(m ， 5H) ， 7.19-7.29(m ， 4H) ， 3.5(s ， 2H) ， 2.78-2.98(m， br， 3H)， 1.95-2.18(m， 4H)， 1.73-1.95(m， 2H)。

    [1500] 实 施 例 7.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶

    [1499] 1按照实施例 6.0 中所述， 通过使 150mg(0.5mmol)4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯甲醛与 122mg(0.6mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶盐酸盐反应， 在硅胶上纯化后获得期望的化合物 (166mg)。

    [1503] MS(M+1) ： 486 1

    [1504] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.03(s ， 1H) ， 8.25(s ， br ， 1H) ， 7.82-7.95(m ， 2H) ， 7.80(s ， 1H) ， 7.20-7.40(m ， 9H) ， 7.15(m ， 1H) ， 3.53(s ， br ， 2H) ， 2.80-2.98(m ， br ， 3H) ， 1.70-2.28(m， 6H)。

    [1505] 实 施 例 8.0 ： 7-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 哌 啶 -1- 基 甲 基 ]- 苯 基 }-6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1506] 与 实 施 例 6.0 中 所 述 类 似， 使 150mg(0.5mmol)4-(6- 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯甲醛与 132mg(0.6mmol)6- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐反应。在 硅胶上纯化后获得期望的化合物 (165mg)。

    [1508] MS(M+1) ： 503 1

    [1509] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.02(s， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.15-7.53(m， 12H)， 6.90-7.00(m， 1H)， 3.50(s， br， 2H)， 2.70-3.00(m， br， 3H)， 1.75-2.20(m， 6H)。

    [1510] 实 施 例 9.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 腈

    [1507] 按照实施例 6.0 中所述， 使 150mg(0.5mmol) 实施例 1 中所述的 4-(6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛与 136mg(0.6mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 苯并咪唑 -5- 腈盐酸 盐反应， 并纯化。获得 199mg 期望的化合物。MS(M+1) ： 510 1

    [1514] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.02(s， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.45-7.68(m， 2H)， 7.19-7.40(m， 10H)， 3.50(s， br， 2H)， 2.75-3.00(m， br， 3H)， 1.77-2.20(m， 6H)。

    [1515] 实 施 例 10.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉

    [1513] 按 照 实 施 例 6.0 中 所 述， 使 160mg(0.53mmol)4-(6- 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯甲醛和 182mg(0.64mmol)2- 哌啶 -4- 基 - 喹喔啉在室温下反应 2 天， 并纯化。 获得 87.3mg 期望的化合物。

    [1518] MS(M+1) ： 497 1

    [1519] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.03(s， 1H)， 8.9(s， 1H)， 7.99-8.10(m， 2H)， 7.93(s， 1H)， 7.75-7.80(m， 3H)， 7.30-7.39(m， 5H)， 7.21-7.39(m， 4H)， 3.51(s， 2H)， 2.90-3.02(m， br， 3H)， 2.05-2.20(m， 2H)， 1.85-2.00(m， 4H)。

    [1520] 实 施 例 11.0 ： 1-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺

    [1517] 如 上 所 述 使 300mg(1mmol)4-(6- 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯 甲 醛 和 306mg(1.20mmol)1- 哌啶 -4- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺在室温下反应 4 天 ( 在 4、 6、 8、 24 和 28 小时后加入额外的 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 ))， 并纯化。获得 210mg 期望的 化合物。

    [1523] MS(M+1) ： 502 1

    [1524] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.02(s ， 1H) ， 8.16(s ， 1H) ， 8.09(s ， 1H) ， 7.92(1H) ， 7.80(s ， 1H) ， 7.62(s ，br ， 2H) ， 7.20-7.40(m ， 9H) ， 4.59(m ，br ， 1H) ， 3.52(s ， 2H) ， 2.83-2.99(m， br， 2H)， 2.06-2.20(m， 4H)， 1.78-1.90(m， 2H)。

    [1525] 实 施 例 12.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 腈

    [1522] 将 265mg(1mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 苯并咪唑 -5- 腈盐酸盐溶于 5mL 甲醇中。加 入 204mg(2mmol) 三乙胺、 250mg(0.84mmol)4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛、 5mL DMF、 12.5mL 二氯甲烷和 131mg(2.2mmol) 乙酸， 搅拌 30 分钟后， 加入 355mg(1.68mmol) NaBH(OAc)3。在 1、 2、 3 和 4 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )， 并在室温下过夜搅拌 反应混合物。如以上实验中所述进行常规后处理和纯化， 得到 138mg 期望的材料。

    [1527] MS(M+1) ： 510 1

    [1529] H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 9.12(s ， 1H) ， 8.28(d ， 1H) ， 7.48-7.62(m ， 2H) ， 7.15-7.39(m ， 10H) ， 6.79(d ， 1H) ， 3.50(s ， 2H) ， 2.78-2.95(m ， 3H) ， 1.92-2.18(m ， 4H) ， 1.73-1.93(m， 2H)。

    [1530] 实 施 例 13.0 ： 5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 哌 啶 -1- 基 甲 基 ]- 苯 基 }-2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1531] 按照实施例 2.0 中所述处理 200mg(0.64mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 184mg(0.76mmol)6- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑 盐酸盐。在 24 和 26 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。在室温下搅拌 5 天后， 进行 常规后处理和纯化， 获得 142mg 期望的化合物。

    [1533] MS(M+1) ： 518 1

    [1534] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.32(s， 1H)， 7.20-7.45(m， 11H)， 6.95(m， 1H)， 3.52(s， 2H)， 2.77-2.95(m， 3H)， 2,58(s， 3H)， 2.05-2.25(m， 2H)， 1.92-2.03(m， 2H)， 1.78-2.02(m， 2H)。

    [1535] 实施例 14.0 ： 5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯 基 }-2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1532] 按照实施例 2.0 中所述处理 200mg(0.64mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 181mg(0.76mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶盐酸盐。在 1、 2、 3、 4.5、 5.5 和 7.5 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。蒸发溶

    [1537] 剂， 并进行常规后处理和纯化， 得到 108mg 期望的化合物。

    [1538] MS(M+1) ： 501 1

    [1539] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.33(s， 1H)， 8.80(br， 1H)， 8.22(d， 1H)， 7.20-7.45(m， 10H)， 3.52(s， 2H)， 2.79-2.98(m， 3H)， 2.55(s， 3H)， 2.05-2.20(m， 2H)， 1.94-2.05(m， 2H)， 1.78-1.93(m， 2H)。

    [1540] 实 施 例 15.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶

    [1541] 按照实施例 12.0 中所述， 使 252mg(1.06mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶和 250mg(0.84mmol)4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛反应。在 1、 3和5 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。由于反应不完 全， 加入 20mL THF 和 10mL 乙酸。另外加入 2 当量的 NaBH(OAc)3。因为在室温下搅拌 1 小 时后反应没有变化， 加入另外 126mg 2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶和另外 2 当 量的 NaBH(OAc)3。在室温下搅拌 70 小时后， 进行反应后处理。纯化后获得 28mg 期望的材 料。

    [1543] MS(M+1) ： 486 1

    [1544] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.12(s ， 1H) ， 8.78(br ， 1H) ， 8.28(s ， 1H) ， 8.25(s ， 1H)， 7.21-7.49(m， 10H)， 6.79(d， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.80-2.97(m， 3H)， 1.92-2.18(m， 4H)， 1.73-1.92(m， 2H)。

    [1545] 实 施 例 16.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶

    [1542] 按照实施例 15.0 中所述， 搅拌并处理 251.4mg(0.84mmol)4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛在 10mL DMF 中的悬浮液和 238mg(1mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 咪 唑并 [4， 5-b] 吡啶盐酸盐。在室温下过夜搅拌后， 按照实施例 15 中所述进行反应混合物后 处理。纯化后， 获得 90mg 期望的产物。

    [1548] MS(M+1) ： 486 1

    [1549] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.12(s， 1H)， 8.30(br， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.19-7.39(m， 10H)， 7.10-7.20(m， 1H)， 6.80(d， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.79-2.95(m， 3H)， 1.75-2.20(m， 6H)。

    [1550] 实施例 17.0 ： 6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1547] 如前所述处理 250mg(0.84mmol)4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 308mg(1mmol)2- 哌啶 -4- 基 -6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐。 在 1、 2 和 3 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。 在室温下再搅拌 1 小时后， 加入另外 31mg 2- 哌啶 -4- 基 -6- 三 氟甲基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐和 2 当量 NaBH(OAc)3。过夜搅拌和另外 2 次加入 NaBH(OAc)3 后， 蒸发溶剂。进行后处理和纯化， 得到 208mg 期望的化合物。

    [1553] MS(M+1) ： 553 1

    [1554] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.12(s ， 1H) ， 8.29(d ， 1H) ， 7.71(br ， 1H) ， 7.48(br ， 1H)， 7.20-7.40(m， 10H)， 6.79(d， 1H)， 3.51(s， 2H)， 2.79-2.98(m， 3H)， 1.93-2.18(m， 4H)， 1.75-1.93(m， 2H)。

    [1555] 实 施 例 18.0 ： 5-{4-[4-(6- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )- 哌 啶 -1- 基 甲 基 ]- 苯 基 }-6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1556] 如前所述处理 250mg(0.84mmol)4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲 醛和 258mg(1mmol)6- 氟 -2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐。在 1、 2 和 3 小时后， 另 外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。在室温下再搅拌 1 小时后， 加入另外 26mg 6- 氟 -2- 哌 啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑盐酸盐和 2 当量 NaBH(OAc)3。 过夜搅拌和另外 2 次加入 NaBH(OAc)3 后， 蒸发溶剂。进行后处理和纯化， 得到 249mg 期望的化合物。

    [1558] MS(M+1) ： 503 1

    [1559] H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 9.12(s ， 1H) ， 8.29(d ， 1H) ， 7.12-7.45(m ， 11H) ， 6.95(br， 1H)， 6.79(d， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.75-3.00(m， 3H)， 1.75-2.15(m， 6H)。

    [1560] 实 施 例 19.0 ： 1-{1-[4-(6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺

    [1557] 如上所述处理 250mg(0.84mmol) 的 4-(6- 苯基吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 甲 醛 和 257mg(1mmol) 的 1- 哌 啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 基 胺。 在 1、 2和 3 小时后， 另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。再在室温下搅拌后， 加入另外 26mg 1- 哌 啶 -4- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺和 2 当量 NaBH(OAc)3。过夜搅拌和另外 2 次 加入 NaBH(OAc)3 后， 蒸发溶剂。进行后处理和纯化， 得到 108mg 期望的化合物。

    [1563] MS(M+1) ： 502 1

    [1564] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.12(s， 1H)， 8.28(d， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.65(br， 2H)， 7.20-7.36(m， 10H)， 6.79(d， 1H)， 4.56(br， 1H)， 3.52(s， 2H)， 2.84-2.96(m， 2H)， 2.07-2.23(m， 4H)， 1.79-1.92(m， 2H)。

    [1562] 实 施 例 20.0 ： 2-{1-[4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-3H- 苯并咪唑 -5- 腈按照实施例 2.0 中所述处理 200mg(0.64mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 200mg(0.64mmol)2- 哌啶 -4- 基 -3H- 苯并咪唑 -5- 腈 盐酸盐。在 24 和 26 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。在室温下搅拌 5 天后， 蒸发 溶剂， 并通过色谱纯化残余物。获得 121mg 期望的化合物。

    [1568] MS(M+1) ： 525 1

    [1569] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.35(s ， 1H) ， 8.00(s ， 1H) ， 7.62(d ， 1H) ， 7.52(d ， 1H)， 7.20-7.39(m， 10H)， 3.50(s， 2H)， 2.80-2.95(m， 3H)， 2.53(s， 3H)， 1.93-2.18(m， 4H)， 1.75-1.93(m， 2H)。

    [1567] 实施例 21.0 ： 2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[4-(6- 三氟甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 哌 啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1570] 按照实施例 2.0 中所述处理 200mg(0.64mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 232mg(0.64mmol)2- 哌啶 -4- 基 -6- 三氟甲基 -1H- 苯 并咪唑盐酸盐。在 24 和 26 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。在室温下搅拌 5 天 后， 蒸发溶剂， 并通过色谱纯化残余物。获得 109mg 期望的化合物。

    [1573] MS(M+1) ： 568 1

    [1574] H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： 9.38(s ， 1H) ， 7.99(s ， 1H) ， 7.72(br ， 1H) ， 7.60(d ， 1H) ， 7.45(d ， br ， 1H) ， 7.22-7.40(m ， 9H) ， 3.51(s ， 2H) ， 2.80-2.95(m ， 3H) ， 2.57(s ， 3H) ， 1.93-2.18(m， 4H)， 1.78-1.93(m， 2H)。

    [1572] 实 施 例 22.0 ： 1-{1-[4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 -{1， 2， 4]- 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺

    [1577] 按照实施例 2 中所述处理 200mg(0.64mmol) 的 4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛和 194mg(0.64mmol) 的 1- 哌啶 -4- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基胺。在 24 和 26 小时后另外加入 NaBH(OAc)3( 各 2 当量 )。在室温下搅拌 5 天后， 蒸发溶剂， 并通过色谱纯化残余物。获得 48mg 期望的化合物。

    [1578] MS(M+1) ： 517 1

    [1579] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.35(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.09(s， 1H)， 7.63(br， 2H)， 7.20-7.40(m， 9H)， 4.59(br， 1H)， 3.55(s， 2H)， 2.91(br， 2H)， 2.58(s， 3H)， 2.08-2.23(m， 4H)， 1.79-1.91(m， br， 2H)。

    [1580] 实施例 23.0 ： 5-{4-[4-(3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯 基 }-2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1581] 以类似的方式获得此化合物。

    [1583] 实施例 24.0 ： (±)-2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡咯烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1582] 将 4-(2- 甲基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 (300mg， 0.95mmol)、 2-(5- 吡咯烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶盐酸盐 (358mg)、 三乙胺 (0.32mL) 和 AcOH(0.098mL) 在 NMP(8.1mL) 中的混合物在室温下过夜搅拌。加入三乙酰氧 基硼氢化钠 (222mg)， 并搅拌混合物 4h。用水稀释混合物， 过滤， 并真空浓缩滤液。将残余 物与甲苯一起蒸馏， 得到粗产物， 将其通过制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物 (50mg)。

    [1585] MS(M+1) ： 514

    [1587] 1H-NMR(300MHz ， d6-DMSO) ： δ9.30(s ， 1H) ， 8.62(m ， 1H) ， 7.99(d ， 1H) ， 7.90(m ， 1H)， 7.43(m， 1H)， 7.21-7.32(m， 9H)， 3.60(s，部 分 地 被 溶 剂 掩 盖 )， 2.91-2.96(m， 1H)， 2.58-2.69(m， 2H)， 2.51(s， 3H， 以及被溶剂掩盖的其他信号 )， 2.05-2.24(m， 2H)ppm

    [1588] 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化， 类似地制备以下实施例 ：

    [1586] 实 施 例 25.0 ： 3- 甲 基 -7-(4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1590] 将 168mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 中 间体实施例 44.1 ； 纯度 60 ％ ) 溶于 2.8ml NMP 中。加入 0.1ml 三乙胺后， 搅拌反应混合 物 1 小 时。 加 入 100mg(0.32mmol)4-(3- 甲 基 -6- 苯 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 ) 苯 甲醛 ( 中间体实施例 12.0) 和 0.03mL 乙酸， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 74.4mg(0.35mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 20 小时。用饱和 NaHCO3 处理

    [1592] 反应混合物， 并滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 36.6mg(21％ ) 期望的产物。

    [1593] MS(ES+， M+1) ： 513 1

    [1594] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.15(s ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.60-7.78(m ， 2H) ， 7.10-7.43(m， 10H)， 3.90-4.05(m， 1H)， 3.63-3.81(m， 4H)， 3.45-3.59(m， 2H)， 2.59(s， 3H)， 2.53(s， 3H)。

    [1595] 实施例 26.0 ： 3- 溴 -2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1596] 将 147.6mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl( 中间 体实施例 44.0) 溶于 4.3ml NMP 中。加入 0.16ml 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 192mg(0.49mmol)4-(3- 溴 -2- 甲基 -6- 苯基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 苯甲醛和 0.05mL 乙酸， 并在室温下搅拌反应混合物 23 小时。分批加入 114.1mg(0.54mmol)NaBH(OAc)3， 并在 室温下搅拌反应混合物 3 天。用 30mL 饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 45 分钟。滤出 沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 3.5mg(1.2％ ) 期望 的产物。

    [1598] MS(ES+， M+1) ： 579 1

    [1599] H-NMR(300MHz ， CDCl 3) ： 8.69(d ， 1H) ， 8.10-8.25(m ， 2H) ， 7.78-7.91(m ， 1H) ， 7.09-7.52(m， 10H)， 3.91-4.08(m， 1H)， 3.65-3.85(m， 4H)， 3.40-3.61(m， 2H)， 2.53(s， 3H)。

    [1600] 实施例 27.0 ： 6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1601] 将 394.5mg 2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )-6- 甲 基 吡 啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 溶于 7mL NMP 中。加入 0.3mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 350mg(0.89mmol)6-(2， 6- 二氟 - 苯基 )-5-(4- 甲酰基苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧 酸甲酯和 0.09mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 207.4mg(0.98mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 5 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物。滤出沉 淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 191.9mg(34.6％ ) 期 望的产物。

    [1603] MS(CI， M+1) ： 593 1

    [1604] H-NMR(300MHz ，d6-DMSO) ： 14.25(s ，br. ， 1H) ， 9.63(s ， 1H) ， 8.72(s ， 1H) ， 7.70-7.88(m， 2H)， 7.42-7.56(m， 1H)， 7.20-7.39(m， 5H)， 7.05-7.20(m， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.49-3.80(m， 5H)， 3.20-3.35(m， 2H， 在溶剂的水的信号下 )， 2.50(s， 3H)。

    [1605] 实 施 例 28.0 ： 6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-5-(4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1602] 与实施例 27.0 类似地制备此化合物。使 348.5mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 与 500mg(1.27mmol)6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基苯

    [1607] 基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯反应。 经常规后处理和纯化后获得 254mg(32.9％ ) 标题化合物。

    [1608] MS(CI， M+1) ： 579 1

    [1609] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 14.40(s， br.， 1H)， 9.64(s， 1H)， 8.70(s， 1H)， 8.65(d， 1H)， 7.83-8.06(m， 2H)， 7.39-7.57(m， 1H)， 7.20-7.34(m， 4H)， 7.07-7.20(m， 3H)， 3.80(s， 3H)， 3.49-3.80(m， 5H)， 3.20-3.35(m， 2H， 在溶剂的水的信号下 )。

    [1610] 实 施 例 29.0 ： 2- 异 丙 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-[5- 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1611] 将 176.1mg(0.64mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 5mL NMP 中。加入 0.2mL(1.4mmol) 三乙胺后， 搅拌反应混合物 2.5 小时。加入 200mg(0.58mmol)4-(2- 异丙基 -6- 苯基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醛 ( 中间 体实施例 20.0) 和 0.06mL 乙酸。 在室温下搅拌反应混合物 3 天。 分批加入 136mg(0.64mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 18 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅 拌 2 小时。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 215mg(62.8％ ) 期望的产物。

    [1613] MS(CI， M+1) ： 528 1

    [1614] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.67-8.72(m ， 2H) ， 8.21(d ， 1H) ， 7 .85(t ， 1H) ， 7.10-7.48(m， 10H)， 3.90-4.02(m， 1H)， 3.69-3.85(m， 4H)， 3.45-3.61(m， 2H)， 3.31(h， 1H)， 1.49(d， 6H)。

    [1615] 类似地制备以下实施例 ：

    [1612] 实 施 例 32.0 ： 6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-5-(4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1617] 将 49.8mg(0.18mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x2HCl 溶于 1.4mL NMP 中。 加入 0.06mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。 加入在 1.5mL NMP 中的 65mg(0.17mmol)6-(2， 4- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲 酯和 0.02mL 乙酸。 在室温下过夜搅拌反应混合物。 分批加入 38.5mg(0.18mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 18 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并充分搅拌 1 小时。 滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 23.4mg(23％ ) 期望的产物。

    [1620] MS(ES+， M+1) ： 579 1

    [1621] H-NMR(300MHz ， CDCl 3) ： 8.58-8.78(m ， 3H) ， 8.19(d ， 1H) ， 7.80-7.90(m ， 1H) ， 7.32-7.49(m， 3H)， 7.15-7.32(m， 3H)， 6.75-7.00(m， 2H)， 3.90-4.05(m， 4H)， 3.65-3.83(m，

    [1619] 4H)， 3.45-3.60(m， 2H)。

    [1622] 实 施 例 33.0 ： 6-(4- 氟 苯 基 )-7-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1623] 将 95mg(0.35mmol)2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶 于 2.7mL NMP 中。 加 入 0.1mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 100mg(0.32mmol)4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛和 0.03mL 乙 酸。在室温下搅拌反应混合物 3 天。分批加入 73mg(0.35mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅 拌反应混合物 18 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并充分搅拌 1 小时。滤出沉淀， 水 洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 90mg(54％ ) 期望的产物。

    [1625] MS(CI， M+1) ： 503 1

    [1626] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.70(d， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.78-7.91(m， 2H)， 7.56(d， 1H)， 7.30-7.41(m， 3H)， 6.92-7.28(m， 6H)， 3.95-4.09(m， 1H)， 3.69-3.82(m， 4H)， 3.48-3.61(m， 2H)。

    [1627] 实施例 34.0 ： 2-(1-{4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苄基 }- 哌 啶 -4- 基 )- 喹喔啉

    [1624] 与实施例 33.0 类似地制备此化合物。使 216mg(0.756mmol) 的 2- 哌啶 -4- 基喹 喔啉与 200mg(0.63mmol) 的 4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛反 应。经常规后处理和纯化后获得 201mg(58.9％ ) 标题化合物。MS(CI， M+1) ： 515 1

    [1631] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.81(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.00-8.13(m， 2H)， 7.89(s， 1H)， 7.69-7.90(m， 2H)， 7.58(s， 1H)， 7.38-7.47(m， 2H)， 7.23-7.35(m， 2H)， 7.12-7.22(m， 2H)， 6.98-7.10(m， 2H)， 3.59(s， 2H)， 2.90-3.12(m， 3H)， 1.92-2.29(m， 6H)。

    [1632] 实 施 例 35.0 ： 6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1630] 将 164.5mg 的 2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )-6- 甲 基 吡 啶 x 2HCl( 纯度 60 ％ ) 溶于 4.8mL 的 NMP 中。加入 0.2mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小 时。 加 入 200mg(0.57mmol) 的 4-[6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲醛和 0.06mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 207.4mg(0.98mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下再搅拌反应混合物 1 夜。将反应混合物倒在饱 和 NaHCO3/ 冰水上。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 92.2mg(27.9％ ) 期望的产物。

    [1635] MS(CI， M+1) ： 550 1

    [1636] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.70(s ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.66-7.78(m ， 1H) ， 7.32-7.45(m， 2H)， 7.09-7.31(m， 3H)， 6.75-6.98(m， 2H)， 3.86-4.00(m， 1H)， 3.65-3.83(m， 4H)， 3.42-3.59(m， 2H)， 2.70(s， 3H)， 2.58(s， 3H)。

    [1637] 实 施 例 36.0 ： 2-{1-[4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 喹喔啉

    [1634] 将 195mg(0.6mmol)2- 哌啶 -4- 基喹喔啉溶于 4.9mL NMP 中。加入 0.19mL 三乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 170mg(0.57mmol)4-(6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苯甲醛 ( 中间体实施例 1.0) 和 0.06mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。 分批加入 132mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 18 小时。另外加入 75mg NaBH(OAc)3 和 0.03mL 乙酸并继续搅拌 23 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并充 分搅拌 1 小时。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获 得 127.4mg(45.2％ ) 纯的产物。另外获得 66.1mg(23.4％ ) 略微不纯的产物。

    [1640] MS(CI， M+1) ： 497 1

    [1641] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.80(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.00-8.12(m， 2H)， 7.88(s， 1H)， 7.65-7.80(m， 2H)， 7.58(s， 1H)， 7.49-7.50(m， 2H)， 7.13-7.49(m， 7H)， 3.55(s， 2H)， 2.89-3.12(m， 3H)， 1.90-2.23(m， 6H)。

    [1642] 实 施 例 37.0 ： 2-{1-[4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 苄 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔啉

    [1639] 将 219.2mg(0.76mmol) 的 2- 哌啶 -4- 基喹喔啉溶于 5.5mL 的 NMP 中。加入 0.2mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 200mg(0.64mmol) 的 4-(2- 甲基 -6- 苯基 - 咪 唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛和 0.06mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分 批加入 148mg(0.7mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 18 小时。另外加入 75mg NaBH(OAc)3 和 0.03mL 乙酸并继续搅拌 4 天。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并充分搅拌 1 小时。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。用各 20mL 二氯甲烷处理固体 3 次。过滤合并的二氯甲烷 萃取液后， 蒸发滤液， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。通过 HPLC 进一步 纯化后， 获得 84mg(25.8％ ) 纯的产物。

    [1645] MS(CI， M+1) ： 511 1

    [1646] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.80(s ， 1H) ， 8.29(s ， 1H) ， 7.98-8.11(m ， 2H) ， 7.66-7.79(m ， 2H) ， 7.39-7.49(2H) ， 7.13-7.39(m ， 8H) ， 3.54(s ， 2H) ， 2.89-3.10(m ， 3H) ， 2.53(s， 3H)， 1.90-2.25(m， 6H)。

    [1647] 实 施 例 38.0 ： 2- 甲 基 -7-(4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1644] 与实施例 37.0 类似地制备此化合物。使 306mg 的 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )-6- 甲 基 吡 啶 x 2HCl( 纯 度 60 ％ ) 与 200mg(0.64mmol) 的 4-(2- 甲 基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛反应。经常规后处理和纯化后， 获得 146mg(42.6％ ) 标题化合物。

    [1650] MS(CI， M+1) ： 513 1

    [1651] H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： 8.29(s ， 1H) ， 7.99(d ， 1H) ， 7.66-7.78(m ， 1H) ， 7.09-7.48(m， 11H)， 3.90-4.08(m， 1H)， 3.63-3.88(m， 4H)， 3.42-3.60(m， 2H)， 2.59(s， 3H)， 2.53(s， 3H)。

    [1652] 实 施 例 39.0 ： 2- 环 丙 基 -6-(4- 氟 苯 基 )-5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1649] 将 164.5mg 2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )-6- 甲 基 吡 啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 溶于 4.2mL NMP 中。 加入 0.16mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。 加入 350mg 2- 环丙基 -4-[6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲醛 ( 纯 度 50％ ) 和 0.05mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 113.8mg(0.54mmol) NaBH(OAc)3， 并 在 室 温 下 搅 拌 反 应 混 合 物 18 小 时。 经 常 规 的 后 处 理 和 色 谱 后， 获得 167mg(58.3％ ) 期望的产物。

    [1655] MS(CI， M+1) ： 558 1

    [1656] H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： 8.61(s ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.69-7.77(m ， 1H) ， 7.35-7.45(m， 2H)， 7.10-7.32(m， 5H)， 7.00-7.10(m， 2H)， 3.90-4.02(m， 1H)， 3.68-3.85(m， 4H)， 3.48-3.60(m， 2H)， 2.20-2.30(m， 1H)， 1.23-1.32(m， 2H)， 1.10-1.20(2H)。

    [1657] 实 施 例 40.0 ： 2-{1-[4-(2- 环 丙 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔啉

    [1654] 将 125.3mg(0.59mmol)2- 哌啶 -4- 基喹喔啉溶于 5.2mL NMP 中。加入 0.2mL 三乙 胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 200mg(0.59mmol)4-(2- 环丙基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛 ( 中间体实施例 4.0) 和 0.06mL 乙酸。在室温下过夜 搅拌反应混合物。分批加入 137mg(0.65mmol)NaBH(OAc)3 并在室温下搅拌反应混合物 4 小 时。将饱和 NaHCO3 加入反应混合物中， 过滤出沉淀， 并通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯 化。获得 157.8mg(47.5％ ) 纯的产物。

    [1660] MS(ES+， M+1) ： 538

    [1659] H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： 8.80(s ， 1H) ， 8.68(s ， 1H) ， 8.00-8.10(m ， 2H) ， 7.68-7.80(m ， 2H) ， 18-7.50(m ， 9H) ， 3.58(s ， 2H) ， 2.90-3.10(m ， 3H) ， 1.93-2.29(m ， 7H) ， 1.20-1.32(m， 2H)， 1.09-1.20(2H)。

    [1662] 实 施 例 41.0 ： 2- 环 丙 基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1661] 1与实施例 40.0 类似地制备此化合物。 使 211.6mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 与 250mg(0.73mmol)4-(2- 环丙基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛 ( 中间体实施例 4.0) 反应。经常规后 处理和纯化后， 获得 97mg(23.3％ ) 期望的化合物。

    [1665] MS(CI， M+1) ： 540 1

    [1666] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.62(s ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.66-7.78(m ， 1H) ， 7.10-7.48(m， 10H)， 3.85-4.01(m， 1H)， 3.65-3.84(m， 4H)， 3.43-3.59(m， 2H)， 2.18-2.30(m， 1H)， 1.20-1.32(m， 2H)， 1.09-1.20(2H)。

    [1667] 实 施 例 42.0 ： 3- 乙 基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1668] 用 0.146mL 三乙胺和 0.045mL 乙酸处理 142mg(0.43mmol)4-(3- 乙基 -6- 苯基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 甲 醛 和 314mg(0.65mmol， 纯 度 约 60 ％ )2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基 - 吡啶盐酸盐在 3.65mLNMP 中的混合物， 并在 rt 下过夜搅拌。用 101mg 三乙酰氧基硼氢化钠处理混合物并在 rt 下过夜搅拌。在 DCM 和 饱和碳酸氢钠溶液之间分配反应物， 干燥有机相， 并真空浓缩， 并通过制备型反相 HPLC 纯 化残余物， 得到 49mg 标题化合物 ( 含有甲酸杂质 )。 1

    [1670] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： δ 14.32(br s) ， 9.00(s ， 1H) ， 8.12(s ， 1H) ， 7.78-7.83(m ， 2H) ， 7.18-7.30(m ， 10H) ， 3.71(m ， 1H) ， 3.55-3.58(m ， 4H) ， 2.77(q ， 2H) ， 2.52(s， 3H)， 1.27(t， 3H)ppm[ 氮杂环丁烷的 2H 被溶剂掩盖 ]。

    [1671] 实 施 例 42.1 ： 2-{1-[4-(3- 乙 基 -6- 苯 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 喹喔啉

    [1669] 与实施例 42.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 1

    [1674] H -NM R( 300 MHz ，d6-D MSO ) ： δ 9. 01 ( s ， 1H)， 8 . 91 ( s ， 1H)， 8 . 1 3( s ， 1H ) ， 7.98-8.04(m， 2H)， 7.73-7.81(m， 2H)， 7.21-7.30(m， 9H)， 3.49(s， 2H)， 2.89-3.01(m， 3H)， 2.77(q， 2H)， 2.05-2.12(m， 2H)， 1.82-1.90(m， 4H)， 1.28(t， 3H)ppm。

    [1675] 实 施 例 43.0 ：甲 基 -(6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 胺

    [1673] 与实施例 42.0 类似， 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合 物。通过制备型 HPLC 纯化粗产物， 得到含有甲酸杂质的标题化合物。

    [1678] UPLC-MS ： RT ＝ 1.38min ； m/z ＝ 515.65 ； 1

    [1679] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ14.43(br s， 1H)， 9.02(s， 1H)， 8.63(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.92(t， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.17-7.30(m， 9H)， 6.90(q， 1H)， 3.75(m， 1H)， 3.60-3.67(m， 4H)， (2H 被溶剂掩盖 )， 2.83(d， 3H)ppm。

    [1680] 实 施 例 43.1 ： 异 丙 基 -(6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 胺

    [1677] 与实施例 42.0 类似， 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合 物。通过制备型 HPLC 纯化粗产物， 得到含有甲酸杂质的标题化合物。

    [1683] UPLC-MS ： RT ＝ 0.91min ； m/z ＝ 543.68 ； 1

    [1684] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ14.36(br s)， 9.00(s， 1H)， 8.63(d， 1H)， 8.02(d， 1H) ， 7.91(t ， 1H) ， 7.44(t ， 1H) ， 7.17-7.29(m ， 9H) ， 6.89(d ， 1H) ， 3.79-3.90(m ， 1H) ， 3.67-3.77(m， 1H)， 3.55-3.59(m， 4H)， 3.30(m， 2H 部分地被溶剂掩盖 )， 1.17(d， 6H)ppm。

    [1685] 实 施 例 44.0 ： 2， 7- 二 甲 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1682] 与实施例 42.0 类似， 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合 物。通过制备型 HPLC 纯化粗产物， 得到含有甲酸杂质的标题化合物。

    [1688] UPLC-MS ： RT ＝ 0.77min ； m/z ＝ 512.5(ES-) ； 1

    [1689] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ14.31(br s)， 8.63(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.91(t， 1H) ， 7.44(m ， 1H) ， 7.32-7.34(m ， 3H) ， 7.19-7.22(m ， 4H) ， 7.12(d ， 2H) ， 3.71(m ， 1H) ， 3.52-3.57(m， 4H)， 3.27(m， 2H 部分地被溶剂掩盖 )， 2.53(s， 3H)， 2.52(s， 3H)ppm。

    [1687] 与实施例 44.0 类似， 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备以下实施例。

    [1691] 实施例 45.0 ： 环丁基 -(2- 甲基 -6- 苯基 -5-{4-[3-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺与实施例 42.0 类似， 通过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备标题化合 物。通过 Biotage Flash-NH2 柱色谱 ( 梯度洗脱 ： 100％ CH2Cl2-90％ CH2Cl2/EtOH) 纯化粗 产物， 得到标题化合物。

    [1695] UPLC-MS ： RT ＝ 0.99min ； m/z ＝ 567.67(ES-) ； 1

    [1696] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ14.36(br s)， 8.63(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.91(t， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.25-7.29(m， 4H)， 7.18-7.20(m， 2H)， 7.05(m， 4H)， 3.61-3.71(m， 2H)， 3.50-3.53(m， 4H)， 3.24(t， 2H)， (s， 3H 被溶剂掩盖 )， 1.93-2.03(m， 2H)， 1.67-1.74(m， 2H)， 1.39-1.46(m， 1H)， 1.06-1.16(m， 1H)ppm。

    [1697] 除了实施例 45.1 和 45.3 通过制备型反相 HPLC 纯化之外， 与实施例 45.0 类似， 通 过用适当的醛和胺中间体进行还原性胺化制备以下实施例。

    [1694] 实施例 46.0 ： 2- 甲基 -6- 苯基 -5-(4-{4-[5-(6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1700] 将 4-(2- 甲基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛 (300mg， 0.95mmol) 和 2-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )-6- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 盐 酸 盐 (662mg， 1.43mmol) 在 NMP(8.1mL) 中的混合物用 Et3N(0.32mL) 处理， 然后用 AcOH(98μL) 处 理， 并在 rt 下过夜搅拌混合物。加入 NaBH(OAc)3(222mg)， 并搅拌混合物 3 小时。在 CH2Cl2 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配混合物， 用盐水洗涤有机相， 并真空浓缩。通过制备型 HPLC 纯化粗产物， 得到标题化合物。

    [1703] MS(M+1) ： 596.41( 正离子模式 ) ； 594.38( 负离子模式 )

    [1704] UPLC-MS ： RT ＝ 0.89min ； m/z ＝ 594.2(ES-) ； 1

    [1705] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ14.09(br s)， 9.31(s， 1H)， 8.27(d， 1H)， 8.16(t， 1H) ， 7.90(d ， 1H) ， 7.22-7.33(m ， 9H) ， 3.47(s ， 2H) ， 2.80-2.82(m ， 3H) ， 2.50(s ， 3H) ， 2.03-2.08(m， 2H)， 1.91(m， 2H)， 1.72-1.80(m， 2H)ppm。

    [1706] 与实施例 46.0 类似， 可通过使适当的醛中间体与适当的胺中间体反应制备以下 实施例。

    [1702] 实 施 例 47.0 ： 5-(5-{1-[4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苄基 ]- 哌啶 -4- 基 }-2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 -2- 醇

    [1709] 用 Ti(OiPr)4(0.82mL) 处 理 4-(2- 甲 基 -6- 苯 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 甲 醛 (293mg， 1mmol) 和 2- 甲 氧 基 -5-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡啶 (0.58g) 在 CH2Cl2(5mL) 和 THF(23mL) 中的混合物， 并在 rt 下过夜搅拌。 用 NaBH(OAc)3(395mg) 处理混合物并在 rt 下搅拌 2 小时。用 CH2Cl2 和水稀释反应物， 并通 过硅藻土过滤。分离各相， 并用盐水洗涤有机相。用 MeOH 洗涤硅藻土垫， 并真空浓缩合并 的有机部分。通过制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物。

    [1712] MS(M+1) ： 544( 正离子模式 ) ； 542( 负离子模式 )

    [1713] 1H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ13.72&13.58(br s， br s)， 11.75(br s)， 9.35(s， 1H)， 7.85-7.95(m， 2H)， 7.25-7.36(m， 9H)， 6.41(d， 1H)， 3.49(s， 2H)， 2.67-2.84(m， 3H)， 2.06(m， 2H)， 1.89(m， 2H)， 1.75(m， 2H).

    [1714] 实施例 48.0 ： 6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1711] 将 402mg(1.27mmol)2- 甲 基 -6-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶 于 10mL NMP 中。 加 入 0.43mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 500mg(1.27mmol)6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4- 甲酰基苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧 酸甲酯和 0.13mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 296.3mg(1.40mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 5 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物， 然后滤出 沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 368.6mg(44.4％ ) 期望的产物。

    [1717] MS(CI， M+1) ： 621 1

    [1718] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 13.65-14.20(s，很 宽 峰， 1H)， 9.63(s， 1H)， 8.72(s， 1H)， 7.65-7.85(m， 2H)， 7.42-7.59(m， 1H)， 7.06-7.39(m， 7H)， 3.81(s， 3H)， 3.48(s， 2H)， 2.59-2.85(m， 3H)， 2.52(s， 3H， 部分地在溶剂的信号下 )， 1.62-2.12(m， 6H)。

    [1719] 实 施 例 48.1 ： 6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-5-(4-{4-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯

    [1716] 与实施例 48.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1722] MS(CI， M+1) ： 607 1

    [1723] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 14.32 和 13.82(br.， 1H)， 9.65(s， 1H)， 8.72(s， 1H)， 8.62(br. ， 1H) ， 7.80-8.05(m ， 2H) ， 7.22-7.59(m ， 6H) ， 7.05-7.22(m ， 2H) ， 3.81(s ， 3H) ， 3.48(s， 2H)， 2.65-2.89(m， 3H)， 1.98-2.12(m， 2H)， 1.82-1.98(m， 2H)， 1.63-1.82(m， 2H)。

    [1724] 实施例 49.0 ： 6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1721] 将 323mg(1.02mmol)2- 甲 基 -6-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶 于 8.8mL NMP 中。 加 入 0.34mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 2 小 时。 加 入 340mg(1.02mmol)4-[6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲 醛和 0.1mL 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 251mg(1.12mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 6 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物。过滤出沉淀， 水洗， 并干燥。经制备型 HPLC 纯化后， 获得 13.2mg(2.3％ ) 期望的产物。 1

    [1727] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 9.40(s， 1H)， 7.68-7.87(m， 2H)， 7.00-7.40(m， 9H)， 3.50(s， 2H)， 2.62-2.90(m， 3H)， 2.52(s， 3H， 在溶剂的信号下 )， 2.48(s， 3H， 在溶剂的信号 下 )， 1.98-2.12(m， 2H)， 1.82-1.98(m， 2H)， 1.67-1.82(m， 2H)。

    [1728] 实施例 49.1 ： 6-(3- 氟苯基 )-2- 甲基 -5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶甲酸盐

    [1729] 与实施例 49.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 1

    [1731] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 14.30(b r.， 1H)， 9.48(s， 1H)， 8.62(d， 1H)， 8.13( 甲 酸 盐 )， 7.99(d， 1H)， 7.82-7.95(m， 1H)， 7.01-7.49(m， 9H)， 3.50(s， 2H)， 2.67-2.88(m， 3H)， 2.52(s， 3H)， 1.98-2.12(m， 2H)， 1.82-1.98(m， 2H)， 1.67-1.82(m， 2H)。

    [1732] 实 施 例 50.0 ： 5-(4-{4-[5-(4- 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1730] 将 192mg(0.57mmol)4- 氯 -2-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶 于 4.8mL NMP 中。 加 入 0.19mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 200mg(0.57mmol)4-[6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯 甲 醛 和 0.06mL 乙 酸。 在 室 温 下 过 夜 搅 拌 反 应 混 合 物。 分 批 加 入 133mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 5 小时。用饱和 NaHCO3 处理反

    [1734] 应混合物。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 99.1mg(27.6％ ) 期望的产物。

    [1735] MS(CI， M+1) ： 598 1

    [1736] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.70(s， 1H)， 8.59(d， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.13-7.43(m， 6H)， 6.73-6.98(m， 2H)， 3.53(s， 2H)， 2.80-3.01(m， 3H)， 2.69(s， 3H)， 1.75-2.22(m， 6H， 部分地在 溶剂的水的信号下 )。实 施 例 50.1 ： 6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1738] 将 180mg(0.57mmol)2- 甲 基 -6-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶 于 4.8mL NMP 中。 加 入 0.19mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 200mg(0.57mmol)4-[6-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯 甲 醛 和 0.06mL 乙 酸。 在 室 温 下 过 夜 搅 拌 反 应 混 合 物。 分 批 加 入 133mg(0.63mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 5 小时。用饱和 NaHCO3 处理反 应混合物。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 99.7mg(28.7％ ) 期望的产物。

    [1740] MS(CI， M+1) ： 578 1

    [1741] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 8.70(s ， 1H) ， 7.95(d ， 1H) ， 7.63-7.75(m ， 1H) ， 7.33-7.43(m， 2H)， 7.10-7.33(m， 4H)， 6.78-6.98(m， 2H)， 3.53(s， 2H)， 2.78-3.00(m， 3H)， 2.70(s， 3H)， 2.58(s， 3H)， 1.75-2.22(m， 6H， 部分地在溶剂的水的信号下 )。

    [1742] 实施例 50.2 ： 6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -5-[4-{4-(5- 吡嗪 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1739] 与实施例 50.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1745] MS(CI， M+1) ： 565 1

    [1746] H-NMR(300MHz ，CDCl 3 ) ： 9.40(s ， 1H) ， 8.70(s ， 1H) ， 8.58-8.69(m ， 2H) ， 7.32-7.42(m， 2H)， 7.15-7.31(m， 3H)， 6.78-6.96(m， 2H)， 3.52(s， 2H)， 2.83-3.02(m， 3H)， 2.71(s， 3H)， 1.89-2.21(m， 6H， 部分地在溶剂的水的信号下 )。

    [1747] 实 施 例 51.0 ： 2- 环 丙 基 -6-(4- 氟 苯 基 )-5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1744] 将 154mg(0.49mmol)2- 甲基 -6-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 4.2mL NMP 中。加入 0.16mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 350mg( 纯 度 50％ )2- 环丙基 -4-[6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲醛和 0.05mL 乙酸。 在室温下过夜搅拌反应混合物。 分批加入 113mg(0.54mmol)NaBH(OAc)3， 并在 室温下搅拌反应混合物 18 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 20 分钟。滤出沉 淀， 水洗， 并干燥。对沉淀进行硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 192.2mg(63.8％ ) 期 望的产物。

    [1750] MS(CI， M+1) ： 586 1

    [1751] H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： 8.63(s ， 1H) ， 7.97(d ， 1H) ， 7.68-7.75(m ， 1H) ， 7.38-7.46(m ， 2H) ， 7.12-7.32(m ， 5H) ， 6.98-7.10(m ， 2H) ， 3.55(s ， 2H) ， 2.80-3.02(m ， 3H)， 2.61(s， 3H)， 1.80-2.30(m， 7H， 部 分 地 在 溶 剂 的 水 的 信 号 下 )， 1.20-1.32(m， 2H)， 1.08-1.20(m， 2H)。

    [1752] 实施例 51.1 ： 2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1749] 与实施例 51.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1755] MS(CI， M+1) ： 572 1

    [1756] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.68(d， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.83(dd， 1H)， 7.31-7.48(m， 3H)， 7.21-7.31(m， 2H)， 7.10-7.21(m， 2H)， 6.96-7.10(m， 2H)， 3.53(s， 2H)， 2.80-3.05(m， 3H)， 1.85-2.30(m， 7H， 部 分 地 在 溶 剂 的 水 的 信 号 下 )， 1.20-1.32(m， 2H)， 1.08-1.20(m， 2H)。

    [1757] 实 施 例 51.2 ： 5-(4-{4-[5-(4- 氯 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )-2- 环丙基 -6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1754] 将 412mg 4- 氯 -2-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 7.2mL NMP 中。加入 0.28mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 600mg 2- 环丙 基 -4-[6-(4- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲醛 ( 纯度 50 ％ ) 和 0.09mL 乙酸。 在室温下过夜搅拌反应混合物。 分批加入 191mg(0.92mmol)NaBH(OAc)3， 并在 室温下搅拌反应混合物 3 天。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 1 小时后， 无固体沉淀 析出。加入 200mL 叔丁基 - 甲基醚并搅拌混合物 1 小时。分离后， 用水洗涤有机相 2 次， 干 燥， 并蒸发溶剂。由于水相中仍有一些产物， 用叔丁基 - 甲基醚 ( 各 200mL) 萃取此相 2 次。 洗涤合并的有机相， 并干燥。除去溶剂后， 通过硅胶色谱 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。 获得 134mg(25.1％ ) 纯的产物， 还有 92.5mg(18.2％ ) 略微不纯的产物。

    [1760] MS(CI， M+1) ： 606 1

    [1761] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.63(s， 1H)， 8.58(d， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.30-7.43(m， 3H)， 7.21-7.32(m， 2H)， 7.13-7.21(m， 2H)， 6.99-7.10(m， 2H)， 3.53(s， 2H)， 2.82-3.01(m， 3H)， 1.80-2.30(m， 7H， 部分地在溶剂的水的信号下 )， 1.20-1.30(m， 2H)， 1.10-1.20(m， 2H)。

    [1762] 实施例 52.0 ： 6-(4- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶甲酸盐

    [1763] 将 219mg(0.69mmol)2- 甲 基 -6-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶 于 5.4mL NMP 中。 加 入 0.2mL 三 乙 胺 后， 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 加 入 200mg(0.63mmol)4-[6-(4- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛和 0.06mL 乙 酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 147mg(0.69mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下搅 拌反应混合物 18 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 20 分钟。滤出沉淀， 水洗， 并干燥。获得 233mg(62.6％ ) 期望的产物。通过 HPLC 进一步纯化 100mg 的该材料， 得到 74.3mg 标题化合物， 为甲酸盐。

    [1765] MS(CI， M+1) ： 545 1

    [1766] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.02(s， 1H)， 8.12(s， 1H， 甲 酸 盐 )， 7.90(d， 1H)， 7.70-7.85(m ， 3H) ， 7.10-7.38(m ， 9H) ， 3.60(s ， 2H) ， 2.68-2.98(m ， 3H) ， 2.53(s ， 3H) ， 2.12-2.35(m， 2H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 1.70-1.89(m， 2H)。

    [1767] 实 施 例 52.1 ： 6-(4- 氟 苯 基 )-7-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶甲酸盐

    [1764] 与实施例 52.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。MS(CI， M+1) ： 531 1

    [1771] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.02(s， 1H)， 8.62(d， 1H)， 8.10(s， 1H， 甲 酸 盐 )， 8.01(d， 1H)， 7.85-7.96(m， 2H)， 7.79(d， 1H)， 7.43(br.， 1H)， 7.10-7.35(m， 8H)， 3.58(s， 2H)， 2.69-2.93(m， 3H)， 2.09-2.29(m， 2H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 1.70-1.89(m， 2H)。

    [1772] 实 施 例 52.2 ： 6-(4- 氟 苯 基 )-7-{4-[4-(5- 吡 嗪 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1773] 与实施例 52.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1775] MS(CI， M+1) ： 532 1

    [1776] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 9.19(d， 1H)， 9.01(s， 1H)， 8.59-8.72(m， 2H)， 7.89(d， 1H)， 7.75(d， 1H)， 7.11-7.38(m， 8H)， 3.49(s， 2H)， 2.71-2.93(m， 3H)， 1.68-2.19(m， 6H)。

    [1777] 实施例 53.0 ： 3- 溴 -6-(4- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1774] 将 133mg(0.24mmol)6-(4- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶溶于 2.5mL 氯仿中。加 入 65.2mg(0.37mmol)N- 溴丁二酰亚胺后， 在回流下加热反应混合物 3 小时。蒸发溶剂， 并 通过硅胶色谱 ( 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物， 得到 97.5mg(60.8％ ) 期望的产物。

    [1780] MS(ES+， M+1) ： 623/625 1

    [1781] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.31(s， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.65-7.75(m， 1H)， 7.32-7.44(m， 2H)， 7.12-7.32(m， 5H)， 6.98-7.11(m， 2H)， 3.53(s， 2H)， 2.79-3.01(m， 3H)， 2.59(s， 3H)， 1.88-2.28(m， 6H)。

    [1782] 实 施 例 53.1 ： 3- 氯 -6-(4- 氟 苯 基 )-7-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1779] 与实施例 53.0 类似， 通过使适当的原料与 N- 氯丁二酰亚胺反应制备标题化合物。

    [1785] MS(CI， M+1) ： 565/567 1

    [1786] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.68(d， 1H)， 8.30(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.72-7.90(m， 2H)， 6.90-7.49(m， 9H)， 3.68(s， 2H)， 2.80-3.11(m， 3H)， 1.91-2.40(m， 6H)。

    [1787] 实施例 54.0 ： 6-(2- 氟苯基 )-7-(4-{4-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1788] 将 398.6mg(1.26mmol)2- 甲基 -6-(5- 哌啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡 啶 x 2HCl 溶于 10.9mL NMP 中。加入 0.42mL 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 400mg(1.26mmol)4-[6-(2- 氟苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 苯甲醛和 0.13mL 乙 并在室温下 酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 293.9mg(1.39mmol)NaBH(OAc)3， 搅拌反应混合物 22 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 60 分钟。过滤出沉淀， 水 洗， 干燥， 并通过 HPLC 纯化， 得到 139.1mg(19.3％ ) 标题化合物。

    [1790] MS(CI， M+1) ： 545 1

    [1791] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.45(s ， 1H) ， 7.83-8.01(m ， 2H) ， 7.65-7.78(m ， 1H) ， 7.61(s， 1H)， 6.98-7.50(m， 9H)， 3.53(s， 2H)， 2.80-3.05(m， 3H)， 2.62(s， 3H)， 1.85-2.25， (m， 6H)。

    [1792] 实 施 例 55.0 ： 3- 溴 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1789] 将 143mg(0.3mmol)6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶溶于 11.8mL 氯仿中。 加入 57.8mg(0.3mmol)N- 溴丁二酰亚胺， 并在回流下加热反应混合物 1 小时。蒸发溶剂， 并 通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。获得 19.1mg(10％ ) 纯化合物和 75.8mg(41％ ) 略微不纯的产物。

    [1795] MS(ES+， M+1) ： 563/565 1

    [1796] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.69(d， 1H)， 8.36(s， 1H)， 8.19(d， 1H)， 7.80-7.92(m， 2H)， 7.12-7.49(m， 9H)， 3.92-4.08(m， 1H)， 3.70-3.91(m， 4H)， 3.52-3.65(m， 2H)。

    [1794] 实 施 例 56.0 ： 2- 甲 基 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶将 418.6mg(1.53mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 12mL NMP 中。加入 0.43mL(3.05mmol) 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加入 435mg(1.38mmol)4-(2- 甲基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛和 0.19mL 乙 酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 706.1mg(3.33mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下 在周末搅拌反应混合物。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物并搅拌 2 小时。过滤出沉淀， 水洗， 干燥， 并通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 得到 182.1mg(24％ ) 标题化合 物。

    [1800] MS(ES+， M+1) ： 499 1

    [1801] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.90(s， 1H)， 8.64(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.91(br.， 1H)， 7.47(br.， 1H)， 7.12-7.38(m， 10H)， 3.72(br.， 1H)， 3.53-3.68(m， 4H)， 3.25-3.40(m， 2H， 在 溶剂的水的信号下 )， 2.39(s， 3H)。

    [1802] 实施例 57.0 ： 3- 溴 -2- 甲基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶

    [1799] 将 50mg(0.098mmol)2- 甲基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶溶于 3.9mL 氯仿中。加入 19.1mg(0.11mmol)N- 溴丁二酰亚胺， 并在回流下加热反应混合物 1 小时。蒸 发溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。获得 19.1mg(31.5％ ) 期望的化合物。

    [1805] MS(ES+， M+1) ： 591/593 1

    [1806] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.49(s， 1H)， 7.74-7.88(br.， 2H)， 7.18-7.38(m， 10H)， 3.50-3.80(m， 5H)， 3.23-3.90(m， 2H， 在溶剂的水的信号下 )， 2.52(s， 3H)， 2.40(s， 3H)。

    [1807] 实 施 例 58.0 ： 甲 基 -(6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1804] 将 257mg(0.94mmol)2-(5- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡 啶 x2HCl 溶于 7.3mL NMP 中。加入 0.26mL(1.88mmol) 三乙胺后， 搅拌反应混合物 1 小时。加 入 280mg(0.85mmol)4-(5- 甲基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛和 0.12mL(2.05mmol) 乙酸。在室温下搅拌反应混合物 24 小时。分批加入 469.9mg(2.2mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物。过滤出沉 淀， 水洗， 干燥， 并通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 得到 163mg(33.5％ ) 期 望的标题化合物。

    [1810] MS(ES+， M+1) ： 514 1

    [1811] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 14.45(br. ， 1H) ， 8.63(br. ， 1H) ， 8.02(d ， 1H) ， 7.85-8.00(br. 和 d， 2H)， 7.60(d， 1H)， 7.48(br.， 1H)， 7.13-7.22(m， 5H)， 6.99-7.13(m， 4H)， 3.69(br.， 1H)， 3.45-3.60(m， 4H)， 3.20-3.35(m， 2H， 在 溶 剂 的 水 的 信 号 下 )， 2.32(d， 3H)。

    [1812] 实 施 例 59.0 ： (3- 溴 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 甲基胺

    [1813] 将 50mg(0.097mmol) 甲基 -(6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺溶于 3.9mL 氯仿中。加入 19.1mg(0.11mmol)N- 溴丁二酰亚胺， 并在回流下加热反应混合物 1 小时。蒸 发溶剂， 并通过色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化残余物。获得 15mg(24.7％ ) 期 望的化合物。

    [1815] MS(ES-) ： 590/592 1

    [1816] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.65(d ， 1H) ， 8.10(d ， 1H) ， 7.92(m ， 1H) ， 7.68(s ， 1H) ， 7.42-7.49(m， 1H)， 7.12-7.28(m， 9H)， 3.82-3.91(m， 1H)， 3.65-3.78(m， 4H)， 3.50-3.60(m， 2H)， 2.42(s， 3H)。

    [1817] 实施例 60.0 ： 甲基 -(2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1814] 将 237.8mg(0.87mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 6.8mL NMP 中。加入 0.24mL(1.74mmol) 三乙胺， 并搅拌反应混合物 1 小时。加入 270mg(0.79mmol)4-(2- 甲基 -5- 甲基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛

    [1819] 和 0.11mL(1.89mmol) 乙酸。在室温下搅拌反应混合物 2 天。分批加入 401.1mg(1.89mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 9 天。进行常规后处理和 HPLC 纯化后， 获得 29.6mg(7.1％ ) 期望的标题化合物。

    [1820] MS(ES+， M+1) ： 528 1

    [1821] H-NMR(300MHz， CD3OD) ： 8.68(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.89-7.98(m， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.40-7.50(m， 1H)， 7.13-7.30(m， 9H)， 3.82-4.05(m， 5H)， 3.70-3.82(m， 2H)， 2.53(s， 3H)， 2.45(s， 3H)。

    [1822] 实施例 61.0 ： 甲基 -(2- 甲基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1823] 与实施例 60 类似地制备此化合物。使 416mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 与 270mg(0.79mmol)4-(2- 甲基 -5- 甲 基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛反应， HPLC 纯化后， 最后得到 88.3mg(20.7％ ) 预期的化合物。

    [1825] MS(ES+， M+1) ： 542 1

    [1826] H-NMR(300MHz， CD3OD) ： 7.89(d， 1H)， 7.80(dd， 1H)， 7.59(s， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.15-7.29(m， 9H)， 3.88-4.01(m， 5H)， 3.75-3.86(m， 2H)， 2.61(s， 3H)， 2.52(s， 3H)， 2.42(s， 3H)。

    [1827] 实施例 62.0 和 63.0 ： (6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇和 (6-(2， 6- 二氟苯基 )-2- 甲氧基 -5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇

    [1824] 将 240mg(0.42mmol)6-(2， 6- 二氟苯基 )-5-(4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 羧酸甲酯 ( 实施 例 28) 溶于 8.3mL 乙醚 / 四氢呋喃中。加入 15.7mg(0.42mmol)LiAlH4 并在室温下过夜搅拌 反应混合物。加入另外 10mg LiAlH4 并继续搅拌 5 小时。用饱和 NaHCO3 处理反应混合物， 并用甲基 - 叔丁基醚萃取 3 次。用盐水洗涤合并的有机萃取液， 干燥， 蒸发溶剂， 然后通过 HPLC 纯化。获得 1mg(0.4％ ) 所述甲醇 - 衍生物和 53.8mg(21.2％ ) 所述 2- 甲氧基 - 甲醇 衍生物。

    [1829] 甲醇衍生物 ： 1

    [1831] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 9.01(s ， 1H) ， 8.69(d ， 1H) ， 8.29(s ， 1H) ， 8.09(d ， 1H) ， 7.89-7.98(m， 1H)， 7.35-7.50(m， 4H)， 7.28-7.34(m， 2H)， 6.92-7.05(m， 2H)， 4.92(s， 2H)， 3.85-3.99(m， 1H)， 3.69-3.83(m， 4H)， 3.52-3.66(m， 2H)。

    [1832] 甲氧基 - 甲醇衍生物 ：

    [1833] MS(ES+， M+1) ： 581 1

    [1834] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 14.40(br.， 1H)， 8.65(d， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.85-7.98(m， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.39-7.50(m， 1H)， 7.20-7.35(m， 1H)， 7.05-7.20(m， 4H) ， 6.89-7.01(m ， 2H) ， 4.90(s ， 2H) ， 3.62-3.78(m 和 s ， 4H) ， 3.50-3.62(m ， 4H) ， 3.20-3.40(m， 2H， 溶剂的水的信号影响此积分 )。

    [1835] 实 施 例 63.1 ： [6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 氧 基 -5-(4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇

    [1836] 与实施例 63.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1838] MS(ES+， M+1) ： 595 1

    [1839] H-NMR(400MHz ， d6-DMSO) ： 14.30(br. ， 1H) ， 8.55(s ， 1H) ， 7.71-7.87(m ， 3H) ， 7.22-7.38(m， 2H)， 7.04-7.21(m， 4H)， 6.90-7.01(m， 2H)， 4.90(s， 2H)， 3.62-3.78(m， 4H)， 3.49-3.60(m， 4H)， 3.20-3.40(m， 2H， 溶剂的水的信号影响积分 )， 2.52(s， 3H)。

    [1840] 实 施 例 63.2 ： [6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-2- 甲 氧 基 -5-(4-{4-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 基 甲 基 }- 苯 基 )- 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 )- 甲醇

    [1837] 与实施例 63.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。 1

    [1843] H-NMR(400MHz ， d6-DMSO) ： 14.18(br. ， 1H) ， 8.59(s ， 1H) ， 7.73-7.83(m ， 3H) ， 7.22-7.34(m， 2H)， 7.10-7.21(m， 4H)， 6.90-7.00(m， 2H)， 4.92(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 3.40(s， 2H)， 2.68-2-82(m， 3H)， 2.52(s， 3H， 在 溶 剂 的 信 号 下 )， 1.95-2.08(m， 2H)， 1.83-1.95(m， 2H)， 1.63-1.82(m， 2H)。

    [1844] 实施例 63.3 ： (6-(2， 6- 二氟苯基 )-2- 甲氧基 -5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 )- 甲醇

    [1842] 与实施例 63.0 类似， 通过用适当的胺中间体进行还原性胺化制备标题化合物。

    [1847] MS(ES+， M+1) ： 609 1

    [1848] H-NMR(400MHz ，d6-DMSO) ： 14.33 和 13.82(br. ， 1H) ， 8.55-8.70(m ， 2H) ， 7.73-8.03(m， 3H)， 7.35-7.52(m， 1H)， 7.21-7.35(m， 1H)， 7.05-7.23(m， 4H)， 6.89-7.01(m， 2H) ， 4.92(s ， 2H) ， 3.69(s ， 3H) ， 3.42(s ， 2H) ， 2.68-2-82(m ， 3H) ， 1.95-2.11(m ， 2H) ， 1.82-1.95(m， 2H)， 1.64-1.80(m， 2H)。

    [1849] 实施例 64.0 ： 异丙基 -(2- 甲基 -6- 苯基 -7-{4-{3-[5-( 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1846] 将 227.9mg(0.83mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 6.5mL NMP 中。加入 0.25mL(1.8mmol) 三乙胺并搅拌反应混合物 1 小时。加入 280mg(0.76mmol)4-(2- 甲基 -5- 异丙基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲 醛和 0.08mL(1.36mmol) 乙酸。 在室温下搅拌反应混合物 3 天。 分批加入 176.2mg(0.83mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下搅拌反应混合物 18 小时。加入另外 88mg NaBH(OAc)3 并继续搅拌 26 小时。经常规后处理并通过柱色谱和 HPLC 纯化后， 获得 4.9mg(1.1％ ) 期望的标题化合 物。

    [1852] MS(ES+) ： 556 1

    [1853] H-NMR(300MHz， CD3OD) ： 8.66(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.89-7.98(m， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.40-7.50(m， 1H)， 7.12-7.34(m， 9H)， 3.86-3.99(m， 1H)， 3.71-3.86(m， 4H)， 3.57-3.70(m， 2H)， 3.40(sep.， 1H)， 2.43(s， 3H)， 1.00(d， 6H)。

    [1854] 实 施 例 65.0 ：异 丙 基 -(2- 甲 基 -6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1851] 与实施例 64 类似地制备此化合物。使 399.3mg 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 与 280mg(0.76mmol)4-(2- 甲基 -5- 异 丙基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛反应， 通过 HPLC 纯化后， 最终得 到 10.4mg(2.34％ ) 期望的化合物。

    [1857] MS(ES+， M+1) ： 570 1

    [1858] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 7.96(d， 1H)， 7.71(dd， 1H)， 7.03-7.42(m， 11H)， 4.25(1H)， 3.70-4.10(m， 6H)， 3.53-3.70(m， 2H)， 2.59(s， 3H)， 2.52(s， 3H)， 1.03(d， 6H)。

    [1859] 实 施 例 66.0 ： 异 丙 基 -(6- 苯 基 -7-{4-{3-[5-( 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -5- 基 )- 胺

    [1856] 将 253.8mg(0.93mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 7.2mL NMP 中。加入 0.26mL(1.85mmol) 三乙胺并搅拌反应混合物 1 小时。加入 300mg(0.84mmol)4-(5- 异丙基氨基 -6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 )- 苯甲醛和 0.12mL(2.02mmol) 乙酸。在室温下搅拌反应混合物 24 小时。分批加入 463.8mg(2.2mmol) NaBH(OAc)3， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。 经常规后处理和柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 132mg(27.5％ ) 纯的标题化合物和 42mg(9.2％ ) 略微不纯的标 题化合物。 1

    [1862] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.65(br.， 1H)， 8.16(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.91(br.， 1H) ， 7.62(s ， 1H) ， 7.45(br. ， 1H) ， 7.12-7.30(m ， 5H) ， 6.97-7.10(m ， 4H) ， 6.16(d ， 1H) ， 3.70(br.， 1H)， 3.48-3.51(m， 4H)， 3.22-3.38(m， 2H， 在 溶 剂 的 水 的 信 号 下 )， 3.03(sep.， 1H)， 0.90(d， 6H)。

    [1863] 实施例 67.0 ： 甲基 -(6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺

    [1861] 将 148.4mg(0.54mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 4.2mL NMP 中。加入 0.15mL(1.08mmol) 三乙胺并搅拌反应混合物 1 小时。加入 200mg(0.49mmol)4-(7- 甲 基 氨 基 -6- 苯 基 -2- 吡 啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛和 0.07mL(1.18mmol) 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 271.2mg(1.28mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。经常规后处理和柱色谱 纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 71.6mg(22％ ) 纯的标题化合物。

    [1866] MS(CI， M+1) ： 592 1

    [1867] H-NMR(300MHz ， CDCl 3) ： 8.80(d ， 1H) ， 8.69(d ， 1H) ， 8.50(d ， 1H) ， 8.20(d ， 1H) ， 7.78-7.95(m， 2H)， 7.05-7.50(m， 11H)， 6.70(q， 1H)， 3.90-4.10(m， 1H)， 3.63-3.85(m， 4H)， 3.45-3.60(m， 2H)， 2.59(d， 3H)。

    [1868] 实施例 68.0 ： 异丙基 -(6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 甲 基 ]- 苯 基 }-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -7- 基 )- 胺

    [1869] 将 138.8mg(0.51mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 3.9mL NMP 中。加入 0.15mL(1.08mmol) 三乙胺并搅拌反应混合物 1 小时。加入 200mg(0.46mmol)4-(7- 异丙基氨基 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯甲醛和 0.05mL(0.83mmol) 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 107mg(0.51mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。经常规后处理和柱色谱纯 化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 后， 获得 87.2mg(30.6％ ) 纯的标题化合物。

    [1871] MS(ES+， M+1) ： 620 1

    [1872] H-NMR(300MHz ， CD 3OD) ： 8.75(d ， 1H) ， 8.69(d ， 1H) ， 8.40(d ， 1H) ， 8.10(d ， 1H) ， 8.05(dd ， 1H) ， 7.95(dd ， 1H) ， 7.50-7.61(m ， 1H) ， 7.40-7.50(m ， 1H) ， 7.12-7.38(m ， 9H) ， 3.94(hep， 1H)， 3.54-3.82(m， 7H)， 1.09(d， 6H)。

    [1873] 实 施 例 69.0 ： 异 丙 基 -(6- 苯 基 -2- 吡 啶 -2- 基 -5-{4-[3-[5-(6- 甲 基 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -7- 基 )- 胺

    [1870] 将 138.8mg(0.51mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 纯度 60％ ) 溶于 3.9mLNMP 中。加入 0.15mL(1.08mmol) 三乙胺并搅拌反应 混合物 1 小时。加入 200mg(0.46mmol)4-(7- 异丙基氨基 -6- 苯基 -2- 吡啶 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛和 0.05mL(0.83mmol) 乙酸。在室温下过夜搅拌 反应混合物。分批加入 107mg(0.51mmol)NaBH(OAc)3， 并在室温下过夜搅拌反应混合物。用 NaHCO3 处理反应混合物， 并滤出形成的沉淀。用甲基 - 叔丁基醚萃取滤液。水洗有机相， 干 燥 (Na2SO4)， 并除去溶剂。合并此残余物和沉淀， 并通过柱色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 再通过 HPLC 纯化， 得到 7.4mg(2.54％ ) 期望的化合物。

    [1876] MS(ES+， M+1) ： 634 1

    [1877] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.75(d， 1H)， 8.39(d， 1H)， 8.03(dd， 1H)， 7.90(d， 1H)， 7.81(dd， 1H)， 7.51-7.59(m， 1H)， 7.14-7.39(m， 10H)， 3.89(hep， 1H)， 3.60-3.78(m， 5H)， 3.49-3.59(m， 2H)， 2.60(s， 3H)， 1.09(d， 6H)。

    [1878] 实 施 例 70.0 ： 2- 环 丙 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1879] 将 221.5mg(0.81mmol)2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 溶于 6.3mL NMP 中。加入 0.23mL(1.62mmol) 三乙胺并搅拌反应混合物 1 小时。加入 250mg(0.73mmol)4-(2- 环丙基 -6- 苯基 -[1， 2， 4-a] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲 醛和 0.1mL(1.76mmol) 乙酸。在室温下过夜搅拌反应混合物。分批加入 404mg(1.91mmol) NaBH(OAc)3， 并 在 室 温 下 搅 拌 反 应 混 合 物 4 小 时。 用 饱 和 NaHCO3 溶 液 处 理 反 应 混 合 物， 并滤出沉淀出的粗产物， 通过柱色谱 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷 / 甲醇 ) 纯化， 得到 229.4mg(59.4％ ) 纯的标题化合物。

    [1881] MS(ES+， M+1) ： 526 1

    [1882] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 14.45(br.， 1H)， 9.29(s， 1H)， 8.65(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.93(br.， 1H)， 7.48(br.， 1H)， 7.18-7.38(m， 9H)， 3.72(br.， 1H)， 3.50-3.65(m， 4H)， 3.24-3.40(m， 2H， 在溶剂的水的信号下 )， 2.12-2.22(m， 1H)， 0.93-1.13(m， 4H)。

    [1883] 实施例 71.0 ： 5-(4-{3-[5-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮 杂环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1880] 将 4-(2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯甲醛 (200mg， 0.548mmol)、 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl(174mg，

    [1885] 纯度 60％ )、 三乙胺 (0.168mL)、 AcOH(0.075mL) 和 NMP(4.6mL) 的混合物在室温下过夜搅 拌。搅拌三乙酰氧基硼氢化钠 (279mg) 和混合物 3h。在 CH2Cl2 和水之间分配反应混合物， 分离有机相， 干燥， 并真空浓缩。残余物经制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物 (78mg)， 为白 色固体。

    [1886] UPLC-MS ： RT ＝ 0.96min ； m/z ＝ 546.55 ； 1

    [1887] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 14.15(br s)， 9.33(s， 1H)， 7.75-7.83(m， 2H)， 7.19-7.33(m， 10H)， 3.66-3.74(m， 1H)， 3.54-3.59(m， 4H)， [2H 被 溶 剂 掩 盖 ]， 2.65(s， 3H)， 2.52(s， 3H)ppm。

    [1888] 实 施 例 72.0 ： 2- 甲 硫 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1889] 与实施例 71 类似， 从相应的醛 (200mg) 和胺盐酸盐 (165mg) 制备标题化合物。经 制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物 (120mg)， 含有少量甲酸杂质。

    [1891] UPLC-MS ： RT ＝ 0.90min ； m/z ＝ 530.1(ES-) ； 1

    [1892] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 14.46(br s)， 9.33(s， 1H)， 8.64(m， 1H)， 8.02(d， 1H)， 8.92(br s， 1H)， 7.46(br s， 1H)， 7.20-7.33(m， 9H)， 3.72(m， 1H)， 3.57-3.61(m， 4H)， [2H 被溶剂掩盖 ]， 2.65(s， 3H)ppm。

    [1893] 与实施例 72.0 类似， 通过使用适当的胺盐酸盐， 制备以下实施例。

    [1890] 实 施 例 73.0 ： 2- 甲 磺 酰 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1896] 步骤 1 ： [4-(2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 甲醇 将 5- 氯 -2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (310mg， 1.12mmol)、 [4-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 硼酸 (187mg， 1.23mmol)、 2.32mL Na2CO3 溶液 (10％ )、 56mg 1， 1’ -双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁二氯钯 (II) 和 3.6mL DME 的混合物在微波辐射下在 100℃加热 50min。 用 100mg 份的 5- 氯 -2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶平行进行另一反应。 冷却后， 合并此二混合物， 用水稀释， 并用 CH2Cl2 萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液， 干 燥， 并真空浓缩， 得到标题化合物的粗品， 未经进一步纯化用于下一步骤。

    [1900] UPLC-MS ： RT ＝ 1.08min ； m/z ＝ 349.51 ；

    [1901] 步骤 2 ： [4-(2- 甲硫基 -6- 苯基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 甲 醇

    [1902] 将 间 氯 过 苯 甲 酸 (0.517g， 纯 度 70 ％ ) 加 入 来 自 步 骤 1 的 粗 产 物 中， 并加入 CH2Cl2 直至混合物溶解 (15.8mL)。在室温下过夜搅拌混合物。真空浓缩反应物， 溶于少 量的 CH2Cl2， 并过滤。真空浓缩滤液， 并通过硅胶色谱纯化残余物 ( 梯度洗脱 ： 1∶1 己 烷∶ EtOAc 至 EtOAc)， 得到标题化合物 (180mg)， 为白色泡沫。

    [1903] UPLC-MS ： RT ＝ 0.93min ； m/z ＝ 381.44 ；

    [1904] 步 骤 3： 2- 甲 磺 酰 基 -6- 苯 基 -5-{4-[3-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1899] 将 来 自 步 骤 2 的 醇 (180mg， 0.47mmol) 溶 于 CH2Cl2(14mL) 中， 并加入三乙胺 (0.098mL)， 然后将混合物冷却至 0℃。 滴加甲磺酰氯 (0.040mL) 并使混合物过夜温热至 rt。 用水终止反应， 用 CH2Cl2 萃取， 并用盐水洗涤合并的有机相， 干燥， 并真空浓缩。

    [1906] 将粗品甲磺酸酯立即溶于 DMF(4.5mL)， 加入 2-(5- 氮杂环丁烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl(130mg) 中， 然后加入三乙胺 (0.264mL)。将混合物在 80℃加热 3 小时。冷却后， 用水终止反应， 并过滤沉淀出的固体， 得到粗产物。通过色谱纯化， 然后通过 制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物 ；

    [1907] UPLC-MS ： RT ＝ 0.80min ； m/z ＝ 564.51。

    [1908] 实 施 例 73.1 ： 2- 甲 磺 酰 基 -6- 苯 基 -5-{4-[4-(5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1909] 与实施例 73.0 类似， 通过在步骤 3 中使用适当的胺盐酸盐制备标题化合物。

    [1911] UPLC-MS ： RT ＝ 0.77min ； m/z ＝ 590.32(ES-) ； 1

    [1912] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ ＝ 14.13(br s)， 9.63(s， 1H)， 8.62(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.89(t， 1H)， 7.24-7.44(m， 10H)， 3.47-3.49(m， 5H)， 2.77-2.81(m， 2H)， [1H 被 溶 剂 掩 盖 ]， 2.01-2.09(m， 2H)， 1.89-1.94(m， 2H)， 1.68-1.79(m， 2H)ppm。

    [1913] 实施例 74.0 ： 7-(4-{3-[5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 ]- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 }- 苯基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯

    [1910] 类 似 于 以 上 描 述 制 备 标 题 化 合 物， 通 过 使 500mg(1.4mmol)7-(4- 甲 酰 基 苯 基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯与 671.9mg(1.4mmol)2-(5- 氮杂环丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )-6- 甲基吡啶 x 2HCl( 纯度 60 ％ ) 反应， 纯化后， 得到 75.6mg(9.2％ ) 期望的产物。

    [1916] MS(ES+， M+1) ： 557 1

    [1917] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 14.23( 很 宽 的 峰， 1H)， 9.00(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 7.72-7.88(m， 2H)， 7.15-7.40(m， 10H)， 3.88(s， 3H)， 3.50-3.80(m， 5H)， 3.22-3.39(m， 2H， 在 溶剂的水的信号下 )， 2.51(s， 3H)。

    [1918] 实施例 74.1 ： 6- 苯基 -7-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯

    [1915] 类似于以上描述制备标题化合物， 通过使 500mg(1.4mmol) 的 7-(4- 甲酰基苯 基 )-6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯与 383.6mg(1.4mmol) 的 2-(5- 氮杂环丁 烷 -3- 基 -[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 反应， 经纯化后得到 132.6mg(15.7％ ) 期望 的产物。

    [1921] MS(ES+， M+1) ： 543 1

    [1922] H-NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 14.42( 很 宽 的 峰， 1H)， 9.00(s， 1H)， 8.63(d， 1H)， 8.44(s， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.94(br.， 1H)， 7.12-7.52(m， 10H)， 3.89(s， 3H)， 3.50-3.82(m， 5H)， 3.22-3.39(m， 2H， 在溶剂的水的信号下 )。

    [1923] 实施例 75.0 ： 6- 苯基 -7-{4-[3-[5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 氮杂 环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲醇

    [1920] 向 61.4mg(0.11mmol) 的 6- 苯 基 -7-{4-[3-[5- 吡 啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三 唑 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 ( 实施 例 74.1 中所述 ) 在 3mL THF 中的溶液加入 4.3mg(0.11mmol) 的 LiAlH4。 在回流下加热 5 小 时后， 将反应混合物倒入饱和 NaHCO3， 并用叔丁基甲基醚萃取 3 次。除去溶剂， 并通过 HPLC 色谱纯化残余物。得到 2.6mg(4％ ) 的期望的产物。 1

    [1926] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.68(d， 1H)， 8.35(s， 1H)， 8.19(d， 1H)， 7.79-7.89(m， 1H) ， 7.52(s ， 1H) ， 7.08-7.50(10H) ， 4.90(s ， 2H) ， 3.95-4.12(m ， 1H) ， 3.62-3.90(m ， 4H) ， 3.48-3.63(m， 2H)。

    [1927] 实施例 76.0 ： 6-(2， 5- 二氟苯基 )-2- 甲基 -5-{4-[4-(5- 吡啶 -2- 基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶

    [1925] 类似于以上描述制备标题化合物， 通过使 276mg 的 4-[6-(2， 5- 二氟苯基 )-2- 甲 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯甲醛 ( 纯度仅 30％ ) 与 71.4mg 的 2-(5- 哌 啶 -4- 基 -2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 )- 吡啶 x 2HCl 反应， 进行色谱后得到 42.4mg(30.2％ ) 期望的产物。

    [1929] MS(CI， M+1) ： 564 1

    [1931] H-NMR(300MHz， CDCl3) ： 8.72(s， 1H)， 8.65(d， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.78-7.89(m， 1H)， 7.18-7.84(m， 5H)， 6.98-7.12(m， 2H)， 6.86-6.98(m， 1H)， 3.52(s， 2H)， 2.78-3.01(m， 3H)， 1.83-2.25(m， 6H)。

    [1932] 生物学研究

    [1933] 以下测定可用来说明本发明的化合物的商业用途。

    [1934] 生物学测定 1.0 ： Akt1 激酶测定

    [1935] 本发明的化合物的 Akt1 抑制活性可用以下段落中所述的 Akt1TR-FRET 测定定量。

    [1936] 在昆虫细胞中表达的 His- 标记的人类重组激酶全长 Akt1 购自 Invitrogen( 货号 PV 3599)。使用生物素化的肽生物素 -Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C- 末端为酰胺形式 ) 作为激酶 反应的底物， 它可购自例如 Biosynthan GmbH(Berlin-Buch， Germany) 公司。

    [1937] 为了测定， 将 50nl 的浓缩 100 倍的测试化合物在 DMSO 中的溶液吸移入黑色小 体积的 384 孔微量滴定板 (Greiner Bio-One， Frickenhausen， Germany) 中， 加入 Akt1 在 测 定 缓 冲 液 [50mM TRIS/HCl pH 7.5， 5mM MgCl2， 1mM 二 硫 苏 糖 醇， 0.02 ％ (v/v)Triton X-100(Sigma)] 中的溶液 (2μl)， 并在 22℃下温育混合物 15min 以使测试化合物与酶在激 酶反应开始之前预先结合。然后， 通过加入腺苷三磷酸 (ATP， 16.7μM ＝＞在 5μl 测定体 积中的终浓度是 10μM) 和底物 (1.67μM ＝＞在 5μl 测定体积中的终浓度是 1μM) 在测 并在 22℃下温育所得的混合物 60min 的反应时 定缓冲液中的溶液 (3μl) 使激酶反应开始， 间。在测定中， 根据酶批次的活性， 调节 Akt1 的浓度， 并适当选择 Akt1 的浓度以使测定在 线性范围内， 典型的酶浓度是约 0.05ng/μl( 在 5μl 测定体积中的终浓度 )。

    [1938] 通过加入 5μl 的 HTRF 检测试剂溶液 (200nM 链霉亲和素 -XL665[Cisbio] 和 1.5nM 抗 - 磷酸丝氨酸抗体 [Millipore， cat.#35-001] 和 0.75nM LANCE Eu-W 1024 标记的抗 - 小 鼠 IgG 抗体 [Perkin Elmer]) 在 EDTA 水溶液 (100mM EDTA， 在 50mM HEPES/NaOH pH 7.5 中 的 0.1％ (w/v) 牛血清白蛋白 ) 终止反应。

    [1939] 在 22℃下温育所得的混合物 1h 以使生物素化的磷酸化的肽与链霉亲和素 -XL665 和抗体结合。然后通过测定从抗 - 小鼠 IgG-Eu- 螯合剂至链霉亲和素 -XL665 的共振能量 转移评价磷酸化的底物的量。 因此， 在 HTRF 读数器， 例如 Rubystar(BMG Labtechnologies， Offenburg， Germany) 或 Viewlux(Perkin-Elmer) 中测定在 350nm 激发后在 620nm 和 665nm 的荧光发射。在 665nm 与在 622nm 的发射的比值视为磷酸化的底物的量的量度。将数据标 准化 ( 无抑制剂的酶反应＝ 0％抑制， 除了酶之外的所有其他测定组分＝ 100％抑制 )。通 常， 在相同的微量滴定板上， 以 20μM-1nM 范围内的 10 种不同浓度 (20μM， 6.7μM， 2.2μM， 0.74μM， 0.25μM， 82nM， 27nM， 9.2nM， 3.1nM 和 1nM， 在测定前， 在浓缩 100 倍的储备溶液的 水平， 通过 1 ∶ 3 系列稀释制备该稀释系列 )， 平行两份地测定各浓度的测试化合物的值， 并 使用自身软件按照 4 参数拟合计算 IC50 值。

    [1940] 生物学测定 2.0 ： Akt2 激酶测定

    [1941] 本发明的化合物的 Akt2 抑制活性用以下段落中所述的 Akt2 TR-FRET 测定定量。

    [1942] 在昆虫细胞中表达并被 PDK1 激活的 His- 标记的人类重组激酶全长 Akt2 购自 Invitrogen( 货号 PV 3975)。使用生物素化的肽生物素 -Ahx-KKLNRTLSFAEPG(C- 末端为酰 胺形式 ) 作为激酶反应的底物， 它可购自例如 Biosynthan GmbH(Berlin-Buch， Germany) 公司。 为了测定， 将 50nl 的浓缩 100 倍的测试化合物在 DMSO 中的溶液吸移入黑色小 体积的 384 孔微量滴定板 (Greiner Bio-One， Frickenhausen， Germany) 中， 加入 Akt2 在 测 定 缓 冲 液 [50mM TRIS/HCl pH 7.5， 5mM MgCl2， 1mM 二 硫 苏 糖 醇， 0.02 ％ (v/v)Triton X-100(Sigma)] 中的溶液 (2μl)， 并在 22℃下温育混合物 15min 以使测试化合物与酶在激 酶反应开始之前预先结合。然后， 通过加入腺苷三磷酸 (ATP， 16.7μM ＝＞在 5μl 测定体 积中的终浓度是 10μM) 和底物 (1.67μM ＝＞在 5μl 测定体积中的终浓度是 1μM) 在测 定缓冲液中的溶液 (3μl) 使激酶反应开始， 并在 22℃下温育所得的混合物 60min 的反应时 间。在测定中， 根据酶批次的活性， 调节 Akt2 的浓度， 并适当选择 Akt2 的浓度以使此测定 在线性范围内， 典型的酶浓度是约 0.2ng/μl( 在 5μl 测定体积中的终浓度 )。

    [1944] 通过加入 5μl 的 HTRF 检测试剂溶液 (200nM 链霉亲和素 -XL665[Cisbio] 和 1.5nM 抗 - 磷酸丝氨酸抗体 [Millipore， cat.#35-001] 和 0.75nM LANCE Eu-W 1024 标记的抗 - 小 鼠 IgG 抗体 [Perkin Elmer]) 在 EDTA 水溶液 (100mM EDTA， 在 50mM HEPES/NaOH pH 7.5 中 的 0.1％ (w/v) 牛血清白蛋白 ) 终止反应。

    [1945] 在 22 ℃ 下 温 育 所 得 的 混 合 物 1h 以 使 生 物 素 化 的 磷 酸 化 的 肽 与 链 霉 亲 和 素 -XL665 和抗体结合。然后通过测定从抗 - 小鼠 IgG-Eu- 螯合剂至链霉亲和素 -XL665 的共振能量转移评价磷酸化的底物的量。因此， 在 TR-FRET 读数器， 例如 Rubystar(BMG Offenburg， Germany) 或 Viewlux(Perkin-Elmer) 中测定在 350nm 激发后 Labtechnologies， 在 620nm 和 665nm 的荧光发射。在 665nm 与在 622nm 的发射的比值视为磷酸化的底物的量 的量度。 将数据标准化 ( 无抑制剂的酶反应＝ 0％抑制， 除了酶之外的所有其他测定组分＝ 100％抑制 )。 通常， 在相同的微量滴定板上， 以 20μM-1nM 范围内的 10 种不同浓度 (20μM， 6.7μM， 2.2μM， 0.74μM， 0.25μM， 82nM， 27nM， 9.2nM， 3.1nM 和 1nM， 在测定前， 在浓缩 100 倍的储备溶液的水平， 通过 1 ∶ 3 系列稀释制备该稀释系列 )， 平行双份地测定各浓度的测 试化合物的值， 并使用自身软件按照 4 参数拟合计算 IC50 值。

    [1946] 本发明的优选的化合物在 Akt1 或 Akt2 激酶测定中显示出 ： IC50 ＜ 5μM， 更优选 地， IC50 ＜ 0.5μM， 甚至更优选地， IC50 ＜ 0.05μM。

    [1947] 细胞测定 ： p-PRAS40 和 p-AKT 测定

    [1948] 用 HEK293-AKT 和 HEK293-PRAS40 细胞系进行细胞 AKT 活性评价。这些细胞系将 AKT 或 PRAS40 分别表达为与绿色荧光蛋白 (GFP， 激发态 Tb 荧光团的适合的 TR-FRET 受体 ) TM 的融合体。使用 LanthaScreen Tb- 抗 -AKT(S473) 和 Tb- 抗 -pPRAS40[pThr246] 抗体检 测在细胞溶解产物中 AKT 抑制剂对 GFP-PRAS40 或 GFP-AKT 融合蛋白的磷酸化状态的效力。

    [1949] 生物学测定 3.1 ： p-PRAS40 测定

    [1950] 以 20000 个细胞 / 孔将 HEK293-PRAS40 细胞 (PerkinElmer#6007688) 接种在 384 孔 MTP 中。在 37℃下过夜孵育后， 将稀释在生长培养基中的测试化合物加入细胞中。处理 1 小时后， 用终浓度 500pM 的胰岛素 (Insulin #12585-014Invitrogen) 刺激细胞 40min。 其 后， 用含有 20mM Tris， pH 7.4， 5mM EDTA， 150mM NaCl， 1％ NP-40， 磷酸酶 / 蛋白酶抑制剂和 5nM Tb- 抗 -AKT 的缓冲液溶解细胞。在室温下孵育 2 小时后， 使用 PHERAstar 读板器 (BMG LABTECH) 检测 TR-FRET 值， 并使用 520/490nm 发射比计算 IC50。

    [1951] 生物学测定 3.2 ： p-AKT 测定

    [1943] 除了细胞系是 HEK293-AKT 并且刺激是 5ng/mL IGF-1 之外， 与 p-PRAS40 方案类似， 进行磷酸 AKT 测定。

    [1953] 本发明的优选的化合物在 p-PRAS40 或 p-AKT 测定中显示出 ： IC50 ＜ 10μM， 更优选 地， IC50 ＜ 1μM。

    [1954] 生物学测定 4.0 ： 肿瘤细胞增殖测定

    [1955] 在基于细胞的测定中测试化合物， 其测定接触药物 72h 后化合物抑制肿瘤细 胞 增 殖 的 能 力。 使 用 来 自 Promega(Cat.#G7573) 的 Cell Titer-Glo 发 光 细 胞 活 力 试 剂 盒 测 定 细 胞 活 力。 以 1000-5000 个 细 胞 / 孔 ( 取 决 于 细 胞 系 ) 在 黑 色 / 透 明 底 板 (Fisher#07-200-565) 上在 100mL 培养基中接种细胞。 对于测定的各细胞系， 将细胞接种在 单独的板上用于在 t ＝ 0 小时和 t ＝ 72 小时时间点测定发光。在 37℃下过夜孵育后， 通 过加入 100μL Cell Titer-Glo 溶液 / 孔测定 t ＝ 0 样品的发光值， 将板移至定轨振荡器 在室温下振荡 10 分钟， 然后在 Wallac Victor2 1420 Multi-label HTS Counter 上使用发 光测定窗 ( 在 428nM 测定最大光检测 ) 读板。用终体积 50μL 的稀释在生长培养基中的化 合物处理用于 t ＝ 72 小时时间点的剂量板。然后在 37℃下孵育细胞 72 小时。通过加入 150μL 的 Promega CellTiter-Glo 溶液， 将细胞置于振荡器上在室温下振荡 10 分钟， 然后 使用 Victor 发光计读取发光， 来测定 t ＝ 72 小时样品的发光值。使用专用于荧光素酶测 定的模板处理数据。简言之， 对于经处理的和未经处理的样品， 从 t ＝ 72 小时时间点测定 的那些值减去 t ＝ 0 值。经药物处理的和对照的发光之间的百分比差用来计算生长的抑制 百分比。

    [1956] 以下进一步的细胞测定可用来进一步说明本发明所述的化合物的商业用途。

    [1957] 生物学测定 5.0 ： 细胞 PI3K/Akt 途径测定

    [1958] 为了研究本发明的化合物的细胞活性， 基于酶联免疫吸附测定 (ELISA) 的测 定可用来研究对 Akt 磷酸化的抑制效力。此测定是基于夹心 ELISA 试剂盒 (PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473) ； Cell Signaling， USA ； #7160)。

    [1959] 此 ELISA 试剂盒检测磷酸化的 Akt 蛋白的内源水平。磷酸 -Akt(Ser473) 抗体 (Cell Signaling， USA ； #9271) 已被涂布于微孔上。与细胞溶解产物一起温育后， 涂布的 抗体捕获磷酸化的 Akt 蛋白。充分清洗后， 加入 Akt1 单克隆抗体 (Cell Signaling， USA ； #2967) 以检测被捕获的磷酸 -Akt1 蛋白。然后， 使用 HRP-- 连接的抗 - 小鼠抗体 (HRP ： 辣 根过氧化物酶 ； Cell Signaling， USA ； #7076) 识别结合的检测抗体。加入 HRP 底物 ( ＝ 3， 3′， 5， 5′ - 四甲基联苯胺 (TMB) ； Cell Signaling， USA ； #7160) 显色。此显色的光密度大 小与磷酸化的 Akt 蛋白的量成正比。

    [1960] 将 MCF7 细胞 (ATCC HTB-22) 以 10000 个细胞 / 孔的密度接种于 96 孔平底板中。 接种后 24 小时， 使用低血清培养基 (IMEM 培养基， 包含 0.1 ％碳处理的 FCS(FCS ： 胎牛血 清 )) 使细胞血清饥饿。24 小时后， 将各 1μl 的化合物稀释溶液 ( 将测试化合物溶于二 甲亚砜 (DMSO) 成为 10mM 溶液， 然后稀释 ) 加入 96 孔板的各孔中， 并在 37℃下在含有 5％ CO2 的潮湿气氛中孵育 48h。为了刺激 Akt 磷酸化， 与化合物平行地加入 β- 调蛋白 (20ng/ mLβ-HRG)。在有或无稀释的化合物的情况下孵育含有未被刺激的对照细胞 ( 无 β- 调蛋 白刺激 ) 的孔。含有未被处理的对照细胞的孔 ( 无化合物 ) 充满含有 0.5％ v ∶ v DMSO 的 培养基， 用或不用 β- 调蛋白刺激。收集细胞， 并在 1x 细胞溶解缓冲液 (20mM Tris(pH7.5)， 150mM NaCl， 1mM 乙二胺 四乙酸 (EDTA)， 1mM 乙二醇双 (2- 氨基乙基 )-N， N， N′， N′ - 四乙酸 (EGTA)， 1vol％ Triton X-100， 2.5mM 焦磷酸钠， 1mM β- 甘油磷酸， 1mMNa3VO4， 1μg/mL 亮抑蛋白酶肽 ) 中用短暂的 超声处理溶解。 在 4℃下离心溶胞产物 10min， 并将上清液转移至新管中。 将 100μl 的样品 稀释剂 (0.1vol％ Tween-20， 0.1vol％叠氮化钠在磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 中 ) 加入微离心 管中， 并将 100μl 的细胞溶解产物转移至此管中并涡旋。将 100μl 的各稀释的细胞溶解 产物加入至适当的 ELISA 孔中， 并在 4℃下过夜温育。用 1x 清洗缓冲液 (1vol％ tween-20， 0.33vol ％麝香草酚， 在 PBS 中 ) 清洗板 4 次。接着， 将 100μl 的检测抗体 (Akt1(2H10) 单克隆检测抗体 ； Cell Signaling， USA ； #2967) 加入各孔， 并在 37 ℃下继续温育 1h。在 各步骤之间重复此清洗步骤。将 100μl 的第二抗体 ( 抗 - 小鼠 IgG HRP-- 连接的抗体 ； Cell Signaling， USA ； #7076) 加入各孔并在 37 ℃下温育 30min。然后， 将 100μl 的 TMB 底物 (0.05％ 3， 3’ ， 5， 5’ - 四甲基联苯胺， 0.1％过氧化氢， 复合多肽， 在缓冲溶液中 ； Cell Signaling， USA ； #7160) 加入各孔并在 25 ℃下温育 30min。最后， 将 100μl 的 STOP 溶液 (0.05vol％ α 和 β 不饱和羰基化合物 ) 加入各孔中并温和的振荡此板。在加入 STOP 溶 液后的 30min 内， 在 450nm 测定吸光度 (Wallac Victor2 ； Perkin Elmer， USA)。使用统计 Microsoft， USA) 进行数据分析。 程序 (Excel ；

    [1962] 生物学测定 6.0 ： 细胞 pGSK3 测定 ：

    [1963] 为了本发明的化合物的细胞活性， 基于 ELISA 的测定可用于磷酸化的蛋白糖原合 成酶激酶 3(GSK3)。此测定是基于固相夹心 ELISA， 其使用磷酸 -GSK3(Ser9) 特异性抗体 (BioSource International， Inc. ； Catalog #KHO0461) 检测磷酸化的 GSK3 的内源水平。 与 细胞溶解产物温育后， 涂布的抗体捕获磷酸化的 GSK3 蛋白。充分清洗后， 加入 GSK3 多克隆 抗体以检测被捕获的磷酸 -GSK3 蛋白。 然后使用第二抗体 ( 抗 - 兔 IgG-HRP) 识别被结合的 检测抗体。 进行第二次温育， 并清洗以除去所有过量的抗 - 兔 IgG-HRP， 然后加入底物溶液， 结合的酶作用于该底物产生颜色。此有色产物的强度与在原样本中存在的 GSK-3β[pS9] 的浓度成正比。

    [1964] 将 MCF7 细胞 (ATCC HTB-22) 以 10000 个细胞 / 孔的密度接种于 96 孔平底板中。 24 小时后， 将各 1μl 的化合物稀释溶液 ( 将测试化合物溶于二甲亚砜 (DMSO) 成为 10mM 溶 液， 然后稀释 ) 加入 96 孔板的各孔中， 并在 37℃下在含有 5％ CO2 的潮湿气氛中孵育 48h。

    [1965] 收集细胞， 并在细胞提取缓冲液 (10mM Tris， pH 7.4， 100mM NaCl， 1mM EDTA， 1mM EGTA， 1mM NaF， 20mM Na4P2O7， 2mM Na3VO4， 1％ Triton X-100， 10vol％甘油， 0.1vol％ SDS， 0.5vol％脱氧胆酸盐， 1mM 苯基甲基磺酰氟 (PMSF)) 中溶解。 在 4℃下离心溶胞产物 10min， 并将上清液转移至新管中。加入 50μl 的样品稀释液 ( 标准稀释缓冲液， Biosource)， 并 将 100μl 细胞溶解产物转移至此管中并涡旋。将 100μl 的各稀释的细胞溶解产物加入 至适当的 ELISA 孔板中， 并在室温下温育 3h。用 1x 清洗缓冲液 (Biosource) 清洗此板 4 次。将 50μl 的检测抗体 (GSK3(Ser9) 检测抗体 ； BioSource) 加入各孔， 并在室温下温育 30min。在各步骤之间重复此清洗步骤。将 100μl 的 HRP- 连接的第二抗体 ( 抗 - 小鼠 IgG HRP- 连接的抗体 ) 加入各孔， 并在室温下温育 30min。 将 100μl 的 TMB 底物 (0.05％ 3， 3’ ， 5， 5’ - 四甲基联苯胺， 0.1％过氧化氢， 复合多肽， 在缓冲溶液中 ； Biosource) 加入各孔， 并 在室温下温育 30min。最后， 将 100μl 的 STOP 溶液 (0.05vol％ α 和 β 不饱和羰基化合物 ) 加入各孔中， 并温和的振荡此板数秒。在加入 STOP 溶液后的 30min 内， 在 450nm 测定 吸光度 (Wallac Victor2 ； Perkin Elmer， USA)。

    [1966] 使 用 统 计 程 序 (Excel ； Microsoft， USA) 进 行 数 据 分 析， 并 计 算 pGSK3 抑 制 的 IC50。

    [1967] 生物学测定 7.0 ： 细胞增殖 / 细胞毒性测定 ：

    [1968] 可使用 OvCAR3， HCT116 和 A549 细胞系和 Alamar Blue( 刃天青 ) 细胞活力测定 (O′ Brien 等人， Eur J Biochem 267， 5421-5426， 2000) 评价本文所述的化合物的抗增殖活 性。刃天青被细胞脱氢酶活性 ( 与存活的增殖的细胞相关 ) 还原成发荧光的试卤灵。将测 试化合物溶于 DMSO 成为 10mM 溶液， 然后稀释。 将细胞如 HCT116 或 A549 细胞以 10000 个细 胞 / 孔 (OvCAR3 细胞 )、 1000 个细胞 / 孔 (HCT116 细胞 ) 或 2000 个细胞 / 孔 (A549 细胞 ) 的密度以 200μl/ 孔的体积接种于 96 孔平底板中。接种后 24 小时， 将各 1μl 的化合物稀 释液加入 96 孔板的各孔中。 按照至少平行两份的方式试验各化合物稀释液。 含有未被处理 的对照细胞的孔填充含有 0.5vol％ v ∶ v DMSO 的 200μlDMEM(Dulbecco 改良的 Eagle 培养 基 )。 然后， 在 37℃下在含有 5vol％ CO2 的潮湿气氛中与物质一起孵育细胞 72h。 为了测定 细胞的活力， 加入 20μl 的刃天青溶液 (90mg/l)。 在 37℃下温育 4h 后， 通过在 的消光和 的发射测定荧光 (Wallac Victor2 ； Perkin Elmer， USA)。 为了计算细 胞活力， 将未被处理的细胞的发射值设置为 100％活力， 并将被处理的细胞的荧光强度与未 被处理的细胞的值相关。活力以％值表示。利用非线性回归从浓度 - 效应曲线确定化合物 的细胞毒活性的相应 IC50 值。使用生物统计程序 (GraphPad Prism， USA) 进行数据分析。

    [1969] 生物学测定 8.0 ： 化学致敏测定

    [1970] 可评价本文公开的化合物使癌细胞对凋亡刺激物致感的能力。 在单独以及在与化 疗剂和靶向癌疗治疗剂组合的情况下， 试验 Akt 抑制剂， 以测定对凋亡诱导的效力。 3 4

    [1971] 将癌细胞以 2x10 至 1x10 个细胞 / 孔的浓度接种于 96 孔板中它们各自的生长培 养基中。48-72 小时后， 如下进行凋亡测定 ：

    [1972] 对于与化疗剂 ( 特别优选拓扑异构酶抑制剂 ( 例如多柔比星、 依托泊苷、 喜树碱或 米托蒽醌 ) 或抗有丝分裂剂 / 微管蛋白抑制剂 ( 例如长春新碱 )) 组合测定， 以各自的指定 浓度加入化合物， 并在 CO2 培养箱中在 37℃下孵育板 18 小时。对于使用化疗剂治疗的标准 组合测定， 按照各自的指定浓度同时加入。

    [1973] 对 于 包 括 加 入 靶 向 促 凋 亡 剂 如 死 亡 受 体 配 体 TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics) 的组合测定， 加入化合物， 1.5 小时后加入 TRAIL， 并在加入 TRAIL 后再孵育板 3-4 小时。至于时间过程， 将板与 TRAIL 配体一起孵育 2、 3、 4 和 6 小时， 然后终止测定。

    [1974] 对于此二方案， 总的最终体积不超过 250μl。在孵育时间结束时， 通过离心 (200x g； 10min， 在 rt 下 ) 使细胞成小团块， 并弃去上清液。 再悬浮细胞， 并使用溶解缓冲液 (Cell PLUS Death Detection ELISA ， Roche， Cat.No.11774425001) 在 rt 下孵育 30min。重复离心 (200x g ； 10min， 在 rt 下 ) 后， 将上清液的等分试样转移至微量板的涂布有链霉亲和素的孔 中。然后， 孵育 (2h， rt)， 上清液中的核小体与抗组蛋白抗体 ( 生物素标记的 ) 和抗 DNA 抗 体 ( 过氧化物酶缀合的 ； Cell Death Detection ELISAPLUS， Roche， 目录号 11774425001) 结 合。抗体 - 核小体复合物与微量板结合。在 rt 下清洗被固定的抗体 - 组蛋白复合物 3 次 以除去非免疫反应性的细胞组分。加入底物溶液 (2， 2′ - 联氮基 - 双 [3- 乙基苯并噻唑啉 -6- 磺酸 (ABTS) ； Cell Death Detection ELISAPLUS， Roche， 目录号 11 774 425 001)， 并 在 rt 下温育样品 15min。通过分光光度法 ( 在 的吸光度 ) 测定有色产物的量。 数据表示为对照的活性百分比， 将顺铂用作阳性对照。主观地将 50μM 顺铂的凋亡诱导定 义为 100 顺铂单位 (100CPU)。

    [1975] 下表给出本发明的选定实施例的选定数据。

    [1976] 165