抑制香草素受体亚型1VR1受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途.pdf

(4)实施例

以下实施例的意图是说明本发明，并不是对附属权利要求中限定的本发明范围的限制。

实施例1

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲

实施例1A

7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-酮

A.在20ml乙腈中，将3-叔丁基-苯酚(1.50g，10mmol)、2-(2-溴-乙基)-[1，3]二氧六环(1.38g，10mmol)和碳酸钾(2.15g，11mmol)加热回流16小时。冷却之后，在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物分配在乙醚和水之间。分离的有机层用水洗涤、用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到2.97g粗2-[2-(3-叔丁基-苯氧基)-乙基]-[1，3]二氧六环，其不需要进一步纯化即可使用。

B.将得自于步骤A的中间体溶于20ml四氢呋喃中。将浓盐酸(20mL)加入其中，在环境温度下将上述反应混合物搅拌4小时、用乙醚稀释并且用水洗涤。分离的有机层用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到2.87g粗7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-醇，其不需要进一步纯化即可使用。

C.将得自于步骤B的粗7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-醇溶于50ml二氯甲烷中。将氯铬酸吡啶(4.31g，20mmol)加入其中并且在环境温度下将上述反应混合物搅拌3小时，用己烷进行稀释并且将其滤过硅藻土垫片。在减压下将溶剂从所得滤液中除去并且将所得残余物滤过硅胶垫片，用20％乙酸乙酯∶己烷进行洗脱。除去溶剂，得到2.37g粗产品，在用10％∶己烷洗脱的硅胶上对其进行色谱分离，从而得到1.50g标题化合物(三步骤73％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝1.7Hz)，4.62(m，2H)，2.78(m，2H)，1.31(s，9H).MS(DCI)m/e 205(M+H)+.

实施例1B

7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

将实施例1A的产品(1.50g，7.3mmol)和甲氧胺盐酸盐(0.69g， 8mmol)溶于7mL吡啶中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时并且在减压下将吡啶除去。将所得残余物吸收在乙醚中，并且用水和1N盐酸水溶液对其进行顺序洗涤。然后，分离的有机层用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到1.53g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。MS(DCI)m/e 234(MH-H)+

实施例1C

7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-基胺

将实施例1B的产品(1.53g)吸收入20％氨的甲醇溶液中，并且在1.55g 10％钯/碳作为催化剂下，在50℃和60psi下将其氢化4小时。对上述反应混合物进行过滤，从而除去催化剂，并且在减压下将溶剂除去，从而得到1.40g标题化合物(两步产率93％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝6.8Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.0和81Hz)，6.85(d，1H，J＝2.0Hz)，4.18-4.32(m，2H)，4.04(t，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.29(s，9H).MS(DCI)m/e 206(M+H)+.

实施例1D

4-[3-(7-叔丁基-苯并二氢吡喃-4-基)脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯

在环境温度下，将实施例1C的产品(513mg，2.5mmol)、实施例24D的产品(830mg，2.5mmol)和二异丙基乙胺(390mg，0.52ml，3mmol)的5ml二甲基甲酰胺混合物搅拌16小时，用水进行稀释并且通过过滤收集沉淀，从而得到1.00g标题化合物(产率95％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(t，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.0和8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.79(d，1H，J＝2.0Hz)，4.85(m，1H)，4.26(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，4.03(s，3H)，2.09(m，2H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/e 423(M+H)+.

实施例1E

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

用5M氢氧化钠(2mL)的甲醇溶液对实施例1D产品(1.00g， 2.37mmol)的5mL甲醇和5mL四氢呋喃混合物的溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌90分钟。用水对上述反应混合物进行稀释，并且通过过滤收集所得的沉淀，从而得到0.75g标题化合物(产率86％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.59(s，1H)，8.03(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.10-6.90(m，4H)，4.91(m，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.22(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.计算

C17H16N4O2·1.0H2O：C 65.95，H6.85，N 14.65；实测：C 65.93，H 6.69，N 14.41

实施例2

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲

将光气溶液(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)加入到30mL二氯甲烷中并且将其冷却至0℃，通过滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的15mL二氯甲烷溶液对其进行处理。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将5-氨基喹啉的15mL二氯甲烷溶液逐滴加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜。搅拌结束时，形成溶液，在减压下将溶剂除去。将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将6mL 5-异氰酸根合异喹啉溶液加入到实施例1C的产品(123mg，0.6mmol)中。将上述反应混合物搅拌过夜，通过过滤收集所得的沉淀并且用乙醚对其进行洗涤，从而得到132mg标题化合物(产率55％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(dd，J＝4.0和1.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.46(dd，J＝8.6和1.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝6.1和2.71Hz，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.55(dd，J＝8.6和4.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0和1.9Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，4.83-4.89(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.14(ddd，J＝11.3，8.9，和2.9Hz，1H)，4.02(d，J＝1.7Hz，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.25(s，9H).MS(ESI)m/e 376(M+H)+.计算C23H25N3O2·0.7H2O：C 71.18，H6.86，N 10.83；实测：C 71.14，H 6.65，N 10.61.

实施例3

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲

实施例3A

2，2，2-三氯-N-喹啉-8-基-乙酰胺

用三乙胺(3.1mL，2.23g，22mmol)和三氯乙酰氯(2.5mL，4.0g，22mmol)对8-氨基喹啉(2.88g，20mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液进行顺序处理。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时并且在减压下将溶剂除去。将所得残余物吸收入乙酸乙酯中、用水和饱和氯化铵水溶液对其进行顺序洗涤。分离的有机层用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到5.79g(产率99％)标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.1δ(br s，1H，NH)，9.00(dd，1H，J＝4.4和1.7Hz)，8.53(m，2H)，7.89(d，1H，7.1Hz)，7.73(m，2H).MS(ESI)m/e 289(M+H)+.

实施例3B

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲

将实施例3A的产品(145mg，0.5mmol)、实施例1C的产品(103mg，0.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，190mg，1.25mmol)的乙腈(15mL)混合物加热回流3.5小时，进行冷却并且在减压下将乙腈除去。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中并且用水进行洗涤。分离的有机层用硫酸镁进行干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去。通过反相HPLC(乙腈/水)对所得残余物进行纯化，从而得到27mg标题化合物(产率14％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.83(dd，J＝4.1和1.7Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.3和1.9Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.5和1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，4.87-4.93(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.12-4.20(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/e 376(M+H)+.计算C23H25N3O2·0.35CF3CO2H C68.53，H 6.15，N 10.12；实测C 68.33，H 6.00，N 10.00.

实施例4

N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例4A

4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸

向氢氧化钠(4.0g，100mmol)的水(50mL)溶液中加入3-三氟甲基-苯酚(5.4g，33.4mmol)，并且将上述混合物回流6小时。通过进一步加入氢氧化钠水溶液，将上述溶液的pH值保持在约10。将上述反应混合物冷却至环境温度并且用乙酸乙酯对其进行提取。用3NHCl对所得水层进行处理并且用乙酸乙酯进行提取。对合并的有机层进行浓缩，从而得到2.5g标题化合物，可以直接用于下一步中。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.40(宽s，1H)，7.51(t，J7.5Hz，1H)，7.24(m，3H)，4.23(t，J 6.0Hz，2H)，2.71(t，J 6.0Hz，2H).

实施例4B

7-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-酮

在水浴中对多磷酸(10mL)进行加热，并且将实施例4A的产品(～2.5g)加入其中。搅拌30分钟之后，将上述混合物倾倒在冰上并且用乙醚提取两次。合并的有机层用水、NaHCO3水溶液和水洗涤并且对其进行浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离并且用9∶1乙酸乙酯∶己烷进行洗脱，从而得到为白色固体的标题化合物(0.84g，2步骤产率12％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J7.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，4.62(t，J 6.0Hz，2H)，2.88(t，J 6.0Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/e 234(M+NH4)+.

实施例4C

7-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

在环境温度下，将实施例4B的产品(0.84g，3.88mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.65g，7.78mmol，2当量)的吡啶(10mL)溶液搅拌18小时，并且在真空下对其进行浓缩。将所得残余物溶于乙醚中，并且用水、1N盐酸和水对其进行顺序洗涤。对分离的有机层进行浓缩并且在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用5∶95乙酸乙酯∶己烷进行洗脱，从而得到标题产品(0.71g，74％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J7.5Hz，1H，主要)，8.00(d，J 7.5Hz，1H，次要)，7.28(m，2H)，4.40(t，J 6.0Hz，2H，主要)，4.24(t，J 6.0Hz，2H，次要)，3.98(s，3H，次要)，3.96(s，3H，主要)，2.87(t，J 6.0Hz，2H，次要)，2.70(t，J 6.0Hz，2H，主要).MS(DCI/NH3)m/e 246(M+H)+.

实施例4D

7-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺

根据实施例1C所述方法，用实施例4C的产品替换实施例1B的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(s，1H)，4.22-4.37(m，2H)，4.08(t，1H，J＝5.4Hz)，2.12-2.22(m，1H)，1.82-1.92(m，1H).MS(DCI)m/e 218(M+H)+.

实施例4E

4-[3-(7-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例1D所述的方法，用实施例4D的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(m，2H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，5.03(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，4.03(s，3H)，2.19(m，1H)，2.09(m，1H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+.

实施例4F

N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

利用如实施例1E所述的方法，用实施例4E的产品替换实施例1D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.67(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.41-4.20(m，2H)，2.22-2.00(m，2H).S(ESI)m/e 377(M+H)+.计算C18H15N4O2F30.7H2O：C 55.59，H 4.25，N 14.40；实测：C55.51，H 3.98，N 14.65.

实施例5

N-异喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

通过滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，对0℃的二氯甲烷(30mL)中的光气溶液(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)进行处理。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将5-氨基异喹啉的15mL二氯甲烷溶液加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜。搅拌结束时，形成溶液，在减压下将溶剂除去。将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将3ml 5-异氰酸根合异喹啉溶液加入到实施例4D的产品(49mg，0.3mmol)中并且在环境温度下将其搅拌过夜，通过过滤对形成的沉淀进行收集并且用乙醚进行洗涤，从而得到23mg标题化合物(产率23％)。

H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(m，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.30-7.12(m，3H)，5.02(m，1H)，4.42-4.20(m，2H)，2.30-2.00(m，2H).MS(ESI)m/e388(M+H)+.计算C20H16N3O2F3·0.2H2O：C 62.01，H 4.16，N 10.85；实测：C 61.29，H 3.94，N 10.64.

实施例6

N-喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

利用如实施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替换5-氨基异喹啉，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(m，1H)，8.63(s，1H)，8.45(m，1H)，8.11(t，J＝4.0Hz，1H)，7.68(d，J＝4.0Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，1H)，5.02(m，1H)，4.42-4.20(m，2H)，2.30-2.00(m，2H).MS(ESI)m/e388(M+H)+.计算C20H16N3O2F3·0.25H2O：C 61.30，H 4.24，N 10.72；实测：C 61.25，H 3.99，N 10.55.

实施例7

N-1H-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例7A

6-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

按照如实施例1B所述的方法，用6-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮替换实施例1B的产品，标题化合物得到制备。MS(DCI)m/e 192(M+H)+

实施例7B

6-甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺

在环境温度下，在60psi氢气压力下，用40g Raney镍处理实施例7A产品(4.24g)的50mL 20％氨的甲醇混合物的溶液4小时。对上述反应混合物进行过滤并且在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液进行顺序洗涤、用硫酸镁进行干燥、进行过滤并且进行浓缩，从而得到2.22g标题化合物。

H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.22(m，2H)，4.01(m，1H)，2.27(s，3H)，2.10-2.21(m，1H)，1.78-1.88(m，1H).MS(DCI)m/e 164(M+H)+.

实施例7C

4-[3-(6-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例1D所述的方法，用实施例7B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(m，1H)，7.11(d，1H，J＝2.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.3和2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝7.5Hz)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(m，1H)，4.25(m，1H)，4.12(m，1H)，4.03(s，3H)，2.22(s，3H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H).MS(ESI)m/e 381(M+H)+.

实施例7D

N-1H-吲唑-4-基-N’-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

利用如实施例1E所述的方法，用实施例7C的产品替换实施例1D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.12-6.94(m，3H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.33-4.00(m，2H)，2.22(s，3H)，2.20-1.93(m，2H).MS(ESI)m/e 323(M+H)+.计算C18H18N4O2·0.9H2O 0.25NaCl：C 61.21，H 5.65，N 15.86；实测：C 61.02，H 5.74，N 15.84.

实施例8

N-异喹啉-5-基-N’-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

利用如实施例5所述的方法，用实施例7B的产品替换实施例4D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.60(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(m，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.21(s，3H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.计算C20H19N3O2·0.2H2O C 71.28，H 5.80，N 12.47；实测：C 71.45，H 5.57，N 12.31.

实施例9

N-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲

按照实施例5的方法，但是用5-氨基喹啉替换5-氨基异喹啉和用6-甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺替换7-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(m，1H)，8.60(s，1H)，8.47(m，1H)，8.18(m，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，2.21(s，3H)，2.20-1.93(m，2H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.计算C20H19N3O2·0.1H2O：C 71.67，H 5.77，N 12.54；实测：C 71.65，H 5.83，N 12.30.

实施例10

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例10A

6-氟-苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

利用如实施例1B所述的方法，用6-氟-苯并二氢吡喃-4-酮替换实施例1A的产品，标题化合物得到制备。MS(DCI)m/e 196(M+H)+。

实施例10B

6-氟-苯并二氢吡喃-4-基胺

利用如实施例7B所述的方法，用实施例10A的产品替换实施例7A的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(dd，1H，J＝9.1和3.1Hz)，6.85(m，1H)，6.74(m，1H，)，4.15-4.29(m，2H)，4.02(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.79-1.89(m，1H).MS(DCI)m/e 168(M+H)+.

实施例10C

4-[3-(6-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯

利用入实施例1D所述的方法，用实施例10B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51(m，1H)，7.15-6.80(m，3H)，4.91(m，1H)，4.30-4.13(m，2H)，4.03(s，3H)，2.20-1.97(m，2H).MS(DCD m/e 385(M+H)+.

实施例10D

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例1E所述的方法，用实施例10C的产品替换实施例1D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.08-7.00(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，4.92(m，1H)，4.35-4.11(m，2H)，2.20-1.93(m，2H).MS(DCI)m/e 327(M+H)+.计算C17H15N4O2F·0.1H2O：C 62.23，H4.67，N 17.07；实测：C 62.31，H 4.46，N 16.74.

实施例11

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-异喹啉-5-基脲

利用如实施例5所述的方法，用实施例10B的产品替换实施例4D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，1H)，8.37(m，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.18(m，2H)，7.05(m，1H)，6.83(m，1H)，4.92(m，1H)，4.38-4.10(m，2H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESI)m/e 338(M+H)+.计算C19H16N3O2F·0.2H2O：C 66.93，H 4.85，N 12.32；实测：C 66.94，H 4.57，N12.18.

实施例12

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲

利用如实施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替换5-氨基异喹啉和用实施例10B的产品替换实施例4D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(m，1H)，8.62(s，1H)，8.46(m，1H)，8.12(m，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，7.18-7.00(m，3H)，6.83(m，1H)，4.91(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.20-1.95(m，2H).MS(ESI)m/e 336(M-H)+.计算C19H16N3O2F·0.2NaCl：C 65.38，H 4.62，N 12.04；实测C 65.31，H 4.51，N11.77.

实施例13

N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例13A

6-氯-7-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

利用如实施例1B所述的方法，用6-氯-7-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮替换实施例1A的产品，标题化合物得到制备。MS(DCI)m/e226(M+H)+。

实施例13B

6-氯-7-甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺

利用如实施例7B所述的方法，用实施例13A的产品替换实施例7A的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，6.68(s，1H)，4.15-4.29(m，2H)，3.98(m，1H)，2.29(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，1.75-1.85(m，1H).MS(DCI)m/e198(M+H)+.

实施例13C

4-[3-(6-氯-7-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例1D所述的方法，用实施例13B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(t，1H，J＝8.1Hz)，7.31(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(s，1H)，4.90(m，1H)，4.26(m，1H)，4.18(m，1H)，4.03(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.95-2.05(m，1H).MS(ESI)m/e 415(M+H)+

实施例13D

N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例1E所述的方法，用实施例13C的产品替换实施例1D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.62(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(m，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.92(m，1H)，4.32-4.11(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-1.93(，2H).MS(DCI)m/e 357(M+H)+.

计算 C18H17ClN4O2·0.3H2O·0.1 C4H8O：C 59.32，H 5.02，N 15.17；实测：C 59.75，H4.76，N 15.00.

实施例14

N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-异喹啉-5-基脲

利用如实施例5所述的方法，用实施例13B的产品替换实施例4D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.37(m，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.32(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，490(m，1H)，4.34-4.11(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-1.90(m，2H).MS(ESI)m/e 368(M+H)+.计算C20H18N3O2Cl0.25H2O·0.1 乙醚：C 64.52，H 5.18，N11.07；实测C 64.28，H 4.85，N 10.84.

实施例15

N-(6-氯-7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-5-基脲

利用如实施例5所述的方法，用5-氨基喹啉替换5-氨基异喹啉和用实施例13B的产品替换实施例4D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(m，1H)，8.62(s，1H)，8.47(m，1H)，8.12(m，1H)，7.70(m，2H)，7.58(m，1H)，7.31(s，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.00(m，3H)，6.82(s，1H)，4.91(m，1H)，4.33-4.10(m，2H)，2.24(s，3H)，2.20-1.92(m，2H).MS(ESI)m/e 368(M-H)+.计算C20H18N3O2Cl·0.2H2O：C64.67，H 4.99，N 11.31；实测：C 64.85，H 4.90，N 11.02.

实施例16

N-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例16A

苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基-肟

利用如实施例1B所述的方法，用苯并二氢吡喃-4-酮替换实施例1A的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.79(dd，J＝1.0和7.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.90(m，2H)，4.18(t，J 6.0Hz，2H)，3.90(s，3H，次要)，3.88(s，3H，主要)，2.82(t，J 6.0Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/e 178(M+H)+.

实施例16B

苯并二氢吡喃-4-基胺

利用如实施例7B所述的方法，用实施例16A的产品替换实施例 7A的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(dd，J1.0和7.5Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.81(m，1H)，6.70(dd，J1.0和7.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，2H)，3.83(t，J 6.0Hz，1H)，2.03-1.66(m，4H).MS(DCI/NH3)m/e 150(M+H)+.

实施例16C

4-(苯并二氢吡喃-4-基-脲基)-吲唑-1-甲酸甲酯

根据如实施例1D所述的方法，用实施例16B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(d，J 7.5Hz，1H)，7.70(d，J 7.5Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.32(d，J7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，6.86(m，3H)，4.90(m，1H)，4.35-4.10(m，2H)，4.00(s，3H)，2.10-1.92(m，2H).MS(DCI/NH3)m/e 150(M+H)+.

实施例16D

N-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基-N′-1H-吲唑-4-基脲

根据如实施例1E所述的方法，用实施例16C的产品替换实施例1D的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.58(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，6.95-6.80(m，3H)，4.90(m，1H)，4.30-4.17(m，2H)，2.20-2.00(m，2H).MS(DCI)m/e 309(M+H)+.计算C17H16N4O2·0.6H2O：C 63.98，H 5.43，N 17.56；实测：C 63.85，H 5.07，N 17.62.

实施例17

N-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲

利用如实施例3B所述的方法，用实施例7B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(s，1H)，8.84(dd，J＝4.0和1.7Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.1和2.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.5和1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.61(m，3H)，7.09(s，1H)，6.97(dd，J＝8.3和2.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88-4.95(m，1H)，4.21-4.28(m，1H)，4.14(ddd，J＝11.3，8.9，和2.9Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05-2.17(m，1H)，1.89-2.00(m，1H).MS(ESI)m/e 334(M+H)+.计算C20H19N3O2·0.33CF3CO2H：C 66.88，H 5.25，N 11.33；实测：C 67.06，H 5.09，N 11.07.

实施例18

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-喹啉-8-基脲

利用如实施例3B所述的方法，用实施例10B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(s，1H)，8.83-8.88(m，1H)，8.55(dd，J＝6.8和2.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.3和1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.11(dd，J＝9.3和2.9Hz，1H)，7.02(td，J＝8.6和3.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.0和4.9Hz，1H)，4.92-4.99(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.91-2.01(m，1H).MS(ESI)m/e 338(M+H)+.计算C20H19N3O2·0.1CF3CO2H：C 66.12，H 4.65，N 12.05；实测：C 65.97，H 4.63，N 11.99.

实施例19

N-(7-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

将光气(20％甲苯溶液，2.9mL，5.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至0℃，并且通过滴加加入4-二甲基氨基吡啶(1.43g，11.7mL)的二氯甲烷(15mL)溶液对其进行处理。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将3-甲基异喹啉-5-基胺(0.79g，5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜，在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的3-甲基-5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将6mL 3-甲基-5-异氰酸根合异喹啉溶液加入到实施例1C的产品 (123mg，0.6mmol)中。将上述反应混合物搅拌过夜，通过过滤收集所得的沉淀并且用乙醚对其进行洗涤，从而得到0.15g标题化合物(产率64％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(s，1H)，8.46(s，1H)，8.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.82-4.89(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，2.63(s，3H)，1.99-2.14(m，2H)，1.25(s，9H)、MS(ESI+)m/e 390(M+H)+.计算C24H27N3O2·0.5H2O：C 72.34，H7.08，N 10.54；实测C 72.52，H 7.23，N 10.53.

实施例20

N-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

利用如实施例19所述的方法，用实施例10B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.13-7.18(m，2H)，7.71(d，J＝10.5Hz，2H)，9.18(s，1H)，8.53(s，1H)，4.17(ddd，J＝11.3，8.4，3.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.4Hz，1H)，4.93(q，J＝6.1Hz，1H)，7.05(td，J＝8.6，3.4Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，2.10-2.21(H，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，2.02(ddd，J＝13.4，6.8，2.9Hz，1H)，2.64(s，3H).MS(ESI+)m/e 352(M+H)+.计算C20H18N3O2·0.1H2O·0.1Et2O：C 67.95，H 5.37，N11.65；实测C 67.88，H 5.33，N 11.56.

实施例21

N-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

利用如实施例19所述的方法，用实施例7B的产品替换实施例1C的产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，9.17(s，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.83-4.90(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.12(ddd，J＝11.4，9.0，2.7Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(dd，J＝9.7，4.2Hz，1H)，2.02(tt，J＝5.4，2.9Hz，1H).MS(ESI+)m/e 348(M+H)+.计算C21H21N3O2·0.1H2O·0.1Et2O：C 72.07，H 6.27，N 11.78；实测C 72.20，H 6.25，N 11.78.

实施例22

N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例22A

2-{[({[1-(甲氧羰基)-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)氨基]甲基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯

向2-氨甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和二异丙基乙胺的溶液中加入实施例24D的产品(0.69g，2.1mmol)，并且在室温下将上述混合物搅拌2小时。将水加入到上述反应混合物中，并且将有机相与水相分离。用乙酸乙酯对分离的有机相进行稀释并且用水洗涤两次。将有机层分离并且对其进行浓缩，从而得到为无定形固体的标题化合物(0.72g，73％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.15(m，2H)，7.00(m，1H)，6.40(m，J＝6.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.02(s，3H)，3.27(m，1H)，3.00(m，1H)，2.78-2.51(m，2H)，2.12(m，1H)，1.65(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 480(M+H)+.

实施例22B

4-({[(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在0℃下，用三氟乙酸(2mL)对实施例22A的产品(0.72g，1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液进行处理，将其搅拌18小时并且在 真空中对其进行浓缩。将甲苯加入到所得残余物中并且对其进行浓缩，从而得到为淡红色三氟醋酸盐的标题化合物(0.72g，99％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.44(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，6.92(m，2H)，6.60(m，3H)，4.02(s，3H)，3.40(m，2H)，3.22(m，1H)，2.72(m，2H)，1.90(m，1H)，1.64(m，1H).

实施例22C

4-[({[(1-苄基-1，23，4-四氢喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在室温下，将实施例22B的产品(0.72g，1.5mmol)、苄基溴(0.26g，1.5mmol)和碳酸钾(3.0g，在3mL H2O中)的四氢呋喃(6ml)混合物搅拌72小时，用乙酸乙酯进行稀释、用水洗涤并且对其进行分配。对分离的有机层进行浓缩并且在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用60％-100％乙酸乙酯/己烷进行洗脱，从而得到为无定形固体的标题化合物(0.58g，72％)。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.00(s，1H)，8.42(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.28(m，5H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.58(m，J＝6.0Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.01(s，3H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.90(m，1H)，2.67(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 470(M+H)+.

实施例22D

N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

用NaOH的甲醇溶液(5M，1mL)对实施例22C的产品(0.55g，1.17mmol)的甲醇(5mL)溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，经过过滤。分离的固体用水洗涤并且在真空下进行干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(0.32g，65％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+.计算C25H25N5O·0.7H2O：C 70.80；H 6.27；N 16.51.实测：C 70.67；H 6.19；N 16.26.

实施例23

N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例23A

1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯

用苄基溴(367mg，2.14mmol)处理(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(507mg，2.04mmol)和碳酸钾(367mg，2.65mmol)的乙醇(15mL)混合物，并且在环境温度下将其搅拌过夜。将上述反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。分离的有机相用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。在硅胶上对所得油进行色谱分离，用5～50％的乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到为白色固体的标题化合物(529mg，77％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)，2.65-2.75(dd，1H)，2.83-2.92(dd，1H)，3.11-3.22(dd，1H)，3.35-3.42(dd，1H)，3.77-3.90(m，1H)，4.39-4.51(q，2H)，6.45-6.52(m，2H)，6.82-6.94(m，3H)，7.20-7.34(m，5H).MS(ESI)m/z 222.2，283.1，339.1(M+H)+.

实施例23B

1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺

将三氟乙酸(3mL)加入到(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(481mg，1.42mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，在环境温度下将其搅拌30分钟并且对其进行浓缩。用碳酸钾(393mg，2.84mmol)对所得油的甲醇(10mL)溶液进行处理，在室温下将其搅拌一小时并且对其进行浓缩，从而得到为黄色残余物的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z：239.1[M+H]+。

实施例23C

N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，在氮气气氛中用实施例24D的产品(472mg，1.42m mol)对实施例23B的产品和二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液进行处理，在室温下将其搅拌30分钟、用水(100mL)稀释并且对其进行过滤。用水洗涤分离的固体并且将其风干。将所得固体和甲醇(25mL)、水(3mL)和三乙胺(0.4mL，2.87mmol)溶液的混合物回流一小时、冷却至室温、用水(200mL)稀释并且对其进行过滤。用水冲洗分离的固体并且将其风干。将所得湿滤饼真空干燥至恒重，从而得到为白色固体的标题化合物(483mg，85％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.68-2.76(dd，1H)，3.09-3.17(dd，1H)，3.57(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.46-4.61(q，2H)，6.51-6.58(m，3H)，6.92-7.06(m，3H)，7.16-7.21(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.65(d，1H)，8.06(s，1H)，8.81(s，1H)，12.98(s，1H).MS(ESI)m/z 222.1，398.2(M+H)+.计算C24H23N5O·0.9H2O：C，69.68；H，6.04；N，16.93.实测：C，69.73；H，5.74；N，16.67.

实施例24

4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯

实施例24A

4-硝基-1H-吲唑

在4℃下，用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液对2-甲基-3-硝基苯胺(20g)的乙酸(～200mL)溶液进行处理(机械搅拌)。使上述反应混合物升温至室温并且将其搅拌过夜。在减压下将溶剂除去。用水(700mL)对所得残余物进行处理并且将所得混合物过滤。在真空烘箱中，在45℃下对所得固体进行干燥过夜，从而得到标题化合物。

1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.2-8.05(dd，2H)，7.6(t，1H).

另外地，向装配有机械搅拌器和热电偶的4颈5L夹套圆底烧瓶中加入硝基苯胺(100g，1.0当量)和乙酸(2000mL)。将上述溶液冷却至14℃。将冷却至约1℃(冰水浴)的亚硝酸钠(100g，2.2当量)的水(250mL)溶液一次快速加入其中。在5分钟时间内，烧瓶内部温度由14℃升高至27.6℃，在此温度下保持5分钟，然后将其逐步冷却至15℃。将上述混合物搅拌24小时，然后在真空中将其浓缩至体积大约是500mL。在环境温度下，将所得残余物再分散在水(1800mL)中形成浆液，保持21小时。对橙色固体进行过滤、用水(3×250mL)洗涤并且在70℃的真空烘箱中对其进行干燥，从而得到97.0g为鲜橙色固体的标题化合物。

实施例24B

4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在0℃下，用实施例24A的产品(1.33g，10mmol)对NaH(0.3g，12.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液进行处理。使上述反应混合物升温至室温并且将其搅拌1小时。用氯甲酸甲酯(0.9mL)对上述混合物进行处理并且在室温下将其搅拌3小时。用水对上述混合物进行处理并且对其进行过滤，从而得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H).

另外地，向装配有机械搅拌器、热电偶和加料漏斗的3颈2L夹套烧瓶中加入95.2g实施例24A的产品和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。将上述深色溶液冷却至10℃，并且经加料漏斗将DBU(96.0g，1.1当量)加入其中，从而使得内部温度不超过15℃。在将混合物冷却回10℃之后，经加料漏斗将氯甲酸甲酯(108.5g，2.0当量)加入其中，使得内部温度不超过25℃。在10℃下搅拌1小时之后，将10％磷酸二氢钾的水溶液(500mL)加入其中并且将所得混合物搅拌15小时。对所得褐色固体进行过滤并且用10％磷酸二氢钾的水溶液(2×150mL)对反应容器进行冲洗。在过滤器上，将冲洗液加入到固体中。所得固体用10％磷酸二氢钾水溶液(2×200mL)和水(2×200mL) 洗涤并且在70℃的真空烘箱中进行干燥，从而得到122.2g暗褐色固体。将所得固体再成浆于乙酸异丙酯(2000mL)中2小时。对固体进行过滤、用新鲜乙酸异丙酯(2×250mL)洗涤并且在70℃的真空烘箱中进行干燥，从而得到110.2g为浅褐色固体的标题化合物。

实施例24C

4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例24B的产品(1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C合并在乙醇(20mL)中，并且使其暴露于氢气气氛。在80℃下将上述反应混合物加热20分钟、将其冷却至室温并且滤过硅藻土。对滤液进行蒸发，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H).

或者，向反应容器中加入实施例24B的产品、MeOH(2000mL)和5％Pd/C(10.6g)。向混合物施加H2压力(40psi)并且在环境温度下对其进行振摇。反应在1.5小时后完成。对所得混合物进行过滤，从而得到在甲醇中的产品。将37％的浓HCl(100mL)加入到反应混合物中。对产品溶液进行浓缩，从而得到浅褐色固体。将所得固体再成浆于异丙醇(200mL)中15分钟。对固体进行过滤，用新鲜异丙醇(3×50mL)洗涤并且在真空烘箱中对其进行干燥，从而得到94.9g为浅褐色固体的4-氨基吲唑-1-甲酸甲酯HCl盐。

实施例24D

4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯

在氮气气氛中，在乙腈(100mL)中，将实施例24C的产品(1.9g，10mmol)和碳酸二琥珀酰亚胺(2.8g，11mmol)混合48小时。通过过滤将固体分离、用乙腈(10mL)洗涤并且在环境温度下在真空中对其进行干燥，从而得到为灰白色固体的标题化合物(2.56g，77％)。

实施例25

N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，在氮气气氛中，将实施例24D的产品(635mg，1.9mmol)加入到1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-2-基)甲胺(315mg，1.9mmol)和二异丙基乙胺(0.34mL，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。30分钟之后，用水(50mL)对上述反应溶液进行稀释，将所得沉淀滤出、用水洗涤并且将其风干。将湿滤饼加入到甲醇(25mL)、水(3mL)和三乙胺(0.54mL，3.8mmol)的溶液中。将上述混合物回流一小时，冷却至室温，用水(100mL)稀释，通过过滤收集白色沉淀，用水冲洗并且将其风干。将湿滤饼真空干燥至恒重，从而得到为白色固体的标题化合物(568mg，92％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.41-3.56(m，2H)，3.98(dd，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.68(t，1H)，6.81-6.94(m，4H)，7.06(d，1H)，7.20(t，1H)，7.62(d，1H)，8.09(s，1H)，8.80(s，1H)，13.00(s，1H).MS(ESI)m/z：325.1(M+H)+；计算 C17H16N4O3：C，62.95；H，4.97；N，17.27.实测：C，62.66；H，4.83；N，16.99.

实施例26

N-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-5-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例26A

在180℃下，将0.45g(2.80mmol)1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂 -5-酮和0.5g(2.94mmol)苄基溴的4mL乙腈和1mL(5.74mmol)二异丙基乙胺混合物在微波烘箱中加热30分钟。将上述混合物冷却至约室温，并且将其分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间。对有机相进行浓缩，并且在硅胶上对所得残余物进行纯化，用5～50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到662mg(产率94％)为黄色固体的实施例26A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.56(dd，1H)，7.22-7.36(m，6H)，6.90(d，1H)，6.76(t，1H)，4.73(s，2H)，3.27-3.31(，2H)，2.69(t，2H)，2.06-2.15(m，2H).MS(DCI)m/e 252.1(M+H)+.

实施例26B

在环境温度下，将0.61g(2.41mmol)实施例26A产品和0.22g(2.65mmol)甲氧基胺盐酸盐的10mL吡啶混合物搅拌过夜，对其进行浓缩并且将其分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间。对有机相进行浓缩，并且在硅胶上对所得残余物进行纯化，用0～50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到0.62g(产率92％)为黄色油的实施例26B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.23-7.36(m，6H)，7.16(t，1H)，6.84(d，1H)，6.78(t，1H)，4.47(s，2H)，3.88(s，3H)，3.12(t，2H)，2.68(t，2H)，1.78-1.86(m，2H).MS(DCI)m/e 281.1(M+H)+.

实施例26C

在Parr振荡器中，将0.59g(2.09mmol)实施例26B的产品加入到20mL 20％氨的甲醇溶液和1.0g Raney镍中。将反应器密封并且用氮气进行充溢，然后用氢气加压至60psi。在环境温度下将上述反应混合物振摇13小时。用氮气充溢反应器之后，将Raney镍滤出并且用甲醇洗涤。将所得滤液浓缩成黄色油，从而得到0.47g(产率89％)实施例26C的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.30-7.40(m，5H)，7.23(t，1H)，7.09(t，1H)，6.97(d，1H)，6.92(t，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，2.87-2.97(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，1.99-2.17(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.41-1.62(m，2H)，1.27-1.37(m，1H).MS(DCI)m/e 253.2(M+H)+.

实施例26D

N-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-5-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.47g(1.86mmol)实施例26C的产品和0.62g(1.86mmol)实施例24D产品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.33mL (1.89mmol)二异丙基乙胺混合物搅拌一小时，用水进行稀释、将沉淀滤出并且用水进行冲洗。将所得湿滤饼加入到30mL甲醇、4mL水和0.52mL(3.73mmol)三乙胺中。将上述混合物回流2小时、冷却并且用水稀释、将沉淀滤出并且用水对其进行冲洗。将湿滤饼真空干燥至恒重，从而得到0.73g(产率95％)为白色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，1H)，7.47(d，2H)，7.32(t，2H)，7.12-7.27(m，4H)，7.04(t，2H)，6.94(t，2H)，5.21(ddd，1H)，4.38-4.47(m，1H)，4.23-4.32(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，1.86-1.97(m，1H)，1.51-1.71(m，3H).MS(ESI)m/e 412.2(M+H)+.计算C25H25N5O·0.27H2O：C 72.12，H 6.18，N 16.82；实测C 72.20，H 6.37，N 16.48.

实施例27

N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例27A

在环境温度下，将0.5g(3.05mmol)2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲酸和0.83g(6.09mmol)氯甲酸异丁酯的20mL四氢呋喃和1.43mL(10.3mmol)三乙胺混合物搅拌一小时，并且对其进行过滤。将所得滤液加入到61mL(30.5mmol)0.5M氨气的二氧六环溶液中并且在环境温度下将其搅拌过夜，对其进行过滤和浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用20～80％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。再次在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，从而得到0.26g(产率52％)为淡黄色固体的实施例27A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.52(s，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，1H)，7.12(t，1H)，6.85(t，1H)，6.82(d，1H)，5.06(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.21(dd，1H).MS(DCI)m/e 164.0(M+H)+.

实施例27B

在环境温度下，将4.65mL(4.65mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液和0.25g(1.55mmol)实施例27A产品的10mL四氢呋喃溶液的混合物搅拌2小时，然后将其回流2小时。将上述混合物冷却至0 ℃，并且向其中滴加加入0.3mL水、10mL四氢呋喃、0.3ml 3N氢氧化钠和0.8mL水。对所得浆液进行过滤并且用乙酸乙酯冲洗所得固体。对所得滤液进行浓缩，从而得到0.14g(产率61％)实施例27B的产品。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.17(d，1H)，7.05(t，1H)，6.78(t，1H)，6.72(d，1H)，4.65-4.74(m，1H)，3.18(dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.76(d，2H).MS(DCI)m/e 150.0(M+H)+.

实施例27C

N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.14g(0.95mmol)实施例27B的产品和0.32g(0.95mmol)实施例24D产品的9mL N，N-二甲基甲酰胺和0.17mL(0.98mmol)二异丙基乙胺的混合物搅拌一小时，用水进行稀释并且对其进行过滤。将所得湿滤饼加入到12mL甲醇、1mL水和0.27mL(1.94mmol)三乙胺中。将上述混合物回流2小时、冷却至环境温度并且将其分配在乙酸乙酯和水之间。将所得有机层滤过硅胶并且用乙酸乙酯进行冲洗。将所得滤液浓缩成黄色固体并且将其真空干燥至恒重，从而得到0.18g(产率62％)标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.64(d，1H)，7.22(d，1H)，7.19(d，1H)，7.03-7.13(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.68(t，1H)，4.85-4.94(m，1H)，3.55(ddd，1H)，3.39(dt，1H)，3.28(dd，1H)，2.97(dd，1H).MS(ESI)m/e 309.1(M+H)+.计算C17H16N4O2·0.38C4H8O2：C 65.08，H5.61，N 16.39；实测C 65.36，H 5.47，N 16.20.

实施例28

N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例28A

在Parr振荡器中，将2.0g(10.5mmol)4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸加入到25mL乙酸和200mg 10％钯/碳(无水)中。将反应器密 封并且用氮气进行充溢，然后用氢气加压至60psi。在70℃下将上述反应混合物振摇2.5小时。冷却之后，用氮气充溢该反应器，将钯滤出并且用乙酸洗涤，将所得滤液浓缩成黄色油。在硅胶上对该黄色油进行色谱分离，用0～10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，从而得到2.04g为黄色固体的实施例28A产品。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(br s，1H)，7.03-7.11(m，2H)，6.82(td，1H)，6.79(d，1H)，4.76(dd，1H)，2.79(dt，1H)，2.62(dt，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.01-2.08(m，1H).MS(DCI)m/e 196.0(M+NH4)+.

实施例28B

将1.0g(5.6mmol)实施例28A的产品加入到20mL二氯甲烷中，然后将1.47mL(16.9mmol)草酰氯和几滴N，N-二甲基甲酰胺加入其中。在环境温度下将上述混合物搅拌30分钟并且对其进行浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中并且将其加入到80mL 0.5M氨气的二氧六环溶液中。将所得混合物搅拌过夜、对其进行过滤和浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用50～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到0.77g(产率77％)为白色固体的实施例28B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.80-6.86(m，2H)，4.46(dd，1H)，2.80(ddd，1H)，2.67(dt，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.83-1.95(m，1H).MS(DCI)m/e 178.0(M+H)+.

实施例28C

将12.4m L(12.4mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液加入到0.73g(4.12mmol)实施例28B产品的20mL四氢呋喃溶液中。在环境温度下将上述混合物搅拌3.5小时，回流2小时，冷却至0℃并且向其中滴加加入1.0mL水、30mL四氢呋喃、1.0ml 15％氢氧化钠和2.0mL水。

对所得浆液进行过滤并且用乙酸乙酯冲洗所得固体。对所得滤液进行浓缩，从而得到为无色油的实施例28C产品(0.67g)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.00-7.06(m，2H)，6.78(td，1H)，6.72(dd，1H)，3.82-3.91(m，1H)，2.66-2.82(m，4H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47-1.68(m，3H).MS(DCI)m/e 164.0(M+H)+.

实施例28D

N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.34g(2.10mmol)实施例28C产品和0.7g(2.10mmol)实施例24D产品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.37mL(2.12mmol)二异丙基乙胺的混合物搅拌一小时，用水对其进行稀释、将沉淀滤出并且用水进行冲洗。将所得湿滤饼加入到40mL甲醇、3mL水和0.59mL(4.23mmol)三乙胺中。将上述混合物回流2小时、冷却并且用水稀释、将沉淀滤出并且用水对其进行冲洗。将湿滤饼真空干燥至恒重，从而得到0.54g(产率80％)为白色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)，8.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.65(d，1H)，7.20(t，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.82(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(t，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.37-3.53(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，1.64-1.78(m，1H).MS(ESI)m/e 323.1(M+H)+.计算C18H18N4O2·0.1H2O：C66.69，H 5.66，N 17.28；实测C 66.71，H 5.44，N 17.21.

实施例29

N-[(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例29A

在180℃的微波烘箱中，将0.65g(4.0mmol)2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸和2.05g(12.0mmol)苄基溴的3mL乙腈和2.79mL(16.0mmol)二异丙基乙胺的混合物加热15分钟，将其冷却至约室温并且分配在乙酸乙酯和水之间。将所得有机相浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用5～20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到1.496g为黄色油的实施例29A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.22-7.38(m，10H)，7.01(d，1H)，6.96(t，1H)，6.58(t，1H)，6.43(d，1H)，5.10(s，2H)，4.52(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.21(d，1H)，3.39(dd，1H)，3.05(dd，1H).MS(ESI)m/e 344.4(M+H)+.

实施例29B

在环境温度下，将1.496g实施例29A产品和11mL N，N-二甲基甲酰胺以及11mL 30％氨水的混合物搅拌3天，用水进行稀释并且用乙酸乙酯和二氯甲烷顺序对其进行提取。对合并的有机相进行浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用40～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到0.48g(产率48％)为白色固体的实施例29B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(s，1H)，7.31(d，4H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13(s，1H)，6.99(d，1H)，6.94(t，1H)，6.56(t，1H)，6.41(d，1H)，4.53(d，1H)，4.10(d，1H)，4.06(t，1H)，3.27(dd，1H)，2.93(dd，1H).MS(DCI)m/e 253.1(M+H)+.

实施例29C

将5.75mL(5.75mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液加入到0.48g(1.92mmol)实施例29B产品的20mL四氢呋喃溶液中。在环境温度下将上述混合物搅拌2.5小时、回流一小时、冷却至0℃并且随后向其中滴加加入0.5mL水、15mL四氢呋喃、0.5ml 15％氢氧化钠和1.0mL水。对所得浆液进行过滤并且用乙酸乙酯冲洗所得固体。对所得滤液进行浓缩，从而得到0.47g为橙色油的实施例29C的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.27-7.35(m，4H)，7.21-7.26(m，1H)，6.99(d，1H)，6.90(t，1H)，6.52(t，1H)，6.34(d，1H)，4.44(d，1H)，4.21(d，1H)，3.56-3.66(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.68-2.80(m，2H)，1.40-1.64(m，2H).MS(DCI)m/e239.1(M+H)+.

实施例29D

N-[(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.47g实施例29C的产品和0.64g(1.92mmol)实施例24D产品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.34mL(1.95mmol) 二异丙基乙胺的混合物搅拌一小时，用水对其进行稀释并且对其进行过滤。用水冲洗所得湿滤饼并且将其加入到50mL甲醇、5mL水和0.54mL(3.87mmol)三乙胺中。将上述混合物回流2小时、冷却并且用水稀释、将沉淀滤出并且用水对其进行冲洗。在反相制备液相色谱上对所得固体进行纯化，用20～100％乙腈的水(含有0.1％三氟乙酸)溶液洗脱。将分离的三氟乙酸盐溶于甲醇中，用0.54mL(3.87mmol)三乙胺进行处理、用水进行沉淀、进行过滤并且用水冲洗所得湿滤饼，将其真空干燥至恒重，从而得到0.43g(产率56％)为灰白色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.97(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(s，1H)，7.62(d，1H)，7.29-7.38(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，6.95(t，1H)，6.57(t，1H)，6.44-6.49(m，2H)，4.57(d，1H)，4.26(d，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.57(ddd，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.85(dd，1H).MS(ESI)m/e398.1(M+H)+.计算C24H23N5O·0.23H2O：C 71.77，H 5.89，N 17.44；实测C 71.83，H5.77，N 17.17.

实施例30

N-[(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-N’-1H-吲唑-4-基脲

实施例30A

在140℃的微波烘箱中，将0.36g(2.26mmol)3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-2-腈和0.41g(2.37mmol)苄基溴的4mL乙腈和0.79mL(4.54mmol)二异丙基乙胺的混合物加热一小时，将其冷却至室温并且将其分配在乙酸乙酯和水之间。将所得有机相浓缩成油，并且在硅胶上对其进行色谱分离，用10～50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，从而得到0.44g(产率78％)为橙色固体的实施例30A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.31-7.38(m，4H)，7.23-7.39(m，1H)，6.79-6.86(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.63(td，1H)，5.66(t，1H)，4.48-4.60(m，2H)，3.66(qd，2H).MS(DCI)m/e 251.1(M+H)+.

实施例30B

在Parr振荡器中，将0.44g(1.75mmol)实施例30A的产品加入到20mL 20％氨的甲醇溶液和2.0g Raney镍中。将反应器密封并且用氮气进行充溢，然后用氢气加压至60psi。在环境温度下将上述反应混合物振摇90分钟。在用氮气对反应器进行充溢之后，将Raney镍滤出并且用甲醇进行洗涤，对所得滤液进行浓缩，从而得到0.40g(产率90％)实施例30B的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.22-7.36(m，5H)，6.62-6.72(m，3H)，6.48-6.54(m，1H)，4.46(q，2H)，4.01(ddd，1H)，4.43(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.74(qd，2H)，1.57(br s，2H).MS(DCI)m/e 255.1(M+H)+.

实施例30C

N-[(4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.40g(1.58mmol)实施例30B产品和0.53g(1.58mmol)实施例24D产品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.30mL(1.72mmol)二异丙基乙胺的混合物搅拌一小时，并且将其分配在乙酸乙酯和水之间。将所得有机层滤过硅胶并且用乙酸乙酯进行冲洗。将所得滤液浓缩成棕色油，然后向其中加入50mL甲醇、5mL水和0.44mL(3.16mmol)三乙胺。将上述溶液回流2小时、冷却至环境温度并且将其分配在乙酸乙酯和水之间。所得有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、进行过滤并且将所得滤液浓缩成褐色残余物。将所得残余物的1∶1甲醇∶乙醇溶液加入到水中并且将其冻干，从而得到0.62g(产率94％)为灰白色粉末的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61(d，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.17-7.26(m，2H)，7.06(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.63-6.75(m，3H)，6.53-6.58(m，1H)，4.49(q，2H)，4.23-4.30(m，1H)，3.37-3.53(m，2H)，3.20-3.28(m，2H).MS(ESI)m/e 414.1(M+H)+.计算C24H23N5O2·0.35H2O：C 68.67，H 5.69，N 16.68；实测C 68.71，H 5.62，N 16.53.

实施例31

N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例31A

在Parr振荡器中，将4.35g(25.1mmol)喹啉-4-甲酸加入到125mL甲醇和8.7g Raney镍中。将反应器密封并且用氮气进行充溢，然后用氢气加压至60psi。在环境温度下将上述反应混合物振摇19小时。在用氮气对反应器进行充溢之后，将Raney镍滤出并且用甲醇进行洗涤，对所得滤液进行浓缩，从而得到5.25g实施例31A的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.26(brs，1H)，6.94(d，1H)，6.88(t，1H)，6.39-6.48(m，2H)，5.76(s，1H)，3.61(t，1H)，3.10-3.25(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.74-1.87(m，1H).MS(DCI)m/e 178.1(M+H)+.

实施例31B

在环境温度下，将1.45g(8.18mmol)实施例31A的产品、1.54g(9.00mmol)苄基溴的30mL乙醇溶液和2.83g(20.5mmol)碳酸钾的混合物搅拌过夜，用水进行处理，并且通过加入1N盐酸将其pH值调节至约6。用乙酸乙酯对所得混合物进行提取并且对所得有机相进行浓缩，在硅胶上对其进行色谱分离，用20～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到1.379g(产率63％)为黄色固体的实施例31B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(s，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.00-7.03(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.46-6.52(m，2H)，4.50(q，2H)，3.72(t，1H)，3.43-3.52(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.94-2.05(m，1H).MS(DCI)m/e 267.8(M+H)+.

实施例31C

将1.07g(4.0mmol)实施例31B产品、1.21g(4.4mmol)二苯基磷酰基叠氮化物的30mL叔丁醇溶液和0.37mL(4.8mmol)三乙胺的混合物回流90分钟，在环境温度下将其搅拌过夜并且对其进行浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用5～30％乙酸乙酯的己烷 溶液洗脱，从而得到0.69g(产率51％)为无色油的实施例31C的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.22-7.36(m，5H)，7.01(d，1H)，6.92(t，1H)，6.51(t，1H)，6.43(d，1H)，4.66(q，1H)，4.48(s，2H)，3.39(q，2H)，1.88-1.99(m，2H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 339.1(M+H)+.

实施例31D

在环境温度下，将0.69g(2.03mmol)实施例31C的产品的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸溶液搅拌过夜并且对其进行浓缩。将所得残余物溶于10mL甲醇中，并且用281mg(2.03mmol)碳酸钾对其进行处理。在环境温度下将上述混合物搅拌30分钟、进行过滤并且对所得滤液进行浓缩。在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，用1％三乙胺的二氯甲烷溶液洗脱，从而得到0.36g(产率74％)为黄色油的实施例31D的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(br s，2H)，7.21*7.36(m，6H)，7.05(t，1H)，6.59(t，1H)，6.53(d，1H)，4.47-4.59(m，2H)，4.36(t，1H)，3.35-3.54(m，2H)，2.01-2.17(m，2H).MS(DCI)m/e 239.2(M+H)+.

实施例31E

N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.36g(1.51mmol)实施例31D产品、0.50g(1.51mmol)实施例24D产品的10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.27mL(1.55mmol)二异丙基乙胺的混合物搅拌一小时，并且将其分配在乙酸乙酯和水之间。将所得有机层滤过硅胶并且用乙酸乙酯进行冲洗。对上述滤液进行浓缩。用50mL甲醇、5mL水和0.43mL(3.09mmol)三乙胺处理所得残余物，回流2小时、将其冷却、用水稀释并且对其进行过滤。用水冲洗所得湿滤饼并且将其真空干燥至恒重，从而得到0.39g(产率64％)为灰白色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.00(s，1H)，8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，1H)，7.16-7.38(m，7H)，7.06(d，1H)，7.01(t，1H)，6.73(d，1H)，6.54-6.59(m，2H)，4.84(q，1H)，4.50-4.62(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，2.01-2.10(m，2H).MS(ESI)m/e 398.3(M+H)+.计算C24H23N5O·0.47H2O：C 71.01，H 5.94，N 17.25；实测C 70.94，H 5.75，N 17.47.

实施例32

N-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-2-基甲基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在Parr振荡器中，将0.38g(0.92mmol)实施例30C的产品加入到10mL甲醇和76mg 20％氢氧化钯/碳(湿式)中。将反应器密封并且用氮气进行充溢，然后用氢气加压至50psi。在50℃下将上述混合物振摇24小时。冷却之后，所述反应器用氮气进行充溢，并且将钯滤出和用甲醇对其进行洗涤。将所得滤液浓缩成褐色残余物。将所得残余物溶于1∶1甲醇∶乙腈中，向此溶液中加入水并且将其冻干，从而得到0.31g为米黄色粉末的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(d，1H)，7.20(t，1H)，7.06(d，1H)，6.56-6.72(m，4H)，6.49(td，1H)，5.75(s，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.35-3.51(m，3H)，3.06(dd，1H).MS(ES1)m/e 324.1(M+H)+.计算C17H17N5O2·0.07H2O·0.38CH4O：C 61.98，H5.58，N 20.79；实测C 61.98，H 5.39，N 20.72.

实施例33

N-异喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例33A

用N-溴琥珀酰亚胺(0.94g，5.3mmol)对6-氯-苯并二氢吡喃-4-酮(0.91g，5mmol)的12ml浓硫酸溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌3小时。将上述反应混合物倾倒在冰上并且用乙醚对其进行提取。合并的有机层用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到1.42g实施例33A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.83(d，J＝2.71Hz，1H)，7.71(d，J＝2.71Hz，1H)，4.62-4.68(m，2H)，2.83-2.88(m，2H).MS(DCI)m/e261.8(M+H)+(Br+Cl谱图)

实施例33B

用甲氧基胺盐酸盐(0.84g，10mmol)对实施例33A产品(1.66g，6.3mmol)的6ml吡啶溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌3天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙醚之间。用乙醚对所得混合物进行提取，并且用硫酸镁对合并的有机层进行干燥和进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到1.50g实施例33B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.86(d，J＝2.37Hz，1H)，7.48(d，J＝2.71Hz，1H)，4.23-4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，2.86-2.92(m，2H).MS(DCI)m/e 291.8(M+H)+(Br+Cl谱图)

实施例33C

在170℃下，在微波反应器(Personal Chemistry)中，将实施例33B产品(1.20g，4.1mmol)、哌啶(0.43g，0.5ml，5mmol)、叔丁醇钠(0.60g，6.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.11g，0.12mmol)和2，2’-二(二苯基膦)-1，1-二萘(0.22g，0.36mmol)的12ml 1，4-二氧六环混合物加热30分钟。冷却之后，用己烷对上述反应混合物进行稀释，将其滤过硅胶垫片，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，并且在减压下对滤液进行蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，从而得到实施例33C产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm7.56(s，1H)，6.84(s，1H)，4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，2.95(br，4H)，2.88(m，2H)，1.73(br，4H)，1.57(br，2H).MS(DCI)m/e 295(M+H)+(Cl谱图)

实施例33D

在40psi氢气和环境温度下，将实施例33C产品(0.24g，0.81 mmol)、40mg 10％钯/碳和12ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇5小时。LC/MS表明此时为原料、中间体和产品的混合物。另外将200mg钯/碳加入其中，并且使反应继续进行16小时。此时，LC/MS表明反应完成。

通过过滤将催化剂除去并且在减压下对所得滤液进行蒸发，从而得到实施例33D的HCl盐。所得HCl盐用碳酸氢钠水溶液中和、用乙醚提取并且将溶剂蒸发，从而得到70mg实施例33D产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 6.98(m，1H)，6.80-6.91(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，4.04-4.14(m，1H)，2.87-3.02(m，4H)，2.49(br，2H，NH2)，2.09-2.24(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.68-1.80(m，4H)，1.50-1.63(m，2H).MS(DCI)m/e 233(M+H)+

实施例33E

N-异喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

将光气溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且将其冷却至0℃。然后，将4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将5-氨基异喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜。搅拌结束时，形成溶液，在减压下将溶剂除去。将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将3mL 5-异氰酸根合异喹啉溶液加入到实施例33D的产品(70mg，0.3mmol)中。将上述反应搅拌过夜，通过过滤收集由此形成的沉淀并且用乙醚进行洗涤，从而得到56mg N-异喹啉-5-基-N’-(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，8.51-8.63(m，2H)，8.39(d，J＝7.46Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.61(t，J＝7.97Hz，1H)，7.13(d，J＝7.12Hz，1H)，6.94(dd，J＝6.44，3.05Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，4.88(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.11-4.23(m，1H)，2.81-2.94(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，1.63(br s，4H)，1.52(br s，2H).MS(ESI)m/e 403(M+H)+.计算C24H26N4O2·0.33四氢呋喃：C 71.23，H 6.92，N 13.12；实测C 71.17，H 6.86，N13.06.

实施例34

N-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基-N′-异喹啉-5-基脲

用碳酸氢钠水溶液对3-氨基苯并二氢吡喃盐酸盐(0.37g，2mmol)进行中和，用乙醚提取、用硫酸镁干燥并且将溶剂蒸发，从而得到2-氨基苯并二氢吡喃。

将光气溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且将其冷却至0℃。然后，将4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将5-氨基异喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜。搅拌结束时，形成溶液，在减压下将溶剂除去。将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将20ml上述溶液加入到3-氨基苯并二氢吡喃中并且将该反应搅拌过夜。通过过滤收集由此形成的沉淀并且利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作为洗脱液)对其进行纯化，从而得到70mg为三氟醋酸盐的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，8.60(d，J＝6.44Hz，1H)，8.52(d，J＝6.78Hz，1H)，8.15(d，J＝6.44Hz，1H)，7.92(d，J＝8.14Hz，1H)，7.77(t，J＝7.97Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.98(d，J＝7.46Hz，1H)，6.83-6.93(m，2H)，4.19-4.28(m，1H)，4.08-4.19(m，2H)，3.16(dd，J＝16.44，5.26Hz，1J)，2.75(dd，J＝16.44，3.56Hz，1H).MS(ESI)m/e 320(M+H)+.计算 C19H17N3O2·1.4 三氟乙酸：C 54.66，H 3.87，N 8.77；实测C 54.74，H3.77，N 8.82.

实施例35

(+)-N-异喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例35A

在环境温度下，在100ml乙腈中，将3-三氟甲基苯酚(8.75g，6.5ml，54mmol)、溴丙炔(7.1ml 80％甲苯溶液，64mmol)和碳酸钾(8.83g，64mmol)一起搅拌四天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到11.24g实施例35A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.42(t，J＝7.97Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，4.74(d，J＝2.37Hz，2H)，2.54(t，J＝2.37Hz，1H)

实施例35B

将实施例35A产品(5.00g，25mmol)溶于100ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(4.00g，40mmol)和乙酸银(334mg，2mmol)加入其中并且将该反应加热回流3小时。冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水洗涤、用硫酸钠干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到7.98g实施例35B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.42(t，J＝7.97Hz，1H)7.26(m，1H)，7.19(s，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.74(s，2H)

实施例35C

将实施例35B产品(0.94g，4mmol)溶于25ml浓硫酸中。在环境温度下将上述反应搅拌30分钟，然后将其倾倒在冰上。用乙醚对所得混合物进行提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到0.73g含有5-三氟甲基区域异构体作为杂质的实施例35C产品。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，4.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H).MS(DCI)m/e 234(M+NH4)+

实施例35D

将实施例35C产品(1.29g，6mmol)溶于6ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(1.00g，12mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌1天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙醚之间。用乙醚对所得混合物进行提取，并且用硫酸镁对合并的有机层进行干燥。在减压下将溶剂除去并且通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到0.81g实施例35D产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm8.00(d，J＝7.46Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，4.18-4.27(m，2H)，4.01(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)MS(DCI)m/e 246(M+H)+.

实施例35E

在40psi氢气和环境温度下，将实施例35D产品(0.80g，3.2mmol)、180mg 10％钯/碳和30ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇1小时。通过过滤将催化剂除去并且在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到0.70g实施例35E产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1HNMR(300MHz，CDCl3)，δppm 7.45(d，J＝8.14Hz，1H)，7.14(d，J＝7.80Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.22-4.37(m，2H)，4.07-4.17(m，1H)，2.41(br，2H，NH2)，2.13-2.27(m，1H)，1.84-1.96(m，1H).MS(CI)m/e 218(M+H)+

实施例35F

将光气溶液(20％甲苯溶液，5.8ml，11mmol)加入到50ml二氯甲烷中并且将其冷却至0℃。然后，将4-二甲基氨基吡啶(2.86g，23.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。由此形成粘稠的白色悬浮液。然后，将5-氨基异喹啉(1.44g，10mmol)的30ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述悬浮液中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌过夜。搅拌结束时，形成溶液，在减压下将溶剂除去。将所得残余物与50mL乙醚一起进行研磨，从而得到大约0.1M的5-异氰酸根合异喹啉溶液。

将32ml上述溶液加入到实施例35E产品(0.70g，3.2mmol)中并且将该反应搅拌过夜。通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.43g实施例35F产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.31-8.37(m，1H)，7.90(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，5.03(m，1H)4.38(m，1H)4.27(m，3.22Hz，1H)2.14-2.26(m，1H)2.08(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+.

实施例35G

(+)-N-异喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：80∶10∶10己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例35F产品进行拆分，总共得到295mg标题化合物。[α]D＝+47.7度(c＝0.88，1∶1乙醇∶二甲亚砜)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.35(d，J＝6.78Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.26(d，1H)，7.13-7.22(m，2H)，4.99-5.07(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.27(m，1H)2.15-2.27(m，1H)2.02-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+计算C20H16N3O2F3·0.3H2O：C 61.16，H 4.26，N 10.70；实测C 61.40，H 3.97，N 10.33.

实施例36

(-)-N-异喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：80∶10∶10己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例35F产品进行拆分，总共得到270mg标题化合物。[α]D＝-44.8度(c＝1.005，1∶1乙醇∶二甲亚砜)

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(d，J＝6.10Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.63，1.19Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H)，7.54-7.66(m，2H)，7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.13-7.23(m，2H)，4.99-5.07(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.27(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.02-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 388(M+H)+、计算C20H16N3O2F3：C 62.01，H 4.16，N 10.85；实测C 61.82，H 4.04，N 10.46.

实施例37

N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例37A

在环境温度下，在40ml乙腈中，将2-三氟甲基苯酚(3.57g，22mmol)、溴丙炔(2.9ml 80％甲苯溶液，26mmol)和碳酸钾(3.59g，26mmol)一起搅拌24小时。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到4.23g实施例37A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝7.46Hz，1H)，7.51(t，J＝7.97Hz，1H)，7.17(d，J＝8.48Hz，1H)，7.06(t，J＝7.63Hz，1H)，4.80(d，J＝2.37Hz，2H)，2.54(t，J＝2.37Hz，1H)

实施例37B

将实施例37A产品(3.00g，15mmol)溶于75ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(2.40g，18mmol)和乙酸银(167mg，1mmol)加入其中，并且将上述混合物加热回流3小时。冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水洗涤、用硫酸钠干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到4.88g实施例37B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝7.80Hz，1H)，7.52(t，J＝7.97Hz，1H)，7.04-7.15(m，2H)，4.80(s，2H).

实施例37C

在0℃下，将实施例37B产品(4.88g，20.8mmol)溶于100ml浓硫酸中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌2.5小时，然后将其倾倒在冰上。用乙醚对所得混合物进行提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去并且通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，从而得到0.55g实施例37C产品以及0.52g回收原料。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.10(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.77(d，J＝8.48Hz，1H)，7.10(t，J＝7.46Hz，1H)，4.61-4.70(m，2H)，2.83-2.92(m，2H).MS(DCI)m/e 234(M+NH4)+

实施例37D

用甲氧基胺盐酸盐(0.42g，5mmol)对实施例37C产品(0.55g，2.5mmol)的6ml吡啶溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌16小时。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙酸乙酯 之间。用乙酸乙酯对所得混合物进行提取，合并的有机层用硫酸镁进行干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到0.61g实施例37D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.09(d，J＝6.78Hz，1H)，7.54(d，J＝7.46Hz，1H)，6.99(t，J＝8.31Hz，1H)，4.31(t，J＝6.27Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.95(t，J＝6.27Hz，2H).MS(CI)m/e 246(M+H)+.

实施例37E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例37D产品(0.61g，2.5mmol)、120mg 10％钯/碳和20ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇2.5小时。通过过滤将催化剂除去，并且在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中，用1N盐酸提取并且用10N氢氧化钠水溶液对所得酸提取物进行碱化。用乙醚对所得水提取物进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥、进行过滤并且在减压下将溶剂除去，从而得到0.50g实施例37E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.51(d，J＝7.12Hz，1H)，7.45(d，J＝7.80Hz，1H)，6.94(t，J＝7.46Hz，1H)，4.30-4.44(m，2H)，4.08-4.19(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.21(br，2H，NH2)，1.85-1.98(m，1H).MS(CI)m/e 218(M+H)+

实施例37F

4-[({[8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例37E产品(0.50g，2.3mmol)、实施例24D产品(0.76g，2.3mmol)和二异丙基乙胺(0.44g，0.6ml，3.4mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应搅拌16小时并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到0.68g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(s，1H)，8.39(s，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62(d，J＝7.80Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.08(t，J＝7.63Hz，1H)，6.98(d，J＝7.80Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.03(s，3H)，2.07-2.23(m，2H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+

实施例37G

N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

用氢氧化钠(5M甲醇溶液，3mL，15mmol)对实施例37F产品(0.68g，1.56mmol)的5mL四氢呋喃和5mL甲醇混合物的溶液进行处理，并且在环境温度下将上述反应搅拌2小时。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀。干燥之后，利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作为洗脱液)对所得固体进行纯化，从而得到0.29g标题化合物。

1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(s，1H)，8.59(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(d，J＝7.46Hz，1H)，7.62(d，J＝7.80Hz，1H)，7.55(d，J＝7.80Hz，1H)，7.22(t，J＝7.80Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.96(d，J＝7.80Hz，1H)，4.96-5.03(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.30(m，1H)，2.18(m，1H)，2.06-2.13(m，1H).MS(ESI)m/e 377(M+H)+.计算C18H15N4O2F3·0.15三氟乙酸：C 55.87，H3.88，N 14.24；实测C 55.95，H 3.82，N 14.28.

实施例38

(-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例38A

4-[({[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例35E产品(0.44g，2mmol)、实施例24D产品(0.66g，2mmol)和二异丙基乙胺(0.39g，0.54ml，3mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而 得到0.69g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.14(s，1H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，5.03(q，J＝6.56Hz，1H)，4.38(td，J＝7.46，3.39Hz，1H)，4.22-4.34(m，1H)，4.03(s，3H)，2.05-2.20(m，2H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+.

实施例38B

用氢氧化钠(5M甲醇溶液，3mL，15mmol)对实施例38A产品(0.69g，1.59mmol)的3mL四氢呋喃和3mL甲醇混合物的溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌2小时。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.55g实施例38B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝7.80Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.00(d，J＝7.80Hz，1H)，5.02(q，J＝6.33Hz，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.19，7.97，3.22Hz，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.00-2.12(m，J＝10.21，6.82，3.48，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/e377(M+H)+.

实施例38C

(-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：80∶10∶10己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例38B产品进行拆分，总共得到356mg标题化合物。

[α]D＝-54.2度(c＝0.815，1∶1乙醇∶二甲亚砜)

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.46Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.93(d，J＝7.80Hz，1H)，4.97-5.06(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.27，7.88，3.22Hz，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.01-2.12(m，J＝10.38，6.91，6.78，3.39，3.05Hz，1H).MS(ESI)m/e 377(M+H)+.计算C18H15N4O2F3：C 57.45，H 4.02，N14.89；实测C 57.13，H 3.89，N 14.76.

实施例39

(+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：80∶10∶10己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例38B产品进行拆分，总共得到349mg标题化合物。[α]D＝+54.7度(c＝1.010，1∶1乙醇∶二甲亚砜)

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝6.78Hz，1H)，7.55(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.93(d，J＝8.14Hz，1H)，5.02(q，J＝6.55Hz，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.36，7.97，3.05Hz，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.01-2.12(m，J＝6.91，6.91，6.70，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/e 377(M+H)+.计算C18H15N4O2F3：C 57.45，H 4.02，N 14.89；实测C 57.51，H 3.91，N 14.74.

实施例40

N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例40A

4-({[(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在环境温度下，将实施例33D(0.37g，1.6mmol)、实施例24D(0.53g，1.6mmol)和二异丙基乙胺(0.52g，0.7ml，4mmol)的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌16小时，然后用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到0.54g实施例40A，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(d，J＝8.14Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.79-6.88(m，3H)，4.87(d，J＝7.46Hz，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.82-2.96(m，4H)，2.08(ddd，J＝17.97，8.99，4.92Hz，2H)，1.63(brs，4H)，1.52(br s，2H).MS(ESI)m/e 450(M+H)+

实施例40B

N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

用氢氧化钠(5M甲醇溶液，2.4mL，12mmol)对实施例40A(0.54g，1.2mmol)的5mL四氢呋喃和5mL甲醇混合物的溶液进行处理，并且在环境温度下将其搅拌45分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到329mg标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.96(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.69(d，J＝7.80Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.06(d，J＝8.48Hz，1H)，6.78-6.94(m，4H)，4.83-4.88(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，2.82-2.91(m，4H)，1.98-2.14(m，2H)，1.63(br s，4H)，1.52(br s，2H).MS(ESI)m/e 392(M+H)+计算C22H25N5O2·0.2四氢呋喃·0.1H2O：C 67.17，H 6.63，N 17.18；实测C 67.09，H6.45，N 17.04.

实施例41

N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例41A

将实施例33B(1.02g，3.5mmol)、吗啉(0.37g，0.37ml，4.2mmol)、叔丁氧钠(0.51g，5.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g，0.2mmol)和2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联二萘(0.37g，0.6mmol)合并在40ml甲苯中。将上述反应混合物加热回流四小时，此时再将0.10g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)加入其中，再持续回流16小时、进行冷却、用乙醚稀释并且将其滤过硅藻土。在减压下将滤液蒸发并且通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，从而得到0.63g实施例41A产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.60(d，J＝2.71Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.25(t，J＝6.27Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.86-3.91(m，4H)，3.02-3.10(m，4H)，2.89(t，J＝6.27Hz，2H).MS(CI)m/e 297(M+H)+(Cl谱图)

实施例41B

在60psi氢气和50℃下，将实施例41A(0.63g，2.1mmol)、0.7g 10％钯/碳和20ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇18小时。在将催化剂滤出之后，在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到0.55g实施例41B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.36(br s，2H，NH2)，7.14(dd，J＝6.78，2.71Hz，1H)，6.85-6.94(m，2H)，4.44(t，J＝5.26Hz，1H)，4.22-4.32(m，2H)，3.66-3.74(m，4H)，2.87-2.97(m，4H)，2.16-2.30(m，1H)，2.10(td，J＝9.75，4.58Hz，1H).MS(CI)m/e2.35(M+H)+

实施例41C

4-({[(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例41B产品(0.55g)、实施例24D产品(0.70g，2.1mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时，然后用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到0.93g实施例41C，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.69(d，J＝8.14Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，6.85(ddd，J＝18.23，7.88，2.03Hz，3H)，4.85-4.92(m，1H)，4.28-4.38(m，1H)，4.11-4.22(m，1H)，4.03(s，3H)，3.68-3.78m，4H)，2.91-2.98(m，4H)，2.00-2.15(m，2H).MS(ESI)m/e 452(M+H)+

实施例41D

N-1H-吲唑-4-基-N′-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

将实施例41C产品(0.93g，2mmol)溶于10ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，4ml，20mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌1小时。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.57g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.80Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.06(d，J＝8.48Hz，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，4.84-4.90(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.73(t，J＝4.41Hz，4H)，3.60(m，0.2H，四氢呋喃)，2.95(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，1.76(m，0.2H，四氢呋喃).MS(ESI)m/e 394(M+H)+.计算C21H23N5O3·0.1四氢呋喃·0.2H2O：C 63.58，H 6.03，N 17.32；实测C 63.68，H 5.68，N 17.10.

实施例42

N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例42A

在200ml乙腈中，在环境温度下将2-叔丁基苯酚(15.02g，15.4ml，100mmol)、溴丙炔(14.3ml 80％甲苯溶液，128mmol)和碳酸钾(17.66g，128mmol)一起搅拌5天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到18.86g实施例42A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.30(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，4.73(d，J＝2.37Hz，2H)，2.48(t，J＝2.37Hz，1H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 206(M+NH4)+

实施例42B

将实施例42A产品(18.86g，100mmol)溶于400ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(16.02g，120mmol)和乙酸银(1.67，10mmol)加入其中，并且将上述混合物加热回流4小时。冷却之后，通过过滤将 银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到26.13g实施例42B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.30(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.19(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，6.91-6.97(m，2H)，4.73(s，2H)，1.38(s，9H).MS(DCI)m/e 223(M+H)+

实施例42C

将实施例42B产品(25.8g)的250ml乙二醇溶液加热回流4小时。对上述反应混合物进行冷却、倾倒入水中并且用乙醚进行提取。将所得有机层合并、用氢氧化钠和饱和碳酸铵溶液进行顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到残余物。将所得残余物与1∶1二氯甲烷∶己烷滤过硅胶垫片并且在减压下对所得滤液进行蒸发，从而得到13.51g实施例42C产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.81(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，6.95(t，J＝7.80Hz，1H)，4.51-4.58(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 205(M+H)+

实施例42D

将实施例42C产品(13.51g，66mmol)溶于100ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(10g，120mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应混合物搅拌16小时。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙醚之间。用乙醚对所得混合物进行提取，合并的有机层用1N氢氧化钠和1N盐酸顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到14.44g实施例42D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.79(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.87(t，J＝7.80Hz，1H)，4.18(t，J＝6.27Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.91(t，J＝6.27Hz，2H)，1.36(s，9H).MS(DCI)m/e 234(M+H)+

实施例42E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例42D产品(14.44g，61.9mmol)、1.5g 10％钯/碳和400ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇2.5小时。通过过滤将催化剂除去并且在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到13.50g实施例42E产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.14-7.24(m，3H)6.81-6.89(m，1H)4.22-4.29(m，2H)4.11(t，J＝5.09Hz，1H)2.10-2.25(m，1H)1.90(td，J＝9.16，4.07Hz，1H)1.34-1.37(m，9H).MS(DCI)m/e 206(M+H)+

实施例42F

4-({[(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例42E产品(12.32g，60mmol)、实施例24D产品(19.94g，60mmol)和二异丙基乙胺(11.63g，16ml，90mmol)溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应搅拌16小时并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀、进行风干，然后将其与乙醚和己烷混合物一起研磨，从而得到20.6g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.16(dd，J＝8.14，2.37Hz，2H)，6.83-6.93(m，2H)，4.86-4.92(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.09(ddd，J＝17.88，8.90，4.75Hz，2H)，1.34(s，9H).MS(ESI)m/e 423(M+H)+

实施例42G

N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

将实施例42F产品(20.6g，48mmol)溶于100ml四氢呋喃和75ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，50ml，250mmol) 加入其中，并且在环境温度下将该反应混合物搅拌30分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到15.70g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.83-6.94(m，2H)，4.84-4.91(m，1H)，4.37(dt，J＝10.85，4.24Hz，1H)，4.06-4.19(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+

实施例43

N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例43A

在40ml乙腈中，在环境温度下将2-氯-3-三氟甲基苯酚(4.91g，3.3ml，25mmol)、溴丙炔(3.6ml 80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸钾(4.42g，32mmol)一起搅拌6天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到5.63g实施例43A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.26-7.38(m，3H)，4.83(d，J＝2.37Hz，2H)，2.56(t，J＝2.54Hz，1H)

实施例43B

将实施例43A产品(5.35g，22.8mmol)溶于120ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(3.87g，29mmol)和乙酸银(0.33g，2mmol)加入其中，并且将上述反应加热回流5.5小时。冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水洗涤、用硫酸钠干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到6.06g实施例43B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.31-7.39(m，3H)，4.83(s，2H)

实施例43C

将实施例43B产品(5.96g，22mmol)溶于50ml甲磺酸和150ml浓硫酸的混合物中。在环境温度下将上述反应搅拌16小时，然后将其倾倒在冰上并且用乙醚对其进行提取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到4.70g粗产品。

将所得粗产品滤过硅胶垫片，用10％乙酸乙酯的己烷溶液进行冲洗。在减压下将溶剂除去之后，将所得残余物吸收在乙醚中、用1N氢氧化钠洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。将溶剂蒸发，从而得到1.43g实施例43C产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.91(d，J＝8.48Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，4.67-4.75(m，2H)，2.86-2.94(m，2H)

实施例43D

将实施例43C产品(1.43g，5.7mmol)溶于35ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(0.83g，10mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌三天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用水和1N盐酸进行顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到1.29g实施例43D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.89-7.94(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，4.32-4.38(m，2H)，4.02(s，3H)，2.91-2.97(m，2H).MS(DCI)m/e 280(M+H)+

实施例43E

将实施例43D产品(1.29g，4.6mmol)溶于40ml 20％氨气的甲醇溶液中，并且在60psi氢气压力下，在环境温度下利用4g Raney镍将其氢化4小时。通过过滤将催化剂除去，并且在减压下对所得滤液 进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水和饱和氯化铵水溶液顺序进行洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到0.85g实施例43E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.39(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，4.36-4.50(m，2H)，2.14-2.30(m，J＝13.52，8.86，4.75，4.41Hz，2H)，1.88-2.00(m，1H).MS(DCI)m/e252(M+H)+

实施例43F

4-({[(8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例43E产品(0.85g，3.4mmol)、实施例24D产品(1.13g，3.4mmol)和二异丙基乙胺(0.90g，1.25ml，7mmol)溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌三天并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到1.10g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.72(d，J＝8.14Hz，1H)，7.51(t，J＝7.97Hz，2H)，7.36-7.43(m，1H)，6.99(d，J＝8.14Hz，1H)，5.10(d，J＝6.78Hz，1H)，4.37-4.51(m，2H)，4.03(s，3H)，2.09-2.24(m，2H).MS(ESI)m/e 469(M+H)+

实施例43G

N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

将实施例43F产品(1.10g，2.48mmol)溶于5ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，4ml，20mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌40分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.85g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(s，1H)，8.69(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(d，J＝7.46Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.23(t，J＝7.80Hz，1H)，7.09(d，J＝8.14Hz，1H)，6.97(d，J＝8.14Hz，1H)，5.04-5.12(m，1H)，4.51(ddd，J＝11.02，7.63，3.05Hz，1H)，4.36-4.45(m，1H)，2.08-2.23(m，2H).MS(ESI)m/e 411(M+H)+.计算C18H14N4O2ClF3·0.4NaOH·0.3四氢呋喃：C 51.55，H 3.84，N 12.39；实测C51.77，H 3.48，N 12.10.

实施例44

(+)-N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：90∶5∶5己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例42G产品进行拆分，从而得到标题化合物。[α]D＝+114°(c＝1.110，乙醇)；

1H NMR(300MHz，DSO-d6)δppm 8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝7.12Hz，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.95(d，J＝7.12Hz，1H)，6.86(t，J＝7.63Hz，1H)，4.84-4.92(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.计算C21H24N4O2·0.5H2O：C 67.54，H 6.75，N 15.00；实测C 67.35，H 6.47，N 14.88.

实施例45

(-)-N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲

通过手性HPLC(柱：Chiracel OD(5cm ID×50cm)；流动相：90∶5∶5己烷∶乙醇∶甲醇)对实施例42G产品进行拆分，从而得到标题化合物。[α]D＝-107°(c＝1.075，乙醇)；

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.95(d，J＝7.12Hz，1H)，6.82-6.90(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.09-4.19(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.计算C21H24N4O2·0.6H2O：C 67.22，H 6.77，N 14.93；实测C 67.18，H 6.42，N 14.92.

实施例46

N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例46A

在环境温度下，在70ml乙腈中，将2-三氟甲氧基苯酚(5.0g，28mmol)、溴丙炔(4ml 80％甲苯溶液，36mmol)和碳酸钾(4.97g，36mmol)一起搅拌2天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到5.60g实施例46A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.23-7.30(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，4.77(d，J＝2.37Hz，2H)，2.53(t，J＝2.37Hz，1H).

实施例46B

将实施例46A产品(5.60g，26mmol)溶于125ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(4.00g，30mmol)和乙酸银(0.42g，2.5mmol)加入其中，并且将上述反应混合物加热回流4小时。冷却至环境温度之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到5.80g实施例46B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.24-7.30(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，7.01(td，J＝7.80，1.36Hz，1H)，4.77(s，2H).MS(DCI)m/e 268(M+NH4)+

实施例46C

将实施例46B产品(25.8g)的250ml乙二醇溶液加热回流4小时。对上述反应混合物进行冷却、倾倒入水中并且用乙醚进行提取。所得有机层用硫酸镁干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。将所得残余物吸收在己烷中、用1N氢氧化钠洗涤并且对其进行浓缩。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液， 从而得到1.20g实施例46C产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.86(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.44(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，4.60-4.66(m，2H)，2.84-2.90(m，2H).

实施例46D

将实施例46C产品(1.20g，5.17mmol)溶于10ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(0.67g，8mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌三天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙醚之间。用乙醚对所得混合物进行提取，合并的有机层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液顺序进行洗涤。然后，用硫酸镁对上述有机层进行干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到1.05g实施例46D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.85(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.91(t，J＝8.14Hz，1H)，4.23-4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，2.93(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI)m/e 262(M+H)+.

实施例46E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例46D产品(1.05g，4.25mmol)、0.25g 10％钯/碳和50ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇18小时。通过过滤将催化剂除去，并且在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中，用1N盐酸提取并且用10N氢氧化钠溶液对所得酸提取物进行碱化。然后，用乙醚对合并的碱性含水提取物进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到0.67g实施例46E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.21-7.30(m，1H)，7.11(d，J＝8.14Hz，1H)，6.87(t，J＝7.97Hz，1H)，4.26-4.40(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，1.82-1.93(m，1H).MS(DCI)m/e 234(M+H)+.

实施例46F

4-[({[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例49E产品(0.61g，2.6mmol)、实施例24D产品(0.83g，2.6mmol)和二异丙基乙胺(0.52g，0.7ml，4mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应搅拌16小时并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到1.03g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.51(t，J＝8.14Hz，1H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.29(d，J＝8.14Hz，1H)，6.90-7.03(m，2H)，5.00(d，J＝7.12Hz，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，4.03(s，3H)，2.06-221(m，2H).MS(ESI)m/e 451(M+H)+.

实施例46G

N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

将实施例46F产品(1.03g，1.5mmol)溶于5ml四氢呋喃和10ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在环境温度下将上述反应混合物搅拌40分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.82g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.12Hz，1H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.08(d，J＝8.14Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，4.91-5.02(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.25(ddd，J＝11.44，8.56，3.05Hz，1H)，2.04-2.20(m，2H).MS(ESI)m/e 393(M+H)+.计算C18H15N4O3F3：C 55.11，H 3.85，N 14.28；实测C 54.92，H 3.74，N 14.04.

实施例47

N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例47A

在50ml乙腈中，在环境温度下将2-氟-3-三氟甲基苯酚(4.39g，24mmol)、溴丙炔(3.6ml 80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸钾(4.42g，32mmol)一起搅拌6天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到5.05g实施例47A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.32(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，7.14-7.26(m，2H)，4.81(d，J＝2.37Hz，2H)，2.56(t，J＝2.37Hz，1H)

实施例47B

将实施例43A产品(5.05g，23mmol)溶于100ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(3.74g，28mmol)和乙酸银(0.33，2mmol)加入其中，并且将上述反应加热回流4.5小时。冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物与己烷一起进行研磨并且进行过滤。在减压下对所得滤液进行蒸发，从而得到4.97g实施例47B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.17-7.32(m，3H)，4.81(s，2H)

实施例47C

将实施例47B产品(4.97g，19.7mmol)溶于100ml浓硫酸中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时，然后将其倾倒在冰上并且用乙醚对其进行提取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到粗产品。

将所得粗产品吸收在乙醚中，用两份1N氢氧化钠洗涤、用硫酸镁干燥并且将其滤过硅胶垫片。对所得滤液进行蒸发，从而得到1.80g实施例47C产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.76(d，J＝8.48Hz，1H)，7.07(m，1H)，4.66-4.72(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)

实施例47D

将实施例47C产品(1.80g，7.7mmol)溶于15ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(1.00g，12mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应混合物搅拌16小时。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液进行顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到粗产品。

将所得粗产品滤过硅胶垫片，用己烷冲洗，并且将溶剂蒸发，从而得到1.00g实施例47D产品。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.74(d，J＝7.80Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.48，6.44Hz，1H)，4.29-4.35(m，2H)，4.02(s，3H)，2.95(t，J＝.27Hz，2H).MS(DCI)m/e 264(M+H)+

实施例47E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例47D产品(1.00g，3.8mmol)、0.20g 10％钯/碳和30ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇18小时。通过过滤将催化剂除去并且在减压下将溶剂蒸发，从而得到0.63g实施例47E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.15-7.21(m，1H)，7.02-7.13(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，4.10(t，J＝5.42Hz，1H)，2.11-2.25(m，1H)，1.84-1.98(m，J＝13.90，6.10，6.10，3.39Hz，1H).MS(DCI) m/e 236(M+H)+.

实施例47F

4-[({[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例43E产品(0.63g，2.7mmol)、实施例24D产品(0.86g，2.7mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N- 二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌24小时，然后用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到0.87g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.72(d，J＝8.48Hz，1H)，7.51(t，J＝8.14Hz，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.19-7.29(m，1H)，6.98(d，J＝8.14Hz，1H)，5.03-5.13(m，1H)，4.34-4.50(m，2H)，4.03(s，3H)，2.09-2.24(m，2H)MS(ESI)m/e 453(M+H)+.

实施例47G

N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

将实施例47F产品(0.87g，1.9mmol)溶于5ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌40分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.68g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.65(d，J＝7.46Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.16-7.28(m，2H)，7.09(d，J＝8.14Hz，1H)，6.94-7.05(m，1H)，5.07(d，J＝6.10Hz，1H)，4.47(ddd，J＝11.10，7.71，3.22Hz，1H)，4.33-4.41(m，J＝7.37，7.37，3.56，3.39Hz，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.12(qd，J＝7.06，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/e 395(M+H)+.计算C18H14N4O2F4·0.25H2O：C 54.21，H 3.66，N 14.05；实测C 54.25，H 3.80，N13.76.

实施例48

N-(8-环己基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N’-1H-吲唑-4-基脲

实施例48A

在环境温度下，在70ml乙腈中，将2-环己基苯酚(5.29g，30mmoI)、溴丙炔(4.2ml 80％甲苯溶液，38mmol)和碳酸钾(5.24g，38mmol)一起搅拌5天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在 水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到6.60g实施例48A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.24(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，4.71(d，J＝2.37Hz，2H)，2.90-3.02(m，1H)，2.49(t，J＝2.37Hz，1H)，1.72-1.87(m，5H)，1.34-1.47(m，4H)，1.22-1.32(m，1H).MS(DCI)m/e 2.32(M+NH4)+.

实施例48B

将实施例48A产品(6.60g，30.8mmol)溶于120ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(4.94g，37mmol)和乙酸银(0.5g，3mmol)加入其中，并且将上述反应加热回流4小时。薄层色谱法表明原料仍然存在，因此另外将9.94g N-氯琥珀酰亚胺加入其中，并且再将反应混合物回流16小时。

冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水和饱和碳酸氢钠水溶液顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到7.55g实施例48B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.23(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，4.71(s，2H)，2.88-3.01(m，1H)，1.81-1.84(m，5H)，1.70-1.79(m，1H)，1.34-1.47(m，4H)，1.18-1.33(m，1H).MS(DCI)m/e 266(M+NH4)+.

实施例48C

将实施例48B产品(7.55g，30mmol)的100ml乙二醇溶液加热回流2.5小时。对上述反应混合物进行冷却、倾倒入水中并且用乙醚进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。然后，在减压下将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，从而得到3.15g实施例48C产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.76(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，6.97(t，J＝7.63Hz，1H)，4.51-4.57(m，2H)，2.87-2.98(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，1.73-1.89(m，5H)，1.33-1.47(m，4H)，1.26-1.31(m，1H).MS(DCI)m/e 231(M+H)+.

实施例48D

将实施例48C产品(3.15g，13.7mmol)溶于25ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(2.00g，24mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌5天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物分配在水和乙醚之间。用乙醚对所得混合物进行提取，合并的有机层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液进行顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到3.23g实施例48D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)，6.89(t，J＝7.80Hz，1H)，4.20(t，J＝6.27Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.89(t，J＝6.10Hz，2H)，1.71-1.87(m，5H)，1.32-1.45(m，4H)，1.21-1.26(m，1H).MS(DCI)m/e 260(M+H)+.

实施例48E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例48D产品(3.23g，12.5mmol)、0.60g 10％钯/碳和60ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇16小时。通过过滤将催化剂除去并且在减压下对溶剂进行蒸发，从而得到2.88g实施例48E产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.06-7.16(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，4.22-4.29(m，2H)，4.05(t，J＝5.26Hz，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.07-2.21(m，J＝13.44，8.01，5.21，5.21Hz，1H)，1.71-1.87(m，7H)，1.31-1.46(m，4H).MS(DCI)m/e 215(M-NH2)+232(M+H)+.

实施例48F

4-({[(8-环己基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例48E产品(1.16g，5mmol)、实施例24D产品(1.66g，5mmol)和二异丙基乙胺(1.29g，1.8ml，10mmol)溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌24小时，然后用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到2.00g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝7.12Hz，2H)，6.84-6.91(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.09-4.21(m，1H)，4.03(s，3H)，2.80-2.92(m，1H)，1.99-2.15(m，2H)，1.73(br，5H)，1.27-1.41(m，5H).MS(ESI)m/e 449(M+H)+.

实施例48G

N-(8-环己基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

将实施例48F产品(2.00g，4.46mmol)溶于12ml四氢呋喃和12ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，5ml，25mmol)加入其中，在环境温度下将所得反应混合物搅拌40分钟、用水稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到1.49g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.03-7.15(m，3H)，6.87(t，J＝7.46Hz，2H)，4.84-4.91(m，1H)，4.26-4.39(m，1H) 4.10-4.24(m，1H)，2.87(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，1.66-1.85(br，6H)，1.28-1.41(m，4H).MS(ESI)m/e 391(M+H)+.计算C23H26N4O2·0.2四氢呋喃·0.7H2O：C 68.47，H 7.00，N 13.42；实测C 68.58，H6.86，N 13.25.

实施例49

N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例49A

在50ml乙腈中，在环境温度下将3-三氟甲氧基苯酚(4.45g，25 mmol)、溴丙炔(3.6ml 80％甲苯溶液，32mmol)和碳酸钾(4.42g，32mmol)一起搅拌6天。在减压下将溶剂除去，将所得残余物吸收在水中并且用乙醚对其进行提取。将有机层合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到5.00g实施例49A产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.31(t，J＝8.48Hz，1H)，6.90(m，6.87-6.932H)，6.85(s，1H)，4.70(d，J＝2.71Hz，2H)，2.55(t，J＝2.37Hz，1H)

实施例49B

将实施例49A产品(5.00g，23mmol)溶于120ml丙酮中。将N-氯琥珀酰亚胺(3.87g，29mmol)和乙酸银(0.33g，2mmol)加入其中，并且将上述反应混合物加热回流5.5小时。冷却之后，通过过滤将银盐除去，并且在减压下对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中、用水洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂除去，从而得到5.88g实施例49B产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.31(t，J＝8.31Hz，1H)，6.81-6.91(m，3H)，4.70(s，2H)

实施例49C

在100ml乙二醇中，将实施例49B产品(5.88g，23mmol)加热回流五小时、冷却并且将其倾倒入水中。所得混合物用乙醚进行提取。合并的有机层用硫酸镁干燥并且进行过滤。然后，在减压下将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，从而得到1.49g实施例49C产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.77-6.88(m，3H)，4.54-4.60(m，2H)，2.80-2.85(m，2H).MS(DCI)m/e233(M+H)+.

实施例49D

将实施例49C产品(1.49g，6.4mmol)溶于12ml吡啶中。将甲氧基胺盐酸盐(0.83g，10mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应混合物搅拌三天。在减压下将吡啶除去，并且将所得残余物吸收入乙醚中。所得醚溶液用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液进行顺序洗涤、用硫酸镁干燥并且对其进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到1.56g实施例49D产品，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm6.71-6.81(m，33H)，4.20-4.25(m，2H)，3.99(s，3H)，2.87-2.93(m，2H).MS(DCI)m/e262(M+H)+.

实施例49E

在60psi氢气和环境温度下，将实施例49D产品(1.56g，6mmol)、0.38g 10％钯/碳和70ml 20％氨气的甲醇溶液的混合物振摇28小时。通过过滤将催化剂除去，并且在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中，并且用1N盐酸进行提取。将所得含水提取物合并并且用10N氢氧化钠对其进行碱化，用乙醚进行提取。将所得有机提取物合并、用硫酸镁干燥并且进行过滤。在减压下将溶剂蒸发，从而得到0.57g实施例49E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.33(d，J＝8.48Hz，1H)，6.76(d，J＝8.48Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.20-4.35(m，2H)，4.07(t，J＝5.26Hz，1H)，2.07-2.22(m，1H)，1.79-1.93(m，1H).MS(DCI)m/e 217(M-NH2)+234(M+H)+

实施例49F

4-[({[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例49E产品(0.57g，2.4mmol)、实施例24D产品(0.80g，2.4mmol)和二异丙基乙胺(0.65g，0.9ml，5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时并且用水对其进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到0.67g标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.12Hz，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，1H)，7.42-7.54(m，2H)，6.81-6.96(m，3H)，4.90-5.00(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，4.22(ddd，J＝11.27，8.22，3.22Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.03-2.19(m，2H).MS(ESI)m/e 451(M+H)+

实施例49G

N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

将实施例49F产品(0.67g，1.5mmol)溶于5ml四氢呋喃和5ml甲醇的混合物中。将氢氧化钠(5M甲醇溶液，2ml，10mmol)加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌40分钟。用水对所得反应混合物进行稀释并且通过过滤收集由此形成的沉淀，从而得到0.53g标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.03(s，1H)，8.60(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(d，J＝7.12Hz，1H)，7.45(d，J＝8.81Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.08(d，J＝8.14Hz，1H)，6.81-6.96(m，3H)，4.88-4.98(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，4.21(ddd，J＝11.53，8.48，3.05Hz，1H)，2.01-2.18(m，2H).MS(ESI)m/e 393(M+H)+.计算C18H15N4O3F3：C 55.11，H 3.85，N 14.28；实测C 55.44，H 3.75，N 14.01.

实施例50

N-异喹啉-5-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

实施例50A

在0℃下，在N2中将光气溶液(20％甲苯溶液，10.2mL，19.3mmol)加入到二氯甲烷(120mL)中并且使其平衡15分钟，随后将4-N，N-二甲基氨基吡啶(5.1595g，42.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入其中。20分钟之后将5-氨基异喹啉(2.5070g，17.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液加入其中。使上述反应混合物升温至环境温度并且将其搅拌17小时。然后，在真空中将上述混合物浓缩成浓浆，悬浮在醚中并且对其进行过滤。用醚将上述所得滤液稀释至高达150mL，从 而得到实施例50A的0.1M醚溶液。

实施例50B

在环境温度下，将得自于实施例50A的产品(125mL，14.4mmol)倾倒入2-氨甲基-1-N-boc-1，2，3，4-四氢喹啉(3.23g，12.3mmol)的醚(50mL)溶液中并且将其搅拌4.5小时。对上述反应混合物进行过滤，所得沉淀用醚洗涤并且在真空下进行干燥，从而得到为白色固体的实施例50B产品(2.9493g，55％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)8.62(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.27(d，J＝7.46Hz，1H)7.89(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝7.80Hz，1H)7.59(t，J＝7.97Hz，1H)7.52(d，J＝7.80Hz，1H)7.13(t，J＝.12Hz，2H)7.02(m，1H)6.65(t，J＝6.10Hz，1H)4.58(m，1H)3.30(m，1H)3.01(m，1H)2.72(m，1H)2.59(m，1H)2.15(m，1H)1.65(m，1H)1.40(s，9H).MS(DCI)m/z171(100％，(M-262)+)，433(10％，(M+H)+).

实施例50C

将三氟乙酸(5mL)加入到实施例50B产品(1.2413g，2.87mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并且在环境温度下将其搅拌20小时。对上述反应溶液进行浓缩并且将其吸收在乙酸乙酯中，用饱和NaCHO3水溶液洗涤、然后用水洗涤并且进行浓缩，从而得到为浅黄色固体的实施例50C产品(0.8788g，92％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)8.74(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.31(m，1H)7.95(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝8.14Hz，1H)7.59(t，J＝.97Hz，1H)6.84(m，3H)6.51(d，J＝7.12Hz，1H)6.44(t，J＝6.78Hz，1H)5.70(s，1H)3.38(m，2H)3.18(m，1H)2.69(m，2H)1.87(m，1H)1.63(m，1H).MS(DCI)m/z163(100％，(M-169)+)，33.3(10％，(M+H)+).

实施例50D

N-异喹啉-5-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

在装备有搅拌棒和隔片的烧瓶中，将得自于实施例50C的产品 (52.1mg，0.16mmol)悬浮在二氯乙烷(5mL)中，然后用N2进行充溢并且在冰浴中将其冷却至0℃。连续将苯乙醛(42.1mg，0.35mmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液、三乙酰氧基硼氢化钠(70.7mg，0.33mmol)和冰醋酸(0.07mL，1.19mmol)悬浮液加入其中，然后使上述反应混合物升温至环境温度。2小时之后，上述反应混合物变为澄清。LC/MS表明反应没有完全。继续搅拌17小时，并且如2小时一样经LC/MS对样品进行检查。将另一份三乙酰氧基硼氢化钠(36.0mg，0.17mmol)加入其中，并且将其搅拌4.5小时。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)将上述反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯对其进行提取(3×10mL)。对合并的有机组分进行干燥(MgSO4)、过滤和在真空中进行浓缩。在硅胶上(4％甲醇/二氯甲烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为灰白色固体的标题化合物(29.5mg，42％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)8.69(s，1H)8.52(d，J＝5.76Hz，1H)8.26(d，J＝6.78Hz，1H)7.91(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.60(t，J＝7.97Hz，1H)7.24(m，6H)7.05(t，J＝8.48Hz，1H)6.95(d，J＝7.12Hz，1H)6.73(t，J＝8.48Hz，1H)6.51(t，J＝6.78Hz，1H)3.72(m，1H)3.45(m，1H)3.32(m，2H)3.13(m，1H)2.83(m，3H)2.62(d，J＝3.05Hz，1H)1.90(m，1H)1.59(m，1H).MS(ESI)m/z 437(M+H)+，435(M-H)-.计算C28H28N4O·0.35C2H4O2：C 75.34，H 6.48，N 12.24；实测C 75.58，H 6.46，N 11.84.

实施例51

N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-异喹啉-5-基脲

在环境温度下，将得自于实施例50C的产品(0.1113g，0.33mmol)、苯甲醛(0.08mL，0.79mmol)和冰醋酸(0.15mL，2.55mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液搅拌17小时，从而形成亚胺中间体。将固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.1411g，0.67mmol)加入其中，并且在环境温度下继续对其进行搅拌。在间隔2小时和4小时时检查反应混合物；一些产品得到形成，但是主要组分是亚胺中间体。将另外一部分固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.1722g，0.81mmol)和冰醋酸(0.1mL，1.7mmol)加入其中并且再将混合物另外搅拌17小时。虽然反应未完全，但是用水(20mL)将其猝灭并且用乙酸乙酯进行稀释。所得水相用乙 酸乙酯(2×15mL)进行提取。合并的有机组分用盐水(1×30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、进行过滤并且在真空中进行浓缩。在硅胶上(2％甲醇/二氯甲烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为灰白色固体的标题化合物(9.9mg，7％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)8.70(s，1H)8.54(d，J＝6.10Hz，1H)8.23(d，J＝6.78Hz，1H)7.92(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.58(t，J＝7.97Hz，1H)7.25(m，5H)6.96(d，J＝6.10Hz，1H)6.86(t，J＝7.63Hz，1H)6.79(t，J＝5.76Hz，1H)6.48(t，J＝6.78Hz，1H)6.35(d，J＝8.14Hz，1H)4.65(q，2H)3.56(m，1H)3.40(m，1H)3.23(m，1H)2.93(m，1H)2.69(m，1H)2.07(m，1H)1.86(m，1H).MS(ESI)m/z 423(M+H)+，421(M-H)-.计算C27H26N4O·0.25二氯甲烷：C 73.76，H 6.02，N 12.63；实测C 73.92，H6.11，N 12.55.

实施例52

N-异喹啉-5-基-N′-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

将得自于实施例50C的产品(0.24g，0.53mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2547g，1.20mmol)悬浮在二氯乙烷(5mL)中。对反应烧瓶装配搅拌棒和隔片，然后用N2进行充溢。将氢化肉桂醛(0.11mL，0.83mmol)加入其中，随后将冰醋酸(0.2mL，3.4mmol)加入其中。另外用5mL二氯乙烷对上述反应混合物进行稀释。在环境温度下搅拌2小时之后，用水(20mL)将反应猝灭并且将其分配在乙酸乙酯/水之间。所得水相用乙酸乙酯(2×15mL)进行提取。合并的有机组分用饱和NaHCO3水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。用(2％～5％甲醇/二氯甲烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(0.1926g，81％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)8.70(s，1H)8.54(d，J＝5.76Hz，1H)8.27(d，J＝7.46Hz，1H)7.92(d，J＝6.10Hz，1H)7.74(d，J＝8.14Hz，1H)7.60(t，J＝7.97Hz，1H)7.19(m，5H)6.93(m，2H)6.76(t，J＝5.93Hz，1H)6.48(m，2H)3.49(m，2H)3.25(m，2H)3.13(m，1H)2.82(m，1H)2.62(m，3H)1.80(m，4H).MS(ESI)m/z 451(M+H)+，449(M-H)-.计算C29H30N4O：C 77.30，H 6.71，N 12.43；实测C 77.20，H 6.32，N 12.21.

实施例53

N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

实施例53A

4-{[({[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将得自于实施例22B的产品(0.2486g，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.2235g，1.05mmol)悬浮在二氯乙烷(10mL)中。对反应烧瓶装配搅拌棒和隔片，然后用N2进行充溢。将苯乙醛(0.10m L，0.85mmol)加入其中，随后将冰醋酸(0.2mL，3.4mmol)加入其中。在环境温度下搅拌1小时之后，用水(20mL)将反应混合物猝灭，然后将其分配在乙酸乙酯/水之间。所得水相用乙酸乙酯(2×15mL)进行提取。合并的有机组分用饱和NaHCO3水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)顺序进行洗涤、干燥(MgSO4)、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。用(2％～5％甲醇/二氯甲烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(0.1913g，79％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)8.43(s，1H)7.80(d，J＝7.80Hz，1H)7.69(d，J＝8.48Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)7.25(m，5H)7.04(m，1H)5.95(d，J＝7.46Hz，1H)6.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.51(t，J＝6.95Hz，2H)4.03(s，3H)3.72(，1H)3.37(m，3H)3.13(m，1H)2.82(m，3H)2.59(m，1H)1.89(m，1H)1.55(m，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+，482(M-H)-.

实施例53B

N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

将得自于实施例53A的产品(0.1913g，0.40mmol)溶于甲醇(5mL)中。将NaOH溶液(1.0mL，5M甲醇溶液)加入其中并且将其搅拌30分钟。然后，用水对上述反应混合物进行稀释，直至形成沉淀为止。所得固体通过过滤进行收集、用水洗涤并且在真空下对其进行干燥，从而得到为棕褐色固体的标题化合物(0.1294g，76％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.69(s，1H)8.07(s，1H)7.60(d，J＝7.46Hz，1H)7.24(m，6H)7.04(m，2H)6.94(d，J＝6.44Hz，1H)6.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.51(t，J＝6.95Hz，2H)3.71(m，1H)3.37(m，3H)3.11(m，1H)2.83(m，3H)2.62(m，1H)1.87(m，1H)1.54(m，1H).MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-.计算C26H27N5O：C 73.39，H 6.40，N 16.46；实测C 73.22，H6.36，N 16.30.

实施例54

N-1II-吲唑-4-基-N’-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

实施例54A

4-{[({[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例53A所述的方法，用氢化肉桂醛(0.10mL，0.76mmol)替换苯乙醛，标题化合物得到制备。在硅胶上(50％～80％乙酸乙酯/己烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为灰白色固体的标题化合物(0.1430g，70％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.82(d，J＝7.46Hz，1H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.49(t，J＝8.14Hz，1H)7.19(m，5H)6.93(m，2H)6.49(m，3H)4.03(s，3H)3.48(m，2H)3.25(m，2H)3.13(m，1H)2.82(m，1H)2.62(m，3H)1.87(m，3H)1.66(m，1H).MS(ESI)m/z 498(M+H)+，496M-H)-.

实施例54B

N-1H-吲唑-4-基-N’-{[1-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

利用如实施例53B所述的方法，用实施例54A产品(0.1430g，0.29mmol)替换实施例53A产品，标题化合物得到制备。用醚对通过过滤收集的粗产品进行冲洗，从而得到为白色固体的标题化合物(0.0785g，61％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.70(s，1H)8.08(s，1H)7.61(d，J＝7.12Hz，1H)7.21(m，6H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.49(m，3H)3.48(m，2H)3.25(m，2H)3.11(m，1H)2.81(m，1H)2.62(m，3H)1.90(m，3H)1.67(m，1H).MS(ESI)m/z440(M+H)+，438(M-H)-.计算C27H29N5O·0.25C4H10O：C 73.42，H 6.93，N15.29；实测C 73.12，H 6.61，N 15.50.

实施例55

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

实施例55A

4-({[({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将得自于实施例22B的产品(0.2034g，0.54mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。向反应烧瓶装配搅拌棒和隔片、用N2进行充溢并且在干冰/丙酮浴中将其冷却至-78℃，将三乙胺(0.11mL，0.79mmol)和三氟甲磺酸酐(0.15mL，0.89mmol)加入其中并且在-78℃下将其搅拌5分钟。将反应混合物中冷却浴中除去，在环境温度下将其搅拌18.5小时、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶上(2％～5％甲醇/二氯甲烷)经柱色谱对所得粗产品进行纯化，从而得到为灰白色固体的标题化合物(0.0927g，34％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)8.40(s，1H)7.71(dd，J＝8.31，3.90Hz，2H)7.47(m，2H)7.29(m，3H)6.56(t，J＝6.10Hz，1H)4.57(m，1H)4.03(s，3H)3.28(m，1H)3.09(m，1H)2.85(m，1H)2.66(m，1H)2.40(m，1H)1.70(m，1H).MS(ESI)m/z 512(M+H)+，510(M-H)-.

实施例55B

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[(三氟甲基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

利用如实施例53B所述的方法，用实施例55A产品(0.0927g，0.18mmol)替换实施例53A产品，标题化合物(0.0422g，52％)得到制备。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.96(s，1H)8.67(s，1H)8.05(s，1H)7.52(d，J＝7.67Hz，1H)7.45(m，1H)7.28(m，3H)7.19(t，J＝7.98Hz，1H)7.06(d，J＝8.29Hz，1H)6.54(t，J＝5.98Hz，1H)4.55(m，1H)3.33(m，1H)3.07(m，1H)2.84(m，1H)2.63(m，1H)2.39(m，1H)1.70(m，1H).MS(ESI)m/z 454(M+H)+，452(M-H)-.

实施例56

N-{[-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例56A

4-{[({[1-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例53A所述的方法，用环己基甲醛(0.16mL，1.33mmol)替换苯乙醛，标题化合物得到制备。经柱色谱(2％甲醇/二氯甲烷)对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的期望化合物(0.2637g，64％)。

1H NMR(300MHz，DMSOd6)δppm9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.79(d，J＝7.46Hz，1H)7.69(d，J＝8.48Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.49(m，3H)4.03(s，3H)3.41(m，2H)3.23(m，1H)3.08(m，1H)2.90(m，2H)2.63(m，1H)1.96(m，1H)1.68(m，8H)1.14(m，4H).MS(ESI)m/z476(M+H)+，474(M-H)-.

实施例56B

N-{[1-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例53B所述的方法，用实施例56A产品(0.2637g，0.55mmol)替换实施例53A产品，标题化合物得到制备。用醚对所得粗产品进行冲洗，从而得到为白色固体的标题化合物(0.2064g，90％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.69(s，1H)8.08(s，1H)7.59(d，J＝7.46Hz，1H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.94(m，2H)6.48(m，3H)3.40(dd，J＝14.58，4.07Hz，2H)3.21(m，1H)2.97(m，3H)2.61(dd，J＝16.28，3.39Hz，1H)1.94(m，1H)1.72(m，7H)1.03(m，5H).MS(ESI)m/z418(M+H)+，416(M-H)-.计算C25H31N5O：C 71.91，H 7.48，N 16.77；实测C 71.81，H 7.61，N 16.34.

实施例57

N-1H-吲唑-4-基-N’-[(1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]脲

实施例57A

4-[({[(1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将得自于实施例22B的产品(0.3145g，0.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.5441g，1.39mmol)悬浮在二氯乙烷(15mL)中。所述反应烧瓶装配有搅拌棒和隔片，并且用N2进行充溢。将丙醛(0.10mL，1.39mmoI)加入其中，随后将冰醋酸(0.30mL，5.10mmol)加入其中。在环境温度下搅拌2.5小时之后，用水将上述反应混合物猝灭并且将其分配在乙酸乙酯/水之间。所得水相用乙酸乙酯进行提取。合并的有机组分用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、 进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。经柱色谱(2％～5％甲醇/二氯甲烷)对所得粗产品进行纯化，从而得到为灰白色固体的实施例57A产品(0.2780g，79％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)8.44(s，1H)7.81(d，J＝7.80Hz，1H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.48(t，J＝8.14Hz，1H)6.95(m，2H)6.54(m，2H)6.46(t，J＝6.78Hz，1H)4.04(s，3H)3.43(m，2H)3.32(m，1H)3.13(m，2H)2.80(m，1H)2.60(m，1H)1.97(m，1H)1.61(m，3H)0.90(t，J＝7.46Hz，3H).MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-.

实施例57B

N-1H-吲唑-4-基-N’-[(1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]脲

利用如实施例53B所述的方法，用实施例57A产品(0.2534g，0.60mmol)替换实施例53A产品，标题化合物得到制备。用醚对所得粗产品进行冲洗，从而得到为灰白色固体的标题化合物(0.1852g，85％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.70(s，1H)8.08(s，1H)7.61(d，J＝7.46Hz，1H)7.20(，J＝7.97Hz，1H)7.06(d，J＝8.48Hz，1H)6.96(m，2H)6.53(m，2H)6.46(t，J＝7.12Hz，1H)3.44(m，2H)3.31(m，1H)3.13(m，2H)2.82(m，1H)2.60(m，1H)1.97(m，1H)1.61(m，3H)0.90(t，J＝7.46Hz，3H).MS(ESI)m/z 364(M+H)+，362(M-H)-.计算C21H25N5O：C 69.40，H 6.93，N 19.27；实测C 69.08，H 6.91，N 19.32.

实施例58

N-1H-吲唑-4-基-N′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲

将得自于实施例22B的产品(0.2540g，0.67mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.8648g，0.67mmol)和碳酸钾(0.8351g，6.04mmol)溶于四氢呋喃/水(35mL/10mL)中，并且在70℃下将其加热22小时。在真空下对上述反应混合物进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇(5mL)中。将NaOH溶液(1mL 5M甲醇溶液)加入其中，并且在环境温度下将其搅拌30分钟。在真空中对上述反应混合物进行浓缩，并且将所得残余物吸收在二氯甲烷中、用水(3×20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4) 和过滤。在真空中对所得滤液进行浓缩，从而得到褐色残余物。利用反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水作为洗脱液)对所得粗产品进行纯化，从而分离得到为白色固体的标题化合物的三氟乙酸盐(0.0935g，34％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.73(s，1H)8.66(d，J＝4.41Hz，1H)8.08(s，1H)7.97(t，J＝7.12Hz，1H)7.57(d，J＝7.46Hz，1H)7.45(m，2H)7.18(t，J＝8.14Hz，1H)7.05(m，1H)6.99(d，J＝7.46Hz，1H)6.88(m，1H)6.60(t，J＝5.76Hz，1H)6.53(t，J＝6.95Hz，1H)6.31(d，J＝7.80Hz，1H)4.80(s，2H)3.64(m，1H)3.39(m，1H)3.25(m，1H)2.91(m，1H)2.72(m，1H)2.06(m，1H)1.92(m，1H).MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-.计算C24H24N6O·1.9C2HF3O2：C 53.07，H 4.15，N 13.36；实测C 53.15，H4.14，N 13.49.

实施例59

N-异喹啉-5-基-N’-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基甲基)脲

将三氟乙酸(5mL)加入到得自于实施例50B的产品(1.6670g，3.85mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，并且在环境温度下将其搅拌20小时。在真空中对上述反应溶液进行浓缩，将所得残余物吸收在乙酸乙酯中、用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为白色固体的标题化合物(1.1384g，89％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)8.74(s，1H)8.53(d，J＝6.10Hz，1H)8.31(m，1H)7.95(d，J＝6.10Hz，1H)7.72(d，J＝8.14Hz，1H)7.59(t，J＝7.97Hz，1H)6.84(m，3H)6.51(d，J＝7.12Hz，1H)6.44(t，J＝6.78Hz，1H)5.70(s，1H)3.38(m，2H)3.18(m，1H)2.69(m，2H)1.87(m，1H)1.63(m，1H).MS(DCI)m/z 163(100％，(M-169)+)，333(10％，(M+H)+).计算C20H20N4O·0.05C2HF3O2：C 71.40，H 5.98，N 16.57；实测C 71.69，H 5.95，N 16.53.

实施例60

N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

实施例60A

4-({[({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例22C所述的方法，用2-三氟甲基苄基溴替换苄基溴，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.03(s，1H)，8.42(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.58(m，2H)，6.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.79(m，2H)，4.01(s，3H)，3.57(m，1H)，3.41-3.22(m，2H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+.

实施例60B

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

利用如实施例22D所述的方法，用实施例60A产品替换实施例22C产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.45(m，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.04(m，2H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.79(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.计算C26H24N5F3O·0.5H2O：C 63.93；H 5.16；N 14.34.实测：C 63.71；H 5.07；N 14.23.

实施例61

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

实施例61A

4-({[({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例22C所述的方法，用3-三氟甲基苄基溴替换苄基溴，标题化合物得到制备。

1H NMR(300Mz，d6-DMSO)9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，2H)，6.34(d，J＝7.5Hz，1H)，4.77(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.41-3.22(m，2H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.03(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+.

实施例61B

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

利用如实施例22D所述的方法，用实施例61A产品替换实施例22C产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.计算C26H24N5F3O·0.4H2O：C 65.13；H 5.14；N 14.39.实测：C 63.90；H 5.09；N 14.16.

实施例62

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

实施例62A

4-({[({1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例22C所述的方法，用4-三氟甲基苄基溴替换苄基溴，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.02(s，1H)，8.42(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(m，3H)，7.48(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，2H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.03(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 538(M+H)+.

实施例62B

N-1H-吲唑-4-基-N’-({1-[4-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

利用如实施例22D所述的方法，用实施例62A产品替换实施例22C产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝.5Hz，1H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.07(m，1H)，1.87(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e480(M+H)+.计算C26H24N5F3O·0.7H2O：C 63.46；H 5.20；N 14.23.实测：C63.59；H 4.73；N 13.87.

实施例63

(-)-N-{[1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲

通过在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流动相：乙醇-甲醇-己烷，12.5∶12.5∶75，流速50mL/min，在2mL甲醇中负载60mg)上对实施例22D产品进行手性分离，标题化合物得到制备。

[α]D-30.0°(c 0.725，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+.

实施例64

(+)-N-{[1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-1H-吲唑-4-基脲

通过在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流动相：乙醇-甲醇-己烷，12.5∶12.5∶75，流速50mL/min，在2mL甲醇中负载60mg)上对实施例22D产品进行手性分离，标题化合物得到制备。

[α]D+33.6°(c 0.725，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(m，J＝6.0Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+.

实施例65

(-)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

通过在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流动相：乙醇-甲醇-己烷，12.5∶12.5∶75，流速50mL/min，在1mL甲醇中负载80mg)上对实施例61B产品进行手性分离，标题化合物得到制备。

[α]D-24.1°(c 0.52，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.

实施例66

(+)-N-1H-吲唑-4-基-N′-({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基}甲基)脲

通过在柱Chiralcel OD(5cm ID×50cm，流动相：乙醇-甲醇-己烷，12.5∶12.5∶75，流速50mL/min，在1mL甲醇中负载80mg)上对实施例61B产品进行手性分离，标题化合物得到制备。

[α]D+25.8°(c 0.48，甲醇).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，2H)，3.57(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.09(m，1H)，1.86(m，1H)；MS(ESI/NH3)m/e 480(M+H)+.

实施例67

N-1H-吲唑-4-基-N’-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}脲

实施例67A

向市售(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.63g，2.54mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入K2CO3(0.53g，3.8mmol)和3-三氟甲基苄基溴(0.58mL，3.8mmol)。在环境温度下将上述所得混合物搅拌16小时，然后进一步将3-三氟甲基苄基溴(0.58mL，3.8mmol)加入其中并且再将混合物回流3小时。冷却至环境温度之后，将乙醚加入到反应混合物中并且用水对其进行洗涤。将有机相分离并且对其进行浓缩。在硅胶上(乙酸乙酯-己烷，10∶90～15∶85)对所得 残余物进行色谱分离，从而分离得到为透明油的实施例67A产品(0.91g，88％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(m，3H)，6.90(m，3H)，6.52(m，2H)，4.57(m，2H)，3.83(s，1H)，3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，2.90(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝9.0和15Hz，1H)，1.39(s，9H).MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+.

实施例67B

向0℃的实施例67A产品(0.90g，2.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并且在环境温度下将所得混合物搅拌16小时。在真空下对所得混合物进行浓缩，加入甲苯并且将溶剂蒸发，从而得到粗实施例67B产品(1.1g)，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(宽s，2H)，7.66(m，4H)，6.98(m，2H)，6.65(m，2H)，4.63(m，2H)，3.72(m，1H)，3.55(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝7.5和9.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.5和15Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.5和15Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+.

实施例67C

4-{[({1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例22A所述的方法，用实施例67B产品替换2-氨甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.44(m，6H)，7.00(m，2H)，6.57(m，3H)，4.63(s，2H)，4.28(m，1H)，4.01(s，3H)，3.58(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.17(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 524(M+H)+.

实施例67D

N-1H-吲唑-4-基-N’-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}脲

利用如实施例22D所述的方法，用实施例67C产品替换实施例22C 产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68-7.47(m，5H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，3H)，6.60(m，3H)，4.64(s，2H)，4.26(m，1H)，3.55(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，3.33(m，1H)，3.16(dd，J＝4.5和15Hz，1H)，2.72(dd，J＝1.5和15Hz，1H)，MS(ESI/NH3)m/e 466(M+H)+.计算C25H22N5F3O·0.5H2O：C 63.04；H 4.91；N 14.70.实测：C 63.29；H 4.73；N 14.25.

实施例68

N-[(1-苄基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例68A

实施例68A利用Chem.Pharm.Bull.2001，49(4)，480-483中所述的方法，由市售6-氟-2-甲基-喹啉进行制备。

实施例68B

向实施例68A产品和苄胺的二氯甲烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并且在环境温度下将所得混合物搅拌16小时。上述混合物用乙醚进行稀释、用NaOH水溶液和水进行洗涤。将有机相分离、在真空中对其进行浓缩并且在硅胶上(乙酸乙酯-己烷，60％-100％)对所得残余物进行色谱分离，从而分离得到为粘性油的实施例68B产品(0.56g，88％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.0和9.0Hz，1H)，7.80-7.60(m，3H)，7.40-7.20(m，5H)，3.97(s，2H)，3.77(s，2H)，2.90(宽s，1H).MS(ESI/NH3)m/e 267(M+H)+.

实施例68C

在20％Pd(OH)2/C(40mg)存在下，在50℃下，在30psi压力下将实施例68B产品(0.405g，1.52mmol)的乙醇(4mL)溶液氢化 3小时。对上述反应混合物进行过滤并且对所得滤液进行浓缩，从而得到粗实施例68C产品，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。

实施例68D

向得自于实施例68C的粗混合物的四氢呋喃(15mL)和三乙胺(1.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.43g，2.00mmol)。在环境温度下搅拌2小时之后，对所得混合物进行浓缩并且在硅胶上(乙酸乙酯∶己烷，3∶7～1∶1)对所得残余物进行色谱分离，从而得到实施例68D产品(60mg，2步骤产率15％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.0和9.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，1.40(s，9H).MS(ESI/NH3)m/e 277(M+H)+.

实施例68E

在20％Pd(OH)2/C(40mg)存在下，在50℃下，在30psi压力下将实施例68D产品(60mg，0.22mmol)的乙醇(2mL)溶液氢化4小时。对上述反应混合物进行过滤并且对所得滤液进行浓缩，从而得到粗实施例68E产品。MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+。

实施例68F

利用如实施例22C所述的方法，用实施例68E产品替换实施例22B产品并且反应在回流而不是环境温度下进行，实施例68F产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，7.00(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.21(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.40(m，1H)，3.05(m，1H)，3.00-2.54(m，3H)，1.98(m，1H)，1.77(m，1H)，1.38(s，9H).MS(DCI/NH3)m/e 371(M+H)+.

实施例68G

利用如实施例67B所述的方法，用实施例68F产品替换实施例67A 产品，实施例68G产品得到制备。将所得的粗标题化合物的混合物用于下一步骤中。MS(DCI/NH3)m/e 271(M+H)+。

实施例68H

4-[({[(1-苄基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例22A所述的方法，用实施例68G产品替换2-氨甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，d6-DMSO) 9.0(s，1H)，8.43(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(m，5H)，6.84(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.53(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.34(m，3H)，2.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H).MS(DCI/NH3)m/e 488(M+H)+.

实施例68I

N-[(1-苄基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例22D所述的方法，用实施例68H产品替换实施例22C产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(宽s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.13(m，6H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，6.57(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝4.5和9.0Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.55(m，1H)，3.33-3.10(m，2H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H).MS(DCI/NH3)m/e 430(M+H)+.计算C25H24N5FO·0.4H2O：C68.76；H 5.72；N 16.04.实测：C 68.44；H 5.53；N 15.83.

实施例69

N-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在65℃下，将甲氧基胺盐酸盐(0.137g，1.64mmol)和市售6-氟-2-甲基-4-苯并二氢吡喃酮(0.269g，1.49mmol)的吡啶(3mL)混合物搅拌过夜。对上述反应混合物进行冷却、浓缩、用乙酸乙酯稀 释并且用饱和NaHCO3水溶液和饱和NH4Cl水溶液洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并且将溶剂蒸发，从而得到0.306g透明油。将该油溶于甲醇(10mL)中并且在H2(60psi)下将其与RaneyNi(催化量)一起振摇过夜。对所得混合物进行过滤和浓缩，从而得到相应的胺，其不需要进一步纯化即可使用(243mg，1.34mmol，90％)。在室温下，在2.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，将上述所得胺与实施例24D产品(445mg，1.34mmol)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)一起搅拌45分钟。所得混合物用水稀释、进行过滤并且将收集的固体风干，从而得到为棕褐色固体的吲唑基脲，其不需要进一步纯化即可使用。将所得固体悬浮在甲醇(4mL)中并且用1N NaOH水溶液(1.8mL，1.8mmol)对其进行处理。在室温下将上述混合物搅拌5小时、用H2O(4mL)稀释、进行过滤和用50％甲醇水溶液洗涤并且对其进行干燥(真空烘箱)，从而得到为棕褐色固体的标题化合物(340mg，1.00mmol，总体67％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(br s，2H)，8.73(s，1H)，8.49(s，2H)，8.09(s，1H)，7.67(t，2H)，7.21(m，4H)，7.11-6.93(m，6H)，6.87(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.77(dd，1H)，5.07(m，1H)，4.84(m，1H)，4.35(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.11(dt，1H)，1.81(m，1H)，1.64(q，1H)，1.39(d，3H)，1.36(d，3H).MS(ESI)m/z 341.1(M+H).

实施例70

N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

利用如实施例69所述的方法，用市售7-甲氧基黄烷酮替换6-氟-2-甲基-4-苯并二氢吡喃酮，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(br s，1.7H)，8.74(s，1H)，8.57(s，0.7H)，8.08(s，1H)，8.04(s，0.7H)，7.68(d，0.7H)，7.67(d，1H)，7.54-7.17(m，11.9H)，7.08(d，1H)，7.07(d，0.7H)，6.98(d，0.7H)，6.70(d，1H)，6.62(m，1.7H)，6.51(d，0.7H)，6.45(d，1H)，5.34(d，1H)，5.23(m，1H)，5.17(d，0.7H)，4.83(m，0.7H)，3.74(s，2H)，3.71(s，3H)，2.48-2.21(m，2.4H)，1.97(q，1H)；MS(ESI)m/z 415.1(M+H).

实施例71

N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例71A

在环境温度下，将市售7-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(320mg，1.67mmol)、盐酸羟胺(173mg，2.49mmol)和吡啶(0.4mI，4.95mmol)在甲醇(5ml)中的混合物搅拌过夜、对其进行浓缩、用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3水溶液对其进行洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并且将溶剂蒸发，从而得到为白色固体的实施例7l A产品(161mg，0.778mmol，47％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s.1H)，9.66(br s，1H)，7.54(d，1H)，6.34(dd，1H)，6.17(d，1H)，2.70(s，2H)，1.27(s，6H)；MS(ESI)m/z 208.1(M+H).

实施例71B

在65℃下，将实施例71A产品(140mg，0.676mmol)、K2CO3(279mg，2.02mmol)和碘代甲烷(42μL，0.67mmol)的丙酮(2mL)混合物搅拌8小时，用乙酸乙酯进行稀释，并且用1N NaOH水溶液和盐水顺序进行洗涤。对所得有机层进行干燥、过滤并且对所得滤液进行浓缩，从而得到163mg黄色胶状物，将其溶于甲醇(8mL)中并且在环境温度下，在H2(60psi)下，将其与Raney Ni(0.3g)一起振摇6小时。对所得混合物进行过滤并且将溶剂蒸发，通过快速色谱法(6％甲醇/二氯甲烷)对其进行纯化，从而得到为透明膜的实施例71B产品(82mg，0.40mmol，59％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.34(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.16(dd，1H)，1.75(dd，1H)，1.44(s，3H)，1.27(s，3H).

实施例71C

N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

在室温下，在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中，将实施例71B产品与实施例24D产品(131mg，0.394mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)一起搅拌90分钟。所得混合物用水稀释、进行过滤并且将其风干。将所得固体悬浮在甲醇(1.2mL)和四氢呋喃(3.6mL)中，并且用1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)对其进行处理。在室温下将所得混合物搅拌90分钟、用H2O(2mL)稀释、进行过滤、用50％甲醇水溶液洗涤并且在硅胶上(50％乙酸乙酯/己烷)对其进行快速色谱分离，从而得到为白色固体的标题化合物(82mg，0.22mmol，总产率57％)。

1H NMR(300MHz，DMSO.d6)δ13.01(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(t，1H)，7.21(d，1H)，7.06(d，1H)，6.65(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.33(d，1H)，4.93(ddd，1H)，3.70(s，3H)，2.17(dd，1H)，1.72(dd，1H)，1.39(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z367.2(M+H).

实施例72

N-1H-吲唑-4-基-N‘-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例72A

在65℃下，将市售7-羟基-2，2，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(2.01g，9.77mmol)、甲氧基胺盐酸盐(0.898g，10.8mmol)的吡啶(20mL)的混合物搅拌5小时、对其进行浓缩、用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3水溶液和饱和NH4Cl水溶液顺序进行洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并且将溶剂蒸发，从而得到为红色胶状物的实施例72A产品(3.10g)，其不需要进一步纯化即可使用。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(br s，2H)，7.79(tt，1H)，7.39(dd，2H)，7.61(d，1H)，6.42(d，1H)，3.94(s，3H)，2.76(s，2H)，2.08(s，3H)，1.36(s，6H).

实施例72B

在65℃下，将实施例72A产品(211mg，0.673mmol)、K2CO3(183mg，1.32mmol)和碘代甲烷(0.16mL，2.5mmol)的丙酮(2m L)混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水顺序洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。对所得残余物进行快速色谱分离(10％乙醚/己烷)，从而得到为透明膜的相应甲基醚(115mg，0.461mmol，69％)。

实施例72C

N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

将实施例72B产品(115mg，0.461mmol)溶于甲醇(5mL)中，并且在H2(60psi)下将其与Raney Ni(催化量)一起振摇3小时，对其进行过滤和浓缩，从而得到为透明油的相应胺(103mg)，其不需要进一步纯化即可使用。在室温下，在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，将所得胺与实施例24D产品(137mg，0.412mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)一起搅拌90分钟。所得混合物用水稀释、进行过滤并且将其风干，从而得到为棕褐色固体的吲唑基脲，其不需要进一步纯化即可使用。将所得固体悬浮在甲醇(1.2mL)和四氢呋喃(3.6mL)中，并且用1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)对其进行处理。在室温下将上述所得混合物搅拌90分钟、进行浓缩、用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水对其顺序进行洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到为白色固体的标题化合物(169mg，0.444mg，66％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.01(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，1H)，7.22(t，1H)，7.12(d，1H)，7.07(d，1H)，6.62(d，1H)，6.58(d，1H)，4.96(ddd，1H)，3.74(s，3H)，2.17(dd，1H)，1.96(s，3H)，1.71(dd，1H)，1.41(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 381.1(M+H).

实施例73

N-1H-吲唑-4-基-N’-(2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例73A

将实施例72A产品(430mg，1.37mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(535mg，1.50mmol)和三乙胺(0.23mL，1.6mmol)的二氯甲烷(4mL)混合物搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用二氯甲烷进行提取。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，并且对所得残余物进行快速色谱分离(5％乙醚/己烷)，从而得到为透明油的实施例73A产品(449mg，1.33mmol，97％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H)，6.80(d，1H)，3.98(s，3H)，2.78(s，2H)，2.18(s，3H)，1.38(s，6H).

实施例73B

N-1H-吲唑-4-基-N’-(2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

利用如实施例72C的方法，用得自于实施例73A的三氟甲磺酸酯替换得自于实施例72B的甲基肟，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) 13.00(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，1H)，7.22(t，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.79(t，1H)，6.68(d，1H)，5.00(ddd，1H)，2.19(dd，1H)，2.11(dd，s，3H)，1.76(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 351.1(M+H).

实施例74

N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

实施例74A

在室温下，在3mL甲苯中，将2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮(1.94g，10mmol)、丙酮(0.95mL，12.9mmol)和吡咯烷(1.7mL，20.4mmol)的混合物搅拌1小时，然后将其回流搅拌(Dean-Stark阱)4小时。冷却至室温之后，所得混合物用醚(30mL)稀释并且用2N HCl(10mL)和H2O(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中蒸发 挥发物，从而得到粗标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

实施例74B

在室温下，将实施例74A的产品(10mmol)的丙酮(60mL)溶液与K2CO3(6.9g，50mmol)和碘代甲烷(6.2mL，99.4mmol)一起搅拌过夜。在真空中对所得混合物进行蒸发并且将所得残余物分配在醚和H2O之间。对所得醚层进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到粗产品，通过硅胶色谱法对其进行纯化，使用95∶5己烷-乙酸乙酯～90∶10己烷-乙酸乙酯(梯度)作为洗脱液。获得实施例74B产品为浓稠的黄色油，放置时发生固化，563mg(23％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.69(s，2H)，2.50(t，J＝2.0Hz，2H)，1.45(m，2H)，1.37(s，6H)，0.87(t，J＝3.7Hz，3H).MS(ESD m/z 249(M+H).

实施例74C

向实施例74B产品(563mg，2.27mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(0.19g，2.28mmol)和吡啶(0.92mL，11.4mmol)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，然后在真空中对其进行蒸发。将所得残余物分配在乙酸乙酯和H2O之间，所得有机层用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行蒸发。将由此获得的残余物溶于甲醇(8mL)中，并且在4滴浓HCl存在下，在室温下，通过Pd-C将其氢化(气囊)过夜。此时，将催化剂滤出(硅藻土)并且在真空中对所得滤液进行蒸发。将所得残余物吸收在醚(20mL)中并且用1N HCl(3×10mL)进行提取。然后，用2NNaOH将上述酸提取物碱化至pH 10，并且用乙酸乙酯(3×10mL)进行提取。用Na2SO4对所得有机相进行干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为黄色油的实施例74C产品，205mg(36％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.71(s，3H)，2.47(t，J＝1.7Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.44(m，2H)，1.34(s，3H)，1.16(s，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z 250(M+H).

实施例74D

4-({[(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在室温下，在1mL N，N-二甲基甲酰胺中，将实施例74C产品(54mg，0.217mmol)与实施例24D产品(72mg，0.217mmol)和二异丙基乙胺(0.06mL，0.345mmol)一起搅拌2小时。此时，在真空中将大部分N，N-二甲基甲酰胺除去，并且用H2O对所得残余物进行稀释。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到为棕褐色固体的标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。

实施例74E

N-1H-吲唑-4-基-N’-(7-甲氧基-2，2-二甲基-8-丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

将实施例74D产品(0.217mmol)悬浮在甲醇(2mL)中，并且用5N甲醇化NaOH(0.2mL，1mmol)对其进行处理。在室温下将上述混合物搅拌45分钟，然后将其倾倒入H2O(20mL)中。通过过滤收集由此形成的沉淀并且将其风干，从而得到为灰白色固体的标题化合物，38mg(43％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(br，1H)，8.65(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.57-6.67(m，2H)，4.95(m，1H)，3.73(s，3H)，2.16(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)，1.40(s，3H)，1.27(s，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ESI)m/z 409(M+H).

实施例75

N-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例75A

利用如实施例74A所述的方法，用2-羟苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)进行色谱分离，从而得到为黄色固体的实施例75A产品，193mg。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，6.74-6.96(m，2H)，2.79(s，2H)，1.39(s，6H).MS(ESI)m/z 177(M+H)，194(M+NH4).

实施例75B

利用如实施例74C所述的方法，用实施例75A产品替换实施例74B产品，实施例75B产品得到制备，得到无色油。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.83(t，J＝7.2hz，1H)，6.65(m，1H)，3.82(m，1H)，2.01(m，2H)，1.34(s，3H)，1.19(s，3H).MS(ESI)m/z 178(M+H).

实施例75C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例75B产品替换实施例74C产品，实施例75C产品得到制备。该粗产品不需要进一步纯化即可使用。

实施例75D

N-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例75C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(br，1H)，8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.33(m，4H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.71-6.77(m，2H)，4.99(m，1H)，2.19(m，1H)，1.77(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 337(M+H).

实施例76

N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例76A

利用如实施例74A所述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)进行色谱分离，从而得到为黄色油的实施例76A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(m 1H)，6.84-6.91(m，2H)，2.80(s，2H)，1.40(s，6H).MS(ESI)m/z 195(M+H).

实施例76B

利用如实施例74C所述的方法，用实施例76A产品替换实施例74B产品，实施例76B产品得到制备，为无色油。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(m，1H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，3.81(m，1H)，2.02(m，2H)，1.35(s，3H)，1.20(s，3H).MS(ESI)m/z 196(M+H).

实施例76C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例76B产品替换实施例74C产品，实施例76C产品得到制备。该粗产品不需要进一步纯化即可使用。

实施例76D

N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例76C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(br，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.59-6.72(m，3H)，4.97(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.42(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 355(M+H).

实施例77

N-(7-氟-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例77A

利用如实施例74A所述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮和用3-戊酮替换丙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～85∶15己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)进行色谱分离，从而得到为黄色油的实施例77A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(m，1H)，6.87(m，1H)，2.78(s，2H)，1.71(m，4H)，0.87(m，6H).MS(ESI)m/z 223(M+H).

实施例77B

利用如实施例74C所述的方法，用实施例77A产品替换实施例74B产品，实施例77B产品得到制备，为无色油。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，6.65(m，1H)，6.49(dd，J＝10.9，2.7Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.91(br，2H)，1.64(m，4H)，1.51(m，1H)，0.85(m，6H).MS(ESI)m/z 224(M+H).

实施例77C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例77B产品替换实施例74C产品，实施例77C产品得到制备。该粗产品不需要进一步纯化即可使用。

实施例77D

N-(7-氟-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例77C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.00(br，1H)，8.73(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07-7.36(m，3H)，6.72-6.78(m，2H)，6.63(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.96(m，1H)，2.26(m，2H)，1.67(m，4H)，0.92(m，6H).MS(ESI)m/z 383(M+H).

实施例78

N-(7，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例78A

在乙酸酐(30mL)中，将2，3-二氟苯酚(4.66g，35.8mmol)和乙酸钠(7.2g)的混合物回流2.5小时。冷却至室温之后，将上述混合物倾倒入水中并且用醚对其进行提取。然后，将所得醚提取物与固体K2CO3一起剧烈搅拌过夜。对其进行过滤、随后用Na2SO4干燥并且在真空中对其进行蒸发，从而得到为浅黄色油的相应粗乙酸酯，其不需要进一步纯化即可直接使用。

在120℃下，将上述乙酸酯(5.225g，30.4mmol)和AlCl3(7.0g，52.5mmol)一起加热2.5小时。将上述混合物冷却至室温，并且用H2O和6N HCl小心地将其猝灭。用醚进行提取、随后对其进行硅胶色谱分离(9∶1己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，洗脱液梯度)，从而得到为白色固体的实施例78A产品，2.349g(45％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(br，1H)，7.80(m，1H)，7.02(m，1H)，2.65(s，3H).

实施例78B

利用如实施例74A所述的方法，用实施例78A产品替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，洗脱液梯度)对其进行色谱分离，从而得到 为黄色油的实施例78B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(m，1H)，7.11(m，1H)，2.89(s，2H)，1.45(s，6H).MS(ESI)m/z 214(M+H).

实施例78C

利用如实施例74C所述的方法，用实施例78B产品替换实施例74B产品，实施例78C产品得到制备，为无色油。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(m，1H)，6.86(m，1H)，3.84(m，1H)，2.04(br，2H)，2.06(m，1H)，1.57(m，1H)，1.41(s，3H)，1.24(s，3H).MS(ESI)m/z 214(M+H).

实施例78D

利用如实施例74D所述的方法，用实施例78C产品替换实施例74C产品，实施例78D产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例78E

N-(7，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例78D产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.02(br，1H)，8.78(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，6.90-7.25(m，4H)，6.77(m，1H)，5.00(m，1H)，2.24(m，1H)，1.85(m，1H)，1.47(s，3H)，1.35(s，3H).MS(ESI)m/z 373(M+H).

实施例79

N-[7-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例79A

在室温下，将3-溴苯酚(10g，57.8mmol)、K2CO3(10.4g，75.4 mmol)和溴丙炔(按重量计80％甲苯溶液，11.2g溶液，75.2mmol)的CH3CN(150mL)混合物搅拌42小时。在真空中对挥发物进行蒸发，然后将所得残余物溶于醚中并且用饱和NaHCO3溶液和水对其进行洗涤。对所得醚层进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到为金色油的粗末端炔，11.54g(95％)，其不需要进一步纯化即可使用。

将上述炔(11.54g，54.7mmol)的丙酮(200mL)溶液与N-氯琥珀酰亚胺(9.13g，68.4mmol)和乙酸银(0.91g，5.45mmol)一起回流5小时。将上述混合物冷却至室温并且对其进行过滤。在真空中对所得滤液进行蒸发，随后对其进行硅胶色谱分离(97∶3己烷-乙酸乙酯～94∶6己烷-乙酸乙酯，洗脱液梯度)，从而得到为黄色油的实施例79A产品，7.937g(59％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.17-7.31(m，3H)，7.01(m，1H)，4.91(s，2H).

实施例79B

在乙二醇中，将得自于实施例79A的产品(7.935g，32.3mmol)回流4小时。然后，将上述溶液冷却至室温并且将其倾倒入水中。所得混合物用醚提取，然后用水和盐水对所得提取物进行洗涤。在真空中对其进行浓缩，随后对其进行硅胶色谱分离(9∶1己烷-乙酸乙酯～65∶35己烷-乙酸乙酯，洗脱液梯度)，从而得到为浓稠黄色油的实施例79B产品，979mg(13％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.39(m，2H)，4.55(m，2H)，2.81(m，2H).MS(ESI)m/z 227(M+H).

实施例79C

在140℃的微波功率下，在三乙胺(8mL)中对得自于实施例79B产品(979mg，4.33mmol)、叔丁基乙炔(3mL，24.4mmol)、CuI(166mg，0.872mmol)、三苯膦(304mg，1.16mmol)和三(二亚苄 基丙酮)二钯(0)(789mg，0.862mmol)的混合物进行加热20分钟。在真空中将挥发物蒸发，随后对其进行硅胶色谱分离，从而得到为黄色油的实施例79C产品，741mg(75％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，4.53(m，2H)，2.80(m，2H)，1.30(s，9H).MS(ESI)m/z 229(M+H).

实施例79D

利用如实施例74C所述的方法，用实施例79C产品替换实施例74B产品，实施例79D产品得到制备，为无色油。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.53(m，1H)，4.16(m，2H)，3.83(m，1H)，2.67(m，2H)，1.50-1.92(m，4H)，0.96(s，9H).MS(ESI)m/z 234(M+H).

实施例79E

利用如实施例74D所述的方法，用实施例79D产品替换实施例74C产品，实施例79E产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例79F

N-[7-(3，3-二甲基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例79E产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(br，1H)，8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(m，1H)，6.64-7.30(m，6H)，4.93(m，1H)，4.05-4.29(m，2H)，2.64(m，2H)，1.71-2.04(m，2H)，1.43(m，2H)，0.93(s，9H).MS(ESI)m/z 393(M+H).

实施例80

N-(7-叔丁基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例80A

根据如实施例78A所述的方法，用3-叔丁基苯酚替换2，3-二氟苯酚，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯-己烷～9∶1乙酸乙酯-己烷，洗脱液梯度)对其进行色谱分离，从而得到为浓稠黄色油的实施例80A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(br，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，2.61(s，2H)，1.27(s，9H).MS(ESI)m/z 193(M+H).

实施例80B

利用如实施例74A所述的方法，用实施例80A产品替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮，实施例80B产品得到制备。在硅胶上(92∶8己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，洗脱液梯度)对其进行色谱分离，从而得到为浅黄色油的实施例80B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，2.74(s，2H)，1.39(s，6H)，1.26(s，9H).MS(ESI)m/z 233(M+H).

实施例80C

利用如实施例74C所述的方法，用实施例80B产品替换实施例74B产品，实施例80C产品得到制备，为浅黄色油。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例80D

利用如实施例74D所述的方法，用实施例80C产品替换实施例74C产品，实施例80D产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例80E

N-(7-叔丁基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例80D产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(br，1H)，8.67(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝1.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.97(m，1H)，2.17(m，1H)，1.74(m，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，9H).MS(ESI)m/z 415(M+NH4)

实施例81

N-(2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

用60％NaH(28mg，0.7mmol)对实施例77D产品(212mg，0.554mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)溶液进行处理，并且在室温下将上述混合物搅拌45分钟。然后，将硫酸二甲酯(0.06mL，0.634mmol)加入其中，并且将上述反应搅拌1小时。在真空中对其进行浓缩并且对其进行硅胶色谱分离(98∶2二氯甲烷-甲醇，洗脱液)，从而得到为棕褐色泡沫状固体的标题化合物，109mg(50％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.17(m，1H)，6.70-6.77(m，2H)，6.63(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.00(s，3H)，2.19(m，1H)，1.58-1.77(m，5H)，0.84-0.94(m，6H).MS(ESI)m/z 397(M+H).

实施例82

N-(7，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例82A

根据实施例实施例79A所述的方法，用2，3-二氟苯酚替换3-溴苯酚，实施例82A产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.01-7.23(m，2H)，5.02(s，2H).

实施例82B

在甲磺酸(1mL)和浓H2SO4(1mL)混合物中，在室温下将得自于实施例82A的产品(707mg，3.49mmol)搅拌过夜。用H2O将上述混合物猝灭并用醚进行提取。所得醚提取物用饱和NaHCO3溶液和盐水进行洗涤，然后对其进行干燥(Na2SO4)。在真空中对其进行浓缩，从而得到为棕褐色固体的实施例82B产品，351mg(55％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.63(m，1H)，7.14(m，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H).MS(ESI)m/z 185(M+H).

实施例82C

根据描述实施例74C所述的方法，用实施例82B产品替换实施例74B产品，实施例82C产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.20(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22-4.38(m，3H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H).MS(ESI)m/z 186(M+H).

实施例82D

利用如实施例74D所述的方法，用实施例82C产品替换实施例74C产品，实施例82D产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例82E

N-(7，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例82D产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(br，1H)，8.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.22(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.44(m，1H)，4.29(m，1H)，2.08-2.15(m，2H).MS(ESI)m/z 345(M+H).

实施例83

N-(7-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例83A

利用如实施例74A所述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮和用4-庚酮替换丙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)对其进行色谱分离，从而得到为黄色油的实施例83A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(m，1H)，6.84-6.89(m，2H)，2.78(s，2H)，1.64(m，4H)，1.33(m，4H)，0.85(t，J＝7.3Hz，6H).MS(ESI)m/z 251(M+H)，268(M+NH4).

实施例83B

根据描述实施例74C所述的方法，用实施例83A产品替换实施例74B产品，实施例83B产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(m，1H)，6.65(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.77(m，1H)，1.89-2.07(m，4H)，1.26-1.58(m，8H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z 252(M+H).

实施例83C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例83B产品替换实施例74C产品，实施例83C产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例83D

N-(7-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例83C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(br，1H)，8.72(m，1H)，8.07(s，1H)，7.67(m，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.76(m，2H)，6.60(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，2.18(m，1H)，1.77(m，1H)，1.53-1.66(m，4H)，1.37(m，4H)，0.91(m，6H).MS(ESI)m/z 411(M+H).

实施例84

N-(2，2-二丁基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例84A

利用如实施例74A所述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮和用5-壬酮替换丙酮，实施例84A产品得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)对其进行色谱分离，从而得到为黄色油的实施例84A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(m，1H)，6.83-6.89(m，2H)，2.79(s，2H)，1.66(m，4H)，1.43(m，4H)，1.24(m，4H)，0.85(m，6H).MS(ESI)m/z 279(M+H).

实施例84B

根据描述实施例74C所述的方法，用实施例84A产品替换实施例74B产品，实施例84B产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.77(m，1H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46-1.63(m，4H)，1.22-1.35(m，8H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H).

实施例84C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例84B产品替换实施例74C 产品，实施例84C产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例84D

N-(2，2-二丁基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例84C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(br，1H)，8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.61(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，2.17(m，1H)，1.76(m，1H)，1.61(m，4H)，1.32(m，8H)，0.87(m，6H).MS(ESI)m/z 439(M+H).

实施例85

N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N ′-1H-吲唑-4-基脲

实施例85A

利用如实施例74A所述的方法，用4-氟-2-羟基苯乙酮替换2，4-二羟基-3-丙基苯乙酮和用新戊醛替换丙酮，标题化合物得到制备。在硅胶上(95∶5己烷-乙酸乙酯～4∶1己烷-乙酸乙酯，梯度洗脱液)对其进行色谱分离，从而得到为黄色油的实施例85A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(m，1H)，6.91(m，2H)，4.24(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.57(m，1H)，1.01(s，9H).MS(ESI)m/z 223(M+H)，240(M+NH4).

实施例85B

根据描述实施例74C所述的方法，用实施例85A产品替换实施例74B产品，实施例85B产品得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.27和7.54(2m，1H)，6.49-6.69(m，2H)，3.84(m，1H)，1.93(br，2H)，1.83和2.12(2m，1H)，1.38和1.58(2m，1H)，0.96和0.98(2s，9H).MS(ESI)m/z 224(M+H).

实施例85C

利用如实施例74D所述的方法，用实施例85B产品替换实施例74C产品，实施例85C产品得到制备。所得粗化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例85D

N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例74E所述的方法，用实施例85C产品替换实施例74D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(br，1H)，8.50和8.79(2s，1H)，8.01和8.10(2s，1H)，7.69(m，1H)，7.19-7.42(m，2H)，7.08(m，1H)，6.61-6.95(m，3H)，4.89和5.04(2n，1H)，3.73和3.94(2d，J＝10.8Hz，1H)，2.17(m，1H)，1.69(m，1H)，1.00(2s，9H).MS(ESI)m/z 383(M+H)，405(M+Na).

实施例86

N-(1-乙基-1H-吲唑-4-基)-N’-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

根据实施例81所述的方法，用实施例76D产品替换实施例77D产品和用碘乙烷替换硫酸二甲酯，标题化合物得到制备。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)，6.75(td，J＝8.5，2.7Hz，2H)，6.61(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.79(m，1H)，1.41(s，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 383(M+H)，405(M+Na).

实施例87

N-(2-叔丁基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

根据实施例81所述的方法，用实施例85D产品替换实施例77D产品，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.49和8.75(2s，1H)，8.01(2d，J＝0.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.24-7.41(m，2H)，7.16(m，1H)，6.61-6.89(m，3H)，4.89和5.04(2m，1H)，3.99和4.01(2s，3H)，3.73和3.94(2d，J＝10.5Hz，1H)，2.13-2.33(2m，1H)，1.52-1.81(2m，1H)，1.00(2s，9H).MS(ESI)m/z 397(M+H)，419(M+Na).

实施例88

N-(2-乙基-2H-吲唑-4-基)-N′-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲

根据实施例86所述的方法，标题化合物得到制备，为该反应的副产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.25(d，J＝0.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.73(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.58-6.65(m，2H)，4.94(m，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 382(M+H)，405(M+Na).

实施例89

N-(7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]脲

根据实施例81所述的方法，用实施例76D产品替换实施例77D产品和用2-溴乙基甲基醚替换硫酸二甲酯，标题化合物得到制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.69(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)，6.72-6.78(m，2H)，6.61(dd，J＝10.8，2.7Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，2H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 413(M+H)，435(M+Na).

实施例90

N-1H-吲唑-4-基-N′-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲

实施例90A

向含有4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(17.50mmol，5.0g)(Aldrich)的烧瓶中加入POCl3(45mL)(Aldrich)，并且在115℃下将上述反应加热2小时。将所得物质倾倒在600g冰上并且将其剧烈搅拌1小时。用NH4OH水溶液中和上述反应，用乙酸乙酯进行提取(250mL)、干燥(Na2SO4)、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶上对上述物质进行纯化并且用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，从而以87％的产率得到白色固体(4.6g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.28(s，1H)，8.73(d，J＝7.65Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.79(d，J＝7.68Hz，1H)，4.39-4.60(m，2H)，1.50(t，J＝14.50，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 304(M+H)+

实施例90B

向氢化烧瓶中的实施例90A产品(16.50mmol，5.0g)中加入乙醇(100mL)、10％Pd/C(1.0g)(Aidrich)。向该反应充入H2至60psi并且在室温下将其振摇12小时。对上述混合物进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在SiO2上对所得产品进行纯化并且用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，从而以69％的产率得到为黄色固体的实施例90B产品(3.12g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.40(t，J＝14.62，7.23Hz，1H)，3.10(d，J＝7.65Hz，2H)，2.95-2.80(m，1H)，1.25(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 274(M+H)+

实施例90C

向烧瓶中的实施例90B产品(2.40mmol，0.6g)中加入二氯乙烷(15mL)、3-苯基丙醛(4.50mmol，0.60mL)，并且在室温下将该反应 搅拌1小时。向上述混合物中加入三乙酰氧基硼氢化物(5.20mmol，1.10g)、乙酸(14.50mmol，0.85mL)，并且在室温下将该反应搅拌2小时。用水(10mL)将反应猝灭，用乙酸乙酯进行提取(100mL)、对其进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩。在SiO2上对所得物质进行纯化并且用乙酸乙酯/己烷(4/1～1/1)进行洗脱，从而以29％的产率得到无色油(0.27g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.34-7.17(m，5H)，7.13(d，J＝7.84Hz，1H)，6.98(d，J＝7.81Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.51-3.19(m，4H)，3.05-2.82(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.27(t，J＝14.94，7.65Hz，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.52(t，J＝14.0，7.68Hz，3H).MS(DCI)m/e 392(M+H)+

实施例90D

向烧瓶中的实施例90C产品(1.0mmol，0.39g)中加入四氢呋喃(40mL)和1M LiOH(20mL)，并且在室温下将该反应搅拌4小时。用柠檬酸对上述物质进行中和，用乙酸乙酯进行提取(200mL)、进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而以72％的产率得到白色固体(0.26g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.34-7.17(m，5H)，7.04(d，J＝7.84Hz，1H)，6.81(d，J＝7.81Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.51-3.19(m，2H)，3.05-2.82(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.63(t，J＝14.94，7.63Hz，2H)，2.01-1.89(m2H).MS(DCI)m/e 364(M+H)+.

实施例90E

向含有实施例90D产品(0.80mmol，0.275g)的烧瓶中加入叔丁醇(10mL)、三乙胺(0.90mmol，0.12mL)(Aldrich)和diphenylphosphorazide(0.80mmol，0.18mL)(Aldrich)，并且将上述反应加热回流1.5小时。对上述反应进行冷却并且在真空中对其进行浓缩。在SiO2上对上述混合物进行纯化并且用乙酸乙酯/己烷(4/1)洗脱，从而以73％的产率得到黄色油(0.24g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.30-7.08(m，5H)，7.04(d，J＝7.46Hz，1H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.31-3.26(m，3H)，3.18-3.12(m，1H)，3.12-2.95(m，1H)，2.85(t，J＝14.92，7.49Hz，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 435(M+H)+.

实施例90F

4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

向含有实施例90E产品(1.60mmol，0.68g)的烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(2mL)，并且在室温下将上述反应搅拌1小时。在真空下对上述混合物进行浓缩。将所得残余物吸收入N，N-二甲基甲酰胺(1OmL)中，将二异丙基乙胺(3.30mmol，0.57mL)以及实施例24D产品(1.60mmol，0.52g)加入其中，并且在室温下将该反应搅拌1小时和在真空中对其进行浓缩。在SiO2上对上述物质进行纯化并且用乙酸乙酯/己烷(3/1)洗脱，从而以64％的产率得到黄色固体(0.56g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 8.22(s，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.48(t，J＝16.28，8.48Hz，1H)，7.10-7.22(m，6H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.31-4.34(m，1H)，4.10(s，3H)，3.55-3.59(m，1H)，3.29-3.39(m，3H)，3.11-2.82(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，2.69(t，J＝14.92，7.46Hz，2H)，1.96-1.91(m，2H).MS(DCI)m/e 552(M+H)+

实施例90G

N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲

向含有实施例90F产品(1.0mmol，0.56g)的烧瓶中加入甲醇(20mL)和5N NaOH的甲醇溶液(1mL)，并且在室温下将上述反应搅拌2小时。用水(75mL)对上述反应混合物进行稀释并且对其进行过滤。所得固体用己烷(30mL)洗涤并且在50℃的真空烘箱干燥16小时，从而以38％的产率得到褐色固体(0.26g)。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.98(s，1H)，7.57(d，J＝7.46Hz，1H)，7.24(t，J＝8.14，15.94Hz，1H)，7.09-7.21(m，7H)，6.79(d，J＝7.80Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.29-4.34(m，1H)，3.57(d，J＝13.90Hz，1H)，3.25-3.35(m，3H)，3.10(d，J＝13.0Hz，1H)，2.81(d，J＝13.0Hz，1H)，2.66(t，J＝15.60，8.60Hz，2H)，1.85-2.01(m，2H).MS(APCI)m/e 494(M+H)+.计算C27H26N5OCF3：C 65.71，H 5.31，N 14.19；实测C 65.31，H 5.64，N14.12.

实施例91

N-(1-苄基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例91A

利用如实施例90A所述的方法，用7-氟-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯替换4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，实施例91A得到制备。所述产品为黄色固体(3.6g)，以66％的产率获得。

1H NMR(300Mz，CDCl3) ppm 7.12(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.45(t，J＝14.00，7.03Hz，1H)，3.05(d，J＝7.60Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，1.30(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e 220(M+H)+.

实施例91B

利用如实施例90B所述的方法，用实施例91A产品替换实施例90A产品，实施例91B产品得到制备。所述产品为橙色固体(3.82g)，以74％的产率获得。

1H NMR(300Mz，CDCl3) ppm 7.12(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.45(t，J＝14.00，7.03Hz，1H)，3.05(d，J＝7.60Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，1.30(t，J＝14.0，7.50Hz，3H).MS(DCI)m/e220(M+H)+.

实施例91C

利用如实施例90C所述的方法，和用苯甲醛替换3-苯基-丙醛并且 用实施例91B产品替换实施例90B产品，实施例91C产品得到制备。该产品为白色固体(1.2g)，以42％的产率获得。

1HNMR(300Mz，CDCl3) ppm 7.35-7.21(m，5H)，6.70-6.65(m，2H)，6.47-6.42(m，1H)，4.39(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.10-2.94(m，3H)，1.30-1.22(m，3H).MS(DCI)m/e 314(M+H)+.

实施例91D

利用如实施例90D所述的方法，用实施例91C产品替换实施例90C产品，实施例91D产品得到制备。该产品为无色油(0.25g)，以72％的产率获得。

1H NMR(300Mz，CDCl3) ppm 7.30-7.19(m，5H)，6.72-6.64(m，2H)，6.44-6.39(m，1H)，4.39(s，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.03-2.94(m，3H)MS(DCI)m/e286(M+H)+.

实施例91E

利用如实施例90E所述的方法，用实施例91D产品替换实施例90D产品，实施例91E产品得到制备。该产品为无色油(0.35g)，以58％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.35-7.22(m，5H)，6.75-6.68(m，2H)，6.49-6.45(m，1H)，4.45(s，2H)，4.20-4.09(m，1H)，3.47(d，J＝8.18Hz，1H)，3.51-3.28(m，1H)，3.12(dd，J＝16.61，8.15Hz，1H)，2.69(dd，J＝17.30，4.75Hz，1H)，1.43(s，9H).MS(DCI)m/e 357(M+H)+.

实施例91F

4-({[(1-苄基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例90F所述的方法，用实施例91E产品替换实施例90E产品，实施例91F产品得到制备。该产品为白色固体(0.16g)，以34％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 7.64(d，J＝7.40Hz，1H)，7.35-7.16(m，5H)，7.20(d，J＝7.80Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.40，3.10Hz，1H)，6.80(t，J＝8.40，3.0Hz，1H)，6.58-6.53(m，2H)，4.60-4.40(m，2H)，4.21-4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.50(d，J＝11.50Hz，1H)，3.35-3.20(m，1H)，3.18(dd，J＝8.，40，16.28Hz，1H)，2.79(dd，J＝8.28，16.62Hz，1H).MS(DCI)m/e 474(M+H)+.

实施例91G

N-(1-苄基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例90G所述的方法，用实施例91F产品替换实施例90F产品，标题化合物得到制备。该产品为白色固体(0.12g)，以68％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 12.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，J＝7.46Hz，1H)，7.32-7.12(m，5H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.50，3.06Hz，1H)，6.85(t，J＝8.48，3.06Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，4.59-4.44(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，3.55(d，J＝11.50Hz，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.16(dd，J＝8，40，16.28Hz，1H)，2.76(dd，J＝8.28，16.62Hz，1H).MS(ESI)m/e 416(M+H)+.计算C24H22N5OF：C 69.38，H5.34，N 16.86；实测C 69.77，H 4.98，N 16.63.

实施例92

N-[1-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例92A

利用如实施例90A所述的方法，用4-羟基-7-三氟甲氧基-喹啉-3-甲酸乙酯替换4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，实施例92A产品得到制备。该产品为白色固体(3.18g)，以60％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCL3) ppm 9.19(s，1H)，8.25-8,17(m，2H)，7.70(d，J＝8.30Hz，1H)，4.56-4.47(m，2H)，1.47(t，J＝12.0Hz，3H).MS(DCI)m/e 320(M+H)+.

实施例92B

利用如实施例90B所述的方法，用实施例92A产品替换实施例90A产品，实施例92B产品得到制备。该产品为白色固体(1.62g)，以70％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.35-7.15(m，3H)，4.38-4.35(m，2H)，4.30-4.11(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.10-3.35(m，3H)，1.05-1.40(m，3H).MS(DCI)m/e 289(M+H)+.

实施例92C

利用如实施例90C所述的方法，用实施例92B产品替换实施例90B产品和用苯甲醛替换3-苯基-丙醛，实施例92C产品得到制备。该产品为白色固体(1.62g)，以71％的产率获得。

1HNMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.36-7.22(m，5H)，6.90-6.86(m，1H)，6.84(d，J＝11.87Hz，1H)，6.47(d，J＝8.82Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.08-2.88(m，3H)，1.23(t，J＝3.39，7.12Hz，3H).MS(DCI)m/e 380(M+H)+.

实施例92D

利用如实施例90D所述的方法，用实施例92C产品替换实施例90C产品，实施例92D产品得到制备。该产品为白色固体(1.82g)，以72％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.72-7.34(m，5H)，6.91-6.85(m，1H)，6.81(d，J＝8.81Hz，1H)，6.51(d，J＝19.15Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.62-3.30(m，2H)，3.04-2.97(m，3H).MS(DCI)m/e 352(M+H)+.

实施例92E

利用如实施例90E所述的方法，用实施例92D产品替换实施例90D产品，实施例92E产品得到制备。该产品为白色固体(0.92g)，以56％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.42-7.22(m，5H)，6.91-6.85(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，4.47(s，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.53(d，J＝12.21Hz，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.10(dd，J＝3.73，15.94Hz，1H)，2.73(dd，J＝3.05，15.94Hz，1H)，1.44(s，9H).MS(DCI)m/e 423(M+H)+.

实施例92F

4-[({[1-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例90F所述的方法，用实施例92E产品替换实施例90E产品，标题化合物得到制备。该产品为白色固体(0.82g)，以61％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 8.19(s，1H)，7.09-7.95(m，1H)，7.43(t，J＝7.80，15.94Hz，1H)，7.12-7.31(m，6H)，6.91-6.87(m，2H)，6.54-6.87(m，1H)，5.38-5.25(m，1H)，4.50-4.45(m，3H)，4.16-4.11(m，2H)，3.58(dd，J＝2.37，11.87Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.14(dd，J＝4.41，11.62Hz，1H)，2.96-2.86(m，1H).MS(DCI)m/e 540(M+H)+.

实施例92G

N-[1-苄基-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N’-1H-吲唑--4-基脲

利用如实施例90G所述的方法，用实施例92F产品替换实施例90F产品，标题化合物得到制备。该产品为棕褐色固体(0.62g)，以70％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 13.03(s，1H)，8.82(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(d，J＝7.40Hz，1H)，7.34-7.13(m，5H)，7.08(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.65-6.50(m，2H)，4.59-4.41(m，2H)，4.31-4.22(m，2H)，4.01-4.04(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.11-3.42(m，2H)，2.76(dd，J＝8.30，16.50Hz，1H).MS(ESI)m/e 465(M+H)+.计算C25H22N5OF3：C 64.51，H 4.76，N 15.05；实测C 61.90，H 4.82，N 15.16.

实施例93

N-(1-苄基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例93A

利用如实施例90A所述的方法，用6-叔丁基-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯替换4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，实施例93A产品得到制备。该产品为黄色油(3.17g)，以69％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 9.10(s，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.71(d，J＝8.00Hz，1H)，4.56-4.47(m，2H)，1.47(m，3H).MS(APCI)m/e 292(M+H)+.

实施例93B

利用如实施例90B所述的方法，用实施例93A产品替换实施例90A产品，实施例93B产品得到制备。该产品为白色固体(1.628)，以58％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.04(s，1H)，6.97(d，J＝7.80Hz，1H)，6.40(d，J＝7.80Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，3.58-3.36(m，2H)，3.03-2.90(m，3H)，1.26(s，9H)，1.23(m，3H).MS(APCI)m/e 262(M+H)+.

实施例93C

利用如实施例90C所述的方法，用实施例93B产品替换实施例90B产品和用苯甲醛替换3-苯基-丙醛，实施例93C产品得到制备。该产品为白色固体(1.12g)，以64％的产率获得。

1HNMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.35-7.14(m，5H)，7.04(s，1H)，6.97(d，J＝7.80Hz，1H)，6.42(d，J＝7.80Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.38-4.35(m，2H)，3.56-3.37(m，2H)，3.05-2.90(m，3H)，1.27(s，9H)，1.23(m，3H).

MS(APCI)m/e 352(M+H)+.

实施例93D

利用如实施例90D所述的方法，用实施例93C产品替换实施例90C产品，实施例93D产品得到制备。该产品为白色固体(1.02g)，以96％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.40-7.16(m，5H)，7.01(s，1H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，6.48(d，J＝7.80Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.54-3.39(m，2H)，3.03-2.90(m，3H)，1.26(s，9H).MS(APCI)m/e 324(M+H)+.

实施例93E

利用如实施例90E所述的方法，用实施例93D产品替换实施例90D产品，实施例93E产品得到制备。该产品为白色固体(0.42g)，以53％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.40-7.22(m，5H)，6.94-6.87(m，2H)，6.50-6.46(m，1H)，4.45(s，2H)，4.17-4.09(m，1H)，3.50(d，J＝12.20Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H)，3.11(dd，J＝3.80，16.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝3.80，16.0Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.26(s，9H).MS(DCI)m/e 423(M+H)+.

实施例93F

4-({[(1-苄基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例90F所述的方法，用实施例93E产品替换实施例90E产品，标题化合物得到制备。该产品为白色固体(0.26g)，以42％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 12.93(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝7.84Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，7.00-6.99(m，3H)，6.60-6.48(m，2H)，4.50-4.42(m，2H)，4.36-4.24(m，1H)，4.10(s，3H)，3.39(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.27(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，1.29(s，9H).MS(APCI)m/e 512(M+H)+.

实施例93G

N-(1-苄基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

利用如实施例90G所述的方法，用实施例93F产品替换实施例90F产品，标题化合物得到制备。该产品为棕褐色固体(0.16g)，以71％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 12.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(d，J＝7.80Hz，1H)，7.34-7.15(m，5H)，7.06-6.96(m，3H)，6.57-6.45(m，2H)，4.56-4.48(m，2H)，4.32-4.26(m，2H)，3.37(dd，J＝7.80，16.20Hz，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.14(dd，J＝7.82，16.27Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.81，16.17Hz，1H)，1.26(s，9H).MS(APCI)m/e454(M+H)+.计算C28H31N5O：C 74.14，H 6.89，N 15.44；实测C 74.32，H 6.64，N15.12.

实施例94

N-1H-吲唑-4-基-N′-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲

实施例94A

利用如实施例90C所述的方法，用实施例92B产品替换实施例90B产品，实施例94A产品得到制备。该产品为无色油(0.94)，以48％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.32-7.18(m，5H)，6.91-6.85(m，2H)，6.41(d，J＝11.53Hz，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.47-3.17(m，4H)，2.99-2.88(m，3H)，2.68(t，J＝7.12，11.47Hz，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.27(t，J＝4.07，7.12Hz；3H).MS(DCI)m/e408(M+H)+.

实施例94B

利用如实施例90D所述的方法，用实施例94A产品替换实施例90C产品，实施例94B产品得到制备。该产品为白色固体(1.24g)，以84％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CDCl3) ppm 7.32-7.18(m，5H)，6.91-6.86(m，2H)，6.42(d，J＝8.82，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.38-3.19(m，2H)，3.02-2.93(m，3H)，2.67(t，J＝7.12，15.46Hz，2H)，1.97-1.87(m，2H).MS(DCI)m/e 380(M+H)+.

实施例94C

利用如实施例90E所述的方法，用实施例94B产品替换实施例90D 产品，实施例94C产品得到制备。该产品为黄色油(0.92g)，以72％的产率获得。

1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 7.25-76.98(m，5H)，7.01(d，J＝7.80Hz，1H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.30-3.24(m，3H)，3.21-3.17(m，2H)，3.10-2.93(m，1H)，2.85-2.81(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.40(s，9H).MS(DCI)m/e 451(M+H)+.

实施例94D

4-[({[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

利用如实施例90F所述的方法，用实施例94C产品替换实施例90E产品，标题化合物得到制备。该产品为黄色固体(0.65g)，以42％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO) ppm 8.16(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.41(m，7H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.15-4.07(m，5H)，3.44(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.26-3.06(m，2H)，2.73(d，J＝12.0Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，1.88-1.78(m，2H).MS(DCI)m/e 568(M+H)+.

实施例94E

N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-(3-苯基丙基)-7-(三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲

利用如实施例90G所述的方法，用实施例94D产品替换实施例90F产品，标题化合物得到制备。该产品为棕褐色固体(0.36g)，以71％的产率获得。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 12.84(s，1H)，8.69(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(d，J＝7.45Hz，1H)，7.23-7.10(m，5H)，7.03(d，J＝8.47Hz，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.65(d，J＝7.79Hz，1H)，6.45(d，J＝7.80Hz，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.50(dd，J＝2.03，11.19Hz，1H)，3.34-3.21(m，4H)，3.13(dd，J＝5.08，16.61Hz，1H)，2.76-2.63(m，4H)，1.93-1.83(m，2H).MS(DCI)m/e 510(M+H)+.计算C27H27N5O2F3：C 63.52，H 5.33，N13.72；实测C63.19，H 5.42，N 13.54.

实施例95

N-1H-吲唑-4-基-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲

实施例95A

将Boc-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.9g，3.6mMol)溶于25mL乙腈中，将1.9mL的37％甲醛水溶液(25.5mMol)和3.8g三乙酰氧基硼氢化钠(17.9mMol)加入其中，并且在室温下将上述反应混合物搅拌18小时。将100mL乙醚加入其中并且用25mL水对上述反应混合物进行提取。所得有机相用MgSO4进行干燥并且将其滤过二氧化硅塞。在真空下通过蒸发将溶剂除去。将所得残余物溶于5mL三氟乙酸中，在室温下将其搅拌20分钟，将二氯甲烷加入其中并且将溶剂蒸发，从而得到实施例95A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(s，2H)7.11-7.25(m，2H)6.70(d，J＝8.14Hz，1H)6.61-6.68(m，1H)4.35-4.45(m，1H)3.18-3.35(m，2H)2.88(s，3H)1.98-2.19(m，2H)MS(DCI/NH3)m/z 163.0(M+H)+.

实施例95B

4-({[(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在室温下，将0.23g(1.4mMol)得自于实施例95A的化合物、0.48g(1.4mMol)得自于实施例24D的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺和0.5mL(2.8mMol)N，N-二异丙基乙胺的混合物搅拌2小时。上述反应用水沉淀，通过过滤收集固体，将其再悬浮于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并且在二氧化硅上通过快速色谱法对其进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂梯度，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(s，1H)8.36(s，1H)7.91(dd，J＝7.80，0.68Hz，1H)7.68(d，J＝8.48Hz，1H)7.50(t，J＝8.14Hz，1H)7.08-7.17(m，2H)6.59-6.71(m，3H)4.74-4.85(m，1H)4.03(s，3H)3.18-3.29(m，2H)2.89(s，3H)1.94-2.06(m，2H).

实施例95C

N-1H-吲唑-4-基-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲

将实施例95B中获得的化合物溶于2mL 5N NaOH的甲醇溶液中，并且在环境温度下将其搅拌2小时。将水加入到上述反应混合物中，并且对所得沉淀进行收集。将沉淀的化合物再溶解于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并且在二氧化硅上通过快速色谱法对其进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂梯度，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)8.53(s，1H)8.01(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21(t，J＝7.97Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.07(t，J＝8.48Hz，1H)6.58-6.72(m，3H)4.76-4.85(m，1H)3.15-3.29(m，2H)2.89(s，3H)1.99(s，2H).MS(DCI/NH3)m/z 322.0(M+H)+.

实施例96

N-(1-苄基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例96A

将24.7g(0.14Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷溶液滴加加入到21.5g(0.14Mol)4-叔丁基苯胺和39.8g(0.29Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在环境温度下将上述反应混合物搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4进行干燥并且将溶剂除去，从而得到实施例96A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.96(s，1H)7.48-7.53(m，2H)7.29-7.34(m，2H)3.73(t，J＝6.27Hz，2H)2.93(t，J＝6.44Hz，2H)1.25(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 283.9(M+H)+.

实施例96B

将33mL(33mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到9.2g(32.4mMol)得自于实施例96A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且在环境温度下将上述反应搅拌2小时。将150mL乙醚加入，所得有机相用水、饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例96B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.34-7.41(m，2H)7.23-7.29(m，2H)3.59(t，J＝4.41Hz，2H)3.05(t，J＝4.41Hz，2H)1.26(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 204.0(M+H)+.

实施例96C

将5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS编号1493-13-6]加入到7.0g(35mMol)得自于实施例96B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下将上述溶液加热1小时。上述反应用10％NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。由此获得的油进一步通过快速色谱法进行纯化，使用己烷～35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度，从而得到实施例96C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(d，J＝2.37Hz，1H)7.37(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)6.72(d，J＝8.48Hz，1H)6.60(s，1H)3.39(t，J＝6.95Hz，2H)2.45-2.52(m，2H)1.21(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 204.0(M+H)+.

实施例96D

在60℃下，在密封管中将0.25g(1.2mMol)得自于实施例96C的化合物、0.32g(1.8mMol)苄基溴、0.3mL(1.8mMol)N，N-二异丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反应混合物加热18小时。将50mL二氯甲烷加入，并且用水和饱和NaCl洗涤，所得有机相用 MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。进一步通过快速色谱法对由此获得的残余物进行纯化，使用己烷～25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度，从而得到实施例96D产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(t，J＝2.54Hz，1H)7.40(dt，J＝8.90，2.84Hz，1H)7.31-7.36(m，4H)7.22-7.30(m，1H)6.69-6.76(m，1H)4.60(s，2H)3.55-3.62(m，2H)2.62-2.69(m，2H)1.19-1.22(m，9H).MS(DCI/NH3)m/z 294.1(M+H)+.

实施例96E

在室温下，将0.22g(0.75mMol)得自于实施例96D的化合物、0.3g(3.75mMol)甲氧基胺盐酸盐的1.5mL吡啶的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，所得有机层用水洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物再悬浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例96E产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(d，J＝2.71Hz，1H)7.28-7.36(m，4H)7.21-7.26(m，1H)7.17(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)6.62(d，J＝8.82Hz，1H)4.46(s，2H)3.89(s，3H)3.26(t，J＝6.61Hz，2H)2.78(t，J＝6.44Hz，2H)1.21(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 323.1(M+H)+.

实施例96F

在环境温度下，在Parr振荡器中，使0.25g(0.75mMol)得自于实施例96E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney-镍在60psi H2压力下反应18小时。将催化剂从反应中滤出并且用甲醇进行洗涤，将溶剂蒸发，所得的产品不需要进一步纯化即可使用。

实施例96G

N-(1-苄基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.2g(0.75mMol)得自于实施例96F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合 物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对最终所得化合物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，1H)8.03(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)7.21-7.25(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.02-7.09(m，2H)6.75(d，J＝7.12Hz，1H)6.51(d，J＝8.82Hz，1H)4.78-4.85(m，1H)4.44-4.61(m，2H)3.33-3.47(m，2H)3.17(s，1H)1.97-2.13(m，2H)1.20(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 454.2(M+H)+

实施例97

N-(1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例97A

将24.7g(0.14Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到17.2g(0.14Mol)4-甲氧基苯胺和39.8g(0.29Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且将上述反应搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，从而得到实施例97A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.90(s，1H)7.47-7.53(m，2H)6.84-6.91(m，2H)3.69-3.75(m，5H)2.91(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 257.9(M+H)+.

实施例97B

将33mL(33mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到8.5g(33mMol)得自于实施例97A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且将上述反应搅拌2小时。将150mL乙醚加入其中，所得 有机相用水和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例97B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.26-7.31(m，2H)6.91-6.96(m，2H)3.72(s，3H)3.58(t，J＝4.41Hz，2H)3.03(t，J＝4.41Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 177.9(M+H)+.

实施例97C

将5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到6.2g(35mMol)得自于实施例97B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下将上述溶液加热1小时。用10％NaHCO3、水和饱和NaCl对上述反应进行洗涤。所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。进一步通过快速色谱法对所得油进行纯化，使用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例97C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.07(d，J＝3.05Hz，1H)6.98(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.75(d，J＝848Hz，1H)6.43(s，1H)3.67(s，3H)3.33-3.43(m，2H)2.39-2.60(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 178.0(M+H)+.

实施例97D

在60℃下，在密封管中，将0.4g(2.4mMol)得自于实施例97C的化合物、0.6g(3.6mMol)苄基溴、0.6mL(3.4mmol)N，N-二异丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反应混合物加热18小时。将50mL二氯甲烷加入其中，并且用水和饱和NaCl对其进行洗涤，所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例97D产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.31-7.37(m，4H)7.23-7.30(m，1H)7.21(d，J＝3.39Hz，1H)7.02(dd，J＝9.16，3.39Hz，1H)6.78(d，J＝9.49Hz，1H)4.58(s，2H)3.68(s，3H)3.51-3.57(m，2H)2.63-2.69(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 268.0(M+H)+.

实施例97E

在室温下，将0.5g(1.9mMol)得自于实施例97D的化合物、0.8g(9.4mMol)甲氧基胺盐酸盐的3.0mL吡啶的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，所得有机相用水提取、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物再悬浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例97E的产品。

1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.28-7.35(m，5H)7.20-7.27(m，1H)6.79(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.62-6.69(m，1H)4.43(s，2H)3.89(s，3H)3.66(s，3H)3.20(t，J＝6.44Hz，2H)2.77(t，J＝6.61Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 297.1(M+H)+.

实施例97F

在环境温度下，在Parr振荡器中，使0.4g(1.4mMol)得自于实施例97E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney镍在60psi H2下反应18小时。将催化剂从反应中滤出、用甲醇洗涤并且将溶剂蒸发，所得到的化合物不需要进一步纯化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z 269.0(M+H)+。

实施例97G

N-(1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，使0.34g(1.3mMol)得自于实施例97F化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.5mL(2.9mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.46g(1.4mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物反应18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机 相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL 5NNaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl洗涤所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.99(s，1H)8.58(s，1H)8.03(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21-7.37(m，6H)7.06(d，J＝8.48Hz，1H)6.82(d，J＝2.71Hz，1H)6.75(d，J＝7.12Hz，1H)6.65-6.71(m，1H)6.52(d，J＝8.82Hz，1H)4.77-4.88(m，1H)4.48(s，2H)3.63(s，3H)3.32-3.39(m，2H)199-2.08(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 428.0(M+H)+.

实施例98

N-[1-(环己基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例98A

在室温下，在2mL二氯乙烷中，将0.4g(2.3mMol)得自于实施例97C的化合物与0.8g(6.8mMol)环己烷甲醛和1滴冰醋酸搅拌30分钟。将1.4g(6.6mMol)三乙酰氧基硼氢化钠加入其中并且使反应继续18小时。将100mL二氯甲烷加入其中，然后用10％NaHCO3和水对其进行洗涤，所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例98A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.16(d，J＝3.39Hz，1H)7.06(dd，1H)6.80(d，J＝9.49Hz，1H)3.68(s，3H)3.40-3.47(m，2H)3.11(d，J＝7.12Hz，2H)2.52-2.59(m，2H)1.62-1.78(m，6H)1.10-1.25(m，3H)0.91-1.05(m，2H).).MS(DCI/NH3)m/z 274.1(M+H)+.

实施例98B

在室温下，将0.4g(1.5mMol)得自于实施例98A的化合物、0.6g(7.5mMol)甲氧基胺盐酸盐的2.0mL吡啶的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水洗涤所得有机层。所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物再悬浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例98B的产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.25(d，J＝3.05Hz，1H)6.85(dd，J＝8.99，3.22Hz，1H)6.66(d，J＝9.16Hz，1H)3.87(s，3H)3.66(s，3H)3.13(t，J＝6.61Hz，2H)2.98(d，J＝6.78Hz，2H)2.68(t，J＝6.44Hz，2H)1.51-1.79(m，6H)1.06-1.30(m，3H)0.76-1.04(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 303.1(M+H)+.

实施例98C

在环境温度下，在Parr振荡器中，使0.4g(1.3mMol)得自于实施例98B的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney镍在60psi H2下反应18小时。将催化剂从反应中滤出并且用甲醇对其进行洗涤。将溶剂蒸发，所得化合物不需要进一步纯化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z 275.2(M+H)+。

实施例98D

N-[1-(环己基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.25g(0.9mMol)得自于实施例98C化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.3mL(1.7mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.3g(0.9mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时，将50mL水加入到反应中并且通过过滤收集沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL 5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇 的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)8.54(s，1H)8.02(s，1H)7.69(d，J＝7.12Hz，1H)7.17-7.24(m，1H)7.05(d，J＝8.14Hz，1H)6.68-6.78(m，3H)6.54(d，J＝8.48Hz，1H)4.76(ddd，J＝7.29，4.24，4.07Hz，1H)3.64(s，3H)3.20-3.29(m，2H)3.03(t，J＝6.27Hz，2H)1.85-2.00(m，2H)1.62-1.78(m，6H)1.13-1.26(m，3H)0.88-1.03(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 434.1(M+H)+.

实施例99

N-(1-苄基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例99A

将27.7g(0.16Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到18.0g(0.16Mol)4-氟苯胺和45.0g(0.33Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且将上述反应搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，从而得到实施例99A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)7.58-7.66(m，2H)7.10-7.20(m，2H)3.73(t，J＝6.27Hz，2H)2.94(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 245.8(M+H)+.

实施例99B

将12mL(12mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到2.9g(12mMol)得自于实施例99A的化合物的20mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并且将上述反应搅拌2小时。将100mL乙醚加入其中，所得有机相用水和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例99B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.33-7.42(m，2H)7.16-7.27(m，2H)3.62(t，J＝4.41Hz，2H)3.08(t，J＝4.58Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 165.9(M+H)+.

实施例99C

将5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到5.0(30m Mol)得自于实施例99B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在60℃下将上述溶液加热1小时。用10％NaHCO3、水和饱和NaCl对上述反应进行洗涤。所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。进一步通过快速色谱法对所得油进行纯化，使用己烷～35％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例99C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.16-7.27(m，2H)6.78-6.83(m，1H)6.76(s，1H)3.37-3.44(m，2H)2.52-2.55(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 165.9(M+H)+.

实施例99D

在密封管中，在60℃下，将0.2g(1.2mMol)得自于实施例99C化合物、0.32g(1.8mMol)苄基溴、0.3mL(1.8mMol)N，N-二异丙基乙胺的2.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮的反应混合物加热18小时。将50mL二氯甲烷加入其中，用水和饱和NaCl对其进行提取，所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例99D产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.31-7.40(m，5H)7.21-7.30(m，2H)6.81(dd，J＝9.32，4.24Hz，1H)4.63(s，2H)3.58-3.65(m，2H)2.67-2.73(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 256.0(M+H)+.

实施例99E

在室温下，将在1.5mL吡啶中的0.25g(1.0mMol)得自于实施例99D的化合物、0.35g(5.0mMol)盐酸羟胺的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，所得有机层用水提取、用MgSO4 干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，将所得残余物再悬浮于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于1mL吡啶中，将0.1mL乙酸酐加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将溶剂除去，将所得残余物溶于30％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例99E产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.55(dd，J＝9.83，3.05Hz，1H)7.22-7.37(m，5H)7.13(ddd，J＝9.32，8.14，3.22Hz，1H)6.75(dd，J＝9.16，4.75Hz，1H)4.54(s，2H)3.37(t，J＝6.61Hz，2H)2.96(t，J＝6.78Hz，2H)2.21(s，3H).MS(DCI/NH3)m/z 313.0(M+H)+.

实施例99F

在环境温度下，在Parr振荡器中，使0.25g(0.8mMol)得自于99E的化合物的20mL 7N NH3甲醇溶液和2g Raney镍在60psi H2下反应4小时。将催化剂从反应中滤出并且用甲醇洗涤，将溶剂蒸发，所得化合物不需要进一步纯化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z257.1(M+H)+。

实施例99G

N-(1-苄基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.2g(0.8mMol)得自于实施例99F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.01(s，1H)8.61(s，1H)8.05(s，1H)7.69(d，J＝7.46Hz，1H)7.22-7.38(m，6H)7.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.02(dd，J＝9.49，3.05Hz，1H)6.87(td，J＝8.82，3.05Hz，1H)6.79(d，J＝7.46Hz，1H)6.52(dd，J＝9.16，4.75Hz，1H)4.83-4.90(m，1H)4.53(s，2H)3.37-3.46(m，2H)2.01-2.10(m，2H).MS ESI m/z 416.1(M+H)+.

实施例100

N-[8-氯-1-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例100A

将7.1g(0.04Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到5.0g(0.04Mol)2-氯苯胺和11.0g(0.08Mol)K2CO3的100mL二氯甲烷混合物中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例100A产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.37(d，J＝8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.38(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)7.23-7.32(m，1H)7.06(td，J＝7.71，1.53Hz，1H)3.72(t，J＝6.61Hz，2H)3.02(t，J＝6.61Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 261.9(M+H)+.

实施例100B

将35mL(35mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到9.0g(34mMol)得自于实施例100A的化合物的20mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且在环境温度下将上述反应搅拌2小时。将100mL乙醚加入其中，所得有机相用水和饱和NaCl进行洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例100B产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.93(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)7.33(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)7.19-7.28(m，1H)7.02-7.11(m，1H)4.04(t，J＝4.75Hz，2H)3.12-3.17(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 181.9(M+H)+.

实施例100C

将5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[1493-13-6]加入到6.0g(33mMol)得自于实施例100B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且将上述溶液搅拌1小时。上述反应用NaHCO3、水和饱和Na Cl洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得油进行进一步纯化，使用己烷～30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例100C产品。

1H NMR(300M Hz，DMSO-d6)δppm 7.59(ddd，J＝7.80，1.36，0.68Hz，1H)7.48(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)6.58-6.67(m，2H)3.51(td，J＝7.12，2.37Hz，2H)2.54-2.62(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 181.9(M+H)+.

实施例100D

在在室温下，在2mL二氯乙烷中，将0.15g(0.8mMol)得自于实施例100C的化合物与0.2g(2.4mMol)异戊醛和1滴冰醋酸混合30分钟。将0.8g(4mMol)三乙酰氧基硼氢化钠加入其中，并且在55℃下使反应继续进行18小时。将100mL二氯甲烷加入其中，然后用10％NaHCO3、5％柠檬酸和饱和NaCl对其进行洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例100D产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)7.61(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)6.98(t，J＝7.80Hz，1H)3.46-3.54(m，2H)3.24-3.31(m，2H)2.65-2.73(m，2H)1.53-1.67(m，3H)0.92(d，J＝6.44Hz，6H).MS(DCI/NH3)m/z 252.0(M+H)+.

实施例100E

在室温下，将在2.0mL吡啶中的0.25g(1.0mMol)得自于实施例100D的化合物、0.35g(5.0mMol)盐酸羟胺的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，所得有机相用水提取、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷中并且将其滤过二氧化硅塞。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于1mL吡啶中，将0.1mL乙酸酐加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将溶剂除去，将所得残余物溶于二氯甲烷中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例100E产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)7.52(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)7.03(t，J＝7.97Hz，1H)3.22(t，J＝6.27Hz，2H)3.00-3.09(m，2H)2.92(t，J＝6.27Hz，2H)2.22(s，3H)1.50-1.64(m，3H)0.90(d，J＝6.44Hz，6H).MS(DCI/NH3)m/z 309.1(M+H)+.

实施例100F

在环境温度下，在Parr振荡器中，使0.25g(0.8mMol)得自于100E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和2g Raney镍在60psi H2下反应4小时。将催化剂从反应中滤出并且用甲醇洗涤，将溶剂蒸发，所得化合物不需要进一步纯化即可使用。MS(DCI/NH3)m/z253.0(M+H)+。

实施例100G

N-[8-氯-1-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.2g(0.8mMol)得自于实施例100F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有 机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.00(s，1H)8.51(s，1H)8.01(s，1H)7.68(d，J＝7.46Hz，1H)7.25-7.33(m，2H)7.18-7.25(m，1H)7.06(d，J＝8.14Hz，1H)6.92(t，J＝7.80Hz，1H)6.82(d，J＝8.14Hz，1H)4.84-4.91(m，1H)3.16-3.21(m，1H)2.97-3.12(m，3H)1.94-2.07(m，1H)1.77-1.90(m，1H)1.52-1.68(m，3H)0.92(dd，J＝6.44，1.36Hz，6H).MS ESI m/z 412.1(M+H)+.

实施例101

N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲

实施例101A

在室温下，将4.0g(18.9mMol)7-三氟甲基-喹啉-4-基胺、6.2g(28.4mMol)二碳酸二叔丁酯、10mL 2N NaOH的50mL四氢呋喃溶液搅拌18小时。将100mL乙醚加入其中并且用水和饱和NaCl溶液提取，然后用MgSO4进行干燥、进行过滤并且将溶剂除去。通过快速色谱法对所得化合物进行纯化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度作为溶剂，从而得到实施例101A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.01(s，1H)8.89(d，J＝5.43Hz，1H)8.63(d，J＝8.82Hz，1H)8.29(s，1H)8.08(d，J＝5.43Hz，1H)7.83(dd，J＝8.99，1.87Hz，1H)1.56(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 313.0(M+H)+.

实施例101B

在Parr振荡器中，使2.7g(8.7mMol)得自于101A的化合物的135mL甲醇溶液和27g Raney镍在45psi H2下进行反应。将催化剂滤出、用甲醇洗涤并且将溶剂蒸发。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.23(d，J＝8.48Hz，1H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)6.68-6.77(m，2H)6.27(s，1H)4.56-4.70(m，1H)3.22(td，J＝5.68，1.86Hz，2H)1.70-1.90(m，2H)1.42(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 317.0(M+H)+.

实施例101C

在环境温度下，将0.3g(0.95mMol)得自于实施例101B的化合物、0.5mL(6.6mMol)37％甲醛水溶液、1.0g(4.7mMol)三乙酰氧基硼氢化钠的3mL乙腈混合物搅拌2小时。用7∶1己烷∶乙酸乙酯对上述反应进行稀释并且将其滤过二氧化硅塞。将溶剂蒸发，将1mL4N HCl的二氧六环溶液加入到所得残余物中并且在环境温度下将其搅拌1小时，将甲醇加入其中并且将溶剂蒸发，从而得到实施例101C产品。

1HNMR(300MHz，METHANOL-D4)δppm 7.32-7.39(m，1H)6.90-6.95(m，2H)4.54(t，J＝4.24Hz，1H)3.37-3.44(m，2H)3.01(s，3H)2.10-2.36(m，2H).

实施例101D

N-1H-吲唑-4-基-N’-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲

在环境温度下，将0.2g(0.8mMol)得自于实施例101C的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.25g(0.75mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL 5NNaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对最终所得化合物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.06(d，J＝0.68Hz，1H)7.59(d，J＝7.80Hz，1H)7.36(d，J＝7.80Hz，1H)7.28-7.33(m，1H)7.14-7.19(m，1H)6.88(d，J＝8.14Hz，1H)6.84(s，1H)5.00(t，J＝5.26Hz，1H)3.34-3.41(m，2H)2.98(s，3H)2.08-2.17(m，2H).MS ESI m/z 390.1(M+H)+.

实施例102

N-[7-(3，3-二甲基丁基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例102A

将25.5g(0.15Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到25.0g(0.15Mol)3-溴苯胺和41.0g(0.30Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，从而得到实施例102A产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.78(s，1H)7.58(s，1H)7.41(d，J＝8.14Hz，1H)7.23-7.28(m，1H)7.17(t，J＝7.97Hz，1H)3.69(t，J＝6.44Hz，2H)2.94(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 305.9(M+H)+.

实施例102B

将28mL(28mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到8.5g(28mMol)得自于实施例102A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且将上述反应搅拌2小时。将150mL乙醚加入其中，所得有机相用水和饱和NaCl进行洗涤、用MgSO4干燥并且将溶剂蒸发，从而得到实施例102B产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.53-7.56(m，1H)7.22-7.35(m，3H)3.65(t，J＝4.58Hz，2H)3.09(t，J＝4.58Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 225.7(M+H)+.

实施例102C

将5.0g(33mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到28mMol得自于实施例102B的化合物的250mL二氯乙烷溶液中，并且在环境温度下将上述溶液搅拌1小时。上述反应用10％NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得油进行进一步纯化，利用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液、然后100％乙酸乙酯的梯度，从而得到实施例102C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.48(d，J＝8.48Hz，1H)7.00(s，1H)6.98(d，J＝1.70Hz，1H)6.72(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)3.44(td，J＝7.12，2.03Hz，2H)2.52-2.57(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 225.9(M+H)+.

实施例102D

在环境温度下，将0.25g(1.1mMol)得自于实施例102C的产品、).23g(7.7mMol)低聚甲醛和一滴冰醋酸的1mL二氯乙烷混合物搅拌30分钟。将1.1g(5.5mMol)三乙酰氧基硼氢化钠加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，然后用10％NaHCO3、5％柠檬酸和饱和NaCl对其进行洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例102D产品。

实施例102E

在130℃的微波辐射下，将0.3g(1.3mMol)得自于实施例102D的化合物、0.16g(2mMol)3，3二甲基-1-丁炔、46mg(0.07mMol)二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、12mg(0.07mMol)CuCl、68mg(0.26mMol)三苯基膦、1.5mL三乙胺的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺混合物加热40分钟。将上述反应冷却、用50％乙酸乙酯的己烷溶液稀释并且将其滤过二氧化硅塞。将溶剂蒸发并且通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例102E产品。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.71(d，J＝8.14Hz，1H)6.77(d，J＝1.36Hz，1H)6.66(dd，J＝7.80，1.36Hz，1H)3.44-3.51(m，2H)2.98(s，3H)2.65-2.71(m，2H)1.32(s，9H).MS(DCI/NH3)m/z 242.0(M+H)+.

实施例102F

在环境温度下，将0.2g(0.9mMol)得自于实施例102E的化合物和0.4g(5mMol)甲氧基胺盐酸盐在4mL吡啶中的混合物搅拌18小时。用二氯甲烷对上述反应进行稀释并且将其滤过二氧化硅塞。将溶剂蒸发，所得实施例102F产品不需要进一步纯化即可使用。LCMSm/z 271.0(M+H)+。

实施例102G

在室温下，使0.15g(0.6mMol)得自于102F的化合物的10mL7N NH3的甲醇溶液和1.0g Raney镍在60psi H2下反应16小时。将催化剂滤出、用甲醇洗涤并且将溶剂除去。所得化合物不需要进一步纯化即可使用。LCMS m/z 247.3(M+H)+。

实施例102H

N-[7-(3，3-二甲基丁基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.15g(0.6mMol)得自于实施例102G的化合物的2mL N，N-一甲基甲酰胺溶液、0.26mL(1.5mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.2g(0.6mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用含有几滴NH4OH的2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(s，1H)8.51(s，1H)8.00(s，1H)7.70(d，J＝7.46Hz，1H)7.21(t，J＝7.97Hz，1H)7.04(dd，J＝8.14，3.39Hz，2H)6.65(d，J＝7.46Hz，1H)6.43-6.50(m，2H)4.72-4.82(m，1H)3.15-3.28(m，2H)2.88(s，3H)2.40-2.48(m，2H)1.91-2.03(m，2H)1.42(ddd，J＝8.48，4.75，4.41Hz，2H)0.94(s，9H).MS ESI m/z 406.2(M+H)+.

实施例103

N-(7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例103A

将35.0g(0.2Mol)3-溴丙酰氯的50mL二氯甲烷混合物滴加加入到22.7g(0.2Mol)3-氟苯胺和55.0g(0.4Mol)K2CO3的150mL二氯甲烷混合物中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将100mL水缓缓加入其中，将有机层分离并且用水洗涤两次、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，从而得到实施例103A产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(s，1H)7.61(dt，J＝11.78，2.08Hz，1H)7.27-7.39(m，2H)6.84-6.92(m，1H)3.73(t，J＝6.44Hz，2H)2.97(t，J＝6.27Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 245.8(M+H)+.

实施例103B

将15mL(15mMol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液加入到3.7g(15mMol)得自于实施例103A的化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中，并且将上述反应搅拌2小时。将150mL乙醚加入其中，所得有机相用水和饱和NaCl洗涤、用MgSO4干燥并且将溶剂蒸发。所得化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例103C

将2.0g(13.3mMol)三氟甲磺酸[CAS No.1493-13-6]加入到2.3g(14m Mol)得自于实施例103B的化合物的200mL二氯乙烷溶液中，并且在环境温度下将上述溶液搅拌18小时。上述反应用10％NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶 剂蒸发。通过快速色谱法对所得油进行进一步纯化，利用己烷～40％乙酸乙酯的己烷溶液然后100％乙酸乙酯的梯度，从而得到实施例103C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(dd，J＝8.82，6.78Hz，1H)7.03(s，1H)6.50(dd，J＝11.53，2.37Hz，1H)6.39(td，J＝8.73，2.54Hz，1H)3.44(td，J＝7.12，2.03Hz，2H)2.49-2.54(m，2H).MS(DCI/NH3)m/z 166.0(M+H)+.

实施例103D

在环境温度下，将0.35g(2.0mMol)得自于实施例103C的产品、0.4g(13.3mMol)低聚甲醛和一滴冰醋酸的1mL二氯乙烷混合物搅拌30分钟。将2.1g(10mMol)三乙酰氧基硼氢化钠加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，然后用10％NaHCO3、5％柠檬酸和饱和NaCl对其进行洗涤，所得有机层用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，利用己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，从而得到实施例103D产品。LCMS m/z 180.0(M+H)+。

实施例103E

在室温下，将在2.0mL吡啶中的0.35g(2.0mMol)得自于实施例103D的化合物、0.85g(10mMol)甲氧基胺盐酸盐的反应混合物搅拌2小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，所得有机相用水提取、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物再悬浮于50％乙酸乙酯的己烷溶液中并且将其滤过二氧化硅塞，从而得到实施例103E产品。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.87(dd，J＝8.65，6.95Hz，1H)6.39-6.46(m，1H)6.35(dd，J＝12.04，2.54Hz，1H)3.95(s，3H)3.17(t，J＝6.61Hz，2H)2.87(s，3H)2.86(t，J＝6.44Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/z 209.0(M+H)+.

实施例103F

在Parr振荡器中，使0.4g(2.0mMol)得自于103E的化合物的20mL 7N NH3的甲醇溶液和4g Raney镍在60psi H1.0下反应1.5小时。将催化剂从反应中滤出并且用甲醇洗涤，将溶剂蒸发，所得化合物不需要进一步纯化即可使用。

实施例103G

N-(7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲

在环境温度下，将0.3g(1.7mMol)得自于实施例103F的化合物的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.58mL(3.3mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.5g(1.7mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用含有几滴NH4OH的2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，PYRIDINE-D5)δppm 14.36(s，1H)9.29(s，1H)8.47(d，J＝7.67Hz，1H)8.41(s，1H)7.46(t，J＝7.82Hz，1H)7.32-7.39(m，2H)7.08(d，J＝7.67Hz，1H)6.45(td，J＝8.29，2.15Hz，1H)6.37(dd，J＝12.43，1.99Hz，1H)5.27-5.35(m，1H)2.98-3.07(m，2H)2.57(s，3H)2.09-2.18(m，1H)1.97-2.07(m，1H).MS ESIm/z 340.1(M+H)+.

实施例104

N-1H-吲唑-4-基-N’-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲

实施例104A

在20分钟时间内，将11.8g(80.6mMol)草酸二乙酯和5.5g(36.6mMol)2’-羟基-5’-甲基苯乙酮的混合物滴加加入到56mL 13％乙氧基钠/乙醇(110mMol)中。在80℃下将上述溶液加热1小时，然后将其 冷却至室温。将50mL水和50mL乙醚加入其中，对所得悬浮液进行搅拌，并且将浓HCl(8-10mL)加入其中，从而将其pH值调节至约2。将有机相分离、用饱和NaCl洗涤两次、用MgSO4干燥并且对其进行过滤。将溶剂蒸发，并且在乙酸乙酯中对所得油重新进行干燥，从而得到黄色固体。将所得固体溶于44mL冰醋酸和12mL浓HCl中，然后在85℃下将其加热18小时。对上述反应进行冷却，将水加入其中并且对该反应进行过滤，从而得到灰色固体。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83-7.85(m，1H)7.67-7.72(m，1H)7.61-7.66(m，1H)6.89(s，1H)2.44(s，3H).MS ESI m/z 205.0(M+H)+.

实施例104B

将3.5g(17.1mMol)得自于实施例104A的化合物溶于50mL冰醋酸与0.35g 10％Pd/C中，并且在70℃下，在60psi H2压力下将其氢化2.5小时。将催化剂滤出、对其进行洗涤并且将溶剂蒸发。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.90-6.96(m，1H)6.83(t，J＝8.65Hz，2H)4.71(dd，J＝8.48，3.39Hz，1H)2.72-2.86(m，2H)2.28-2.40(m，1H)2.25(s，3H)2.09-2.23(m，1H).MS ESI m/z210.1(M+NH4)+.

实施例104C

将3.3g(17mMol)得自于实施例104B化合物溶于60mL二氯甲烷中，将0.1mL N，N-二甲基甲酰胺加入其中，然后将4.5mL草酰氯加入其中，并且在环境温度下将上述所得溶液搅拌30分钟。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于30mL二氯甲烷中，将100mL 0.5M NH3的二氧六环溶液加入其中，并且在环境温度下将上述反应搅拌18小时。对上述溶液进行过滤，将溶剂蒸发，将所得残余物溶于乙酸乙酯中和将其滤过二氧化硅塞，将溶剂蒸发，从而得到实施例104C产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(d，J＝6.10Hz，2H)6.84-6.91(m，2H)6.73(d，J＝8.14Hz，1H)4.41(dd，J＝8.99，3.22Hz，1H)2.70-2.82(m，1H)2.62(dt，J＝16.53，5.30Hz，1H)2.19(s，3H)2.07-2.17(m，1H)1.79-1.94(m，1H)、MS ESI m/z 192.1(M+H)+.

实施例104D

将1.0g(5.2mMol)得自于实施例104C的化合物溶于20mL四氢呋喃中，将16mL(16mMol)1.0M LiAlH4的四氢呋喃溶液缓缓加入其中，在室温下将上述反应搅拌3小时，然后在65℃下将其加热2小时，然后在室温下将其搅拌18小时。将1mL水滴加加入其中，将30mL四氢呋喃加入其中，然后将3mL 5％NaOH加入其中。对所得溶液进行过滤并且将溶剂蒸发。将50mL乙醚加入到所得残余物中、用Na2SO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发，从而得到实施例104D产品。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.80-6.86(m，2H)6.58-6.63(m，1H)3.76-3.87(m，1H)3.33(s，2H)2.64-2.82(m，4H)2.17(s，3H)1.92-2.04(m，1H)1.50-1.68(m，1H).MS ESI m/z 178.1(M+H)+.

实施例104E

N-1H-吲唑-4-基-N’-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲

在环境温度下，将0.4g(2.3mMol)得自于实施例104D的化合物的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液、0.85mL(4.8mMol)N，N-二异丙基乙胺和0.8g(2.3mMol)得自于实施例24D的化合物的反应混合物搅拌18小时。将50mL水加入到上述反应中并且通过过滤收集所得沉淀。将所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。将2mL5N NaOH的甲醇溶液加入到所得残余物中并且在室温下将其搅拌1小时。将100mL乙酸乙酯加入其中，并且用水和饱和NaCl提取所得有机相。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂除去，通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷～含有几滴NH4OH的 10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度作为溶剂系统，从而得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(s，1H)8.78(s，1H)8.09(s，1H)7.64(d，J＝7.12Hz，1H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(d，J＝8.14Hz，1H)6.84-6.91(m，2H)6.59-6.71(m，2H)4.02-4.11(m，1H)3.36-3.51(m，2H)2.74-2.88(m，1H)2.62-2.74(m，1H)2.19(s，3H)1.91-2.04(m，1H)1.61-1.76(m，1H).MS ESI m/z 337.1(M+H)+.

(5)生物活性的测定

(a)体外数据-抑制效力的测定

Dulbecco改进的Eagle培养基(D-MEM)(含有4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清得自于Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(含有1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸钠)(没有苯酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自于Life Technologies(Grand Island，NY)。G418硫酸盐得自于Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬酰胺)得自于Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲酯)购自于Molecular Probes(Eugene，OR)。

利用设计围绕等同于公开序列的起始和末端密码子(Hayes等人，Pain VoI 88，pages 205-215，2000)，通过逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)，将人类VR1受体的cDNAs从Clontech(Palo Alto，CA)提供的人类小肠聚A+RNA中分离。将所得cDNA PCR产品亚克隆成pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)，并且利用荧光染料-终止剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-ElmerApplied Biosystems Model 373DNA序列测定仪或者Model 310遗传分析器对其进行排序。利用Lipofectamine TM，将编码hVR1 cDNA的表达质粒单独转染入1321N1人类星形细胞瘤细胞中。转染四十八小时之后，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基对抗新霉素细胞进行选择。对存活的个体集群进行分离和筛选，以用于VR1 受体活性测定。在湿润的5％CO2大气压下，在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中，将表达重组细胞同数VR1受体的细胞保持在37℃下。

用Ca2+流入测定和胞内Ca2+水平测定([Ca2+]i)对化合物在VR1受体上的机能活性进行确定。在11点半log浓度范围内，对所有化合物进行测试。在D-PBS(4×最后浓度)中对化合物溶液进行制备，并且利用Biomek 2000机器自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)将其连续稀释在96孔V形底组织培养板上。还在D-PBS中制备0.2μM的VR1激动剂辣椒素溶液。利用Fluorescence Imaging Plate Reader(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，将荧光Ca2+螯合染料fluo-4用作96孔规格板中[Ca2+]i相对水平的指示器。在96孔黑色壁组织培养板中，使细胞生长融合。然后，在测定之前，在23℃下，以100μLfluo-4AM/孔的浓度(2μM，在D-PBS中)将细胞负载1-2小时。对细胞进行洗涤，从而除去细胞外fluo-4AM(2×1mL D-PBS/孔)，然后，将细胞置于FLEPR仪器的读数室中。在进行时间为10秒试验标记时，将50μL化合物溶液加入到细胞中。然后，在3分钟时间延迟之后，在第190秒时间标记时将50μL辣椒素溶液加入其中(0.05μM最后浓度)(最终容积＝200μL)，从而激发VR1受体。试验运行时间持续240秒。在试验运行过程中，每隔1～5秒进行一次荧光读数。相对荧光单位(最低基准)的峰值增加从190秒时间标记时开始计算，至试验运行结束，并且将其表示为0.05μM辣椒素(对照)响应的百分数。利用GraphPad (GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)的四参数逻辑Hill方程对数据拟合曲线进行求解，并且对IC50值进行计算。

发现本发明化合物是香草素受体亚型1(VR1)受体的拮抗剂，IC50为6000nM～1nM。

(b)体内数据-抗疼痛作用的测定

该试验在体重为20-25g的成熟雄性129J鼠(Jackson laboratories，Bar Harbor，ME)上进行。将鼠圈养在保持在22℃的动物饲养栏中，12小时交替光-暗周期，同时可以随意进食和饮水。所有试验都在光周期期间进行。将动物随机分为独立的组，每组10只鼠。每只动物仅仅用于一种试验中，并且在试验完成之后立即将其杀死。 所有的动物处理和试验方法都得到了IACUC委员会的认可。

使用的抗疼痛试验是Collier等人，Br.J.Pharmacol.Chemother.Vol.32，pages 295-310(1968)中所述腹位收缩测定的变型。每只动物都腹膜内(i.p.)接受0.3mL 0.6％乙酸的生理盐水溶液注射，从而引起其扭动。将动物单独置于透明的圆柱内，对腹膜收缩进行观察和定量。腹膜收缩的定义为经过沿腹壁的尾部的适度伸缩，伴随有轻微的躯干扭曲和随后双向伸展后肢。在乙酸注射5～20分钟时，对腹膜收缩的总量进行记录。基于i.p.注射进行IC50确定。

使用的另一种抗疼痛试验是描述在Pircio等人Eur J Pharmacol.Vol.31(2)pages 207-215(1975)中的Complete Freund’s Adjuvant-induced Thermal Hyperalgesia(CFA)测定。在测试前48小时，通过将完全弗氏佐剂(CFA，50％，150μL)注射入一组大鼠右后脚的跖面中，引起慢性炎性痛觉。在三组不同的大鼠中，对受热疼痛极限进行测量。ED50基于口服给药进行确定。测试的两种化合物的ED50值为30和70μmol/kg。

上述体外和体内数据表明，本发明化合物拮抗VR1受体并且可以用于治疗疼痛。

作为VR1拮抗剂的本发明化合物还可以用于改善或者预防其它受VR1受体影响的疾病，比如但不限于炎性热痛觉过敏、膀胱过度活化和尿失禁。

本发明化合物，包括但不限于实施例中详述的那些化合物，可以用于治疗如Nolano，M.等人，Pain Vol.81 pages 135-145(1999)；Caterina，MJ.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24.pages 487-517(2001)；Caterina，MJ.等人Science Vol.288pages 306-313(2000)；Caterina，MJ.等人，Nature Vol.389.pages 816-824(1997)中所说明的疼痛。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中详述的那些化合物，可以用于治疗如Fowler，C.Urology Vol.55pages 60-64(2000)中所说明的膀胱过度活化和/或尿失禁。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中详述的那些化合物，可以用于治疗如Davis，J.等人，Nature Vol.405 pages 183-187(2000)中所说明的炎性热痛觉过敏。

本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物包含与一种或者多种无毒药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可以对所述药物组合物进行具体配制，以用于以固体或者液体形式口服给药、用于胃肠外注射或者用于直肠给药。

本发明药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉剂、膏剂或者滴剂)、bucally或者口腔喷入或者鼻内喷入给药至人类或者其它哺乳动物。在此使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、膜内、皮下和关节内注射和输液的给药模式。

在此使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或者液体填料、稀释剂、封装材料或者辅助剂。可以充当药学上可接受的载体的物质的一些实例为糖，比如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末化的西黄蓍胶；麦曲；凝胶；滑石；赋形剂，比如但不限于可可脂和塞药石蜡；油，比如但不限于花生油、棉油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，比如丙二醇；酯，比如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液以及其它无毒的相容润滑剂，比如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中，这需要根据配方设计师的判断。

用于胃肠外注射的本发明药物组合物包含药学上可接受的无菌水或者非水溶液、分散体、悬浮液或者乳液以及在临使用之前用于重构成无菌可注射溶液或者分散体的无菌粉末。适宜的含水或者非水载体、稀释剂、溶剂或者赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(比如橄榄油)、可注射有机酯(比如油酸乙酯)及其适宜的混合物。适当的流动性可以通过以下方式得到保持，例如，通过使用比如卵磷脂的涂膜材料、通过在使用分散体的情形中保持所需的粒径和通过使用表面活性剂。

这些组合物还可以含有助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分 散剂。对微生物作用的预防可以通过加入多种抗菌和抗真菌剂得到确保，比如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚山梨酸等等。其中还可以合意地包含等渗试剂，比如蔗糖和氯化钠等等。可注射药物形式的延长吸收可以通过加入延迟吸收的试剂而得以产生，比如单硬脂酸铝和凝胶。

有时，为了延长药物的作用，可以合意地降低皮下或者肌内注射后的药物吸收速度。这可以通过使用具有较差水溶性的晶体或者无定形物质的液体混悬剂得到实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶解速率，这随后可能取决于晶体尺寸和晶体形式。另外地，胃肠外给药药物的延迟吸收可以通过将药物溶解或者悬浮于油类载体中得到实现。

可注射存储形式可以通过在可生物降解的聚合物中形成药物的微封装基体得到制备，所述聚合物比如聚交酯-聚乙交酯。取决于药物与聚合物的比例以及具体使用的聚合物的性质，药物释放的速度可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酯)和聚(酸酐)。可注射存储制剂还可以通过将药物收集在与主体组织相容的脂质体或者微乳剂中而得到制备。

可以通过以下方式对可注射制剂进行灭菌，例如，通过将其滤过细菌保留过滤器，或者将灭菌剂包含入在临使用之前可以溶解或者分散于无菌水或者其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或者载体混合，比如柠檬酸钠或者磷酸氢钙和/或a)填料或者膨胀剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)结合剂、比如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，比如甘油；d)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，比如石蜡；f)吸收促进剂，比如季铵化合物；g)润湿剂，比如单硬脂酸鲸蜡酯和甘油酯；h)吸收剂，比如高岭土和皂土；和i)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型还可以包含缓冲剂。

还可以将类似形式的固体组合物用作使用比如乳糖或者乳糖以及 高分子量聚乙二醇等等的载体的软和硬填充胶囊的填料。

片剂、糖锭、胶囊、丸剂和粒剂固体剂型可以配制有包衣和壳，比如肠溶衣以及其它药物配制领域熟知的包衣。它们可以任选含有遮光剂，并且还可以为组合物，从而使得它们仅仅或者优先在肠道的某些部分任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。

上述活性化合物还可以为微胶囊密封的形式，适当时，具有一种或者多种上述载体。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可以含有本领域通常应用的惰性稀释剂，比如，例如为水或者其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、芽孢油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可以包括助剂，比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和香料。

除了活性化合物之外，混悬剂中还可以含有助悬剂，比如，例如为乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏铝酸酯、皂土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。

优选用于直肠或者阴道给药的组合物是栓剂，它们可以通过混合本发明化合物与适宜的无刺激载体或者在室温下为固体但是在体温下为液体，从而在直肠或者阴道腔内熔化和释放活性化合物的载体(比如可可脂、聚乙二醇或者栓剂石蜡)而得到制备。

本发明化合物还可以以微脂粒的形式进行给药。如本领域所熟知，微脂粒通常由磷脂或者其它类脂物质衍生得到。微脂粒由一层或者多层状分散在水介质中的水合液体晶体形成。任何能够形成微脂粒的无毒的、生理学可接受和可代谢的类脂都可以使用。除了本发明化合物之外，为微脂粒形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂和赋形剂等等。优选类脂是单独使用或者联合使用的天然和合成磷脂以及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

形成微脂粒的方法是本领域已知的方法。参见，例如，Prescott， 主编，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，Poste等人，Chapter 4，p.33 et seq。

用于局部给药本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲液或者可能需要的发射剂混合。眼睛制剂、眼膏、粉剂和液剂同样预期包含在本发明范围之内。

在本发明药物组合物中的活性化合物的实际量可以变化，从而获得对于具体患者、组合物和给药模式有效实现期望治疗学响应的活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、进行治疗的疾病的严重程度和进行治疗的患者的条件以及先前病史。

当在上述治疗或者其它处理中使用时，治疗有效量的本发明化合物可以以纯形式使用，或者当存在时，以药学上可接受的盐、酯或者前药形式使用。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指以适用于任何医疗的合理的益处/风险比例使用的足以治疗疾病的化合物的充分量。

然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总日使用量将取决于主治医师的医疗判断。对于任何具体患者，具体治疗有效剂量将取决于多种因素，包括进行治疗的疾病和该疾病的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物联用或者同时使用的药物；和医药领域熟知的其它因素。

本发明化合物可以以由无机酸或者有机酸衍生得到的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指在医疗判断范围内、适用于与人类和低级动物组织接触，不会存在过度毒性、刺激和变态反应等等以及对应于适宜的益处/风险比例的盐。

药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences Vol.66，pages 1 et seq(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在最终分离和纯化本发明化合物期间原位进行制备，或者通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应而分离进行制备。代表性的的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、 藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸酯、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸酯、烟酸盐、2-萘磺酸盐、乙二酸盐、软脂酸盐、梳酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱性含氮基团还可以用下述试剂进行季铵化，所述试剂比如但不限于，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，比如但不限于，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基溴化物等等。通过上述季铵化，水溶性、油溶性、水可分散性或者油可分散性的产品可以得到获得。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括以下无机酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和以下有机酸，比如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可以通过以下方式得到原位制备，在分离和纯化本发明化合物期间使含羧酸部分与适宜的碱(比如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐)或者与氨或者有机伯胺、仲胺或者叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或者碱土金属的阳离子(比如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等)和无毒季铵以及胺阳离子(包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺等等)。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等等。

在此使用的术语“药学上可接受的前药”或者“前药”表示在医疗判断范围内、适用于与人类和低级动物组织接触，不会存在过度毒性、刺激和变态反应等等以及对应于适宜的益处/风险比例并且有效用于它们期望用途的本发明化合物的前药。本发明的前药可以在体内迅速转化成式(I)化合物，例如，通过在血液中水解转化成式(I)化合物。

本发明预期通过合成方法形成或者通过体内生物转化形成的式I化合物。

本发明化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，比如半水合物。通常，基于本发明目的，与药学上可接受的溶剂(比如，尤其是水和乙醇)形成的溶剂化形式等价于非溶剂化形式。

给药人类或者低级动物的本发明化合物的总日剂量可以为约0.01～约100mg/kg/天。基于口服给药目的，可以更优选所述剂量为约0.1～约25mg/kg/天。如果期望，可以将有效日剂量分为多个剂量进行给药；从而，单剂量组合物可以含有所述量或者其分量，从而构成日剂量。

本发明化合物通过ACD/ChemSketch version 5.0(由Advanced Chemistry Development研发，Inc.，Toronto，ON，Canada)进行命名或者按照与ACD命名法一致的方法给出名称。