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1、(10)申请公布号 CN 102197026 A (43)申请公布日 2011.09.21 CN 102197026 A *CN102197026A* (21)申请号 200980143133.1 (22)申请日 2009.10.27 08167945.8 2008.10.30 EP C07D 209/52(2006.01) (71)申请人 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 地址 荷兰海尔伦 (72)发明人 本蓝格德 丹尼斯海姆斯柯克 (74)专利代理机构 北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人 李剑 (54) 发明名称 雷米普利中间体的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及在。
2、含钴和 / 或含镍催化剂的 存在下制备具有通式 (1) 的八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸及其酯的方法以及涉及具有通 式 (1) 的化合物在合成雷米普利中的用途。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.04.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2009/064103 2009.10.27 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/049401 EN 2010.05.06 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 102197034 A1/1 页 2 1. 一种用于制备通。
3、式 (1) 化合物的方法， 其中 R1是氢或羧酸保护基团， 所述方法包括 ： 在催化剂的存在下氢化通式 (3) 化合物， 其中， R1如以上对通式 (1) 化合物所定义的， 所述方法的特征在于， 所述催化剂包含钴和 / 或镍。 2. 如权利要求 1 的方法， 其中， 所述通式 (3) 化合物由前驱体原位形成。 3. 如权利要求 1 至 2 中任意一项的方法， 其中， R1是烯基或被取代的烯基、 烷基或被取 代的烷基、 烷基羰基或被取代的烷基羰基、 芳基或被取代的芳基、 芳基羰基或被取代的芳基 羰基、 硅烷基或被取代的硅烷基、 磺酰基或被取代的磺酰基。 4. 如权利要求 1 至 3 中任意一项的。
4、方法， 其中， 在所述通式 (1) 化合物中， 碳原子 2 处 的构型至少 95是 S 型， 碳原子 3a 处的构型至少 95是 S 型， 并且碳原子 6a 处的构型至 少 95是 S 型。 5. 如权利要求 1 至 4 中任意一项的方法， 其中， 所述催化剂是阮内钴和 / 或阮内镍。 6. 通过权利要求 1 至 4 中任意一项的方法得到的产物在制造雷米普利中的应用。 7. 如权利要求 6 的应用， 其中通式 (1) 化合物与通式 (5) 化合物反应， 式 (1) 中 R1是氢或羧酸保护基团， 式 (5) 中 X 是卤素或 OC(O)R4， 其中 R4是烷基或芳基。 8. 通过权利要求 6 至。
5、 7 中任意一项的用途可得到的雷米普利。 9. 权利要求 8 的雷米普利在制造药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 102197026 A CN 102197034 A1/8 页 3 雷米普利中间体的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及用于制备八氢环戊并b吡咯-2-羧酸及其酯的方法以及它们在合成 雷米普利中的用途。 背景技术 0002 式 (1) 的 (2S， 3aS， 6aS)- 八 氢 环 戊 并 b 吡 咯 -2- 羧 酸 及 其 酯 是 用 于 诸 如 EP 79022 中所述的血管紧缩素转化酶 (ACE) 抑制剂雷米普利 ( 式 2 的 2S， 3aS， 6aS-1-(2S)。
6、-2-(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基-氨基-1-氧代丙基八氢环戊 并 -b 吡咯 -2- 羧酸 ) 的合成的重要中间体， 0003 0004 其中 R1表示氢或羧基保护基团， 诸如苄基或叔丁基 ； 0005 0006 由多篇文献知晓通式 (1) 化合物的制备， 诸如 EP 79022， EP 170775， EP 1692106， EP 190224和WO 2006/100168， 这些方案中的一些通过使用高分子量过渡态金属(诸如钯、 铂和铑 ) 催化的氢化来引入所需手性。进行氢化的物质是通式 (3) 的物质 ： 0007 0008 在氢化反应中使用高分子量过渡态金属的主要缺点在于。
7、 ： 这些金属稀有、 昂贵、 高 毒并且由于它们通常以相对小规模实施而需要在经济上不具吸引力的专用循环过程。然 而， 所有现有技术均教导了， 仅高分子量的过渡态金属可以提供所需要程度的立体选择性。 0009 发明详述 0010 在本发明的第一方面中， 公开了一种用于制备通式 (1) 化合物的方法， 0011 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A2/8 页 4 0012 其中 R1是氢或羧酸保护基团， 所述方法包括 ： 在催化剂的存在下氢化通式 (3) 的 化合物， 0013 0014 其中， R1如以上对化合物 (1) 所定义的， 其特征在于， 所述催化剂包含。
8、钴和 / 或 镍。令人惊讶地发现， 含有钴和含有镍的氢化催化剂， 诸如所谓的海绵金属催化剂 ( 如阮内 (Reney)- 钴或阮内 (Raney)- 镍或 WO2004/091777 中所述的海绵金属催化剂 ) 较之诸如钯 和铂的高分子量过渡态金属在根据本发明的方法中以等同的或甚至更好的方式起作用。 美 国专利 7,157,484 中提及了镍的使用， 但是这篇专利针对培哚普利的合成， 而非针对雷米 普利。因为其中所讨论的培哚普利中间体是由五元环和六元环组成的双环体系而雷米普 利是两个五元环， 在环张力上的显著差异使得即便在一种情况下已经确定成功也不会预期 在另一种情况下成功。然而， 美国专利 。
9、7,157,484 没有给出任何关于可能成功的暗示， 因 为实验数据都是基于含铂催化剂。与此相反， 已知含钴或含镍海绵金属催化剂能够实现外 消旋化， 如 Parvulescu 等人所述 (Adv.Synth.Cat.(2008)350， 113-121)。其他合适的含钴 和/或含镍催化剂是， 如美国专利4,014,819所述基于将金属沉淀在硅石上的那些催化剂、 双金属钴 - 镍粉末催化剂、 以及通过少量钌促进的含钴和 / 或含镍催化剂， 诸如美国专利 4,855,505 所述。 0015 在第一实施方式中， 本发明的方法包括 ： 将适当的起始原料， 例如通式 (3) 的化合 物或其前驱体溶解在。
10、或悬浮在溶剂中。合适的溶剂是水、 醇类， 诸如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异 丙醇， 但不限于这些实施例。 然后， 将所得混合物在氢气压力下采用上述含钴或含镍催化剂 中的一种或多种进行处理， 所述氢气压力优选在1至100bar的范围内， 更优选在2至50bar 的范围内， 最优选在 5 至 25bar 的范围内。含钴或含镍催化剂的用量可以在 0.1 至 1000g/ mol底物的范围内， 优选在1至100g/mol底物的范围内， 更优选在3至75g/mol底物的范围 内， 最优选在 5 至 50g/mol 底物的范围内。优选地， 实施本发明的方法的 pH 值最理想地是 在 1 至 9 范围内、 。
11、更优选在 2 至 8 范围内、 最优选在 3 至 7 范围内、 还要最优选在 4 至 6 范围 内。合适的反应温度为 0 至 100， 优选 10 至 95， 更优选 20 至 90， 最优选 30 至 85， 还要最优选 40 至 80。合适的反应时间为 1 至 48 小时， 优选 2 至 24 小时， 更优选 4 至 20 小时， 最优选 10 至 18 小时。所述反应在上述条件下完成后或部分完成后， 通过本领域技术 人员已知的技术去除催化剂， 诸如离心、 过滤、 沉淀等， 并且可以通过色谱分离、 结晶、 沉淀、 蒸发、 冷冻干燥等将产物与所得溶液或悬浮液分离。 0016 在第二实施方式中。
12、， 化合物 (1) 和 (3) 中的基团 R1是烯基或被取代的烯基、 烷基 或被取代的烷基、 烷基羰基或被取代的烷基羰基、 芳基或被取代的芳基、 芳基羰基或被取代 的芳基羰基、 硅烷基或被取代的硅烷基、 磺酰基或被取代的磺酰基。优选的基团 R1是 9- 蒽 基甲基、 苄基氧甲基、 对溴苄基、 对溴苯甲酰基、 3- 丁烯 -1- 基、 叔丁基二甲基硅烷基、 二叔 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A3/8 页 5 丁基甲基硅烷基、 叔丁基二苯基硅烷基、 环己基、 甲酰氨基甲基、 - 氯烷基、 肉桂基、 环己 基、 环戊基、 环丙基甲基、 5- 二苯并环庚基、 2。
13、， 6- 二氯苄基、 2， 2- 二氯 -1， 1- 二氟乙基、 2， 6-二甲氧基苄基、 4-(二甲基氨基羰基)-苄基、 2， 6-二甲基苄基、 二甲基硫代磷酰基、 2-(9， 10- 二氧代 ) 蒽基甲基、 二苯基甲基、 2-( 二苯基膦基 ) 乙基、 1， 3- 二噻烷基 -2- 甲基、 9- 芴 基甲基、 2- 卤乙基、 氢、 异丙基二甲基硅烷基、 对甲氧基苄基、 甲氧基乙氧基甲基、 甲氧基甲 基、 对甲氧基苯甲酰基、 - 甲基肉桂基、 对 -( 甲基巯基 ) 苯基、 - 甲基苯甲酰基、 1- 甲 基 -1- 苯基乙基、 4-( 甲基亚磺酰基 ) 苄基、 邻 - 硝基苄基、 对硝基苄基。
14、、 双 ( 邻硝苯基 ) 甲 基、 2-( 对硝苯基亚磺酰 ) 乙基、 正戊基、 苯甲酰基、 苯基二甲基硅烷基、 N- 苯二酰亚氨基 甲基、 4- 吡啶甲基、 胡椒基、 1- 芘基甲基、 2-(2 - 吡啶基 ) 乙基、 4- 磺苄基、 2- 四氢呋喃 基、 2- 四氢吡喃基、 2-( 对甲苯磺酰基 ) 乙基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 三乙基硅烷基、 2-( 三氟甲 基)-6-铬酰甲基、 2， 4， 6-三甲基苄基、 4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-基、 2-(三甲基硅烷 基)乙基、 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和三苯基甲基。 最优选的基团是那些相对廉价并 且具有相对低分子量的基团。
15、， 诸如烯丙基、 苄基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1， 1- 二甲基丙基、 1， 2-二甲基丙基、 2， 2-二甲基丙基、 乙基、 异丁基、 异丙基、 甲基、 1-甲基丁基、 2-甲基丁基、 3- 甲基丁基、 甲基羰基、 甲基硫甲基、 2- 甲基硫乙基、 苯基、 丙基和三甲基硅烷基。 0017 化合物(3)可被用作起始原料， 但在第三实施方式中， 通式(3)的化合物也可以由 各种合成方法原位形成， 这些方法的实例在 WO2008/067981 中有描述。因此， 在另一实施方 式中， 本发明的方法还包括在含钴或镍的催化剂的存在下氢化将原位形成化合物 (3) 的化 合物， 这种化合物的实例是。
16、通式 (4a) 或 (4b) 的那些化合物， 0018 0019 其中 R1如以上对化合物 (1) 所定义， R2是烷基、 芳基、 氨基甲酰基或氢， R3是可选 被保护的羧基或氢。R1和 R2也可以相连形成诸如乙内酰脲的环状结构。优选地， 这样的通 式 (4a) 或 (4b) 化合物的至少 95具有 S- 构型 ( 这是 L- 构型 )， 因为这是雷米普利所需 要的构型。更优选地， 它们中的至少 98、 最优选至少 99具有 S- 构型。 0020 在本发明的第二方面中， 第一方面方法的产物被用在雷米普利的制备中。 0021 在一个实施方式中， (2S， 3S， 6S)- 八氢环戊并 b 吡咯。
17、 -2- 羧酸 (1， R1 H) 与 通式 (5) 化合物偶联， 从而得到雷米普利 0022 0023 其中 X 是卤素或 OC(O)R4， 其中 R4是烷基或芳基。在本发明中， 业已发现， 游离酸 (2S， 3S， 6S)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸 (1， R1 H) 与适当活化的化合物 5 的 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A4/8 页 6 衍生物或其盐偶联， 得到具有优异产率和纯度的雷米普利。 因而令人惊讶地确定了， 化合物 5 或其盐可以与化合物 1(R H) 直接偶联， 而无需任何仲胺保护。 0024 适当活化的化合物 5 的衍生物。
18、包括卤化物， 即其中 X 是卤素 ( 诸如溴、 氯、 氟或 碘 ) 的化合物。优选的化合物是 X 是溴的化合物 5 和 X 是氯的化合物 5， 也可以使用混 合物。所述卤化物可由 X 是 OH 的化合物 5 利用本领域技术人员已知的方法来制备。其 他适当活化的化合物 5 的衍生物是其中的 X 是 OC(O)R4( 其中 R4是烷基、 芳基等 ) 的那些 化合物。 0025 在一个实施方式中， 首先用碱处理 (2S， 3S， 6S)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸 (1， R1 H)， 所述碱诸如为碱金属烷氧化物， 诸如乙氧化钾、 甲氧化钾、 乙氧化钠或甲氧化 钠。优选地， 与 5 的偶联。
19、反应还在有机碱的存在下实施， 所述有机碱诸如为 DBN、 DBU、 二 异丙基甲基胺、 二甲基乙基胺、 咪唑、 三乙胺等。 原则上， 所述反应可以在宽范围的温度下实 施， 然而为了避免不想要的副反应， 优选在低温下开始， 即在 -196至 0的范围内， 优选 在 -78至 -20的范围内， 更优选在 -50至 -20的范围内。 0026 可通过使用本发明的第二方面获得的产物具有药学上可接受品质或更高级别。 本 发明第二方面的用途包括外消旋形式、 光学纯形式以及这两种形式的混合形式。 实施例 0027 实施例 1 0028 由 2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸甲酯制备 3-(2。
20、- 氧代环戊基 )-2- 脲基 丙酸 0029 0030 将 2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸甲酯 (52.0g， 229mmol， 根据美国专利 US 5,061,722 中所述制备 ) 溶解在 120mL 6N 水性 HCl(720mmol) 中， 并在 90-95下加热 4 小 时。将所得反应混合物在冰浴中冷却， 并用 86mL 10N 水性 NaOH(860mmol) 中和， 其中将温 度保持在 15-25下。然后， 添加氰酸钾 (22.6g， 278mm)， 并将混合物加热至 60。3 小时 后， 将溶液冷却至 50。添加脱色碳 (3.0g， Norit SX)， 。
21、搅拌 0.5 小时， 然后抽吸滤出碳。 将剩余的溶液 (pH 8.9) 在冰浴中冷却， 并用 6N 水性 HCl 酸化， 将温度保持在 10以下。在 pH 4.5 下， 用 0.1g 产物作为溶液的晶种。在 pH1.8 下， 将浆液搅拌 0.5 小时， 然后在抽吸下 在过滤器上收集产物。将滤饼用 MTBE(2x50mL) 洗涤， 并真空干燥。重量 35.8g， 73产率。 1H NMR ： (DMSO-d 6， 300MHz) ： 12.57(br s， 1H)， 6.22(dd， 1H)， 5.60(br s， 2H)， 4.23-4.04(m， 1H)， 2.27-1.40(m， 9H)。。
22、 0031 实施例 2 0032 由 2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸丙酯制备 3-(2- 氧代环戊基 )-2- 脲基 丙酸 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A5/8 页 7 0033 0034 1.(R)-2- 乙酰氨基 -3- 氯丙酸丙酯的制备 0035 将 (S)-2- 氨基 -3- 羟基丙酸丙酯 HCl 盐 (18.2g， 99.1mmol) 悬浮在甲苯 (96mL) 中， 然后通过加料漏斗在 15min 内添加亚硫酰氯 (8.20mL， 13.3g， 112mmol)。将均相反应在 20下搅拌 2 小时。然后， 在 45 分钟内将。
23、温度升高至 60， 并且将反应保持在该温度下 45 分钟。然后， 通过加料漏斗在 2 小时内添加乙酰氯 (15.1mL， 16.7g， 213mmol)， 同时温度达 到 80， 并且反应在该温度下再搅拌 30 分钟。使反应冷却至 5， 同时形成沉淀。在多孔 漏斗上抽吸下收集沉淀物， 并将其用石油苯 (3x25mL) 进行洗涤。将滤饼在真空下干燥过夜 至 9.19g 的最终重量。采用滤饼中的一些晶体作为母液的晶种， 将该母液用石油苯 (25mL) 进一步稀释， 并在 20下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至 5， 并在多孔漏斗上抽吸下收集 产物， 接着将产物用石油苯 (3x25mL) 进行洗涤。将滤。
24、饼在真空下干燥过夜至 6.48g 的最终 重量。合并的重量 ( 两块滤饼 )15.7g， 约 76的产率。 1H NMR ： (CDCl 3， 300MHz) ： 6.40(br s， 1H)， 4.99(dt， 1H)， 4.27-4.11(m， 2H)， 3.95(dq， 2H)， 2.09(s， 3H)， 1.77-1.65(m， 2H)， 0.97(t， 3H)。 0036 2.2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸丙酯的制备 0037 将 (R)-2- 乙酰氨基 -3- 氯丙酸丙酯 (2.50g， 12.0mmol) 溶解在乙腈 (25mL) 中， 并 添加 1- 吡咯烷。
25、基 -1- 环戊烯 (2.27mL， 2.14g， 15.6mmol)。在反应保持在 20下的同时， 通过加料漏斗在 10 分钟内添加二甲基乙基胺 (1.70mL， 1.14g， 15.6mmol)。将均相反应在 20下搅拌 21 小时。然后， 添加水 (0.50mL)， 并将反应再搅拌 2.5 小时。在 50下真空除 去溶剂， 并将残余的油通过硅胶快速色谱纯化， 其中使用 EtOAc 石油醚梯度。产物是微黄 色油。重量 2.67g， 约 87产率 ( 两种非对映异构体 ).1H NMR ： (CDCl3， 300MHz) ： 6.62(br d， 0.5H)， 6.38(br d， 0.5H。
26、)， 4.61-4.49(m， 1H)， 4.05-4.00(m， 2H)， 2.38-1.92(m， 8H)， 1.80-1.47(m， 6H)， 0.90-0.84(m， 3H)。 0038 3.3-(2- 氧代环戊基 )-2- 脲基丙酸的制备 0039 以类似产率， 如上面实施例 1 所述制备 3-(2- 氧代环戊基 )-2- 脲基丙酸， 但是用 2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸丙酯替代 2- 乙酰氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸甲 酯作为起始原料。 0040 实施例 3 0041 (S)-2- 氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸的制备 0042 说 明 。
27、书 CN 102197026 A CN 102197034 A6/8 页 8 0043 1.pKECaroP-hyu1 构建体到 Escherichia coli RV308 的转化 0044 将在冰上的 Escherichia coli RV308 等份试样 (200l， 超级感受态 (super competent) 解冻 0045 添加 15l LR 反应混合物 ( 如以上 ) 0046 在冰上培养 30 分钟 0047 在 42下加热摇动 1 分钟 0048 在冰上冷却细胞 2 分钟 0049 添加 1ml LB 介质 (5g/l NaCl， 5g/l 酵母萃取液， 10g/l 胰化蛋。
28、白胨 ) 0050 在 37下孵化 1 小时 0051 涂覆补充了卡那霉菌 (kanamycine)(5g/l NaCl， 5g/l 酵母萃取液， 10g/l 胰化蛋 白胨， 15g/l 琼脂， 50mg/l 卡那霉菌 ) 的 LB 琼脂板 0052 在 28下孵化 1 小时 0053 分离单个菌群 0054 2.Hyu 基因在 Escherichia coli RV308 中的表达 0055 由转化 ( 如上所述 ) 得到的单个菌落被用于接种分别补充了 0.05g/l 卡那霉菌和 1mM MnCl2或 0.05g/l 卡那霉菌和 1mM CoCl2的 5mL 的 2xTY 介质 (10g/l。
29、 酵母萃取液， 16g/ l 胰化蛋白胨， 5g/l NaCl)。将培养基在先前所述条件下再次孵化 24-48 小时， 然后通过离 心收获 (20min， 5000rpm， 4 )。将细胞球再次悬浮在 5mL Tris-HCl(100mM， pH 7) 中， 再次 离心 (20min， 5000rpm， 4 )， 并将细胞在 -20下冷冻。 0056 3. 生物转化 0057 将 3-(2- 氧代环戊基 )-2- 脲基丙酸 (15.0g， 0.07mol) 悬浮在水 (90mL) 中， 并且 用 32 NaOH 溶液 (8.30g) 将 pH 调节至 7.3。然后添加 MnCl2溶液 (3.7。
30、5mL， 500mmol/L)， 并且添加 60g 根据 “Hyu 基因在 Escherichia coli RV308 中的表达” ( 如上所述 ) 得到的 湿细胞浆液。将反应在 28下搅拌 20 小时， 并用 85 H3PO4使 pH 下降至 4 或 6， 这取决于 实施例 4 中所使用的条件。然后， 使反应混合物离心 (12.000rpm)， 并从剩余的细胞质中分 离澄清的液体。 0058 实施例 4 0059 由 (S)-2- 氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸制备 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡 咯 -2- 羧酸 0060 从实施例 3 中得到的含有 (S)。
31、-2- 氨基 -3-(2- 氧代环戊基 ) 丙酸的溶液中， 取出 5mL 的等份试样， 用于氢化实验。向该溶液中添加 0.01 至 0.1 克的催化剂， 并将温度设定 至 40-80。施加 5 或 10bar 的氢压， 并且实施氢化 18-20 小时。采用表 1 概括的催化剂、 pH、 温度、 氢压和时间等变量进行多个实验。在氢化终止后， 在 40下通过 HPLC 利用 ASTEC CLC-L 柱 (150mm 长， 4.6mm 内径， 5m 粒径 ) 测定产物八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸的非对 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A7/8 页 9 映异构。
32、过量(d.e.)， 其中使用在水/甲醇95/5v/v中的2mM CuSO4溶液作为洗脱液。 流速 为 1.0mL/min， UV 探测利用 Thermo Finnigan Spectra Physics UV 2000 光谱仪在 254nm 下进行。注射体积为 6L。各个异构体的保留时间如下 ： 0061 Rt(2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸 ) ： 12.3min ； 0062 Rt(2S， 3aR， 6aR)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸 ) ： 30.3min。 0063 表 1. 利用各种催化剂在各种条件下的氢化 0064 0065 在采用 R。
33、aney 镍作为催化剂的较大规模实验中， 催化剂在转化后在抽吸下在硅藻 说 明 书 CN 102197026 A CN 102197034 A8/8 页 10 土垫上滤出， 并且在 80下真空蒸发水层后分离产物 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡 咯-2-羧酸。 1H NMR ： (DMSO-d 6， 300MHz) ： 10.54(br s， 1H)， 8.71(br s， 1H)， 4.22(dd， 1H)， 3.98(t， 1H)， 2.86-2.76(m， 1H)， 2.49-2.42(m， 1H)， 2.00-1.96(m， 1H)， 1.80-1.40(m， 6H)。
34、。 0066 实施例 5 0067 由 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸制备 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸苄基酯和 4- 甲苯磺酸酯 (1 1) 0068 在安装有 Dean-Stark 分水器的圆底烧瓶中， 使得自实施例 4 的 (2S， 3aS， 6aS)- 八 氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸 )(5.00g， 32.2mmol) 悬浮在甲苯 (100mL) 中， 并且添加对甲苯 磺酸一水合物 (6.60g， 34.7mmol) 和苄基醇 (15.0mL， 15.6g， 144mmol)， 然后使混合物回流。 使反应。
35、回流 8 小时， 然后使其冷却至室温。无色固体沉淀。然后在 65下真空除去大部分 溶剂。 向残余的稠悬浮液中添加乙基醚(200mL)， 并将固体在抽吸下收集到过滤器(孔隙率 #3) 上， 并用乙基醚 (4x50mL) 进一步洗涤。使无色产物进行空气干燥。重量 12.1g， 90产 率。 0069 实施例 6 0070 由 N-(S)-1-( 乙氧基羰基 )-3- 苯基 - 丙基 -L- 丙氨酸制备 N-(S)-1-( 乙氧基 羰基 )-3- 苯基 - 丙基 -L- 丙氨酰氯 0071 由N-(S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基-丙基-L-丙氨酸和PCl5在CH2Cl2中03 下合成 N-(S)。
36、-1-( 乙氧基羰基 )-3- 苯基 - 丙基 -L- 丙氨酰氯 HCl， 并且如美国专利申请 2006/0079698 中概述的通过缓缓添加环己烷沉淀。过滤在氮气氛下实施。 0072 实施例 7 0073 由 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环戊并 b 吡咯 -2- 羧酸苄酯制备 (2S， 3aS， 6aS)- 八氢环 戊并 b 吡咯 -2- 羧酸， 1-(2S)-2-(1S)-1-( 乙氧基羰基 )-3- 苯基丙基 氨基 -1- 氧 代丙基 ， 苯基甲基酯 0074 将实施例5中制备的甲苯磺酸盐(6.00g， 14.4mmol)悬浮在CH2Cl2(60mL)中， 并在 0下添加三乙胺(。
37、1.46g， 14.4mmol)。 将浆液搅拌30分钟， 然后以小批量添加咪唑(2.94g， 43.1mmol)， 接着添加实施例 6 中制备的 N-(S)-1-( 乙氧基羰基 )-3- 苯基 - 丙基 -L- 丙 氨酰氯 HCl(5.28g， 15.8mmol)。将反应混合物在 0下搅拌 2 小时， 然后在 30 分钟内温热 至 20， 并在该温度下搅拌 2 小时。然后添加水 (60mL)， 在剧烈混合各相后， 分离有机层， 将水层用 CH2Cl2(60mL) 萃取一次以上。将合并的有机层用饱和的 NaHCO3水溶液 (60mL) 洗 涤， 用木炭 (1g) 处理， 并通过无水 Na2SO4(5g) 干燥。在过滤盐并在 40下真空蒸发溶剂之 后， 得到微黄色油状产物。将该油再次溶解在甲醇 (90mL) 中， 添加 5 Pd/C(0.50g)， 并且 在 2bar 的氢压下进行氢化。在约 4 小时后， 停止氢的消耗， 并且将催化剂滤出在硅藻土垫 上。使用额外的甲醇洗涤硅藻土 (20mL)。在 50下真空除去有机层。在 0下， 将残余物 从乙基醚 (100mL) 中重结晶。产物雷米普利 (2) 是无色固体。重量 4.56g， 70产率。 说 明 书 CN 102197026 A 。