含有维生素A和维生素E的眼药组合物的用途 本发明涉及一种包含维生素A和维生素E的维生素复合剂在制备用于保护眼睛抵抗紫外辐射和臭氧的眼药中的用途。
包含维生素A和维生素E的眼药在现有技术中是已知的。例如商品名Oculotect-Gel的CIBA-Vision的产品。Oculotect是典型的用于治疗干眼症或角膜结膜炎的处方药。
如今，我们惊奇地发现含有维生素A和维生素E的眼药组合物对于保护眼睛特别是人类的眼睛在防止紫外辐射和臭氧防护方面是十分有用的，二者很典型地对眼睛产生持续性伤害，因此被称作环境毒素。
上述用于眼睛保护治疗的眼药组合物可以通过一种凝胶，热凝胶，液体滴眼液或一种软膏的方式给药。优选地为一种凝胶，热凝胶或一种液体组合物。更优选的为一种凝胶或热凝胶。
一种眼药组合物一般包含以下所公开的组分。
本发明涉及一种眼药组合物的用途该眼药组合物强制性的包含两种活性成分维生素E和维生素A。
在本发明中，维生素A将表示一种化合物，诸如维生素A本身(视黄醇)，视黄醇酯例如维生素A乙酸酯，维生素A棕榈酸酯等，视黄酸及视黄酸酯例如视黄酸甲酯等。优选维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯。
类似地，维生素E在本发明中将表示维生素E本身，即(+)-α-生育酚，α-生育酚的异构体及其外消旋体，例如外消旋的DL-α-生育酚，光学纯的和/或外消旋的α-生育酚的酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或烟酸酯，α-生育酚地特殊衍生物例如D-α-生育酚酰基(tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(托可索仑(tocophersolan))，托可来汀(tocoretinate)(用α-生育酚酯化的视黄酸，见Merck Index 12th edition,No.9639)等。优选为DL-α-生育酚乙酸酯，托可索仑和tocoretinate。
选择性地，在上述眼药组合物中可加入一种维生素活性提高试剂，例如七叶甙。和/或其衍生物。七叶甙是一种天然产物同时具有出色的局部耐受性。
如果加入七叶甙。其加入量将典型的为0.001到约10％的重量比，优选在0.05到5％重量比，特别为0.01到1％重量比。
根据本发明的眼药组合物可方便地应用于眼睛，特别是以凝胶，热凝胶，溶液，悬浊液或软膏的形式应用。这样的组合物包含上述的维生素量典型的为约0.0005到约15.0％的重量比，优选在0.001到约10.0％的重量比，或更优选在0.05到约7％的重量比和最优选在0.01到约1.1％的重量比。
用于上述凝胶，热凝胶或液体组合物的维生素A和维生素E的比例典型的为1∶10，优选在1∶5，特别为1∶1。
用于软膏的维生素A和维生素E的比例典型的为50∶1，优选为35∶1，特别为20∶1。
热凝胶是指一种典型的显示热反转能力的凝胶。根据本发明的热凝胶在温度在30-60℃范围内显示出粘度最大值，更精确的是在大约为体温的温度。它优选包括一种聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。这种嵌段共聚物的具有代表性的例子为Poloxamer 407(LutrolF 127,BASF公司，德国)。
其它本领域技术人员所知的惯用的眼药可接受赋形剂和添加剂可以包含在上述组合物中，例如下面所提及的类型的赋形剂和添加剂，尤其是载体，稳定剂，增溶剂，张力提高试剂，缓冲剂物质，防腐剂，增稠剂，络合剂及其它赋形剂。这些组合物可用下述已知的方法制备，例如将活性组分与相应的赋形剂和/或添加剂混合形成相应的眼药组合物。
本发明中所使用的载体为尤其适应于局部给药的载体，例如为水，水和与水互溶的溶剂例如C1-C7烷醇的混合物，植物油或矿物油包含0.5-5％重量的羟乙基纤维素，油酸乙酯，羧甲基纤维素，聚乙烯-吡咯烷酮，和其他用于眼药的无毒的水溶性聚合物，例如纤维素衍生物，诸如甲基纤维素，羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素，及羟丙基纤维素，丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐诸如聚丙烯酸或乙基丙烯酸盐，聚丙烯酰胺，天然产物诸如明胶，藻酸盐，果胶，黄蓍胶，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉菜胶，琼脂和阿拉伯树胶，淀粉衍生物诸如淀粉乙酸酯，羟基丙基淀粉，以及其它合成产物诸如聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基甲基醚，聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸诸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)，或这些聚合物的混合物。优选的载体为水，纤维素衍生物，诸如甲基纤维素，羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素，及羟丙基纤维素，中性的聚羧乙烯，或它们的混合物。载体的浓度为，例如，活性组分浓度的1-100000倍的范围。
用于软膏的载体和进一步的赋形剂是本领域所熟知的，典型的为下述实施例6所描述的那些。
用于本发明眼药组合物的增溶剂，例如，为四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇酯，甘油醚，或这些化合物的混合物。特别优选的增溶剂的特例为一种蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如商业化产品Cremophor EL或Cremophor RH 40。蓖麻油和环氧乙烷的反应产物被证明是特别好的增溶剂，眼睛对其的耐受力极好。另外一种优选的增溶剂为泰洛沙泊(tyloxapol)。所使用的浓度特别依赖于活性组分的浓度。典型的加入量为足以使活性组分溶解。例如，增溶剂的浓度为活性组分的0.1到5000倍。
缓冲剂，张力提高试剂和不同于季铵盐的防腐剂也可以用于本发明的眼药组合物中。
缓冲剂物质的实例有乙酸盐，抗坏血酸盐，硼酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，乳酸盐，磷酸盐，丙酸盐，及TRIS(三羟甲基氨基甲烷)缓冲剂。三羟甲基氨基甲烷和硼酸盐缓冲剂是优选的缓冲剂。缓冲剂的加入量为，举例的，保证和保持一种生理上能承受的pH范围所必须的量。pH范围典型的在5到9的范围，优选为5.2到8.5，更优选在5.5到8.2范围。
张力提高试剂，举例的，为离子化合物，例如碱金属或碱土金属卤化物，例如，举例的，CaCl2,KBr,KCl,LiCl,NaI,NaBr或NaCl，或硼酸。非离子张力提高试剂举例的为，尿素，甘油，山梨醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。例如，可向已经准备好的眼药组合物中加入足够的张力提高试剂，重量克分子渗透浓度在约50-1000毫渗摩(mOsmol)，优选为100到400毫渗摩(mOsmol)，更优选为200到400毫渗摩(mOsmol)，最优选为250到350毫渗摩(mOsmol)。
防腐剂的例子为季铵盐例如苯扎氯铵，氯苄羟乙铵或多聚季铵盐(plyquats)(加拿大专利号为CA1069522的专利所公开的聚合的季铵盐)，硫代水杨酸的烷基汞盐例如，举例的为，硫柳汞，苯基硝酸汞，苯基乙酸汞，或苯基硼酸汞，对羟基苯甲酸酯，例如，举例的，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，醇类，例如，举例的，氯丁醇，苄基醇或苯基乙醇，胍衍生物，例如，举例的，氯己胍(氯海克西定(chlorohexidine))或聚六亚甲基双胍，或山梨酸。优选的防腐剂为季铵盐，烷基汞盐和对羟基苯甲酸酯。在适宜的情况下，可向眼药组合物中加入足够的防腐剂以保证在使用过程中不被细菌和真菌二次污染。
眼药组合物可以进一步包含无毒的赋形剂，例如，乳化剂，湿润剂或填料，例如聚乙二醇200,300,400和600，或聚乙二醇Carbowax 1000,1500,4000,6000和10000。如果需要也可以使用如下所列的其它赋形剂，但并不以任何方式限制可能使用的赋形剂的范围。它们特别的为络合剂，诸如EDTA二钠盐或EDTA，抗氧剂，例如抗坏血酸，乙酰基半胱氨酸，半胱氨酸，亚硫酸氢钠，丁基-羟基苯甲醚，丁基-羟基甲苯；稳定剂，例如硫脲，山梨硫醇，二辛基硫代琥珀酸钠盐，或一硫代甘油；或其它赋形剂，例如，月桂酸山梨醇酯，三乙醇胺油酸酯或棕榈酸酯。优选的赋形剂为络合剂，例如EDTA二钠盐。赋形剂的加入量及类型根据特殊的需要来定的，通常在重量的约0.0001到约90％。
本发明还涉及一种保护个体的眼睛的方法，优选为人类个体，以防止UV辐射和臭氧破坏，该方法包括向需要的个体给与包含维生素A和维生素E的眼药组合物的治疗。该给药典型的为常规给药，例如每天1-5次每次一滴，优选为每天1-3次每次一滴，但也可以每隔一小时给药一次。
在夏季，UV辐射和臭氧暴露会达到对眼睛产生伤害的程度。本发明的组合物可以过滤掉有害的UV辐射，特别是UV-A和UV-B辐射。我们惊奇的发现维生素A和维生素E相结合显示出强的抗UV能力。除了所述的UV保护作用外，上述组合物同时还具有对臭氧的保护作用。所述臭氧通常在维生素E的抗氧化作用下失去活性。除了上述的保护作用外，眼睛对上述的眼药组合物还具有极好的耐受性，可以允许经常使用。
本发明将在下面非限制性实施例被具体描述。
实施例1(凝胶) 2g Collidon 90F 1g Na2EDTA 15g Mowiol(PVA) 0.1g 苯扎氯铵(BAK) 至pH5.7-5.9 硼酸 10g 维生素E，水溶性0.5g/g 12g 维生素A，水溶性100’000IU/g 0.1g 七叶甙 至1000ml 去离子水
实施例2(凝胶) 0.1g Benalkonium chloride(BAK) 1g Na2EDTA 40g Mowiol(PVA) 至pH5.7-5.9 硼酸 10g 维生素E，水混溶性0.5g/g 12g 维生素A，水混溶性100’000IU/g 0.1g 七叶甙 至1000ml 去离子水
实施例3(热凝胶) 0.1g 苯扎氯铵(BAK) 1g Na2EDTA 150g Lutrol F127 至pH5.7-5.9 硼酸 10g 维生素E，水混溶性0.5g/g 12g 维生素A，水混溶性100’000IU/g 0.1g 七叶甙 至1000ml 去离子水
实施例4(滴眼液) 0.1g 苯扎氯铵(BAK) 1g Na2EDTA 40g Mowiol(PVA) 1.4g 硼砂 16.2g 硼酸 10g α-生育酚乙酸酯，水混溶性0.5g/g 10g 维生素A棕榈酸酯，水混溶性100’000IU/g 4.0g 甲基羟丙基纤维素 至1000ml 去离子水
实施例5(凝胶) 0.1g 西曲溴棕 0.5g Na2EDTA 3.5g Carbomer980(聚羧乙烯) 5.9g 三羟甲基氨基甲烷 16.0g 甘油 10g α-生育酚乙酸酯，水混溶性0.5g/g 10g 维生素A棕榈酸酯，水混溶性100’000IU/g 至1000ml 去离子水
实施例6(软膏) 25.7g 十六烷基硬脂醇 164.3g 羊毛脂 252.44g 液体石蜡 550.7g 白矿脂 0.19g α-生育酚，0.1mg/g 6.67g 维生素A乙酸酯，油状浓缩物1’500’000IU/g 至1000ml 软膏
实施例7(滴眼液) 1g Na2EDTA 40g Mowiol(PVA) 1.4g 硼砂 16.2g 硼酸 10g α-生育酚乙酸酯，水混溶性0.5g/g 10g 维生素A棕榈酸酯，水混溶性100’000IU/g 4.0g 甲基羟丙基纤维素 至1000ml 去离子水
实施例8(凝胶) 0.5g Na2EDTA 3.5g Carbomer980(carbopol) 5.9g 三羟甲基氨基甲烷 16.0g 甘油 10g α-生育酚乙酸酯，水混溶性0.5g/g 10g 维生素A棕榈酸酯，水混溶性100’000IU/g 至1000ml 去离子水
实施例9：
1.25g实施例5中的凝胶用100ml的去离子水稀释。将此高度稀释的溶液用紫外分光光度计测定，证明该眼药凝胶即使在低浓度下也显示出明显的紫外吸收(类似于向眼睛给药时眼泪对该凝胶的稀释)。
用Perkin Elmer,Lambda 15型紫外/可见分光光度计记录紫外光谱。记录了两个最大吸收，即在329.2nm(相对吸收值为0.705)和在286.4nm(相对吸收值为0.539)。
实施例10：
臭氧保护作用通过测定臭氧在水中的降解来进行研究。使用含有0.25ppm臭氧的用臭氧饱和的纯去离子水。下表中列出的数据表明了含有0.25ppm臭氧的水溶液在(1)没有任何处理，或用本发明的(2),(3)，和(4)凝胶处理的条件下臭氧浓度随时间的下降。在所述表中，第(2)栏提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有1g实施例5中的凝胶的数据，第(3)栏提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有2g实施例5中的凝胶的数据，第(4)栏提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有4g实施例5中的凝胶的数据。时间(分钟) 臭氧浓度(ppm) (1) (2) (3) (4) 0 0.25 0.25 0.25 0.25 10 0.22 0.16 0.13 0.12 15 0.20 0.14 0.12 0.10 30 0.18 0.14 0.10 0.09 60 0.15 0.10 0.08 0.08