溴化吗啡喃季铵盐的制备方法 发明领域 本发明属于化学或药物化学领域， 具体涉及溴化吗啡喃季铵盐的制备方法， 该方 法包括由甲基纳曲酮溴、 碘化物混合物通过离子交换成溴甲纳曲酮， 该方法可简化纯化操 作， 提高产品的纯度。
背景技术
溴化吗啡喃季铵盐如溴甲纳曲酮 (methylnaltrexone bromide， 其中季铵阳子部 分称为 “甲基纳曲酮” ， 简称 MNTX)， 结构式如下 ：
溴甲纳曲酮与主要位于胃肠道外周的 μ 受体结合， 起拮抗剂作用， 能有效的缓解 某些鸦片剂治疗不期望的副作用， 如便秘、 恶心等 ； 同时， 它由于是强极性的季铵盐， 不能穿 过血脑屏障进入中枢神经系统， 因此不影响鸦片剂的中枢镇痛作用。
溴甲纳曲酮的制备方法在文献中已有报道， 主要有两大类合成方法， 一类是由纳 曲酮与溴甲烷直接季铵化反应， 或纳曲酮先与碘甲烷季铵化反应、 再经离子交换得到溴甲 纳曲酮 ； 另一类是先保护纳曲酮中的酚羟基， 然后与碘甲烷季铵化， 再经脱保护、 离子交换 得到溴甲纳曲酮。这两种方法均使用了离子交换树脂进行离子交换， 例如 ：
US4176186 公开的溴甲纳曲酮制备工艺如下 ：
该工艺以纳曲酮为原料， 丙酮作反应溶剂， 与碘甲烷在密闭容器中 70℃下季铵化 反应 4 天， 生成碘甲纳曲酮， 再经强碱性阴离子交换树脂离子交换得到溴甲纳曲酮。该工 艺在离子交换过程中采用的强碱性阴离子交换树脂没有具体参数， 也未公开具体的制备方法。
WO2006127899 公开的溴甲纳曲酮制备工艺如下 ：该工艺也以纳曲酮为原料， 其中的酚羟基先经异丁酰氯保护， 然后经碘甲烷季铵 化、 水解脱保护、 离子交换得到溴甲纳曲酮。 该工艺克服了直接烷基化易产生酚烷基化副产 物的缺点 ； 但其在离子交换过程中， 只公开了 “采用经 1N 氢溴酸水溶液处理后的 AG1-X8 树 脂， 将甲基纳曲酮溴、 碘化物混合物中的碘离子交换成溴离子得到溴甲纳曲酮” ， 而未公开 该离子交换过程中的一些必要工艺参数， 如处理方式、 处理后树脂中其他离子的残留等， 而 且所用的 AG1-X8 树脂不易购得、 价格昂贵， 因此该工艺难以在工业上应用。
为了解决上述现有技术中的不足， 有必要开发一种原材料易得、 操作简便可控、 成 本低廉、 适于工业化生产的溴化吗啡喃季铵盐的离子交换制备工艺。发明内容
本发明的目的为提供一种原材料易得、 操作简便可控、 成本低廉、 适于工业化生产 的高质量溴化吗啡喃季铵盐 ( 式 I 化合物 ) 的离子交换制备方法。
为了实现该目的， 本发明提供了一种式 I 化合物的制备方法， 该方法包括将氯型 强碱性阴离子交换树脂交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子交换或用溴化物溶液进行离 子交换， 重复该操作过程至少 1 遍， 制成溴型强碱性阴离子交换树脂 ； 再将式 II 化合物经该 溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换转化为式 I 化合物，
其中， 式 I 和式 II 中的 A、 R1、 R2 的定义相同，R1 为烃基， 包括甲基、 乙基、 烯丙基、 环丙甲基等， 优选环丙甲基 ；
R2 为羟基保护基或氢， 当 R2 为羟基保护基时包括 ： 烷基， 如苄基、 甲基苄基等 ； 酰 基， 如甲酰基、 乙酰基、 烷氧甲酰基 ( 如异丁酰基 ) 等 ； 硅烷基， 如三甲基硅烷基、 叔丁基二甲 基硅烷基、 叔丁基二苯基硅烷基、 三异丙基硅烷基等 ；
X 为单一阴离子或混合阴离子， 包括氟离子、 氯离子、 碘离子、 硝酸根、 硫酸单甲酯 酸根、 甲磺酸根、 三氟甲磺酸根、 苯磺酸根、 对甲苯磺酸根等或它们的混合离子， 以及它们与 溴离子的混合离子 ；
A为其中， R3 和 R4 各自独立为低级烃基和芳香烃基， 其中优选甲基、 乙基， 或者 R3 和 R4 一起形成撑基 (-CH2CH2-)。
优选的， 上述本发明的式 I 化合物的制备方法， 该方法包括将氯型强碱性阴离子 交换树脂依次用强碱溶液交换、 水洗至中性、 溴化物溶液交换、 水洗至中性， 或者用溴化物 溶液交换、 必要时用水洗至中性， 重复前述操作过程至少 1 遍， 制成溴型强碱性阴离子交换 树脂 ； 再将式 II 化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换转化为式 I 化合物。
上述方法中所说的 “氯型强碱性阴离子交换树脂” 包括 ： 强碱性季铵 I 型阴离交换 树脂， 如 201×7( 曾用名为 717)， 201×2， 201×4 等。大孔强碱性季铵 I 型阴离交换树脂， 如 D201 等 ； 大孔强碱性季铵 II 型阴离交换树脂， 如 D202 等 ； 其中优选 201×7。 上述方法中所说的 “强碱溶液” 包括碱金属氢氧化物水溶液、 碱土金属氢氧化物水 溶液和季铵碱水溶液。其中碱金属氢氧化物水溶液包括氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾等 的水溶液 ； 碱土金属氢氧化物水溶液包括氢氧化钙、 氢氧化钡等的水溶液 ； 季铵碱水溶液 包括氢氧化四甲铵、 氢氧化三甲基乙基铵、 氢氧化四丁基铵、 氢氧化苄基三乙基铵等的水溶 液。可选的， 在这些水溶液中可以加入适量的混溶于水的有机溶剂， 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 丙 酮等。在这些 “强碱溶液” 中， 优选氢氧化钠、 氢氧化钾的水溶液， 它们的质量百分浓度一般 为 0.5 ～ 30％， 优选 1 ～ 10％。
上述方法所说的 “溴化物溶液” 是指可溶于水的溴化物的水溶液， 包括氢溴酸水溶 液、 碱金属溴化物水溶液、 碱土金属溴化物水溶液和溴化季铵盐水溶液。 其中碱金属溴化物 水溶液包括溴化锂、 溴化钠、 溴化钾等的水溶液 ； 碱土金属溴化物水溶液包括溴化镁、 溴化 钙等的水溶液 ； 溴化季铵盐的水溶液包括溴化四甲铵、 溴化三甲基乙基铵、 溴化四丁基铵、 溴化苄基三乙基铵等的水溶液。可选的， 在这些水溶液中可以加入适量的混溶于水的有机 溶剂， 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮等。在这些 “溴化物溶液” 中， 优选氢溴酸、 溴化钠、 溴化钾的 水溶液， 它们的质量百分浓度一般为 0.5 ～ 40％， 优选 3 ～ 15％。
上述方法中所说的 “交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子交换” 指， 用强碱溶液 将氯型强碱性阴离子交换树脂中的氯离子交换为氢氧根离子 ( 即交换成氢氧根型强碱性 阴离子交换树脂 )， 然后再用溴化物溶液将树脂中的氢氧根离子交换为溴离子。 该交换过程 一般包括依次用强碱溶液交换、 水洗至中性、 溴化物溶液交换、 水洗至中性 ( 如果溴化物溶 液交换后已为中性， 该水洗操作可略去 )。该过程可以进一步包括先将氯型强碱性阴离子 交换树脂预处理成其他离子类型的强碱性阴离子交换树脂 ( 如乙酸根型、 甲酸根型、 磺酸 根型强碱性阴离子交换树脂等 )， 再经历上述 “交替用强碱溶液、 溴化物溶液进行离子交换” 的过程。
上述方法中所说的 “用溴化物溶液进行离子交换” 是指， 用溴化物溶液将氯型强碱 性阴离子交换树脂中的氯离子直接交换为溴离子。该交换过程一般包括依次用溴化物溶 液交换、 水洗至中性 ( 如果溴化物溶液交换后已为中性， 该水洗操作可略去 )。该过程可以 进一步包括先将氯型强碱性阴离子交换树脂预处理成其他离子类型的强碱性阴离子交换 树脂 ( 如氢氧根型、 乙酸根型、 甲酸根型、 磺酸根型强碱性阴离子交换树脂等 )， 再经历上述 “用溴化物溶液进行离子交换” 的过程。
上述方法中所说的 “重复该操作过程至少 1 遍， ” 是指重复交替用强碱溶液、 溴化 物溶液对树脂进行离子交换 1 遍以上， 一般操作为重复依次强碱溶液交换、 水洗至中性、 溴 化物溶液交换、 水洗至中性 1 ～ 6 遍， 优选 1 ～ 4 遍 ； 或用溴化物溶液对树脂进行离子交换 1 ～ 6 遍， 一般操作为重复依次溴化物溶液交换、 水洗至中性 1 ～ 6 遍， 优选 1 ～ 4 遍。
上述方法中所说的 “交换” 操作， 其交换方式包括洗涤、 浸泡等 ； 交换操作按本技术 领域的常规操作进行。每次用于交换的 “强碱溶液” 的量一般为树脂体积的 0.5 ～ 100 倍， 优选 1 ～ 50 倍 ； 用于交换的 “溴化物溶液” 的量一般为树脂体积的 0.5 ～ 100 倍， 优选 1 ～ 50 倍。 “中性” 是指洗涤或浸泡树脂后的水溶液 pH 值 6 ～ 8。
上述方法所说的 “将式 II 化合物经该溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换转化 为式 I 化合物” 的过程一般包括 ： 将式 II 化合物用溶剂溶解后， 通过溴型强碱性阴离子交换 树脂， 再用水洗， 直至流出液经 TLC 监测几乎无荧光显色。该过程中溶解式 II 化合物的溶 剂一般包括水或水与混溶于水的有机溶剂 ( 如甲醇、 乙醇、 丙醇、 丙酮等 ) 的混合溶剂， 优选 水； 式 II 化合物与氯型强碱性阴离子交换树脂的重量比一般为 1 ∶ 2 ～ 50， 优选 1 ∶ 5 ～ 20。该过程中的操作按本技术领域的常规操作进行。 通过上述方法制得的溴化吗啡喃季铵盐， 其中氯化物含量小于 0.1％， 其他阴离子 ( 即除溴和氯以外的阴离子 ) 含量小于 0.05％。
上述方法可以进一步包括 ： 将经过溴型强碱性阴离子交换树脂离子交换后的含式 I 化合的溶液蒸除部分溶剂后， 加反溶剂析晶。其中 “蒸除部分溶剂” 可以增加溶液浓度， 提高产品收率 ； 其中 “反溶剂” 是指对式 I 化合物溶解度较小且混溶于水的溶剂， 如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 丙酮、 DMF 等， 优选甲醇、 乙醇。
实施方案一
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备， 在一具体实施方案中的方法包括， 将氯型强碱性阴离子交换树脂依次用 0.5 ～ 30％浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液 ( 用 量为树脂体积的 0.5 ～ 100 倍 ) 洗涤、 水洗涤至中性、 0.5 ～ 40％浓度的氢溴酸水溶液洗涤 ( 用量为树脂体积的 0.5 ～ 100 倍 )、 水洗涤至中性， 重复该操作过程 1 ～ 6 遍或更多， 优选 1 ～ 4 遍， 可选的， 再用 0.5 ～ 40％溴化钠或溴化钾水溶液浸泡 ( 用量为树脂体积的 0.5 ～ 100 倍 )， 水洗。
实施方案二
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备， 在另一具体实施方案中的方法包 括， 将氯型强碱性阴离子交换树脂依次用 0.5 ～ 40％浓度的溴化氢、 溴化钠或溴化钾水溶 液洗涤、 水洗涤至中性 ( 如已为中性， 该水洗操作可略去 )， 重复该操作过程 1 ～ 6 遍或更 多， 优选重复 1 ～ 4 遍， 可选的， 再用 0.5 ～ 40％溴化钠或溴化钾水溶液浸泡 ( 用量为树脂 体积的 0.5 ～ 100 倍 )， 水洗。
实施方案三
对于上述溴型强碱性阴离子交换树脂的制备， 在一优选具体实施方案的方法包 括， 将氯型强碱性阴离子交换树脂 201×7 依次用 1 ～ 10％的氢氧化钠水溶液 ( 用量为树脂 体积的 1 ～ 50 倍 ) 洗涤、 水洗涤至中性、 3 ～ 15％的氢溴酸水溶液洗涤 ( 用量为树脂体积 的 1 ～ 50 倍 )、 水洗涤至中性， 重复该操作过程 2 ～ 4 遍， 可选的， 再用 3 ～ 15％溴化钠水 溶液浸泡 ( 用量为树脂体积的 1 ～ 50 倍 )， 水洗。
实施方案四
在一个具体实施方案中， 上述本发明制备式 I 化合物的方法， 其所述的式 II 化合 物经离子交换转化为式 I 化合物的过程， 式 I 化合物中 R1 为环丙甲基， R2 为氢， A 为＞ C ＝ O， 即式 I 化合物为溴甲纳曲酮 ( 包括季 N 手性中心构型为 R、 S 或它们的混合构型 ) ； 式 II 化合物 R1 为环丙甲基， R2 为氢， A 为＞ C ＝ O， X 为碘离子、 硫酸单甲酯酸根、 甲磺酸根、 苯磺 酸根、 对甲苯磺酸根或它们与溴离子的混合离子， 即式 II 化合物为式 III 表示的化合物，
式 III 中 Y- 为碘离子、 硫酸单甲酯酸根、 甲磺酸根、 苯磺酸根、 对甲苯磺酸根或它 们与溴离子的混合离子， 其季 N 手性中心构型包括 R、 S 或它们的混合构型， 该过程包括 ： 将 式 III( 或式 II) 化合物用水溶解后， 上溴型强碱性阴离子交换树脂柱 ( 按本发明的上述制 备方法制得， 用于制备该溴型强碱性阴离子交换树脂的氯型强碱性阴离子交换树脂的重量 为式 III 化合物的 5 ～ 20 倍 ) 进行离子交换， 收集流出液 ； 再用水洗树脂柱， 收集流出液， 直至流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色 ； 该方案中还可进一步包括， 合并收集的含 溴甲纳曲酮的流出液， 减压蒸除部分水， 加入甲醇冷却析晶， 过滤， 干燥， 得溴甲纳曲酮。该 溴甲纳曲酮中氯化物含量小于 0.1％， 其他阴离子 ( 即除溴和氯以外的阴离子 ) 含量小于 0.05％。
实施方案五
在一个具体实施方案中， 上述本发明制备式 I 化合物的方法， 其所述的式 II 化合 物经离子交换转化为式 I 化合物的过程， 式 I 化合物和式 II 化合物中 R1 为环丙甲基， R2 为 羟基保护基， A 为＞ C ＝ O ； 式 II 化合物中 X- 为碘离子、 硫酸单甲酯酸根、 甲磺酸根、 苯磺酸 根、 对甲苯磺酸根或它们与溴离子的混合离子， 此时， 式 I 化合物和式 II 化合物可分别为式 IV 和式 V 表示的化合物，
式 IV 和式 V 中 R5 为羟基保护基， 包括烷基， 如苄基、 甲基苄基等 ； 酰基， 如甲酰基、 乙酰基、 烷氧甲酰基等 ； 硅烷基， 如三甲基硅烷基、 叔丁基二甲基硅烷基、 叔丁基二苯基硅烷 基、 三异丙基硅烷基等 ； 式 V 中 Y 为碘离子、 硫酸单甲酯酸根、 甲磺酸根、 苯磺酸根、 对甲苯 磺酸根或它们与溴离子的混合离子 ； 式 IV 和式 V 中季 N 手性中心构型包括 R、 S 或它们的混 合构型， 其过程包括 ： 将式 V( 或式 II) 化合物用水溶解后， 上溴型强碱性阴离子交换树脂柱 ( 按本发明的上述制备方法制得， 用于制备该溴型强碱性阴离子交换树脂的氯型强碱性阴 离子交换树脂的重量为式 V( 或式 II) 化合物的 5 ～ 20 倍 ) 进行离子交换 ； 再用水洗树脂 柱， 收集流出液， 直至流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色， 所得产品中氯化物含量 小于 0.1％， 其他阴离子 ( 即除溴和氯以外的阴离子 ) 含量小于 0.05％； 该方案中还可进一 步包括， 合并收集的含式 IV 化合物的流出液， 减压蒸除部分水， 加入甲醇或乙醇冷却析晶， 得式 IV( 或式 I) 化合物 ； 式 IV( 或式 I) 化合物可再经氢溴酸水解或氢解等方式脱保护得 到溴甲纳曲酮。
实施方案六
在一个具体实施方案中， 上述本发明制备式 I 化合物的方法， 其所述的式 II 化合 物经离子交换转化为式 I 化合物的过程， 式 I 化合物和式 II 化合物中 R1 为环丙甲基， R2
为羟基保护基， A为其中 R3 和 R4 一起形成撑基 (-CH2CH2-) ； 式 II 化合物中 X- 为碘离子、 硫酸单甲酯酸根、 甲磺酸根、 苯磺酸根、 对甲苯磺酸根或它们与溴离子的混合离子， 此 时， 式 I 化合物和式 II 化合物分别为式 VI 和式 VII 表示的化合物，
式 VI 和式 VII 中 R5 和 Y- 的定义同上 ； 式 VI 和式 VII 中季 N 手性中心构型包括 R、 S 或它们的混合构型， 其过程包括 ： 将式 VII( 或式 II) 化合物用水溶解后， 上溴型强碱性阴 离子交换树脂柱 ( 按本发明的上述制备方法制得， 用于制备该溴型强碱性阴离子交换树脂 的氯型强碱性阴离子交换树脂的重量为式 VII( 或式 II) 化合物的 5 ～ 20 倍 ) 进行离子交
换， 收集流出液 ； 再用水洗树脂柱， 收集流出液， 直至流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色， 所得产品中氯化物含量小于 0.1％， 其他阴离子 ( 即除溴和氯以外的阴离子 ) 含量小 于 0.05％ ； 该方案中还可进一步包括， 合并收集的含式 VI( 或式 I) 化合物的流出液， 减压 蒸除部分水， 加入甲醇或乙醇冷却析晶， 得式 VI( 或式 I) 化合物 ； 式 VI( 或式 I) 化合物可 再经氢溴酸水解或氢解等方式脱保护得到溴甲纳曲酮。
本 发 明 中 式 III 化 合 物、 式 V 化 合 物 和 式 VII 化 合 物 可 参 考 US4176186、 WO2006127899、 CN101607963 中记载的方法进行制备。
本说明书所说的离子交换树脂的型号及分类参见中华人民共和国国家标准 《离子 交换树脂分类、 命名及型号》 GB1631-79 中所给的定义。
本发明所说的氯型强碱性阴离子交换树脂中的 “氯型” 是指树脂中阴离子基本是 氯离子， 溴型强碱性阴离子交换树脂中的 “溴型” 是指树脂中阴离子基本是溴离子， 氢氧根 型指树脂中的阴离子是基本上是氢氧根离子。
本发明中氯化物含量和其他阴离子含量的测定一般进行限量测定， 它们的测定方 法一般是在排除溴的干扰后再按中国药典方法进行测定。
本发明涉及的溴化吗啡喃季铵盐如溴甲纳曲酮， 作为临床上应用的药物， 需对其 中其他离子的限度进行严格的限制， 比如药品中的氯化物含量一般限定在 0.1％以下， 碘离 子限度一般限定在 0.05％以下。 现有技术提供的方法原材料不易得， 操作性差， 不易制得达 到药用标准的溴甲纳曲酮。 本发明提供了一种采用廉价的商品化产品氯型强碱性阴离子交 换树脂将包括甲基纳曲酮混合阴离子化合物在内的吗啡喃季铵盐离子交换成溴甲纳曲酮 等溴化吗啡喃季铵盐的方法， 该方法既能有效的除去吗啡喃季铵盐中的其他阴离子， 而且 能有效控制树脂中原有氯离子的引入， 确保了所制备产品的质量。 因此， 本发明提供的包括溴甲纳曲酮在内的溴化吗啡喃季铵盐的制备方法不仅有 效的解决了现有技术中的不足， 而且原料材易得， 操作简便， 可控性强， 适合于工业化生产， 是溴化吗啡喃季铵盐的一种改进制备方法。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明， 但不以任何方式限制本 发明。
实施例 1
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201×7 型树脂 190g 用水洗涤至流出液呈中性 ； 用 3.8％的氢氧化钠水溶液约 3L 洗涤， 再用水洗涤至流出液呈中性 ； 用 7.6％的氢溴酸水溶液约 3L 洗涤， 再用水洗涤至流 出液呈中性。 重复上述氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢溴酸洗涤、 水洗至中性的过程 3 遍 ； 其 后加 10％的溴化钠水溶液约 3.5L 洗涤并浸泡 12h 以上， 再经纯化水洗涤， 得溴型强碱性阴 离子交换树脂。
实施例 2
溴甲纳曲酮的制备
将甲基纳曲酮碘 / 溴化物 14.6g 用纯化水 146ml 溶解， 再加到实施例 1 的溴型强 碱性阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止收集。收集的流出液减压浓缩至固体析出， 趁热加入甲醇， 搅匀后在室温下冷却析晶， 过滤， 干燥得溴甲纳曲酮。含量 ： 100.0％， 氯化物 ： 小于 0.06％， 碘化物 ： 小于 0.02％。
实施例 3
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201×7 型树脂 200g 用水洗涤至流出液呈中性 ； 用 2％的氢氧化钠水溶液约 9L 洗涤， 再用水洗涤至流出液呈中性 ； 用 4％的氢溴酸水溶液约 9L 洗涤， 再用水洗涤至流出液 呈中性。 重复上述氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢溴酸洗涤、 水洗至中性的过程 3 遍。 处理完 毕后， 用 5％的氢氧化钠水溶液约 6L 洗涤， 再用纯化水洗涤至流出液呈中性 ； 用 4％的氢溴 酸水溶液约 6L 洗涤， 再用纯化水洗涤至流出液呈中性 ； 其后加 5％的溴化钠水溶液约 0.5L 洗涤并浸泡 6h 以上， 再经纯化水洗涤， 得溴型强碱性阴离子交换树脂。
实施例 4
溴甲纳曲酮的制备
将甲基纳曲酮碘化物 40g 用纯化水 450ml 溶解， 再加入到实施例 3 的溴型强碱性 阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止 收集。收集的流出液减压浓缩， 趁热加入甲醇， 冷却析晶， 过滤， 干燥得溴甲纳曲酮。含量 ： 99.0％， 氯化物 ： 小于 0.1％， 碘化物 ： 小于 0.05％。 实施例 5
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201×7 型树脂 40g 用 10％的氢氧化钠水溶液约 100ml 洗涤， 再用水洗涤至流出 液呈中性 ； 用 15％的氢溴酸水溶液约 100ml 洗涤， 再用水洗涤至流出液呈中性。重复上述 氢氧化钠洗涤、 水洗至中性、 氢溴酸洗涤、 水洗至中性的过程 1 遍， 得溴型强碱性阴离子交 换树脂。
实施例 6
S- 溴甲纳曲酮的制备
将 S- 甲基纳曲酮碘化物 2g 用纯化水 40ml 溶解， 再加入到实施例 5 的溴型强碱性 阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止 收集。收集的流出液减压浓缩至干， 冷却析晶得 S- 溴甲纳曲酮。含量 ： 99.7％， 氯化物 ： 小 于 0.1％， 碘化物 ： 小于 0.05％。
实施例 7
将甲基纳曲酮碘化物 4.0g 用纯化水 40ml 溶解， 再加入到实施例 5 的溴型强碱性 阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止 收集。收集的流出液减压浓缩， 趁热加入甲醇， 冷却析晶， 过滤， 干燥得溴甲纳曲酮。含量 ： 100.7％， 氯化物 ： 小于 0.1％， 碘化物 ： 小于 0.05％。
对比实施例
将 201×7 型树脂 40g 用 10％的氢氧化钠水溶液约 100ml 洗涤， 再用水洗涤至流出 液呈中性 ； 用 15％的氢溴酸水溶液约 100ml 洗涤， 再用水洗涤至流出液呈中性， 得溴型强碱 性阴离子交换树脂。将甲基纳曲酮碘化物 4.0g 用纯化水 40ml 溶解， 再加入该溴型强碱性 阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止 收集。收集的流出液减压浓缩， 趁热加入甲醇， 冷却析晶， 过滤， 干燥得溴甲纳曲酮， 测得其
中氯化物 ： 大于 0.1％。
实施例 7
溴型强碱性阴离子交换树脂的制备
将 201×7 型树脂 20g 用水洗涤至流出液呈中性， 用 35％的溴化钠水溶液 1L 洗涤， 再用水洗涤。重复上述过程 4 遍， 得溴型强碱性阴离子交换树脂。
实施例 8
3-o-( 异丁酰基 )-17-( 环丙甲基 )-4， 5a- 环氧 -14- 羟基 -6-N- 甲基吗啡喃溴化 物的制备
将 3-o-( 异丁酰氧基 )-17-( 环丙甲基 )-4， 5a- 环氧 -14- 羟基 -6-N- 甲基吗啡喃 碘化物 2g 用纯化水 20ml 溶解， 上样于实施例 7 的溴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当 流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止收集。收集的流出液减压浓缩至固体析 出， 趁热加入乙醇， 搅匀后在室温下冷却析晶得目标物， 测得其中氯化物 ： 小于 0.1％。
实施例 9
溴甲纳曲酮的制备
将实施例 8 制备的化合物， 加入水 1ml、 乙醇 5ml、 48％氢溴酸 1ml， 加热回流 4 小 时， 反应完毕后冰水浴冷却， 析晶得溴甲纳曲酮。 实施例 10
3-[( 叔丁基二甲基硅烷基 ) 氧基 ]-17-( 环丙甲基 )-4， 5a- 环氧 -14- 羟基 -6-(1， 3- 二氧戊环 -2- 基 )-N- 甲基吗啡喃溴化物的制备
将 3-[( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 烷 基 ) 氧 基 ]-17-( 环 丙 甲 基 )-4， 5a- 环 氧 -14- 羟 基 -6-(1， 3- 二氧戊环 -2- 基 )-N- 甲基吗啡喃碘化物上样于按实施例 7 制备的溴型强碱性 阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止 收集。 收集的流出液减压浓缩至固体析出， 趁热加入甲醇， 搅匀后在室温下冷却析晶得目标 物。
实施例 11
溴甲纳曲酮的制备
将实施例 10 制备的化合物， 加入水 2ml、 甲醇 8ml、 48％氢溴酸 2ml， 在 50 ～ 60℃ 加热反应 3 小时， 反应完毕后冰水浴冷却， 析晶得溴甲纳曲酮。
实施例 12
将 D201 型树脂 20g 用水洗涤至流出液呈中性， 用 35％的溴化钠水溶液 1L 洗涤， 再 用水洗涤。重复上述过程 4 遍， 得溴型强碱性阴离子交换树脂。将甲基纳曲酮碘化物 4.0g 用纯化水 40ml 溶解， 再加入该溴型强碱性阴离子交换树脂柱中， 用纯化水洗脱， 当流出液 经 TLC 监测几乎无荧光 (254nm) 显色后停止收集。收集的流出液减压浓缩， 趁热加入甲醇， 冷却析晶， 过滤， 干燥得溴甲纳曲酮， 测得其中氯化物 ： 小于 0.1％。
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