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1、(10)申请公布号 CN 102250121 A (43)申请公布日 2011.11.23 CN 102250121 A *CN102250121A* (21)申请号 201110138764.3 (22)申请日 2011.05.26 C07D 499/74(2006.01) C07D 499/12(2006.01) (71)申请人 华北制药集团山西博康药业有限公 司 地址 030021 山西省太原市晋源区化工路 1 号 (72)发明人 陆晨阳 刘秀兰 李忠华 任青花 刘彦伟 (74)专利代理机构 太原华弈知识产权代理事务 所 14108 代理人 李毅 (54) 发明名称 萘夫西林酸的合成方法。
2、 (57) 摘要 萘夫西林酸的合成方法， 是将 6- 氨基青霉烷 酸悬浮在纯化水中， 以无机碱溶解后， 加入 1- 氯 甲酰基 -2- 乙氧基萘固体， 保持 pH 值为 6.8-7.2 反应得到缩合液， 经脱色、 萃取、 酸化析出结晶， 干 燥得到萘夫西林酸。与现有技术相比， 本发明用 纯化水代替有机溶剂， 用无机碱代替三乙胺作捕 酸剂， 割除了有机溶媒和有机碱的使用， 降低了成 本， 最大限度地降低了对人的危害和对环境的污 染， 更适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102250121。
3、 A1/1 页 2 1. 萘夫西林酸的合成方法， 包括以下步骤 ： 1） 将 6- 氨基青霉烷酸悬浮到纯化水中， 降温至 0-5， 加入一种无机碱使其溶解， 待溶 液澄清后得到溶液 a ； 2） 搅拌下， 15-20min 内把 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体缓慢匀速地加入到溶液 a 中， 同时以步骤 1） 的无机碱保持反应液的 pH 值在 6.8-7.2 之间 ； 3） 加料结束后， 在一适宜的温度范围内保温反应 15-30min 得到缩合液 b ； 4） 将上步缩合液 b 脱色， 加入萃取剂， 降温到适宜的温度， 酸化至 pH 1.5-2.0， 以析 出结晶 ； 5） 分离出结晶， 。
4、以纯化水洗涤至洗液的 pH 4.0， 于 45-55减压真空干燥到水分 3% 以下， 得到萘夫西林酸结晶。 2.根据权利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是所述纯化水的用量是6-氨 基青霉烷酸重量的 2-5 倍。 3. 根据权利要求 1 所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是用于溶解 6- 氨基青霉 烷酸的无机碱是碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠中的一种， 其加入量为使其溶解后的浓度为 3-10wt%。 4. 根据权利要求 1 所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是 6- 氨基青霉烷酸与 1- 氯 甲酰基 -2- 乙氧基萘的摩尔比是 1 1.0-1.1。 5.根据权利要求1所述的萘夫西林。
5、酸的合成方法， 其特征是所述步骤3） 中适宜的温度 范围是 15-20。 6. 根据权利要求 1 所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是所述的萃取剂为醋酸丁 酯、 醋酸乙酯、 正丁醇、 正己烷或石油醚中的任一种， 其用量为 6- 氨基青霉烷酸重量的 1-2 倍。 7. 根据权利要求 1 所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是所述的酸化使用盐酸、 硫 酸或磷酸中的任一种为酸化剂。 8. 根据权利要求 1 所述的萘夫西林酸的合成方法， 其特征是所述的酸化温度为 0-10。 权 利 要 求 书 CN 102250121 A1/3 页 3 萘夫西林酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种半合成。
6、抗生素萘夫西林钠， 特别是涉及一种用于生产萘夫西林钠 的中间体萘夫西林酸的合成方法。 背景技术 0002 萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素， 新青霉素， 化学名称 (2S,5R)-3,3- 二甲 基 -6-(2- 乙氧基 -1- 萘基 )-7- 氧化 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 3.2.0 庚烷 -2- 甲酸钠盐一 水合物， 分子式 C21H21O5N2SNaH2O， 分子量 454.49， 商品名 Unipen， 由美国 Wyeth 公司首先 研发， 耐酸耐青霉素酶， 既可口服又可注射， 疗效确切， 使用方便， 适用于青霉素耐药的葡萄 球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染， 如 ： 败血症、 心。
7、内膜炎、 脓胸、 肝脓肿、 肺炎、 骨髓炎 等。 0003 萘夫西林酸是生产萘夫西林钠的重要中间体。到目前为止， 有关萘夫西林酸的合 成均是在有机溶剂中完成的， 如文献 E.G.BRAIN(J.Chem.Soc.1963: 491) 报道以 1- 氯甲 酰基 -2- 乙氧基萘的氯仿溶液与 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 三乙胺盐的氯仿溶液缩合反应 ； S.SIDNEY(J.Pharm.Sci.1963,52(8):763) 和 CN 101781315A 报道以 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧 基萘的二氯甲烷溶液与 6-APA 三乙胺盐的二氯甲烷溶液缩合反应 ； CN 101456869B 。
8、报道有 多种可选有机溶剂作为介质进行缩合反应。使用有机溶剂最大的缺点是环境污染严重， 对 操作人员身体危害极大， 生产成本高， 另外， 在有机溶剂中进行缩合反应， 后期需经酸化、 分 相、 碱化、 再分相才能得到纯度较高的萘夫西林钠水溶液， 操作过程繁琐复杂， 劳动量大， 且 对目标产物的收率影响很大。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种生产过程简单， 质量优的萘夫西林酸的合成方法， 通过 革除有机溶剂及有机碱， 以达到清洁生产和降低生产成本。 0005 本发明萘夫西林酸的合成方法包括以下步骤 ： 1） 将 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 悬浮到纯化水中， 降温至 0-5， 加入一。
9、种无机碱使其 溶解， 待溶液澄清后得到溶液 a ； 2） 搅拌下， 15-20min 内把 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体缓慢匀速地加入到溶液 a 中， 同时以步骤 1） 的无机碱保持反应液的 pH 值在 6.8-7.2 之间 ； 3） 加料结束后， 在一适宜的温度范围内保温反应 15-30min 得到缩合液 b ； 4） 将上步缩合液 b 脱色， 加入萃取剂， 降温到适宜的温度， 酸化至 pH 1.5-2.0， 以析 出结晶 ； 5） 分离出结晶， 以纯化水洗涤至洗液的 pH 4.0， 于 45-55减压真空干燥到水分 3% 以下， 得到萘夫西林酸结晶。 0006 上述制备方法中 ： 。
10、步骤 1） 中纯化水用量是 6-APA 重量的 2-5 倍， 用于溶解 6-APA 的无机碱是碳酸氢钠、 说 明 书 CN 102250121 A2/3 页 4 碳酸钠、 氢氧化钠中的一种， 其加入量为使其溶解后的浓度为 3-10wt% ； 步骤 2） 中 6-APA 与 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘的摩尔比是 1 1.0-1.1 ； 步骤 3） 中， 所述的适宜温度范围是 15-20 ； 步骤 4） 中， 所述的萃取剂为醋酸丁酯、 醋酸乙酯、 正丁醇、 正己烷或石油醚中的任一种， 其用量为 6-APA 重量的 1-2 倍 ； 步骤4） 中所述的酸化剂为盐酸、 硫酸或磷酸中的任一种， 其浓。
11、度为26%， 酸化最佳温 度段为 0-10。 0007 与现有技术相比， 本发明萘夫西林酸的合成方法主要进行了以下改进 ： 1、 用纯化水代替有机溶剂， 用价廉易得的无机碱代替三乙胺作捕酸剂， 割除了有机溶 媒和有机碱的使用， 既降低了成本， 又最大限度地降低了对人的危害和对环境的污染， 绿色 环保更适合工业化生产。 0008 2、 避免了反复分相， 操作简单降低了操作人员的劳动量和工作时间， 缩短了工时， 降低了三项费用。 具体实施方式 0009 实施例 1 向加有 90L 纯化水的反应罐中加入 45kg 6-APA， 降温至 0， 细流加入 3.7% 氢氧化钠 溶液 225L， 待 6-A。
12、PA 溶解澄清后， 用 10min 加入 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体 45kg， 在加 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体期间， 用 3.7% 氢氧化钠溶液控制反应液的 pH 值在 7.0， 加完 后在 20保温反应 15min。加入活性炭 2kg， 搅拌 20min， 过滤活性炭， 滤液加入醋酸丁酯 78kg， 降温到0-10， 用3%稀硫酸酸化到pH1.5-2.0， 析出结晶， 继续搅拌1h， 甩滤， 用纯 化水洗涤结晶至洗液pH4.0， 将洗涤后的滤饼甩干， 装盘， 放入45-55的真空干燥箱中， 干燥至水分 2.4%， 得萘夫西林酸 77.8kg。测含量 96.0% （HP。
13、LC） ， 熔点 140， 与文献报道值 138-141相符 ； 元素分析结果为 C 60.79% ； H 5.29% ； N 6.74% ； O 19.30% ； S 7.71% ； 与萘 夫西林酸的理论计算值 ： C 60.80% ； H 5.31% ； N 6.76% ； O 19.30% ； S 7.72% 基本相符 ； 以上 表征结果证明得到的产物为萘夫西林酸。 0010 实施例 2 向加有 180L 纯化水的反应罐中加入 45kg6-APA， 降温至 5， 细流加入 8% 碳酸氢钠溶 液220L， 待6-APA溶解澄清后， 13min分批加入1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体47.3k。
14、g， 在加 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体期间， 用 8% 碳酸氢钠溶液控制反应液 pH 值在 7.2， 加完后在 18保温反应 20min。加入活性炭 2kg， 搅拌 20min， 过滤活性炭， 滤液加入正己烷 68kg， 降 温到0-10， 用5%的稀盐酸酸化到pH1.5-2.0， 析出结晶， 继续搅拌1h， 甩滤， 用纯化水洗涤 结晶至洗液 pH4.0， 将洗涤后的滤饼甩干， 装盘， 放入 45-55的真空干燥箱中， 干燥至水分 2.0%， 得萘夫西林酸 78.6kg。测含量 96.3%（HPLC） ， 熔点 141， 与文献报道值 138-141 相符 ； 元素分析结果为 C 6。
15、0.8% ； H 5.30% ； N 6.76% ； O 19.28% ； S 7.70% ； 与萘夫西林酸的 理论计算值 ： C 60.80% ； H 5.31% ； N 6.76% ； O 19.30% ； S 7.72% 基本相符 ； 以上表征结果证 明得到的产物为萘夫西林酸。 0011 实施例 3 向加有 220L 纯化水的反应罐中加入 45kg6-APA， 降温至 3， 细流加入 5% 碳酸钠溶液 说 明 书 CN 102250121 A3/3 页 5 220L， 待 6-APA 溶解澄清后， 15min 分批加入 1- 氯甲酰基 -2- 乙氧基萘固体 49.5kg， 在加 1- 氯。
16、甲酰基 -2- 乙氧基萘固体期间， 用 5% 碳酸钠溶液控制反应液 pH 值在 6.8， 加完后在 15保温反应30min。 加入活性炭2kg， 搅拌20min， 过滤活性炭， 滤液加入醋酸乙酯73kg， 降 温到0-10， 用2%的稀磷酸酸化到pH1.5-2.0， 析出结晶， 继续搅拌1h， 甩滤， 用纯化水洗涤 结晶至洗液 pH4.0， 将洗涤后的滤饼甩干， 装盘， 放入 45-55的真空干燥箱中， 干燥至水分 1.8%， 得萘夫西林酸 78.3kg。测含量 95.8%（HPLC） ， 熔点 141， 与文献报道值 138-141 相符 ； 元素分析结果为 C 60.75% ； H 5.31% ； N 6.75% ； O 19.27% ； S 7.72% ； 与萘夫西林酸的 理论计算值 ： C 60.80% ； H 5.31% ； N 6.76% ； O 19.30% ； S 7.72% 基本相符 ； 以上表征结果证 明得到的产物为萘夫西林酸。 说 明 书 。