多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010124511.6	申请日：	2010.03.16
公开号：	CN102190655A	公开日：	2011.09.21
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 413/12申请公布日:20110921\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D413/12	主分类号：	C07D413/12
申请人：	北京东方协和医药生物技术有限公司
发明人：	毛旭; 马德君; 徐宝玲; 耿秀欣
地址：	100176 北京市北京亦庄经济开发区中和街17号
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内容摘要

本发明以多西他赛半合成路线为研究对象，对其中的侧链与母核的酯化连接步骤进行了优化，反应以离子液体[HPy][PF6]作为溶剂，使用DCC/DMAP分别作为脱水剂和催化剂。反应中实现了对离子液体型反应溶剂的循环利用和较高的产率，且条件温和，操作简单，具有较好的经济效益和环境效益。

权利要求书

1.多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的新方法，反应方程如式I，其特征在于包括：(1)以离子液体[HPy][PF6]作为酯化反应的溶剂；(2)发生酯化反应的两个反应物分别为(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸和7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III；(3)在酯化反应中使用DCC/DMAP体系，分别作为脱水剂和催化剂，且反应条件温和，产率高；(4)反应产物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥；(5)反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入同量的反应物，进行重复酯化反应，反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变。(式I)

说明书

多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的方法

技术领域

本发明涉及多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的新方法。

背景技术

多西他赛是新一代人工半合成的紫杉醇衍生物，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。已报道的多西他赛半合成路线有多种，其中大部分都要涉及到侧链(人工合成)与母核(天然产物中提取)的酯化连接。因此，怎样提高该酯化反应的产率，以增加母核的收益，降低生产成本；同时减少反应中有机溶剂的使用量，以减轻环境污染，实现绿色生产，成为大家关注的焦点。

离子液体作为良好的反应介质和催化剂，具有无味、无污染、不易燃、易与产物分离、可反复多次循环使用等诸多优点，是传统挥发性溶剂的理想替代品，也是我们目前所提倡的具有环境友好特点的“绿色溶剂”。这儿我们以离子液体作为反应介质，对侧链与母核的酯化反应进行了深入研究，在经济和环境双重效益上都取得了较好的效果。

发明内容

本发明以多西他赛半合成路线为研究对象，对其中的一个合成步骤(式I)进行了优化，实现了对离子液体型反应溶剂的循环利用和较高的产率，且条件温和，操作简单。

(式I)

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF6]、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III、DCC和DMAP，在室温搅拌3～7h，乙酸乙酯萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物，为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接进行下一步反应。

反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来反应体系中可以进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变，从而减少了有机溶剂的使用，使反应具有环境友好的特点。

具体实施方式：

实施方案1

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF6](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸(3mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(2mmol)、DCC(4.4mmol)和DMAP 0.10g，在室温搅拌3h，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的相产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。

反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变。

实施方案2

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF6](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸(2mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(3mmol)、DCC(3.3mmol)和DMAP 0.08g，在室温搅拌5h，乙酸乙酯(4×5mL)萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的粗产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。

实施方案3

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF6](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸(4mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(2mmol)、DCC(2.2mmol)和DMAP 0.10g，在室温搅拌7h，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的粗产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。

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1、(10)申请公布号 CN 102190655 A (43)申请公布日 2011.09.21 CN 102190655 A *CN102190655A* (21)申请号 201010124511.6 (22)申请日 2010.03.16 C07D 413/12(2006.01) (71)申请人北京东方协和医药生物技术有限公司地址 100176 北京市北京亦庄经济开发区中和街 17 号 (72)发明人毛旭马德君徐宝玲耿秀欣 (54) 发明名称多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的方法 (57) 摘要本发明以多西他赛半合成路线为研究对象，对其中的侧链与母核的酯化连接步骤进行。

2、了优化，反应以离子液体 HPyPF6 作为溶剂，使用 DCC/DMAP 分别作为脱水剂和催化剂。反应中实现了对离子液体型反应溶剂的循环利用和较高的产率，且条件温和，操作简单，具有较好的经济效益和环境效益。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 2 页 CN 102190658 A1/1 页 2 1. 多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的新方法，反应方程如式 I，其特征在于包括： (1) 以离子液体 HPyPF6 作为酯化反应的溶剂； (2) 发生酯化反应的两个反应物分别为 (2*， 4S，。

3、 5R)-N- 叔丁氧羰基 -2-(4 - 甲氧基 ) 苯基 -4- 苯基 -1， 3- 氧氮杂戊环 -5- 甲酸和 7， 10- 二 -(2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基 )-10- 去乙酰基巴卡亭 III ； (3) 在酯化反应中使用 DCC/DMAP 体系，分别作为脱水剂和催化剂，且反应条件温和，产率高； (4) 反应产物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用 10碳酸钠溶液 (315mL) 和饱和食盐水 (315mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥； (5) 反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入同量的反应物，进行重复酯化反应，反应体系被重复使用 5。

4、次，产物的产率基本不变。 ( 式 I) 权利要求书 CN 102190655 A CN 102190658 A1/2 页 3 多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的方法技术领域 0001 本发明涉及多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的新方法。背景技术 0002 多西他赛是新一代人工半合成的紫杉醇衍生物，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。已报道的多西他赛半合成路线有多种，其中大部分都要涉及到侧链(人工合成) 与母核 ( 天然产物中提取 ) 的酯化连接。因此，怎样提高该酯化反应的产率，以增加母核的收益，降低生产成本；同时减少反应中有机溶剂的使用量，以。

5、减轻环境污染，实现绿色生产，成为大家关注的焦点。 0003 离子液体作为良好的反应介质和催化剂，具有无味、无污染、不易燃、易与产物分离、可反复多次循环使用等诸多优点，是传统挥发性溶剂的理想替代品，也是我们目前所提倡的具有环境友好特点的 “绿色溶剂” 。这儿我们以离子液体作为反应介质，对侧链与母核的酯化反应进行了深入研究，在经济和环境双重效益上都取得了较好的效果。发明内容 0004 本发明以多西他赛半合成路线为研究对象，对其中的一个合成步骤(式I)进行了优化，实现了对离子液体型反应溶剂的循环利用和较高的产率，且条件温和，操作简单。 0005 0006 ( 。

6、式 I) 0007 在圆底烧瓶中加入离子液体 HPyPF6、 (2*， 4S， 5R)-N- 叔丁氧羰基 -2-(4- 甲氧基 ) 苯基 -4- 苯基 -1， 3- 氧氮杂戊环 -5- 甲酸、 7， 10- 二 -(2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基 )-10- 去乙酰基巴卡亭III、 DCC和DMAP，在室温搅拌37h，乙酸乙酯萃取，有机相分别用10碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物，为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接进行下一步反应。 0008 反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来反应体系中可以进行重复酯。

7、化反应，研究发现该反应体系被重复使用 5 次，产物的产率基本不变，从而减少了有机溶剂说明书 CN 102190655 A CN 102190658 A2/2 页 4 的使用，使反应具有环境友好的特点。具体实施方式： 0009 实施方案 1 0010 在圆底烧瓶中加入离子液体 HPyPF6(10mL)、 (2*， 4S， 5R)-N- 叔丁氧羰基 -2-(4 - 甲氧基 ) 苯基 -4- 苯基 -1， 3- 氧氮杂戊环 -5- 甲酸 (3mmol)、 7， 10- 二 -(2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基 )-10- 去乙酰基巴卡亭 III(2m。

8、mol)、 DCC(4.4mmol) 和 DMAP 0.10g，在室温搅拌 3h，乙酸乙酯 (35mL) 萃取，有机相分别用 10碳酸钠溶液 (315mL) 和饱和食盐水 (315mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的相产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。 0011 反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用 5 次，产物的产率基本不变。 0012 实施方案 2 0013 在圆底。

9、烧瓶中加入离子液体 HPyPF6(10mL)、 (2*， 4S， 5R)-N- 叔丁氧羰基 -2-(4 - 甲氧基 ) 苯基 -4- 苯基 -1， 3- 氧氮杂戊环 -5- 甲酸 (2mmol)、 7， 10- 二 -(2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基 )-10- 去乙酰基巴卡亭 III(3mmol)、 DCC(3.3mmol) 和 DMAP 0.08g，在室温搅拌 5h，乙酸乙酯 (45mL) 萃取，有机相分别用 10碳酸钠溶液 (315mL) 和饱和食盐水 (315mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制。

10、得的侧链与母环偶联的粗产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。 0014 反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用 5 次，产物的产率基本不变。 0015 实施方案 3 0016 在圆底烧瓶中加入离子液体 HPyPF6(10mL)、 (2*， 4S， 5R)-N- 叔丁氧羰基 -2-(4 - 甲氧基 ) 苯基 -4- 苯基 -1， 3- 氧氮杂戊环 -5- 甲酸 (4mmol)、 7， 10- 二 -(2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基。

11、)-10- 去乙酰基巴卡亭 III(2mmol)、 DCC(2.2mmol) 和 DMAP 0.10g，在室温搅拌 7h，乙酸乙酯 (35mL) 萃取，有机相分别用 10碳酸钠溶液 (315mL) 和饱和食盐水 (315mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的粗产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。 0017 反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用 5 次，产物的产率基本不变。说明书 CN 102190655 A 。

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