具有改进的牙齿增白作用的口腔用组合物 本发明涉及一种具有改进的牙齿增白作用的口腔用组合物。具体而言，本发明涉及一种具有改进的牙齿增白作用的组合物，该组合物含有安全有效量的某些过氧化合物和某些催化剂，这些催化剂能够与有机过氧化合物反应生成更活泼的氧类物质。
现有技术中业已提出在口腔保健组合物中应用过氧化合物。据称多种过氧化合物可增白/漂白人体牙齿，并且此类过氧化合物的代表性实例是过氧化氢，过氧化脲，有机过酸如过苯二甲酸、二过氧羧酸类化合物、1,12-十二烷二过氧酸、过氧乙酸和含有过氧化物和过氧酸前体的可就地生成过氧乙酸的的体系，例如过硼酸钠和四乙酰基乙二胺(TAED)。特别是在例如EP-A-0545594(高露洁)建议应用过氧乙酸，该文献还提出了多种现有技术的建议，涉及该领域中若干种过氧化合物作为漂白/增白剂用于人的牙齿。
在WO-A-96/05802中，我们描述了多种有机过氧酸类化合物作为牙齿增白剂的应用。
我们目前发现，某些定义如下的有机过氧化合物在与某些定义如下的催化剂一起使用时比上述有机过氧化合物更加有效，甚至在过氧酸前体(漂白前体)不存在的条件下也如此，更加迅速地产生牙齿增白作用。这些特定有机过氧化合物选自：
1)具有以下结构式的过氧酰氨基邻苯二甲酰胺：其中R=氢或C1-C4烷基；
n=1-5；和
X=C=O或SO22)磺基过氧苯甲酸(“SPB”)，
3)一过氧苯二甲酸(“MPP”)，和
4)(过)乙酰基过氧硼酸，
和/或它们的盐。
式1)的过氧酰氨基邻苯二甲酰胺本身是已知化合物并且公开在EP-A-325288和EP-A-325289中。该式的优选化合物是式1)的N-邻苯二甲酰亚氨基过氧己酸(“PAP”)，其中R=H,n=5且X=C=O。式1)的化合物中X=SO2的一个例子是糖精过己酸(“糖精PAP”)，该化合物公开在EP-A-485927。这些过氧酸类化合物的盐优选碱金属盐。
磺基过苯甲酸的盐优选是碱金属盐，特别是优选钾盐(“KSPB”)。这种过氧酸业已公开在EP-A-124968和EP-A-212913中。
一过氧苯二甲酸地盐优选是碱金属盐和碱土金属盐，特别优选镁盐。一过氧苯二甲酸镁在口腔保健产品中应用业已公开在US-A-4670252中。
(过)乙酰基过氧硼酸及其盐本身也公开在EP-A-212913中。
优选的过氧化合物是PAP和/或KSPB。
过氧化合物在本发明中的用量可以在口腔用组合物的0.01-99％(重量)内变化，优选0.1-30％(重量)，特别优选0.1-5％(重量)。
本发明中所用的催化剂是季亚胺盐，如US-A-5360568和US-A-5360569中所述，这些文献在此引入作为参考。这些季亚胺盐的合适实例是下式的化合物：
其中R1是氢或C1-C8烷基，R2是氢、苯基或酮基，R3、R4和R5是氢或-O-R1，其中，R1是C1-C4烷基，R6和R7是氢或C1-C4烷基，并且X是在氧化剂存在下保持稳定的平衡离子，包括Br-、BF4-、Cl-、CH3SO4-、甲苯磺酸根-、PF6-、F-，氟代磷酸根阴离子和C12烷基硫酸根阴离子。
优选的催化剂是上式的季亚胺盐，其中R1=甲基，并且R2-R6同时为氢，并且X是甲苯磺酸根(“Imine Quat 200”)。
所述催化剂的用量一般是该口腔保健组合物的0.01-5％(重量)，优选0.05-1.5％(重量)，和特别优选0.1-1％(重量)。
所述口腔用组合物可以配制为任何适当的应用形式，例如凝胶、漱口液、牙粉和牙膏。可将它们配制为单一制剂，或配制为可用于多室容器中的不同制剂，例如一个室含有过氧化合物和与其相容的组分，和另一个含有其余组分的室。
本发明的口腔保健组合物可以进一步含有任意选择性的常规组分，例如可药用载体，如淀粉、蔗糖、水或水/醇体系等。其中也可以含有少量表面活性剂，例如阴离子、非离子和两性表面活性剂。当配制为洁齿剂时，此类制剂可以含有所有常用的洁齿剂组分。
所以，它们可含有微粒磨料，例如硅石类、氧化铝类、碳酸钙类、磷酸二钙类、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐、附聚粒状磨料等，一般用量为5至60％(重量)。
此外，洁齿剂可以含有保温剂，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等。
还可以含有粘合剂和增稠剂如羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶等，以及合成聚合物，例如聚丙烯酸酯类和羧乙烯基聚合物如Carbopol。
还可以含有矫味剂，例如薄荷和留兰香油，以及防腐剂、遮盖剂、着色剂、pH调节剂、甜味剂等。还可以含有有效稳定有机过氧化合物的稳定剂如吡啶二羧酸或锡酸钠。
还可以含有抗菌剂，例如三氯生，氯己定，铜-、锌-和亚锡盐如柠檬酸锌、柠檬酸钠锌和焦磷酸亚锡，血根碱提取物，甲硝唑。抗菌剂的例子还有季铵化合物，如鲸蜡基吡啶鎓氯化物；双胍类化合物，如氯己定二葡萄糖酸盐，海克替啶、奥替尼啶、阿来西定；卤代双酚类化合物，如2,2’-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)。
也可以含有能够提高活性成分如抗菌剂的释放的高分子化合物。此类聚合物的实例是聚乙烯基甲基醚与马来酸酐的共聚物和其他类似的促释放聚合物，例如公开在DE-A-3942643中的那些(高露洁)。
而且，还可以含有抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林、吲哚美辛等。
也可以含有防龋剂，例如，氟化钠和亚锡，氟化胺，氟代磷酸一钠盐，酪蛋白，噬斑缓冲剂(plaque buffers)如脲，乳酸钙，甘油磷酸钙，聚丙烯酸锶。其他任意选择性的组分包括维生素类物质如维生素C，和植物提取物。也可以含有脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐。
也可以含有缓冲组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐。组合物的pH一般为5-10，优选6-9和尤其优选7-8.5。
还可以采用脂质体和其他包封胶囊提高活性成分的释放或稳定性。
而且，所述口腔用组合物可以含有防结石剂，例如碱金属焦磷酸盐，含次磷酸盐聚合物，有机膦酸盐，磷酸柠檬酸盐等。
此外，所述组合物可以含有功能生物分子，例如细菌素，抗体，酶等。
其他可存在的任意选择性组分例如是泡腾体系如碳酸氢钠/柠檬酸体系，色泽改变体系等。
优选所述组合物不含有漂白前体。
当配制为漱口剂时，口服保健组合物通常含有水/醇溶液，矫味剂，保温剂，甜味剂和着色剂。
由于本发明的过氧化合物也具有抗微生物特性，所以本发明的组合物也可以有效抵制牙噬斑和龋齿。
本发明将要用下列实施例进一步举例说明。
实施例Ⅰ
评估PAP,KSPB和乙酰化过硼酸钠在存在和不存在Imine Auat200时的漂白功效。
漂白剂评估如下：
(1)将合成羟基磷灰石圆盘抛光并且置于灭菌唾液中37℃下过夜生成表膜。
(2)用茶/咖啡/铁盐/唾液混合物将圆盘在37℃下染色7天。
(3)将染色圆盘浸渍在漂白溶液中，维持预定长的时间。
(4)利用Minolta色度仪CR-300以L*a*b*模式测量圆盘颜色的变化。利用L*(起始)、L*(变污)和L*(清洁)，计算出去除染色的百分比。
PAP和KSPB在水溶液中的浓度是3.6×10-2M，该水溶液中还含有0.5M碳酸氢钠。
Imine Quat 200的含量如表所示。获得下列结果：
1)用存在于具有不同浓度IQ200的0.5M NaHCO3中的PAP(3.6×10-2M)去除染色的百分比去除染色的百分比[IQ200](M) 0分钟 1分钟 3分钟 5分钟3.6×10-3M 0 67 86 911.8×10-3M 0 62 83 890.9×10-3M 0 58 71 893.6×10-4M 0 46 59 681.8×10-4M 0 40 69 76 0 0 24 55 672)用磺基过苯甲酸钾(KSPB)(3.6×10-2M)去除染色的百分比去除染色的百分比
时间(分钟) KSPB KSPB/IQ200 NaHCO3
0 0 0 0
0.5 22 42 3
1 34 55 3
3 54 73 3
用存在于具有IQ200(0.1％w/w)的0.5M NaHCO3中的乙酰化过硼酸钠(0.15％w/w)去除染色的百分比。去除染色的百分比
时间 乙酰化过硼酸钠 乙酰化过硼酸钠和
(秒) IQ200
0 0 0
30 3 4
60 16 22
120 24 38
实施例Ⅱ
将牛牙釉质块(5×5×2mm)粘着在部分或整个托牙上。令它们在口腔中使用21天，从而建立自然染色的表膜。由托牙上取下釉质块并且用下列混合物之一处理15×1分钟：
A-0.5M NaHCO3
B-1％PAP/0.5NaHCO3
C-1％PAP+0.11％Imine Quat 200/0.5M NaHCO3
利用Minolta色度仪CR241以CIE L*a*b*模式测量牛牙釉质块的颜色。在处理之前和处理之后1、3、5、10和15次一分钟后测定颜色。
结果：
结果表示为L*的变化和去除染色的百分比。
处理 L*的变化
处理1分钟的次数
1 3 5 10 15
A 0.2 0.5 0.8 0.9 0.8
B 0.1 0.5 1.1 2.5 3.3
C 1.6 4.7 6.9 7.6 8.8
去除染色的百分比
1 3 5 10 15
A -2 3 5 3 7
B 1 4 8 19 26
C 10 31 44 51 58
这些结果说明，Imine Quat催化的过酸漂白能够快速提高L*，即仅仅在非常短时间的暴露后产生牙齿增白效果。
实施例Ⅲ
重复实施例Ⅰ，采用不同的下述季亚胺盐。获得下列结果：
通过将甲基链延长为丁基、己基和辛基使季亚胺盐改性，即：
IQ200,,R=甲基
IQ204,R=正丁基
IQ206,R=正己基
IQ208,R=正辛基
X-是甲苯磺酸根-
并且在体外染色模型中按照实施例Ⅰ所述方法进行试验。
[PAP]=3.6×10-2M,[IQ]=3.6×10-3M，存在于0.5M碳酸氢钠溶液中。
去除染色的百分比
1分钟 3分钟
PAP/IQ200 43 56
PAP/IQ204 29 41
PAP/IQ206 23 36
PAP/IQ208 21 34
PAP 21 29
用PAP IQ206重复该试验得到下列结果。
去除染色的百分比
时间 PAP(s.d.) PAP/IQ206(s.d.)
(分钟)
0 0 0
0.5 9(6) 26(12)
1.0 34(5) 48(9)
2.0 44(6) 64(6)
在不同的磷酸盐和硼酸盐缓冲液中利用与上述相同的浓度测试IQ200催化剂的pH性能。
去除染色的百分比pH PAP PAP/IQ2066.0 16 347.0 25 728.0 46 749.0 49 69再研究IQ208的pH性能。
去除染色的百分比pH PAP PAP/IQ2086.0 32 787.0 49 768.0 45 599.0 72 71还在与上述相同的浓度下测试酮和3-甲基、3-苯基衍生物。
去除染色的百分比(s.d.)
0.5分钟 1.0分钟 3.0分钟PAP 3(3) 23(3) 50(4)PAP/IQ200 40(5) 68(2) 84(3)PAP/IQ酮 16(4) 37(5) 69(3)PAP/IQ200 17(4) 42(6) 67(3)(3-Me,3-pH)IQ200-(5,7-二甲氧基-1-甲基)得到类似结果。
实施例Ⅳ利用含有IQ200(3.6×10-3M)的一过氧邻苯二甲酸镁(H48)(3.6×10-2M)重复实施例Ⅰ。
去除染色的百分比时间 H48(s.d.) H48+IQ200(s.d.)(分钟)0 0 00.5 27(5) 89(4)1.0 62(5) 97(2)2.0 80(6) --
实施例Ⅴ
用Stookey类型染色剂将牛牙釉质平片染色并且用普通牙膏刷拭(RDA=100)，牙膏中含有或不含有PAP/IQ200(1％/0.11％w/w)，该牙膏置于牙刷机中刷拭该平片2100次。利用Minolta色度仪CR241以CIE L*a*b*模式测量L*的增高，因此测定白度的提高。
ΔL*(s.d.)
牙膏(RDA=100) 18.3(3.4)
牙膏(RDA=100)+PAP 200 23.1(5.3)
p＜0.05