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1、(10)申请公布号 CN 103764071 A (43)申请公布日 2014.04.30 CN 103764071 A (21)申请号 201280040727.1 (22)申请日 2012.07.11 2011902758 2011.07.11 AU 2011904474 2011.10.27 AU A61F 2/18(2006.01) A61F 11/00(2006.01) A61B 17/00(2006.01) (71)申请人 澳大利亚耳科学研究所 地址 澳大利亚西澳大利亚州 (72)发明人 M阿特拉斯 WB罗伯森 RJ马拉诺 SL雷德蒙 PL圣马利亚 B莱温 BM郑 (74)专利代理。
2、机构 北京市铸成律师事务所 11313 代理人 郝文博 (54) 发明名称 鼓室修补器械 (57) 摘要 一种用于修补在需要这种治疗的个体中的鼓 室的器械， 所述器械 ： 具有介于约 12.5 与 40MPa 之间的抗拉强度杨氏模量 ； 包括一个或多个膜 层， 其中至少一个膜层包括多个孔 ； 和其中所述 器械可支持选自包括以下中至少任何一种或多种 的组的细胞的增殖、 迁移和 / 或粘着 ： 角质蛋白、 纤维母细胞、 血管细胞、 粘膜上皮细胞和干细胞。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.02.21 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/AU2012/0008。
3、30 2012.07.11 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/006908 EN 2013.01.17 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 10 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书4页 说明书10页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103764071 A CN 103764071 A 1/4 页 2 1. 一种用于修补在需要这种治疗的个体中的鼓室的器械， 所述器械 ： 具有介于约 12.5 与 40MPa 之间的抗拉强度杨氏模量 ； 和 包括一个或多个膜层， 其中至少一个膜层包括多个孔。 2. 根据权利要求。
4、 1 所述的器械， 其中所述器械可支持选自包括以下至少任何一种或多 种的组的细胞的增殖、 迁移和 / 或粘着 ： 角质细胞、 纤维母细胞、 血管细胞、 粘膜上皮细胞和 干细胞。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的器械， 具有介于约15与约37MPa之间的抗拉强 度杨氏模量。 4.根据权利要求1或权利要求2所述的器械， 具有介于约25与约35MPa之间的抗拉强 度杨氏模量。 5. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 包括对于需要这种治疗的个体为非自体的 一种或多种材料。 6. 根据权利要求 5 所述的器械， 其中所述一种或多种材料选自包括以下的组中的一种 或多种 ： 丝纤蛋白、 基于玻尿酸的。
5、水凝胶和薄膜、 海藻酸钙、 海藻酸、 pluronic127、 聚 ( 癸二 酸甘油酯 )、 胶原蛋白 （I/III 型） 、 水溶性和水不溶性壳聚糖、 明胶、 聚乙二醇或来自哺乳动 物膜， 包括鼓膜、 心包膜、 骨膜、 真皮和肌肉筋膜的去细胞化组织。 7. 根据权利要求 5 所述的器械， 其中所述材料是丝纤蛋白。 8. 根据权利要求 5 所述的器械， 其中所述材料是 I/III 型胶原蛋白。 9. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 包括三个膜层。 10. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述膜层中的一个或多个是纤维层。 11. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述孔的。
6、直径介于约 0.001M 与约 1M 之间。 12. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述一个或多个膜层形成大体盘形， 具有在所述器械的相反侧上的两个卵形或大体圆形面。 13.根据权利要求12所述的器械， 其中所述器械的面具有介于约3mm与约25mm之间的 直径。 14. 根据权利要求 12 所述的器械， 其中所述器械的面具有介于约 10mm 与约 20mm 之间 的直径。 15.根据权利要求12所述的器械， 其中所述器械的卵形面具有约9mm和约8mm的直径。 16. 根据权利要求 12 所述的器械， 其中所述器械的大体圆形面具有约 3mm 的直径。 17. 根据以上权利要去中任一项。
7、所述的器械， 其中所述一个或多个膜层具有介于约 10 与约 600M 之间的组合厚度。 18. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述一个或多个膜层具有介于约 10 与约 100M 之间的组合厚度。 19. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述一个或多个膜层具有介于约 80 与约 100M 之间的组合厚度。 20. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 包括生物活性分子。 21. 根据权利要求 20 所述的器械， 其中所述生物活性分子辅助或促进所述细胞的生 长。 权 利 要 求 书 CN 103764071 A 2 2/4 页 3 22.根据权利要求20或权利要求21所述的器。
8、械， 其中所述生物活性分子粘合到所述器 械的表面或位于所述器械的孔中。 23.根据权利要求20至权利要求22中任一项所述的器械， 其中所述生物活性分子包括 选自包括以下的组的任何一种或多种生物活性分子 ： 维生素、 蛋白质、 肽、 酶、 碳水化合物、 辅助因子、 核苷酸 （DNA 或 RNA 或其衍生物） 、 有机小分子 （例如， 药物） 、 抗生素、 抗病毒剂、 抗 微生物剂、 消炎剂、 抗增生剂、 细胞因子、 蛋白质抑制剂、 抗组胺。 24. 根据权利要求 20 至权利要求 22 中任一项所述的器械， 其中所述生物活性分子包 括选自包括以下的组的任何一种或多种生物活性分子 ： 上皮生长因子。
9、， 包括上皮生长因子 （EGF） 、 转变生长因子 -（TGF-） 、 肝素结合上皮生长因子 （HB-EGF） 、 双调蛋白、 上皮有丝 分裂原、 外调蛋白、 乙胞素 ； 纤维母细胞生长因子， 包括酸性纤维母细胞生长因子 （FGF-1/ aFGF） 、 碱性纤维母细胞生长因子 （FGF-2/bFGF） ； 角质细胞生长因子， 包括角质细胞生长因 子 1（KGF-1/FGF-7） 、 角质细胞生长因子 2（KGF-2/FGF-10） ； 类胰岛素生长因子， 包括类胰 岛素生长因子 1（IGF-1） 、 类胰岛素生长因子 2（IGF-2） ； 血小板衍生生长因子， 包括血管 内皮生长因子 165（。
10、VEGF165） 、 血小板衍生生长因子 -BB（PDGF-BB） 、 细胞因子， 包括 IL-6、 IL-19、 IL-24 ； 胞外基质蛋白， 包括玻尿酸、 纤连蛋白、 玻连蛋白、 层粘连蛋白 ； 和维生素， 包 括反式维甲酸 （维生素 A） 、 L- 抗坏血酸 （维生素 C） 、 (+)- 生育酚 （维生素 E） 。 25.根据权利要求20至权利要求22中任一项所述的器械， 其中所述生物活性分子包括 选自包括以下的组的任何一种或多种生物活性分子 ： 玻尿酸、 玻连蛋白、 双调蛋白、 白介素 19（IL-19） 、 白介素 24（IL-24） 、 转变生长因子 -（TGF-） 、 VEGF。
11、 和纤连蛋白。 26.根据权利要求20至权利要求25中任一项所述的器械， 其中所述生物活性分子的浓 度介于 5ng/ml 与 150g/ml 之间。 27.根据权利要求25所述的器械， 其中玻尿酸的浓度介于约1g/ml与约10g/ml之 间。 28. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中玻尿酸的浓度为约 5g/ml。 29. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中玻连蛋白的浓度介于约 0.1g/ml 与约 1.0g/ml 之间。 30. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中玻连蛋白的浓度为约 0.5g/ml。 31. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中双调蛋白的浓度介于约 20ng/m。
12、l 与约 100ng/ml 之间。 32. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中双调蛋白的浓度为约 60ng/ml。 33. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中 IL-19 或 IL-24 的浓度介于约 20ng/ml 与约 100ng/ml 之间。 34. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中 IL-19 或 IL-24 的浓度为约 60ng/ml。 35. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中 TGF- 的浓度介于约 20ng/ml 与约 140ng/ml 之间。 36. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中 TGF- 的浓度为约 80ng/ml。 37. 根据权利要求 25 。
13、所述的器械， 其中 VEGF 的浓度介于约 60ng/ml 与约 200ng/ml 之 间。 38. 根据权利要求 25 所述的器械， 其中 TGF- 的浓度为约 100ng/ml。 权 利 要 求 书 CN 103764071 A 3 3/4 页 4 39.根据权利要求20至权利要求38中任一项所述的器械， 其中所述生物活性分子是在 所述器械的形成期间添加。 40. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述膜层是在所述器械的制造期间 通过以下任何一种或多种方式形成 ： 纺丝， 包括电纺丝 ； 编织， 包括微编织 ； 或铸造。 41. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述膜层是。
14、在所述器械的制造期间 同时形成。 42. 根据权利要求 1 至权利要求 40 中任一项所述的器械， 其中所述膜层是在所述器械 的制造期间在附接前分别形成。 43. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述膜层是通过折叠所述器械建立。 44. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 至少部分半透明。 45. 根据权利要求 1 至权利要求 43 中任一项所述的器械， 至少部分透明。 46. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 为生物可降解。 47. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述器械具有 1 至 12 个月的生物寿 命。 48. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 可被修整。
15、以匹配需要修补的鼓室区域的 大小和形状。 49. 根据以上权利要求中任一项所述的器械， 其中所述器械的一个或两个面的表面可 经过刻划或槽切以改善所述器械的挠性。 50. 一种根据以上权利要求中任一项所述的器械的用途， 用于当被移植到个体的鼓室 时支持细胞的增殖、 迁移和 / 或粘着。 51. 根据权利要求 50 所述的器械用途， 用于当移植到所述个体的鼓膜时支持所述细胞 的增殖、 迁移和 / 或粘着。 52. 根据权利要求 50 所述的器械用途， 用于当移植到所述个体的耳道时支持所述细胞 的增殖、 迁移和 / 或粘着。 53. 根据权利要求 52 所述的器械用途， 其中所述器械被移植到所述个体。
16、的松弛部。 54. 根据权利要求 52 所述的器械用途， 其中所述器械被移植到靠近所述个体的松弛部 的盾板骨。 55. 一种根据权利要求 1 至权利要求 49 中任一项所述的器械的用途， 在乳突填塞技术 中用于鼓室乳突切除术后的个体耳道的重建。 56. 根据权利要求 55 所述的器械用途， 用于覆盖羟磷灰石自由移植物。 57. 一种修补需要这种治疗的个体的鼓室的方法， 所述方法包括使用根据权利要求 1 至权利要求 49 中任一项所述的器械。 58. 一种修补需要这种治疗的个体中的鼓膜穿孔的方法， 所述方法包括使用根据权利 要求 1 至权利要求 49 中任一项所述的器械。 59. 根据权利要求 。
17、58 所述的方法， 其中所述鼓膜穿孔是慢性穿孔。 60. 一种重建需要这种治疗的个体的缺陷性松弛部的方法， 所述方法包括使用根据权 利要求 1 至权利要求 49 中任一项所述的器械。 61. 一种用于修补鼓膜穿孔的套装， 所述套装包括根据权利要求 1 至权利要求 49 中任 一项所述的器械。 权 利 要 求 书 CN 103764071 A 4 4/4 页 5 62. 根据权利要求 61 所述的套装， 包括根据权利要求 20 至权利要求 38 中任一项所述 的一种或多种生物活性分子的溶液， 其中所述溶液是在用所述器械治疗个体前施用到所述 器械。 权 利 要 求 书 CN 103764071 A。
18、 5 1/10 页 6 鼓室修补器械 技术领域 0001 本发明关于用于鼓室修补， 和特定来说用于鼓膜穿孔修补和松弛部重建的器械。 还关于修补鼓室损伤， 和特定来说修补鼓膜穿孔的方法。 0002 发明背景 0003 以下背景技术的论述只希望促进对本发明的理解。 论述并非认同或承认在申请的 优先日期下所提及的任何材料是常识的一部分。 0004 鼓膜穿孔是耳鼻喉科学中最常见的问题之一。如果任由不治疗， 那么将带来严重 疾病， 如失聪、 复发性耳漏、 中耳感染和获得性胆脂瘤。虽然大部分急性鼓膜穿孔会自发地 愈合， 但大型或慢性鼓膜穿孔， 尤其是来自慢性化脓性中耳炎的鼓膜穿孔经常无法愈合并 需要移植。。
19、 0005 在慢性鼓膜穿孔的情况中， 需要称为鼓膜成形术 （或 I 型鼓室成形术） 的外科手术 来封闭穿孔。鼓膜成形术涉及使用移植物来 “补合穿孔” 和恢复鼓膜的完整性 ； 其目的是恢 复鼓膜的连续性以改善听力和降低进一步中耳感染的可能性。 0006 一般来说， 自体移植物 （从个体获得的组织） 是以最常见类型的颞肌筋膜的形式使 用， 这种移植物被视为鼓膜封闭的 “黄金标准” 。 常用自体移植物的其它类型包括软骨、 软骨 膜和脂肪， 且尽管存在比较各种材料的功效的许多研究， 但未见到称得上优异的明确共识。 不管使用何种移植物材料或技术， 大部分声称成功率高达 90%。尽管有如此高的成功率， 但。
20、 移植失败的原因可以包括例如再穿孔、 胆脂瘤、 偏侧化、 迟钝、 上皮珠和包涵囊肿。 0007 除此以外， 鼓膜成形术还存在其它缺点 ； 由于要求麻醉、 外科手术和过夜住院， 这 项手术带来高费用 ； 具有固有发病率和因缺陷性供体部位引起的可能问题。 此外， 最近提出 被视为成功的案例应经过审查以包括中耳的病况， 如积液、 膨胀不全和分泌物， 这些症状会 负面影响结果。还指出将鼓膜的透明度作为影响听力的因素， 不透明的鼓膜导致显著较高 的听力阀值。不透明是鼓膜增厚的结果 ； 且增大的厚度导致较僵硬和移动性下降。类似地， 自体的移植物材料倾向于不透明、 较厚和比未受损的鼓膜更僵硬， 从而负面影响。
21、声学传输， 同时阻碍医师在跟踪期间检查中耳的感染或缺陷。 0008 修补的持续功能可以受连续回缩过程、 胆脂瘤或再穿孔和感染影响。永久性传导 性失聪可由这些导致侵蚀听小骨的持续过程引起。 最常见的外科方法是用较厚的软骨层实 施鼓室成形术以阻止进一步回缩和回缩袋形成的进程、 穿孔和胆脂瘤。 可将软骨用作底衬、 内嵌或上覆移植物。 0009 然而， 作为结果， 这些使用现有移植物材料的可用方法不足以复制天然鼓室的微 结构和性质， 因此当被用于修补穿孔鼓室时， 无法恢复发病前的听力。 0010 此外， 耳道在调节进入鼓膜的声音上也发挥主要作用。在倾斜耳道与鼓膜相交处 的尖锐前鼓膜耳道角可显著地更改声。
22、音压力水平并在鼓室前方的各个部位加以阻挡， 尤其 是高频率声音。出于这个原因， 修补或重建鼓室松弛部的组织和 / 或骨退化或其它损伤经 常是与鼓膜穿孔修补一起实施， 目的是恢复声学传输和发病前的听力。 0011 至今， 已研发出一系列异种移植物和合成材料， 包括和纸补丁， 作为支 说 明 书 CN 103764071 A 6 2/10 页 7 撑鼓膜再生的合适支架。然而， 存在甚少证据来支撑任何这些材料作为各类穿孔的最优材 料。 此外， 几种市售异种移植物， 如猪小肠粘膜下层会由于使用了血清素的剩余异种细胞组 分而引起炎症反应。 此外， 合成材料基本上是非生物可降解的， 且其生物机械和材料性质。
23、难 以媲美正常鼓膜， 因此会影响长期听力功能。 因此， 需要用于修补鼓室和鼓膜穿孔的新颖材 料。 发明概要 0012 在第一方面， 本发明提供用于修补在需要这种治疗的个体中的鼓室的器械， 所述 器械 ： 0013 具有介于约 12.5 与 40MPa 之间的抗拉强度杨氏模量 ； 和包括一个或多个膜层， 其 中至少一个膜层包括多个孔 ； 0014 其中所述器械可支持至少选自包括以下任何一种或多种的组的细胞的增殖、 迁移 和 / 或粘着 ： 角质细胞、 纤维母细胞、 血管细胞、 粘膜上皮细胞和干细胞。 0015 器械优选具有介于约 15 与约 37MPa 之间的抗拉强度杨氏模量， 和更优选， 介于。
24、约 25 与约 35MPa 之间的抗拉强度杨氏模量。 0016 本发明的器械可以由对于需要这种治疗的个体为非自体的一种或多种材料制成。 这些一种或多种材料可以选自包括以下的组的一个或多个 ： 丝纤蛋白、 基于玻尿酸的水凝 胶和薄膜、 海藻酸钙、 海藻酸、 pluronic127、 聚(癸二酸甘油酯)、 胶原蛋白 （I/III型） 、 水溶 性和水不溶性壳聚糖、 明胶、 聚乙二醇、 或来自哺乳动物膜， 包括鼓膜、 心包膜、 骨膜、 真皮和 肌肉筋膜的去细胞组织。在本发明的优选形式中， 器械是由丝纤蛋白制成。在本发明的另 一个优选形式中， 器械是由 I/III 型胶原蛋白制成。 0017 在本发明。
25、的一个形式中， 器械包括三个膜层。 优选地， 器械的膜层中的一个或多个 是纤维层。 0018 器械的孔的直径优选介于约 0.001M 与约 1M 之间。更优选地， 器械的孔大体 均匀地分散在器械的一个或多个层上。 0019 在器械的优选形式中， 一个或多个膜层形成大体盘形， 具有在器械的相反侧上的 两个卵形或大体圆形面。优选地， 一个或两个面具有介于约 3mm 与约 25mm 之间， 和更优选 介于约 10mm 与约 20mm 之间的直径。优选地， 器械的一个或两个卵形面具有约 9mm 和约 8mm 的直径。甚至更优选， 器械的一个或两个面具有约 6mm 和约 5mm 的直径。最优选地， 器械。
26、的 一个或两个面呈大体圆形且具有约 3mm 的直径。 0020 器械的一个或多个膜层具有作为在器械外部上的一个或多个膜的暴露面之间的 距离测定的厚度。 优选地， 一个或多个膜层具有介于约10与约600M之间的组合厚度。 更 优选地， 一个或多个膜层具有介于约 10 与约 100M 之间的组合厚度。最优选地， 一个或多 个膜层具有介于约 80 与约 100M 之间的组合厚度。 0021 在本发明的优选实施方案中， 器械包括生物活性分子， 优选地其中生物活性分子 辅助或促进鼓室细胞的生长。生物活性分子可以粘结到器械的表面或位于器械的孔中。 0022 生物活性分子可以包括选自包括以下的组的任何一种或。
27、多种生物活性分子 ： 维生 素、 蛋白质、 肽、 酶、 碳水化合物、 辅助因子、 核苷酸 （DNA 或 RNA 或其衍生物） 、 有机小分子 （例 如， 药物） 、 抗生素、 抗病毒剂、 抗微生物剂、 消炎剂、 抗增生剂、 细胞因子、 蛋白质抑制剂、 抗 说 明 书 CN 103764071 A 7 3/10 页 8 组胺。 优选地， 生物活性分子包括选自包括以下的组的任何一种或多种生物活性分子 ： 上皮 生长因子， 包括上皮生长因子 （EGF） 、 转变生长因子 -（TGF-） 、 肝素结合上皮生长因子 （HB-EGF） 、 双调蛋白、 上皮有丝分裂原、 外调蛋白、 乙胞素 ； 纤维母细胞生。
28、长因子， 包括酸性 纤维母细胞生长因子 （FGF-1/aFGF） 、 碱性纤维母细胞生长因子 （FGF-2/bFGF） ； 角质细胞生 长因子， 包括角质细胞生长因子 1 （KGF-1/FGF-7） 、 角质细胞生长因子 2 （KGF-2/FGF-10） ； 类 胰岛素生长因子， 包括类胰岛素生长因子 1（IGF-1） 、 类胰岛素生长因子 2（IGF-2） ； 血小板 衍生生长因子， 包括血管内皮生长因子 165 （VEGF165） 、 血小板衍生生长因子 -BB （PDGF-BB） 、 细胞因子， 包括 IL-6、 IL-19、 IL-24 ； 胞外基质蛋白， 包括玻尿酸、 纤连蛋白、 玻。
29、连蛋白、 层粘 连蛋白 ； 和维生素， 包括反式维甲酸 （维生素 A） 、 L- 抗坏血酸 （维生素 C） 、 (+)- 生育酚 （维生素E） 。 更优选地， 生物活性分子包括选自包括以下的组的任何一种或多种生物活性分 子 ： 玻尿酸、 玻连蛋白、 双调蛋白、 白介素 19 （IL-19） 、 白介素 24 （IL-24） 、 转变生长因子 - （TGF-） 、 VEGF 和纤连蛋白。 0023 生物活性分子的浓度优选介于 5ng/ml 与 150g/ml 之间。当存在于器械中时， 玻 尿酸的浓度优选介于约1g/ml与约10g/ml之间， 且更优选为约5g/ml。 当存在于器械 中时， 玻连蛋。
30、白的浓度优选介于约 0.1g/ml 与约 1.0g/ml 之间， 且更优选为约 0.5g/ ml。当存在于器械中时， 双调蛋白的浓度优选介于约 20ng/ml 与约 100ng/ml 之间， 且更优 选为约 60ng/ml。当存在于器械中时， IL-19 或 IL-24 的浓度介于约 20ng/ml 与约 100ng/ ml 之间， 且更优选为约 60ng/ml。当存在于器械中时， TGF- 的浓度介于约 20ng/ml 与约 140ng/ml之间， 且更优选为约80ng/ml。 当存在于器械中时， VEGF的浓度介于约60ng/ml与 约 200ng/ml 之间， 且更优选为约 100ng/。
31、ml。 0024 生物活性分子可以在器械的形成期间添加和/或在器械形成后和/或在植入或移 植器械期间分别添加到器械。 0025 器械的膜层可以在器械的制造期间通过至少以下中的任何一种或多种方式形成 ： 纺丝， 包括电纺丝 ； 编织， 包括微编织 ； 或铸造。膜层可以在器械的制造期间同时形成或可 以在器械的制造期间在附接前分别形成。或者， 膜层可以通过折叠器械建立。 0026 本发明的器械可以是至少部分半透明， 或部分或完全透明， 这有助于用器械治疗 的个体的鼓室和中耳的后期治疗检查。 0027 在优选形式中， 本发明的器械为生物可降解。更优选地， 器械具有介于 1 与 12 个 月之间的生物寿。
32、命。 0028 本发明的器械可以在制造后加以修整以匹配需要修补的鼓室区域的大小和形状， 且这种修整可以使用适当切割器械， 如外科剪刀实施。器械还可以在制造后通过在器械的 一个或多个表面中刻划或切割凹槽来加以改动以改善器械的挠性或弯曲性， 或允许器械折 叠并大体维持其折叠构造。 0029 在另一个方面， 本发明提供当被移植或应用到个体的鼓室， 或更优选地， 鼓膜， 如 个体的穿孔鼓膜， 和 / 或松弛部和 / 或靠近个体松弛部的盾板骨时如本文所描述的器械用 于支持至少鼓室细胞的增殖、 迁移和 / 或粘着的用途。本发明还提供如本文所描述的器械 用于乳突填塞术以在鼓室乳突切除术后重建个体的耳道， 包。
33、括覆盖羟磷灰石自由移植物的 用途。 0030 在另一个方面， 本发明提供修补在需要治疗的个体中的鼓室， 和更优选地鼓膜穿 说 明 书 CN 103764071 A 8 4/10 页 9 孔， 如慢性鼓膜穿孔， 和 / 或缺陷性松弛部和 / 或靠近松弛部的盾板骨的方法， 所述方法包 括使用如本文所描述的器械。 0031 本发明还提供用于个体的耳道、 鼓膜穿孔和 / 或松弛部修补的套装， 所述套装包 括如本文所描述的器械。 所述套装还可以包括如本文所描述的任何生物活性分子的一种或 多种溶液。生物活性分子的一种或多种溶液可以用于在将器械植入个体前施用到器械， 或 用于在将器械植入或移植到个体的鼓室后。
34、施用到器械， 这种施用可以进行一次， 或在此后 多次进行。 0032 因此， 本发明的器械提供了用于修补和重建在需要治疗的个体中的穿孔鼓膜和 / 或重建和再生耳道， 包括松弛部和盾板骨的定制化移植物。 器械的定制化有助于促进鼓室， 包括鼓膜和 / 或耳道再生成大体类似于天然形式， 从而使个体有更好的机获得改善的愈合 和听力结果。在器械中包括纤维中间层特别有益于使鼓膜在声学上更高效， 同时降低了个 体发生萎缩、 再穿孔和胆脂瘤的可能。 0033 附图简述 0034 图 1 ： 器械的优选形式的图示的透视图。 0035 图 2 ： 通过产生不同大小和形状的孔的编织、 纺丝和铸造方法制备的三种器械形。
35、 式的图示的正视图。 示出三种器械变形的一部分的分解视图以突显通过这些制备方法制造 的孔的形状。还示出器械的优选直径。 0036 图 3 ：（A） 正常鼓室和 （B） 需要修补的穿孔人类鼓室的耳镜图像。 （C） 是描绘穿孔 鼓膜的损伤边缘的侧视图和可以存在的细胞的类型和位置的图示。 0037 图 4 ： 人类鼓膜角质细胞生长在丝纤蛋白膜上。 （A） 透明丝纤蛋白膜器械的照片。 已证明丝纤蛋白成功作为用于人类 TM 角质细胞 （B， 粘着细胞被染成蓝色） 的粘着和生长的 基材。细胞增殖标记 （C， Mib-1+ 核绿色） 的染色示出丝膜支撑细胞群的扩张。扫描电子显 微术示出 hTM 角质细胞生长。
36、到融合成完整薄片。粘着连接蛋白质 E- 钙粘着蛋白 （E， 绿色） 或闭合蛋白 （F， 绿色） 和 ZO-1（F， 红色） 的表达局限于所有细胞的细胞质膜。 具体实施方式 0038 综述 0039 本领域技术人员将明白本文所描述的本发明容许存在不同于具体描述的变化和 修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在说明书中个别或共同提及或指出 的所有步骤、 特征、 调配物和化合物和这些步骤或特征中的任何两个或更多个的任何和所 有组合。 0040 在本文中引述的每个文件、 参考文献、 专利申请或专利是以引用其全文的方式清 楚地并入本文， 这意指读者应将其作为本文的一部分阅读和考虑。 只出于简明。
37、的原因， 本文 不再重复在本文中引述的文件、 参考文献、 专利申请或专利。然而， 引述材料或含于那份材 料中的信息均不应被理解为常识。 0041 本文或在以引用方式并入本文的任何文件中提及的制造商指南、 描述、 产品说明 书和产品卡片是以引用的方式并入本文， 且可以用于实施本发明。 0042 本发明的范围不限制于本文所描述的任何具体实施方案。 这些实施方案只用于举 例的目的。功能等效产品、 调配物和方法显然是在本文所描述的本发明的范围内。 说 明 书 CN 103764071 A 9 5/10 页 10 0043 本文所描述的本发明可以包括一个或多个值 （例如， 大小、 浓度等） 范围。值范围。
38、将 被理解为包括在范围内的所有值， 包括定义所述范围的值， 和靠近所述范围且获得与紧靠 定义范围边界的那个值的值相同或大体相同结果的值。 0044 在本说明书全文， 除非另外说明， 否则用词 “包括” 或 “包括” 的变形将被理解为包 括声明整数或整数组， 但不排除任何其它整数或整数组。 0045 关于本文所使用的选择术语的其它定义可以参见本发明的详细描述且全文适用。 除非另外定义， 否则本文所使用的所有其它科学和技术术语具有为本发明所属领域的一般 技术人员所共识的相同含义。 0046 对引述材料或含于文字中的信息的引用不应被理解为承认所述材料或信息是常 识的一部分或已被澳大利亚或任何其它国家。
39、知晓。 0047 现将参考以下非限制性描述和实例论述本发明的特征。 0048 本发明提供用于给需要治疗的个体修补鼓室的器械， 所述器械 ： 0049 具有介于约 12.5 与 40MPa 之间的抗拉强度杨氏模量 ； 和包括一个或多个膜层， 其 中至少一个膜层包括多个孔 ； 0050 其中所述器械可支持至少选自包括以下任何一种或多种的组的细胞的增殖、 迁移 和 / 或粘着 ： 角质细胞、 纤维母细胞、 血管细胞、 粘膜上皮细胞和干细胞。 0051 鼓室的修补优选包括鼓膜穿孔， 和特定来说慢性穿孔的修补。鼓室的修补可以额 外或任选包括耳道， 和特定来说个体的松弛部和 / 或靠近松弛部的盾板骨的修补。
40、。 0052 优选地， 当被移植到需要这种治疗的个体的穿孔鼓膜或耳道时， 器械可支持至少 上述细胞的增殖、 迁移和 / 或粘着。这是为了促进鼓膜从损伤， 如从慢性穿孔的修补和再 生。因此， 本发明的器械提供了通过天然伤口愈合过程使慢性鼓膜穿孔或耳道软组织和骨 的缺陷部分加速封闭的框架。 0053 出于描述本发明的器械和其如何使用的目的， 术语 “穿孔的” 、“穿孔” 或 “穿孔” 的 任何其它变形将被理解为包括可使用本发明的器械修补的对个体鼓膜的任何损伤。 在一些 非排他性实例中， 这种损伤可以包括鼓膜中的洞或撕裂或由于物理力或疾病给膜的任何部 分或膜层造成的畸形或损失 （见例如图 1） 。鼓。
41、膜形成包括在后耳道中的紧张部和松弛部的 鼓室部分。松弛部还称为隐窝且包括在这个区域内的耳道软组织和周围盾板骨。出于描述 本发明的器械和其如何使用的目的， 术语 “缺陷性” 或术语的任何其它变化将被理解为包括 可使用本发明的器械修补或重建的对个体的松弛部或周围区域的软组织或骨的任何损伤 或疾病。 这可以包括， 源自胆脂瘤的损伤或疾病， 或尤其是在乳突切除术后个体耳道的必要 修补。 0054 器械的形状 0055 本发明的器械可以形成将促进其用于穿孔鼓膜或耳道软组织和骨的缺陷部分的 修补的任何大小、 形状或构造。例如， 器械可形成将促进鼓膜穿孔的填塞， 特别是在鼓室成 形术或鼓膜成形术的情况中的任。
42、何大小、 形状或构造。 0056 在另一个实例中， 器械可形成将促进耳道， 如松弛部和隐窝区域的重建的任何形 状或构造。这可以包括器械的折叠或器械的一个或多个侧面的刻划， 以使被修改的器械构 造得以维持。因此， 器械的大小、 形状和构造将足以覆盖或适配在耳道的缺陷部分内。 0057 本发明的器械的优选形式图示在图 2 中， 图 2 示出了大体盘形形状或构造 1， 其包 说 明 书 CN 103764071 A 10 6/10 页 11 括具有卵形或大体圆形前面 3 的三个膜 2， 这三个膜相互层叠形成具有厚度 4 的器械。 0058 本发明的器械的前面可以任选呈不同于卵形或圆形的形状， 这可以。
43、根据鼓膜穿孔 或耳道的缺陷部分的尺寸选择。 0059 本发明的器械的前面可以包括各种不同大小。在器械的优选形式中， 前面是卵形 或大体圆形， 具有约 10mm 至 20mm 的直径， 且更优选地约 15mm 的直径。在器械的另一个形 式中， 前面是卵形， 具有约9mm约8mm的直径。 在器械的第二优选形式中， 前面是约6mm 约 5mm 的卵形。在器械的第三优选形式中， 前面是具有约 3mm 的直径的大体圆形 （图 3） 。可 以围绕前面的外边缘 5 修整器械， 从而将用于修补鼓膜穿孔或耳道的缺陷部分的所述器械 定制成比现有器械小。 0060 可以使用各种不同的工具， 包括切割工具， 如剪刀或。
44、小刀或刀片刻划或槽切器械 的一个或两个面。 0061 厚度 0062 器械可以具有可变厚度 4。本发明的器械的厚度可以视诸如膜层的数量或在使用 器械治疗的个体中的鼓膜穿孔或耳道的缺陷部分的大小的因素而变化。在优选实施方案 中， 器械具有介于约10与约600M之间的厚度。 更优选地， 器械具有介于约10与约100M 之间的厚度。器械的厚度最优选是介于约 80 与约 100M 之间。 0063 在器械的优选形式中， 器械的厚度介于约10与约100M之间， 且更优选介于约80 与约 100M 之间。器械的厚度可以视器械中膜层 2 的数量而定。 0064 抗拉强度 0065 本发明的器械的膜可以具有 。
45、12.5MPa 至 40MPa 的刚度 / 抗拉强度杨氏模量范围且 这个值可以加以选择以大体匹配穿孔的大小和声学性质。约 12.5MPa 的抗拉强度杨氏模 量类似于天然鼓膜的抗拉强度杨氏模量。在优选实施方案中， 本发明的器械具有 20MPa 至 37MPa 的刚度 / 抗拉强度杨氏模量。更优选地， 本发明的器械具有 25MPa 至 35MPa 的刚度 / 抗拉强度杨氏模量。在治疗紧张部 （最常见的穿孔区） 中的穿孔时， 这特别有用。声音传输 到中耳听小骨依赖于包括器械的移植物的 “刚度” 而且是在大型穿孔中即时改善听力结果 所牵涉的重要问题。一个或多个膜的特定抗拉强度促进最优化声学传输， 从而。
46、在放置后立 即改善用器械治疗的个体的听力结果。 0066 组成 0067 至少一个膜层可以从一系列不同材料制造。出于描述本发明的目的， 可以相互交 换地使用术语 “膜层” 和 “层” 。这些材料可以来自对于用器械治疗的个体为非自体的源。更 优选地， 材料来自非哺乳动物源且可以包括在体内植入以及体外培养后支持鼓膜角质细胞 的增殖、 迁移和 / 或粘着的一系列生物可相容材料。优选地， 选择使器械相对柔软的生物材 料。 0068 在器械的优选形式中， 膜包括生物材料丝纤蛋白。丝纤蛋白是从蚕丝获得的蛋白 质聚合物， 具有包括生物相容性、 生物可降解性、 高抗拉强度和弹性在内的性质且可供人类 鼓膜角质细。
47、胞在其上生长。丝纤蛋白可以用于通过编织、 铸造和电纺丝技术制作器械的膜 以在如上所述的器械中建立不同的孔形状和大小。 丝纤蛋白因其物理和化学性质而易于操 作。 0069 可以用于制造器械的其它材料包括选自包括以下的组的任何材料 ： 基于玻尿酸的 说 明 书 CN 103764071 A 11 7/10 页 12 水凝胶 （Carbylan） 和薄膜 （Seprafilm） ； 海藻酸钙 ； 聚 ( 癸二酸甘油酯 ) ； 水溶性和水不溶 性壳聚糖 ； 和胶原蛋白。在这方面， 作为胞外基质组分的胶原蛋白具有包括高抗拉强度、 挠 性、 不反应性、 无毒性和无致癌性在内的物理特性。作为鼓膜的固有层的主。
48、要成分， 胶原蛋 白帮助维持鼓膜的弹力和完整性并因此在听力中发挥关键作用。 0070 本发明器械还可以包括选自尤其包括以下的组的一种或多种添加剂 ： 胶原蛋白、 明胶、 壳聚糖、 海藻酸、 玻尿酸、 pluronic127 和聚乙二醇以使器械在使用前可以干燥状态管 理。 0071 本发明的器械还可以包括选自尤其包括以下的组的一种或多种添加剂 ： 来自哺乳 动物膜， 包括鼓膜、 心包膜、 骨膜、 真皮、 肌肉筋膜的去细胞化组织。 0072 结构和机械性质 0073 存在制备本发明的器械的各种方法。这些方法可以包括从编织、 非编织和 / 或电 纺丝材料制备器械。编织方法可以包括使用类似于标准织布机。
49、但为微米规格的微编织装 置。 结果获得大体有序编织材料。 非编织方法可以包括尤其铸造。 铸造涉及将一定体积的溶 解蚕丝蛋白溶液放置到铸造容器中并使液体蒸发， 留下蚕丝蛋白的固体铸件。电纺丝利用 电荷从蛋白质的液体溶液抽出极细 （微米或纳米级） 蚕丝蛋白纤维。特别适合使用大型和复 杂分子来制造纤维。这些制备器械的方法在器械的表面内和上制造孔。孔的形状和大小将 视用于制备器械的方法变化 （图 2B） 。在本发明的器械上的优选孔大小将介于约 0.001m 与约 1m 的直径之间， 但可以将更小或更大的孔大小用于本发明的器械中。选择适当孔大 小对于促进细胞粘着， 从而获得在器械上的高效生长和增殖和同时防止当使用时角质细胞 渗透穿过器械并进入中耳 （可以促发胆脂瘤） 来说很重要。更优选地， 在本发明的器械的中 间层中的孔具有介于约 20m 与约 200m 之间的直径以促进中间层的细。