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1、10申请公布号CN102321041A43申请公布日20120118CN102321041ACN102321041A21申请号201110203674822申请日20110720C07D263/2020060171申请人北京赛科药业有限责任公司地址100021北京市朝阳区百子湾西里金海商富中心402（A）号楼21层72发明人张益坤贾贵鹏刘志凌邹江刘蕴秀杨琰74专利代理机构北京华科联合专利事务所11130代理人王为54发明名称一种利奈唑胺的制备方法57摘要利奈唑胺LINEZOLID是一种结构全新的抗菌药，该药物在治疗耐药革兰阳性菌和结核杆菌感染方面效果显著。本发明涉及一种利奈唑胺的合成方法，包括。
2、如下步骤S环氧氯丙烷与叠氮化钠反应得到1叠氮基3氯2丙醇，再与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯环合，最后经还原、乙酰化反应得到利奈唑胺。本发明涉及的方法所用原料价格低廉易得，工艺过程简单，产品收率较高，为利奈唑胺的工业化生产提供了一条新的道路。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页CN102321046A1/2页21一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯先经过环合反应，再经过还原，乙酰化反应得到利奈唑胺，合成路线为2根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应采用S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉。
3、苯基氨基甲酸乙酯反应，在强碱性条件下进行，所用碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钾或丁基锂中的一种或者几种。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯反应，在干燥的极性非质子溶剂中进行，所用溶剂选自N、N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或者几种。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯反应，反应温度为1070之间5根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯反应，是在氮气保护下进行。6根据权利要求1所述的。
4、方法，其特征在于，所述还原反应的还原剂为钯碳、水合肼、锌粉、铁粉等。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化反应，酰化试剂为醋酐或乙酰氯，缚酸剂为吡啶、三乙胺、N、N二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或者几种。8根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯由3氟4吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应得到。9根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3氟4吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应生成N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯，在缚酸剂存在下进行，缚酸剂包括吡啶、三乙胺、N、N二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。10根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3氟4吗啉基苯胺与氯甲。
5、酸乙酯反应生成N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯，反应溶剂包括水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、N、N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯等。11根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3氟4吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应生成N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯，反应温度为050。12根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线如下1环合反应将N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯加入到DMF中，氮气保护下滴加叔丁醇锂的THF溶液，温度不高于20，滴毕，降温至0左右，加入S1叠氮基3氯2丙醇，权利要求书CN102321041ACN102321046A2/2页3室温搅拌24H。
6、，加入适量水，析出棕色固体，过滤，用甲醇重结晶，得S33氟4吗啉苯基5叠氮甲基1，3恶唑烷2酮；2还原反应将S33氟4吗啉苯基5叠氮甲基1，3恶唑烷2酮加入到乙醇中，搅拌下加入三氯化铁和活性炭，加热至回流，滴加85水合肼，滴毕同温反应5H，热过滤，滤液蒸除溶剂得到淡黄色产物S33氟4吗啉苯基5氨甲基1，3恶唑烷2酮；3酰化反应将S33氟4吗啉苯基5氨甲基1，3恶唑烷2酮加入到乙醇中，加入吡啶，05下滴加乙酸酐，滴毕室温反应1H，过滤得利奈唑胺。权利要求书CN102321041ACN102321046A1/7页4一种利奈唑胺的制备方法技术领域0001本发明涉及药学领域，涉及一种药物的合成方法，具。
7、体涉及利奈唑胺的合成方法。背景技术0002利奈唑胺是由PHARMACIAUPJOHN公司开发研制的第一个吗恶唑烷酮类抗菌药物。2000年4月18日美国FDA批准利奈唑胺用于治疗VRE引起的菌血症、MR2SA引起的院内肺炎和综合性皮肤感染以及PRS引起的菌血症。该药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。0003利奈唑胺作为全新恶唑烷酮类合成抗菌药，是通过与核蛋白体50S亚单位上与30S亚基的结合点，以阻止70S起始复合物的形成，即阻断细菌蛋白的合成所需的起始复合物的形式，从而发挥抗菌作用的。而以往的抗菌药物均未将。
8、此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位，由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性。0004关于利奈唑胺的合成路线，国内外专利和期刊报道的有很多，其中主要的利奈唑胺合成路线如下0005专利EP0717738；JP1997502436；WO9507271；US5688792；CN1215393等公开了如下路线00060007专利WO2007116284；CN101415694公开了如下路线0008说明书CN102321041ACN102321046A2/7页50009专利WO02085849公开了如下路线00100011专利CN1017。
9、74978公开了如下路线00120013专利CN1673224公开了如下路线0014说明书CN102321041ACN102321046A3/7页60015专利US7307163公开了如下路线00160017TETRAHEDRONLETT，1999，402648554856；SYNTHCOMMUN，1997，271017111724报道了如下路线00180019ORGLETT，2008，101019351938报道了如下路线0020说明书CN102321041ACN102321046A4/7页70021HETRAHEDRONLETT，2008，491930603062报道了如下路线002200。
10、23ORGLETT，2003，5963报道了如下路线00240025专利CN1772750公开了如下路线00260027中国药物化学杂志，2005，1528993报道了如下路线说明书CN102321041ACN102321046A5/7页800280029专利CN200910101973公开了如下路线00300031上述路线或需要78低温反应，或用到毒性大的光气，或路线繁琐、收率低，成本高，对环境污染严重，在工业上有一定的局限性，不利于利奈唑胺的工业化生产。发明内容0032本发明涉及一种新的利奈唑胺合成方法。发明人在前人的基础上对利奈唑胺的合成方法进行了深入的研究，发现一条新的路线，即1叠氮基。
11、3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯环合，经还原、乙酰化反应得到利奈唑胺。此路线不需要78低温反应和毒性大的光气，原料价格低廉易得，工艺过程简单，产品收率较高，一定程度上克服了其他路线在工业上的局限性，为利奈唑胺的工业化生产提供了新的路线。0033本发明的合成路线如下00340035本发明内容之一为，S1叠氮基3氯2丙醇与N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯环合得到R5叠氮甲基33氟4吗啉基苯基恶唑烷2酮。0036对于环合反应的条件，在强碱性条件下进行，所用碱包括叔丁醇锂、叔丁醇钾、丁基锂等强碱，优选叔丁醇锂。0037对于环合反应所用溶剂，在干燥的极性非质子溶剂中进行，所用溶剂包括N、说明书CN1。
12、02321041ACN102321046A6/7页9N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环等，优选N、N二甲基甲酰胺、四氢呋喃。0038对于环合反应的温度，反应温度为1070之间，优选室温进行反应。0039对于环合反应的环境，最好在氮气保护下进行，水分会影响反应。0040对于还原反应，还原剂包括钯碳、水合肼、锌粉、铁粉等。0041本发明内容之一为，由3氟4吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯发生胺的乙氧甲酰化反应，得到N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯。0042对于乙氧甲酰化反应的条件，在缚酸剂存在下进行，缚酸剂包括吡啶、三乙胺、N、N二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。0043对于乙氧甲酰化反应的溶。
13、剂，反应溶剂包括水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、N、N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯等。0044对于乙氧甲酰化反应的温度，反应温度为050。0045本发明对现有技术进行了改进，本发明的合成路线中不需要78低温反应，不会产生毒性大的光气，本发明的线路更加简单，成本低廉，不会对周围环境产生影响，最终产物收率高，纯度高。具体实施方案0046通过以下实施例对本发明作进一步说明，但不起到限制作用。0047实施例一S1叠氮基3氯2丙醇的制备0048将S环氧氯丙烷50G，0543MOL、氯化铵145G，0272MOL加入到200ML乙醇和50ML水中，搅。
14、拌5MIN，加入叠氮化钠371G，0571MOL，室温反应48H，蒸除乙醇，加入大量水溶解无机盐，二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷的黄色液体S1叠氮基3氯2丙醇515G，70。0049实施例二3氟4吗啉硝基苯的制备0050将吗啉584ML，0066MOL，碳酸钾45G，0033MOL加入到20ML乙醇中，室温下滴加3，4二氟硝基苯10G，0063MOL，滴毕，加热至回流，3H后反应完全，停止反应，降至室温，有大量固体析出，加入到50ML水中，搅拌过滤，干燥得产物3氟4吗啉硝基苯138G，97。0051实施例三3氟4吗啉苯胺的制备0052将3氟4吗啉硝基苯113G，005MOL加入到23ML乙醇和3M。
15、L水的混合溶液中，再加入氯化铵134G，0025MOL和冰醋酸115ML，001MOL，搅拌加热，温度至70时分批加入铁粉14G，025MOL，分加完毕后回流反应34H，薄层检测反应完全，停止反应，热过滤，滤饼用12ML乙醇回流05H，再进行热过滤，合并乙醇溶液，活性炭脱色，蒸除绝大部分乙醇，过滤，滤饼用少量乙醇洗，干燥得产物3氟4吗啉苯胺735G，75。0053实施例四N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯的制备0054将3氟4吗啉苯胺10G，0051MOL加入到30ML丙酮中，搅拌下加入碳酸氢钠47G，0056MOL的饱和水溶液，降温至0，滴加氯甲酸乙酯58G，00535MOL，控制温度不高于5，滴。
16、毕，同温反应1H，室温反应57H，将反应液倒入到冰水中，搅拌05H，析出大量白色固体，过滤，干燥得产物N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯1286G，94。说明书CN102321041ACN102321046A7/7页100055实施例五S33氟4吗啉苯基5叠氮甲基1，3恶唑烷2酮的制备0056将N3氟4吗啉苯基氨基甲酸乙酯25G，00093MOL加入到5MLDMF中，氮气保护下滴加叔丁醇锂224G，00279MOL的THF10ML溶液，温度不高于20，滴毕，降温至0左右，加入S1叠氮基3氯2丙醇25G，00186MOL，室温搅拌24H，加入20ML水，析出棕色固体，过滤，用甲醇重结晶，得粉白色固体S。
17、33氟4吗啉苯基5叠氮甲基1，3恶唑烷2酮224G，75。0057实施例六S33氟4吗啉苯基5氨甲基1，3恶唑烷2酮的制备0058将S33氟4吗啉苯基5叠氮甲基1，3恶唑烷2酮1G，00031MOL加入到5ML乙醇中，搅拌下加入三氯化铁005G，000031MOL和活性炭011G，00093MOL，加热至回流，滴加85水合肼18ML，0031MOL，滴毕同温反应5H，热过滤，滤液蒸除溶剂得到淡黄色产物S33氟4吗啉苯基5氨甲基1，3恶唑烷2酮078G，85。0059实施例七利奈唑胺的制备0060将S33氟4吗啉苯基5氨甲基1，3恶唑烷2酮035G，00012MOL加入到4ML乙醇中，加入吡啶012ML，00014MOL，05下滴加乙酸酐017ML，00018MOL，滴毕室温反应1H，过滤得利奈唑胺037G，92。说明书CN102321041A。