一种含盐酸氨溴索活性成分的缓释片.pdf

本发明公开了一种含盐酸氨溴索活性成分的缓释片，由活性成分盐酸氨溴索与缓释材料组成。其中活性成分盐酸氨溴索与缓释材料重量比为1∶0.2－1∶20，最佳的重量比1∶0.5－1∶10。本发明制备的盐酸氨溴索缓释片具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的特点。该缓释片体外释放度为缓释8－24小时，血药浓度平稳，减少了不良反应的发生率，有效的缓解了患者的痛苦。

权利要求书
1、  一种含盐酸氨溴索活性成分的缓释片，其特征是由活性成分盐酸氨溴索与缓释材料组成。

2、  根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于活性成分盐酸氨溴索：缓释材料重量比为1∶0.2-20。

3、  根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于活性成分盐酸氨溴索：缓释材料为重量比1∶0.5-10。

4、  根据权利要求1-3所述的缓释片，其特征在于所述的缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素的一种或几种的组合物。

5、  根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于所述的丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种的组合物。

6、  根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物。

说明书一种含盐酸氨溴索活性成分的缓释片
技术领域
本发明属于药物缓释制剂领域，更具体的说，是一种稀化粘痰祛痰药—盐酸氨溴索的缓释片。
背景技术
盐酸氨溴索化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐。其制备方法参见GB1991，2239242。具有如下结构：

盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动地粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。肺泡表面活性物质的主要磷脂酰胆碱，其基本成份是软脂酸。盐酸氨溴索能促使软脂酸摄入肺泡II型细胞，从而显著增强肺泡表面活性物质的合成及分泌。且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。
目前，已上市的有盐酸氨溴索片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等。
由于普通片剂、胶囊剂服药次数多，副作用大，且容易发生患者漏服的现象，以及血药浓度不平稳，作用持续时间短等缺点；注射剂对于患者服药不便；缓释胶囊及渗透泵剂型虽然克服了以上的缺点，但生产工艺复杂，设备要求高。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的盐酸氨溴索缓释片，该缓释片体外溶出度为缓释24小时以上，血药浓度平稳，有效的缓解了患者的痛苦。
本发明的含有盐酸氨溴索活性成分的缓释片是由活性成分盐酸氨溴索与缓释材料组成。其中活性成分盐酸氨溴索与缓释材料重量比为1∶0.2-1∶20，最佳的重量比1∶0.5-1∶10。
所述的缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素的一种或几种的组合物。其中丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种的组合物.
所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物。
本发明还包括制剂中常用的药用赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂等如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶等按一定比例与盐酸氨溴索、缓释材料混合，按制剂常规方法制成缓释片。
用本发明方法制备的盐酸氨溴索缓释片的体外及体内相关试验如下：
1、测定缓释片体外释放度的方法：
释放度测定条件：
仪器：ZRS-4药物溶出仪
转速：50转/分
分别于1、2、4、6、8、12、16、24小时取样测定测定方法：
采用紫外分光光度法
检测波长  244nm
测定结果如下：  时间  (小时)          实例1          实例2          实例3          实例4  1  22.90％  21.90％  15.60％  11.40％  25.90％  29.30％  11.60％  11.40％  2  32.50％  33.80％  22.30％  25.80％  45.30％  48.10％  20.10％  22.20％  4  48.60％  43.20％  39.60％  41.20％  73.40％  79.60％  35.30％  38.50％  6  57.20％  52.80％  47.90％  49.60％  86.10％  89.30％  45.90％  48.50％  8  73.30％  80.20％  58.20％  60.30％  91.80％  93.70％  58.20％  60.30％  12  94.30％  96.70％  70.50％  73.50％  ---  ---  68.90％  70.30％  16  ---  ---  83.40％  88.60％  ---  ---  85.40％  84.00％  24  ---  ---  94.30％  97.80％  ----  ---  98.50％  99.20％
由以上结果可知，选择不同的缓释材料，所制得的缓释片在8-24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其符合2000年版药典关于缓释制剂的指导原则。
2、氨溴索犬的药代动力学试验
样品：
氨溴索缓释胶囊(百沫舒)：规格75mg/粒，批号20030706，为市售北京紫竹药业有限公司产品。
氨溴索缓释片：自制
试验方法：
比格犬2只，雄性，禁食16小时只给予氨溴索缓释片，一只给予氨溴索缓释胶囊。于早晨8:00分别口服灌胃上述药物，于药后0.5，1，2，3，4.0，5.0，6.0，9.0，12.0，15.0和24.0小时分别采静脉血3ml，离心分离血清。定量吸取动物的血清0.5ml，加入2ml二氯甲烷提取，离心，取下层有机相1.5ml，氮气吹干，100μl流动相复溶，20μl进样，HPLC分析。用空白血清复管操作配制标准血清样品，浓度分别为0，0.05，0.1，0.2，0.5，1和2μg/ml，作为标准曲线，处理方法同上。
色谱条件：
固定相：C18  ODS柱，4.6×250mm，5μ，
流动相∶乙腈∶0.02M磷酸铵∶磷酸＝30∶70∶0.18
柱温：30℃
UV检测波长：250nm
结果：
血清标准曲线(0～2μg/ml)的线性方程是：C＝0.026398A+47.72928(r＝0.995)。回收率为81.5％。药时曲线见图5；达峰时间分别为1和2小时；峰浓度分别为492.6和273.3ng/ml；AUC分别为1858.4和1628.2ng·h/ml。缓释片相对于缓释胶囊的生物利用度为87.6％。
试验结果表明两条犬的缓释效果不一致，吸收差异较大，试验制剂氨溴索缓释片较胶囊的缓释效果好。
本发明的缓释片与现有的剂型相比具有以下优点：
(1)在技术上主要采用现有的生产线即可完成，操作简单，重复性良好，不需要特殊设备，容易进行大生产化。
(2)由于该药具有良好的耐受性，且持续释放长达24小时以上，因此可明显的缓解症状。
(3)服用方便，疗效确切，无突释现象，减少了不良反应的发生率。
附图说明
图1实例1体外溶出度为缓释12小时以上。
图2实例2体外溶出度为缓释24小时以上。
图3实例3体外溶出度为缓释8小时以上。
图4实例4体外溶出度为缓释24小时以上。
图5实例5氨溴索犬的药代动力学试验的药时曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
具体实例如下：
实例1
盐酸氨溴索                  7.5g
聚乙烯吡洛烷酮              0.7g
乳糖                        20g
50％乙醇                    qs
羟丙基纤维素(4000cp)        2g
硬脂酸镁                    qs
微粉硅胶                    qs
实例2：
盐酸氨溴索                  7.5g
羟丙基纤维素(6cp)           0.5g
乳糖                            20g
乙基纤维素(100cp)               2g
50％乙醇                        qs
硬脂酸镁                        qs
微粉硅胶                        qs
实例3：
盐酸氨溴索                      7.5g
丙烯酸树脂RSPO                  4g
甲基纤维素(15cp)                0.5g
乳糖                            20g
微粉硅胶                        qs
50％乙醇                        qs
羟丙基纤维素(4000cp)            1.5g
硬脂酸镁                        qs
实例4：
盐酸氨溴索                      7.5g
羟丙基纤维素(6cp)               0.5g
乳糖                            20g
乙基纤维素(100cp)               2g
50％乙醇                        qs
硬脂酸镁                        qs
微粉硅胶                        qs
1-4实施例的制备工艺：
将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整理。最后加入润滑剂或羟丙基纤维素混合均匀压片。
经体外释放度测定：实例1体外释放度为缓释12小时以上。实例2体外释放度为缓释24小时以上。实例3体外释放度为缓释8小时以上。实例4体外释放度为缓释24小时以上。
尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。