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抗病毒化合物
    本申请要求以下申请的权益并且将其全部内容引入作为参考 ： 2009 年 6 月 11 日 申 请 的 美 国 临 时 申 请 No.61/186,291， 2009 年 9 月 16 日 申 请 的 美 国 临 时 申 请 No.61/242,836， 和 2009 年 9 月 18 日申请的美国临时申请 No.61/243,596。
     技术领域 本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒 (″ HCV″ ) 的复制的化合物。本发明还涉及 包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗 HCV 感染的方法。
     背景技术 HCV 是一种 RNA 病毒， 其属于黄病毒科 (Flaviviridae family) 中的丙型肝炎病毒 属 (Hepacivirus genus)。 包裹 HCV 病毒粒子包含正股 RNA 基因组， 其在单个不间断的开放 读码框中编码全部已知的病毒 - 特异的蛋白质。开放读码框包括大约 9500 个核苷酸并且 编码单个约 3000 个氨基酸的巨大多蛋白。 多蛋白包括芯蛋白， 包裹蛋白 E1 和 E2， 膜结合蛋
     白 P7， 和非结构性蛋白 NS2、 NS3、 NS4A、 NS4B、 NS5A 和 NS5B。
     HCV 感染与进行性肝病状 ( 包括肝硬化和肝细胞癌 ) 有关。慢性丙型肝炎可以用 与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素 -α 治疗。由于许多使用者遭受副作用， 效力和可容许 性的显著限制仍然存在， 病毒从身体中消除常常是不充分的。因此， 需要新药来治疗 HCV 感 染。 发明内容 本发明特征在于式 I， I A， IB， IC 和 ID 的化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可 以抑制 HCV 的复制并且因此可用于治疗 HCV 感染。
     本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括另外 的治疗剂， 如 HCV 解旋酶抑制剂， HCV 聚合酶抑制剂， HCV 蛋白酶抑制剂， HCV NS5A 抑制剂， CD81 抑制剂， 亲环素抑制剂， 或内部核糖体进入位点 (IRES) 抑制剂。
     本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制 HCV 复制的方法。该方法 包括使感染 HCV 病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触， 由此抑制 HCV 病毒在细胞中的复 制。
     另外， 本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗 HCV 感 染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者， 由此降低 HCV 病毒在患者中的血液或组织水平。
     本发明特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗 HCV 感染的药物的用 途。
     此外， 本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
     在以下详细说明中， 本发明的其它特征、 目标和优点是可见的。然而， 应当理解详 细说明， 虽然表明本发明的优选的实施方案， 仅仅作为示例给出， 而非进行限制。由详细说
     明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
     详细说明
     本发明特征在于具有式 I 的化合物， 和其可药用盐，
     其中 ：
     X 是 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 并且任选地被一个或多个 RA 取代 ；
     L1 和 L2 各自独立地选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基， 其 每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 RL 取代 ；
     L3 是化学键或 -LS-K-LS′ -， 其中 K 选自化学键， -O-， -S-， -N(RB)-， -C(O)-， -S( O)2-， -S(O)-， -OS(O)-， -OS(O)2-， -S(O)2O-， -S(O)O-， -C(O)O-， -OC(O)-， -OC(O)O-， -C(O) -N(RB)C(O)-， -N(RB)C(O)O-， -OC(O)N(RB)-， -N(RB)S(O)-， -N(RB)S(O)2-， -S(O) N(RB)-， N(RB)-， -S(O)2N(RB)-， -C(O)N(RB)C(O)-， -N(RB)C(O)N(RB ′ )-， -N(RB)SO2N(RB ′ )-， 或 -N(RB)S(O)N(RB′ )- ；
     A 和 B 各自独立地是 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 并且各自独立地任选被一个 或多个 RA 取代 ；
     D 是 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； 或 D 是氢 或 RA ；
     Y 选自 -T′ -C(R1R2)N(R5)-T-RD， -T′ -C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， -LK-T-RD， 或 -LK-E ；
     R1 和 R2 各自独立地是 RC， 并且 R5 是 RB ； 或 R1 是 RC， 并且 R2 和 R5， 与它们所连接的 原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R3， R4， R6， 和 R7 各自独立地是 RC ； 或 R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 和 R7， 与它们 所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元碳环或杂环 ；
     Z 选 自 -T ′ -C(R8R9)N(R12)-T-RD， -T ′ -C(R10R11)C(R13R14)-T-RD， -LK-T-RD， 或 -LK-E ；
     R8 和 R9 各自独立地是 RC， 和 R12 是 RB ； 或 R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一 起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R10， R11， R13， 和 R14 各自独立地是 RC ； 或 R10 和 R13 各自独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们 所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元碳环或杂环 ；
     T 和 T ′ 各 自 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 化 学 键， -LS-， -LS-M-LS ′ -， 或 -LS-M-LS ′ -M ′ -LS ″ -， 其中 M 和 M ′各自独立地在每一次出现时选自化学键， -O， -S-， -N(RB)-， -C(O)-， -S(O)2-， -S(O)-， -OS(O)-， -OS(O)2-， -S(O)2O-， -S(O)O-， -C(O) O-， -OC(O)-， -OC(O)O-， -C(O)N(RB)-， -N(RB)C(O)-， -N(RB)C(O)O-， -OC(O)N(RB)-， -N(RB) S(O)- ，-N(R B )S(O) 2 - ，-S(O)N(R B )- ，-S(O) 2 N(R B )- ，-C(O)N(R B )C(O)- ，-N(R B )C(O) N(RB′ )-， -N(RB)SO2N(RB′ )-， -N(RB)S(O)N(RB′ )-， C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 并且 其中所述 C3-C12 碳环和 3- 至 12- 元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个
     RA 取代 ；
     LK 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 化 学 键， -LS-N(RB)C(O)-LS ′ - 或 -LS-C(O) N(RB)-LS′ - ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基， 其每个在每一次出现时独立地 任选被一个或多个 RL 取代 ； 或 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立 地任选被一个或多个 RA 取代 ；
     E 独立地在每一次出现时选自 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 并且在每一次出现 时独立地任选被一个或多个 RA 取代 ；
     RD 各自独立地在每一次出现时选自氢或 RA ；
     RA 独立地在每一次出现时选自卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE， 其中两个相邻 RA， 与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任何原子一 起， 可能任选地形成碳环或杂环 ；
     RB 和 RB′各自独立地在每一次出现时选自氢 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 其中在 RB 或 RB′中的每个 3 元 -6 元碳环或杂环在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基 ；
     RC 独立地在每一次出现时选自氢， 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰 氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出 现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 或 3 元 -6 元碳环或杂 环； 其中在 RC 中的每个 3 元 -6 元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔 基；
     RE 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -O-RS， -S-RS， -C(O)RS， -OC(O)RS， -C(O) ORS， -N(RSRS ′ )， -S(O)RS， -SO2RS， -C(O)N(RSRS ′ )， -N(RS)C(O)RS ′， -N(RS)C(O) N(RS ′ RS ″ )， -N(RS)SO2RS ′， -SO2N(RSRS ′ )， -N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -N(RS)S(O)N(RS ′ RS″ )， -OS(O)-RS， -OS(O)2-RS， -S(O)2ORS， -S(O)ORS， -OC(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS′， -OC(O) N(RSRS′ )， -N(RS)S(O)-RS′， -S(O)N(RSRS′ ) 或 -C(O)N(RS)C(O)-RS′ ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取 代： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代 基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基 ；
     RL 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 卤 素， 硝 基， 氧 代， 膦 酰 氧 基， 磷 酰， 硫 代， 氰 基， -O-RS， -S-RS， -C(O)RS， -OC(O)RS， -C(O)ORS， -N(RSRS′ )， -S(O)RS， -SO2RS， -C(O)N(RSRS′ ) 或 -N(RS)C(O)RS′ ； 或 C3-C6 碳环 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷 酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基 或 C2-C6 卤代炔基 ； 其中两个相邻 RL， 与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任 何原子一起， 可能任选地形成碳环或杂环 ；
     LS， LS′和 LS″各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚 烯基或 C2-C6 亚炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 RL 取代 ； 和
     RS， RS′和 RS″各自独立地在每一次出现时选自氢 ； C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟 基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基或 3 元 -6 元碳环或杂 环； 或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 其中在 RS， RS′或 RS′中的每个 3 元 -6 元碳环或杂环在每一 次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤 代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     A 和 B 优 选 独 立 地 选 自 C5-C6 碳 环 ( 例 如 苯 基 )， 5- 至 6- 元 杂 环 ( 例 如 吡 啶 基 或 噻 唑 基 )，或 8- 至 12- 元 双 环 如其中 Z1 独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2， Z2 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH， Z3 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH， Z4 独立地在每 一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2， 并且 W1， W2， W3， W4， W5 和 W6 各自独立地在每一次出现时选自 CH 或 N。A 和 B 各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。
     更 优 选 地， A 选 自 C5-C6 碳 环， 5- 至 6- 元 杂 环，并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B 选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环，并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； 其中 Z1， Z2， Z3， Z4， W1， W2， W3， W4， W5， W6 是如上所定义的。优选地， Z3 是 N 和 Z4 是 NH。例如， A 可以选自苯基 ( 例如 )， 吡啶基 ( 例如 )， 噻唑基 ( 例如 )， ( 例如)， 或( 例如 )， 吡啶基 ( 例如)， 并且任选地 )， 噻被一个或多个 RA 取代 ； 和 B 可以选自苯基 ( 例如15102333772 A CN 102333786说)，明书)， 或5/358 页唑基 ( 例如( 例如( 例如)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。高度优选地， A和B 都是苯基 ( 例如 A 和 B 都是 或A是 并且 B 是 )。 还高度优选地， A是 或A是 并且 B 是 并且 B 是 或A是并且 B 是或A是并且 B 是其中每个 A 和 B 独立地任选被一个或多个 RA 取代。
     D 优选地选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元双环， 并且任选地被一个 或多个 RA 取代。D 还可能优选地选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 并且任选地被一 个或多个选自 RL 的取代基取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环 ( 例如苯基 )， 5- 至 6- 元杂环 ( 例如吡啶基， 嘧啶基， 噻唑基 )， 或 6- 至 12- 元双环 ( 例如茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑基， 苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基 )， 并且被一个或 多个 RM 取代， 其中 RM 是卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE。还优选地， D 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地， D 是苯基， 并且被一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是如上所定义的。 高度优选地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。
     D 还 优 选 地 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 任 选 被 一 个 或 多 个 RA 取 代。 更 优 选 地 D 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 并 且 被 一 个 或 多 个 RM 取 代。 高 度 优 选 地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。D 还优选地是茚 满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 或吲唑基， 并且任选地被一个或多 个 RA 取代。更优选地 D 是茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑 基， 或苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基， 并且被一个或多个 RM 取代。高度优选地， D是并且任选地被一个或多个 RM取代。 优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。更优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。 高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。
     还优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 或 氰基 ； 或 RM 是 -LS-RE， 其中 LS 是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 RE 是 -N(RSRS′ )， -O-RS， -C(O) R S ，-C(O)OR S ，-C(O)N(R S R S ′ ) ，-N(R S )C(O)R S ′，-N(R S )C(O)OR S ′，-N(R S ) SO2RS ′， -SO2RS， -SRS， 或 -P(O)(ORS)2， 其中 RS 和 RS ′可以， 例如， 每个独立地在每一次出 现时选自 (1) 氢或 (2) 任选在每一次出现时被一个或多个卤素、 羟基、 -O-C1-C6 烷基或 3- 至 6- 元杂环取代的 C1-C6 烷基 ； 或 RM 是 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在 每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元
     杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟 基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯 基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。 更优选地， RM 是卤素 ( 例如氟， 氯， 溴， 碘 )， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 或 C1-C6 烷基 ( 例如 甲基， 异丙基， 叔丁基 )， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一 个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 氰基， 或羧基。例如 RM 是 CF3 ， -C(CF3)2-OH， -C(CH3)2-CN， -C(CH3)2-CH2OH， 或 -C(CH3)2-CH2NH2。还优选地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 化 学 键 和 RE 是 -N(RSRS ′ )， -O-RS， -N(RS)C(O)ORS ′， -N(RS)SO2RS ′， -SO2RS， 或 -SRS。例如， 在 LS 是化学键的情况下， RE 是 -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2) ； -N(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )2( 例 如 -N(CH2CH2OMe)2) ； -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 -O-C1-C6 烷基 ( 例如 -O-Me， -O-Et， -O- 异丙基， -O- 叔 基 )( 例如 -N(CH3)(CH2CH2OMe)) ； 丁 基， -O- 正 己 基 ) ； -O-C1-C6 卤 代 烷 基 ( 例 如 -OCF3， -OCH2CF3) ； -O-C1-C6 亚 烷 基 - 哌 -N(C1-C6 烷 基 )C(O)OC1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)C(O) 啶 ( 例 如 -O-CH2CH2-1- 哌 啶 基 ) ； O-CH2CH(CH3)2)， -N(C1-C6 烷 基 )SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)SO2CH3) ； -SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -SO2Me) ； -SO2C1-C6 卤代烷基 ( 例如 -SO2CF3) ； 或 -S-C1-C6 卤代烷基 ( 例如 SCF3)。还优选 地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-， -C(CH3)2-， -C(CH3)2-CH2-) 和 RE 是 -O-RS， -C(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS ′， 或 -P(O)(ORS)2。例如 RM 是 -C1-C6 亚烷基 -O-RS( 例 如 -C(CH3)2-CH2-OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -C(O)ORS( 例 如 -C(CH3)2-C(O)OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -N(RS)C(O)ORS ′ ( 例 如 -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3) ； 或 -C1-C6 亚 烷 基 -P(O)(ORS)2( 例 如 -CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。例如 RM 是环烷基 ( 例如环丙基， 2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 -1- 基， 环己基 )， 苯基， 杂环基 ( 例如吗啉 -4- 基， 1， 1- 二氧化硫代 吗啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基， 4- 甲基哌嗪 -1- 基， 4- 甲氧基羰基哌嗪 -1- 基， 吡咯 烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基， 4- 甲基哌啶 -1- 基， 3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基， 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基， 四氢吡喃 -4- 基， 吡啶基， 吡啶 -3- 基， 6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )。高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基 ( 例如叔丁基， CF3)。
     X 优选地是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元双环， 并且任选地被一个或 多个 RA 取代。X 还可能是任选地被一个或多个 RA 取代的 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 其中 在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。还优选地， X是其中 X3 是 C(H) 或优选地 N 并且直接连接到 -L3-D ； X4 是 C2-C4亚烷基， C2-C4 亚烯基或 C2-C4 亚炔基， 其每个任选地包含一或两个选自 O、 S 或 N 的杂原子 ； 和 X 任选地被一个或多个 RA 取代， 并且在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起，可能任选地形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。另外， X 可以是其中 X3 是 C 并且直接连接到 -L3-D， X4 是 C2-C4 亚烷基， C2-C4 亚烯基或 C2-C4 亚炔基， 其每个 任选地包含一或两个选自 O、 S 或 N 的杂原子， 并且 X 任选地被一个或多个 RA 取代， 并且在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。
     例 如， X 可以是其中 X1 独立地在每一次出现时选 自 CH2， O， S 或 NH， X2 独立地在每一次出现时选自 CH 或 N， X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D， 并且 X3′是 C 并且直接连接到 -L3-D ； X 任选地被一个或多个 RA 取代， 并且在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。对于另一实例， X是其中 X1 独立地在每一次出现时选自 CH2， O， S 或 NH， X2 独立地在每一次出现时 选自 CH 或 N， X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D， 并且 X3′是 C 并且直接连接到 -L3-D ； 其中 X 任 选地被一个或多个 RA 取代， 并且在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地 形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。
     高度优选地， X是其中 X3 是 C(H) 或N 并且直接连接到 -L3-D， X3′是 C 并且直接连接到 -L3-D， 其中 X 任选地被一个或多个 RA 取 代， 并且在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地形成 5- 至 6- 元碳环或 杂环。更优选地， X3 是 N。
     X 的非限制性实例包括 ：
     其中″→″表示共价连接到 -L3-D。每个 X 可以任选被一个或多个 RA 取代， 并且 在 X 上的两个相邻 RA， 与它们所连接的环原子一起， 任选地形成 5- 至 6- 元碳环或杂环。
     优选的 X 的非限制性实例包括以下吡咯烷环， 其每个任选被一个或多个 RA 取代 ：
     如所示， 在上述吡咯烷环的 2- 和 5- 位的相对立体化学可以是顺式或反式。相对 于在吡咯烷环上的任何其它位置的任何取代基来说， 在吡咯烷的 3- 或 4- 位的任选的取代 基 RA 的立体化学可以变化。取决于特定的连接到吡咯烷的取代基， 在任何碳的立体化学可 以是 (R) 或 (S)。
     优选的 X 的非限制性实例还包括以下吡咯， 三唑或硫代吗啉环， 其每个任选被一 个或多个 RA 取代 ：
     如所示， 在硫代吗啉环的 3- 和 5- 位的相对立体化学可以是顺式或反式。取决于 特定的连接到硫代吗啉的取代基， 在任何碳的立体化学可以是 (R) 或 (S)。
     L1 和 L2 优选地独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 优选地选自化学键， C1-C6 亚烷 基或 -C(O)-， L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。更优选地， L1， L2 和 L3 各 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2- 或 -CH2CH2-)， 各自独立地任选被一个或多个 L1， L2 和 L3 是化学键。 RL 取代。高度优选地，
     Y 优 选 地 选 自 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD， -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， -G-C(R1R2) N(R5)-T-RD， -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD， -N(RB)C(O)C(R3R4) C(R 6R 7)-T-R D， -C(O)N(R B)C(R 1R 2)N(R 5)-T-R D， -C(O)N(R B)C(R 3R 4)C(R 6R 7)-T-R D， -N(R B) C(O)-LS-E， 或 -C(O)N(RB)-LS-E。G 是 C5-C6 碳 环 或 5- 至 6- 元 杂 环， 如
     并且任选地被一个或多个 RA( 例如一个或多个氯或溴 ) 取代。 E 优选地是 7- 至 12- 元双环 ( 如其中 U 独立地在每一次V 和 Z20 各自独立地选自 C1-C4 亚烷基， C2-C4 亚烯基或 C2-C4 出现时选自 -(CH2)- 或 -(NH)- ； 亚炔基， 其中至少一个碳原子可以独立地任选地替换为 O， S 或 N)， 并且任选地被一个或多 个 RA 取代。更优选地， R1 是 RC， R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如)， 其任选被一个或多个 RA( 如但不限于羟基， 卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 和 R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例如烯丙基 )) 取代 ； 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA( 如但不限于羟基， 卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例如烯丙基 )) 取代。
     Y 还 可 能 选 自 -M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY ′ -M ′ -RD， -M-C(R1R2) N(R 5 )-L Y ′ -M ′ -R D ，-L S -C(R 1 R 2 )N(R 5 )-C(O)-L Y ′ -M ′ -R D ，-L S -C(R 1 R 2 ) N(R 5 )-L Y ′ -M ′ -R D ，-M-C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )-C(O)-L Y ′ -M ′ -R D ，-M-C(R 3 R 4 ) C(R6R7)-LY ′ -M ′ -RD， -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY ′ -M ′ -RD， 或 -LS-C(R3R4) C(R6R7)-LY′ -M′ -RD， 其中 M 优选地是化学键， -C(O)N(RB)- 或 -N(RB)C(O)-， M′优选地是化 学键， -C(O)N(RB)-， -N(RB)C(O)-， -N(RB)C(O)O-， N(RB)C(O)N(RB′ )-， -N(RB)S(O)- 或 -N(RB) S(O)2-， 和 LY′优选地是 C1-C6 亚烷基， 其任选被一个或多个 RL 取代。LY′， 例如， 是 C1-C6 亚 烷基如但不限于， 和任选的 RL 是取代基如但不限于苯基， -SMe， 或甲氧基。在基团 LY′中的碳处的任何立体化学可以是 (R) 或 者 (S)。更优选地， R1 是 RC， 和 R 2 和 R 5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA( 例如一个或多个羟基 ) 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 个 RA 取代。
     )， 其任选地被一个或多还优选地， Y 选自 -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD， -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD， -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD， -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD， -N(RB)CO-(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -O-RD， -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -RD， -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD， -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD， -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD， -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′ -RD， -LS-C(R1R2)N(R5)-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -RD， -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ N(RBRB′ )-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY ′ -RD， 或 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD， 其中 LY ′优选地是 C1-C6 亚烷基， 其任选被一个或多个 RL 取代。R1 可以是 RC， R2 和 R5， 与它们所连接的原子一 起， 可形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA 取代 ； 和 R3 和 R6 可以每个独立地是 RC， 和 R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 可形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。
     高度优选地， Y 选自
     -N(RB″ )CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE 或
     -C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE， 或Y是
     -G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE，
     其中 LY 是任选被一个或多个 RL 取代的 C1-C6 亚烷基， 和 RB ″各自独立地是 RB。 RB ″和 R1 各自优选地是氢或 C1-C6 烷基， 和 R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 优选地形 成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 R′ A( 如但不限于羟基， 卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例 如烯丙基 )) 取代。优选地， LY 是被一个或多个 RL 取代的 C1-C6 亚烷基， 如 C3-C6 碳环 3- 至 6- 元杂环， 其任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝 基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤 代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。高度优选地， LY 是 C1-C6 亚烷基如但不限于，( 在基团 LY 中的碳处的立体化学可 以是 (R) 或 (S))， LY 任选地被一个或多个 RL( 例如一个或多个苯基或甲氧基 ) 取代， G 优选 地是 RB″是氢 ； -C(R1R2)N(R5)- 是 LS 是化学键 ； 和 RB 是甲氧基。
     优选的 Y 的非限制性实例包括 ：
     其 中 T 和 RD 是 如 本 文 中 所 定 义 的。T， 例 如， 可 以 是 -LS-M-LS ′ -M ′ -LS ″ -，其 中 LS 是 化 学 键 ； M 是 C(O) ； LS ′ 是 C1-C6 亚 烷 基 如 但 不 限 于，其中 LS′任选被一个或多个 RL 取代 ； RL 是取 代基， 如但不限于苯基或甲氧基 ； M′是 -NHC(O)- 或 -NMeC(O)- ； LS″是化学键。 在基团 LS′ 中的碳处的任何立体化学可以是 (R) 或 (S)。RD， 例如是甲氧基。T-RD 包括但不局限于 ：T-RD 也可包括某些立体化学构型 ； 因此 T-RD 包括但不局限于 ：
     优选的 Y 的非限制性实例还包括 ：Z 优 选 地 选 自 -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD， -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD， -G-C(R8R9) N(R12)-T-RD， -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，
     -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，
     -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD， -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD， -C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD， -N(RB)C(O)-LS-E， 或 -C(O)N(RB)-LS-E。G 是 C5-C6 碳 环 或 5- 至 6- 元 杂 环， 如并 且 任 选 地 被 一 个 或 多 个 RA( 例 如 一 个 或 多 个氯 或 溴 ) 取 代。E 优 选 地 是 8- 至 12- 元 双 环 ( 如其中 U 独立地在每一次V 和 Z20 各 自 独 立 地 选 自 C1-C4 亚 烷 基， C2-C4 亚 烯 基 或 出 现 时 选 自 -(CH2)- 或 -(NH)- ； C2-C4 亚炔基， 其中至少一个碳原子独立地任选地替换为 O， S 或 N)， 并且任选地被一个或 多个 RA 取代。更优选地， R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元 杂 环 或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如))，其任选被一个或多个 RA( 如但不限于羟基， 卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例如烯丙基 )) 取代 ； 和 R10 和 R13 各自独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们所连接的原子一 起， 形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA( 如但不限于羟基， 卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例如烯丙基 )) 取代。
     Z 还可能选自 -M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -M′ -RD，
     -M-C(R8R9)N(R12)-LY′ -M′ -RD， -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -M′ -RD， -LS-C(R8R9)N(R12)-LY′ -M′ -RD，
     -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -M′ -RD，
     -M-C(R10R11)C(R13R14)-LY′ -M′ -RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -M′ -RD， 或
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY′ -M′ -RD， 其中 M 优选地是化学键， C(O)N(RB)- 或 -N(RB) C(O)-， M ′ 优 选 地 是 化 学 键， C(O)N(RB)-， -N(RB)C(O)-， -N(RB)C(O)O-， N(RB)C(O) N(RB′ )-， -N(RB)S(O)- 或 -N(RB)S(O)2-， 和 LY′优选地是 C1-C6 亚烷基， 其任选被一个或多
     个 RL 取代。LY ′例如是 C1-C6 亚烷基， 如但不限于，任选的 RL 是取代基， 如但不限于苯基， -SMe， 或甲氧基。在基团 LY′中的碳处的任何立体化学可以是 (R) 或者 (S)。更优选地， R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA( 例如一个或多个羟基 ) 取代 ； 和 R10 和 R13 各自独立地是 RC， 和 R11 和 R14， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA 取代。还 优 选 地， Z 选 自 -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-RD， -N(RB) CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD，
     -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -RD， -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD，
     -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD，
     -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD， -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′ -RD， -LS-C(R8R9)N(R12)-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -RD，
     -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -N(RBRB′ )-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′ -O-RD，
     -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY ′ -RD， 或 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD， 其中 LY ′优选 地是 C1-C6 亚烷基， 其任选被一个或多个 RL 取代。R8 可以是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原 子一起， 可形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选被一个或多个 RA 取代 ； R10 和 R13 可以每个独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们所连接的原子一 起， 可形成 5- 至 6- 元碳环 / 杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。
     高度优选地， Z 选自
     -N(RB″ )CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE 或
     -C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE，
     或 Z 是 -G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE，
     其 中 LY 是 任 选 被 一 个 或 多 个 RL 取 代 的 C1-C6 亚 烷 基， RB ″ 各 自 独 立 地 是 RB。RB ″和 R8 各自优选地是氢或 C1-C6 烷基， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元 杂 环 或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如 )， 其任选被一个或卤代 ( 例如氟 )， C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， 或 C2-C6 烯基 ( 例如 多个 RA( 如但不限于羟基， 烯丙基 )) 取代。优选地， LY 是被一个或多个 RL 取代的 C1-C6 亚烷基， 如 C3-C6 碳环 3- 至 6- 元杂环， 其任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝 基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤 代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。高度优选地， LY 是 C1-C6 亚烷基如但不限于，( 在基团 LY 中的碳处的立体化学可以是 (R) 或 (S)) ； LY 任选地被一个或多个 RL( 例如一个或多个苯基或者甲氧基 ) 取代 ； G优 选地是 RB″是氢 ； -C(R8R9)N(R12)- 是 LS 是化学键 ； 和 RE 是甲氧基。
     优选的 Z 的非限制性实例包括 ：其 中 T 和 RD 是 如 本 文 中 所 定 义 的。T 例 如 可 以 是 -LS-M-LS ′ -M ′ -LS ″ -， 其 中 LS 是 化 学 键 ； M 是 C(O) ； LS ′ 是 C1-C6 亚 烷 基，如 但 不 限 于，其中 LS′任选被一个或多个 RL 取代 ； 任选的RL 是取代基， 如但不限于苯基或甲氧基 ； M′是 -NHC(O)- 或 -NMeC(O)- ； LS″是化学键。在 基团 LS′中的碳处的任何立体化学可以是 (R) 或 (S)。RD 例如是甲氧基。T-RD 包括但不限 于：T-RD 也可包括某些立体化学构型 ； 因此 T-RD 包括但不限于 ：
     优选的 Z 的非限制性实例还包括 ：T 可以在没有限制的情况下， 独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LS ′ -， -C(O) O-LS ′ -， -C(O)-LS ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -， -C(O)-LS ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -， -N(RB) C(O)-L S ′ -N(R B )C(O)-L S ″ - ，-N(R B )C(O)-L S ′ -N(R B )C(O)O-L S ″ - ， 或 -N(RB)C(O)-LS ′ -N(RB)-LS ″ -。 优 选 地， T独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LS′ -M′ -LS″ - 或 -N(RB)C(O)-LS′ -M′ -LS″ -。更优选地， T 独立地在每一次
     出现时选自 -C(O)-LS′ -N(RB)C(O)-LS″ - 或 -C(O)-LS′ -N(RB)C(O)O-LS″ -。
     T 还 可 能 是， 例 如， -LS-M-LS ′ -M ′ -LS ″ -， 其 中 LS 是 化 学 键 ； M 是 C(O) ； LS ′ 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 )， 其 中 LS ′ 任 选 被 R T 取 代 ； 任 选 的 RT 是 选 自 以 下 的 取 代基 ： -C1-C6 烷 基， -C2-C6 烯 基， -C1-C6 烷 基 -OH， -C1-C6 烷 基 -O-C1-C6 烷 基， 3- 至 6- 元 杂 环 ( 例 如 四 氢 呋 喃 基 )， 或 C3-C6 碳 环 基 (carbocyclyl)( 例 如 苯 基， 环己基 ) ； M′ 是 -NHC(O)-， -N(Et)C(O)- 或 -N(Me)C(O)- ； 和 LS″是化学键。RD 优选地是氢， -C1-C6 烷基 ( 例如甲基 )， -O-C1-C6 烷基 ( 例如甲氧基， 叔丁氧基 )， 甲氧基甲基， 或 -N(C1-C6 烷基 )2( 例 如 -NMe2)。
     T-RD 可以是， 在没有限制的情况下，其中， 在基团 T-RD 中的碳处的立体化学可以是 (R) 或者 (S)。
     T 还可能是， 在没有限制的情况下， -LS-M-LS ′ -， 其中 LS 是化学键 ； M 是 C(O) ； )， 其 中 LS ′ 任 选 被 RT 取 代 ； 任 选 的 RT 是 选 自 以 下LS ′ 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如的取代基： -C1-C6 烷 基， -C1-C6 烷 基 -OH， -C1-C6 烷 基 -O-C1-C6 烷 基， 或 C3-C6 碳 环 基 (carbocyclyl)( 例 如 苯 基， 环 己 基 )。RD， 例 如 是 -OH ； -OC(O)Me ； -NH(C1-C6 烷 基 )( 例 如 -NHMe， -NHEt) ； -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2， -NEt2) ； 任选被一个或多个卤素， 氧代取 代的 3- 至 10- 元杂环基 ( 例如吡咯烷基， 咪唑烷基， 六氢嘧啶基， 吗啉基， 哌啶基 ) ； 任选 被 -OH 取代的 C3-C10 碳环 ( 例如环戊基 ) ； 任选被 -OH 取代的 -C1-C6 烷基 ( 例如异丙基， 3- 戊基 ) ； 或 NHRT， 其中 RT 是 3- 至 6- 元杂环基 ( 例如噻唑基， 嘧啶基 )。T-RD 包括但不限于：其 中， 在基团 T-RD 中的碳处的立体化学可以是 (R) 或者 (S)。
     对 于 式 I 的 每 个 化 合 物， LK 还 可 能 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 化 学 键； -LS′ -N(RB)C(O)-LS- ； -LS′ -C(O)N(RB)-LS- ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基， C2-C6 亚炔 基， C3-C10 碳环或 3- 至 10- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以 下的取代基取代 ： 卤素， RT， -O-RS， -S-RS， -N(RSRS′ )， -OC(O)RS， -C(O)ORS， 硝基， 氧代， 膦酰 氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基， 其中 LS 和 LS′是如上所定义的。
     对于式 I 以及如下所述的通式 IA， IB， IC 和 ID， 包括以下描述的每个实施方案， RA 优选地是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷 基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的 取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰 基； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔 基； 或 -LA-O-RS， -LA-S-RS， -LA-C(O)RS， -LA-OC(O)RS， -LA-C(O)ORS， -LA-N(RSRS′ )， -LA-S(O) RS， -LA-SO2RS， -LA-C(O)N(RSRS′ )， -LA-N(RS)C(O)RS′， -LA-N(RS)C(O)N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS)SO2RS ′， -LA-SO2N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -LA-N(RS)S(O)N(RS ′ RS ″ )， -LA -OS(O)-RS， -LA-OS(O)2-RS， -LA-S(O)2ORS， -LA-S(O)ORS， -LA-OC(O)ORS ， -LA-N(RS)C(O) ORS ′， -LA-OC(O)N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)S(O)-RS ′， -LA-S(O)N(RSRS ′ ) 或 -LA-C(O)N(RS) C(O)-RS′， 其中 LA 是化学键， C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     更优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     高度优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     LS， LS′和 LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     A 和 B 可 以 是 相 同 的 或 不 同 的。 同 样， L 1 和 L 2， 或 Y 和 Z， 或 Y-A- 和 Z-B-， 或 -A-L1- 和 -B-L2-， 可以是相同的或不同的。在有些情况下， Y-A-L1- 等同于 Z-B-L2-。在 一些其它情况中， Y-A-L1- 不同于 Z-B-L2-。
     在一种实施方案中， A 和 B 各自独立地是 5 或 6 元碳环或杂环 ( 例如苯基， 如 )， 各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。X 是 5 或 6 元碳环或杂环或 6- 至12- 元双环 ( 例如其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D) 和任选被一个或多个 RA 取代。X 的特定的实例是如上文描述的。D 是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中RM 和 RN 是如上所定义的。L1 和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。Y 是 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD， 或 -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， 和 Z 是 -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD， 或 -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1 是 RC， R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。R8 是 RC， R9 和 R12，与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个和 R10 和 R13 各自独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元 RA 取代 ； 碳环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。T 优选地独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ - 或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -。LY′各自 独立地是 LS′， 优选地， 各自独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。 T 还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -， -C(O)-LY′ -O-L -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -。 在一些情况中， Y和Z中 S″ -， 的至少一个独立地是， 或 Y 和 Z 两者独立地是， 其中 RD 的非限制性实例包括 (1)-O-C1-C6 烷基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂 环； 或 (2)C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔 基； 和 LY′的非限制性实例包括任选被卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 膦酰氧基， -O-C1-C6 烷 基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， 或 3 元 -6 元碳环或杂环取代的 C1-C6 亚烷基， 所述 3 元 -6 元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝 基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代 烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     在另一实施方案中， A是并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B是并且任选地被一个或多个 RA 取代。 Z1独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2 ； 和 Z2 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH。X 是 5 或 6 元碳环或杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D) 和任选被一个或多个 RA 取代。X 的特定的实例是如上文描述的。D 是C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。L1 和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个 或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。Y 是 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -LS-C(R3R4) C(R6R7)-T-RD， 和 Z 是 -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD 或 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1 是 RC， R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元 碳环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接到的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA取代 ； R10 和 R13 各自独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环 或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。T 优选地独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ - 或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -。LY′各自独立 地是 LS′， 优选地， 独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代 基取代。 T 还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -， -C(O)-LY′ -O-LS″ -， -C(O )-LY′ -N(RB)-LS″ -， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -。在一些情况中， Y 和 Z 中的至少一 个独立地是， 或 Y 和 Z 两者独立地是， 其中 RD 的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6 烷基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个 在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 (2) C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的 取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基 ； LY′的 非限制性实例包括任选被卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 膦酰氧基， -O-C1-C6 烷基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， 或 3 元 -6 元碳环或杂环取代的 C1-C6 亚烷基， 所述 3 元 -6 元碳环或杂 环任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦 酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     在又一个实施方案中， A 和 B 各自独立地是 5 或 6 元碳环或杂环 ( 例如 A 和 B 各自 独立地是苯基， 如 )， 和各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。X 是 5 或 6 元碳环或杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D) 和任选被一个或多个 RA 取代。X 的特定的实例是如上文描述的。D 可以是例如， C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。L1 和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个 或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。Y 是 -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -G-C(R3R4) C(R6R7)-T-RD， Z 是 -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD 或 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G 独立地是 C5-C6 碳 环或 5- 至 6- 元杂环， 如 和独立地任选被一个或多个 RA 取代。 R1 是 RC，R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且 R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。 R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA取代 ； R10 和 R13 各自独立地是 RC， 和 R11 和 R14， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳 环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。 T 优选地独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ - 或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -。 LY′各自独立地 是 LS′， 优选地， 各自独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取 代基取代。 T 还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -， -C(O)-LY′ -O-LS″ -， -C (O)-LY′ -N(RB)-LS″ -， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -。 在一些情况中， Y 和 Z 中的至少一个独立是， 或 Y 和 Z 两者独立地是，其中 RD 的非限制性实例包括 (1)-O-C1-C6 烷基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代 基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 (2)C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地 任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰 氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤 代烯基或 C2-C6 卤代炔基 ； LY′的非限制性实例包括任选被卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 膦 酰氧基， -O-C1-C6 烷基， -O-C2-C6 烯基， -O-C2-C6 炔基， 或 3 元 -6 元碳环或杂环取代的 C1-C6 亚烷基， 所述 3 元 -6 元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     在又一实施方案中， A 和 B 各自独立地是 5 或 6 元碳环或杂环 ( 例如 A 和 B 各自 )， 和各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。X 是 5 或 6 元碳独立地是苯基， 如环或杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D) 和任选被一个或多个 RA 取代。X 的特定的实例是如上文描述的。D 可以是例如， C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。 L1 和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个 或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。Y 是 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -N(RB) C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， 和 Z 是 -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD 或 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD ； 或Y 是 -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， 和 Z 是 -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD 或 -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。 R1 是 RC， R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC， 并且R4 和 R7， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如40)， 其任102333772 A CN 102333786说明书30/358 页选地被一个或多个 RA 取代。R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元杂 环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R10 和 R13 各自独立地是 RC， R11 和 R14，与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA 取代。G 独立地是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 如和独立地任选被一个或多个 RA 取代。T 优选地独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB) C(O)-LS″ - 或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -。LY′各自独立地是 LS′， 优选地， 各自独立 地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。 T 还可能， 在没 有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -， -C(O)-LY′ -O-LS″ -， -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -。在一些情况中， Y 是如上所述的和 Z 是如上所述的在一些其它情况中， Y 是如上所述的和 Z 是如上所述的
     在 又 一 实 施 方 案 中， A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如 是 ( 例 如) ，B) ；或 A 是( 例如41)， 和102333772 A CN 102333786说明书31/358 页B 是 5 或 6 元碳环或杂环 ( 例如苯基如)。A 和 B 各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。Z1 独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2 ； Z2 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH。X 是 5 或 6 元碳环或杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D) 和任选被一个或多个 RA 取代。X 的特定的实例是如上 文描述的。D 是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。L1 和 L2 各自独立并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各 地是化学键或 C1-C6 亚烷基， 自独立地任选被一个或多个 RL 取代。优选地， L 1， L2， 和 L3 是化学键。当 A 是 5 或 6 元 碳环或杂环 ( 例如苯基如 ) 时， Y 是 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD， -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， Z 是 -LS-C(R8R9) N(R12)-T-RD 或 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。 当 B 是 5 或 6 元 碳 环 或 杂 环 ( 例 如 苯 基 如 ) 时， Y 是 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD 或 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD， Z 是 -N(RB) C(O)C(R 8R 9)N(R 12)-T-R D， -N(R B)C(O)C(R 10R 11)C(R 13R 14)-T-R D， -G-C(R 8R 9)N(R 12)-T-R D 或 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1 是 RC， R2 和 R5， 与 它 们 所 连 接 的 原 子 一 起， 形 成 5- 至 6- 元杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代 ； R3 和 R6 各自独立地是 RC，与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如 并且 R4 和 R7， )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。R8 是 RC， R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元 杂 环 ( 例 如 )， 其 任 选 地 被 一 个 或 多 个 RA 取 代 ； R10 和 R13 各 自 独立地是 RC， R11 和 R14， 与它们所连接的原子一起， 形成 5- 至 6- 元碳环或者杂环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。G 独立地是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环，如和独立地任选被一个或多个 RA 取代。T 优选地独立地在每一次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ - 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -。LY ′各自独立地是 LS ′优选地， 各自独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或 多个选自 RL 的取代基取代。T 还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY ′ -LS ″ -， C(O)-LY ′ -O-LS ″ -， -C(O)-LY ′ -N(RB)-LS ″ -， 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)S(O)2-LS ″ -。在一 些情况中， 当 A 是 5 或 6 元碳环或杂环 ( 例如苯基如 ) 时， Y 是如上所述的Z 是如上所述的在 一 些 其 它 情 况 中， 当 B 是 5 或 6 元碳环或杂环( 例如苯基如) 时， Y 是如上所述的Z 是如上所述的
     在另一方面中， 本发明特征在于式 IA 的化合物和其可药用盐。其中 ：
     RNB 各自独立地选自 RB ；
     RC′各自独立地选自 RC ；
     RD′各自独立地选自 RD ；
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     A， B， D， X， L1， L2， L3， T， RA， RB， RC， 和 RD 是如式 I 中所述的。 在这方面中， A 和 B 优选地独立地选自 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 和各自独立地 )， 并且任选被一个或多个 RA 取代。 更优选地， A 和 B 中的至少一个是苯基 ( 例如 A 和 B 每一个均独立地是苯基 ( 例如 任选地被一个或多个 RA 取代。高度优选地，)， 和各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。
     D 优选地选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 8- 至 12- 元双环， 并且任选地被一个 或多个 RA 取代。D 还可能优选地选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 并且任选地被一 个或多个 RL 取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元双环， 并且被 一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE。还 优选地， D 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地， D 是苯基， 并且被一个或多其中 RM 是如上所定义的。高度优选地， D是 个 RM 取代，其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤 代， 如 F。
     D 还 优 选 地 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 任 选 被 一 个 或 多 个 RA 取 代。 更 优 选 地 D 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 并 且 被 一 个 或 多 个 RM 取 代。 高 度 优 选 地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代， 如 F。D 还优选地是茚 满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 或吲唑基， 并且任选地被一个或多 个 RA 取代。更优选地 D 是茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑 基， 或苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基， 并且被一个或多个 RM 取代。高度优选地， D是并且任选地被一个或多个RM 取代。
     优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。更优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。 高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。
     还优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 或 氰基 ； 或 RM 是 -LS-RE， 其中 LS 是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 RE 是 -N(RSRS′ )， -O-RS， -C(O) R S ，-C(O)OR S ，-C(O)N(R S R S ′ ) ，-N(R S )C(O)R S ′，-N(R S )C(O)OR S ′，-N(R S ) SO2RS′， -SO2RS， -SRS， 或 -P(O)(ORS)2， 其中 RS 和 RS′可以例如每个独立地在每一次出现时 选自 (1) 氢或 (2) 任选在每一次出现时被一个或多个卤素、 羟基、 -O-C1-C6 烷基或 3- 至 6- 元杂环取代的 C1-C6 烷基 ； 或 RM 是 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一 次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯 基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。更 优选地， RM 是卤素 ( 例如氟， 氯， 溴， 碘 )， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 或 C1-C6 烷基 ( 例如甲 基， 异丙基， 叔丁基 )， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一 个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 氰基， 或羧基。例如 RM 是 CF3 ， -C(CF3)2-OH， -C(CH3)2-CN， -C(CH3)2-CH2OH， 或 -C(CH3)2-CH2NH2。还优选地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 化 学 键 和 RE 是 -N(RSRS ′ )， -O-RS， -N(RS)C(O)ORS ′， -N(RS)SO2RS ′， -SO2RS， 或 -SRS。例如， 在 LS 是化学键的情况下， RE 是 -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2) ； -N(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )2( 例 如 -N(CH2CH2OMe)2) ； -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )( 例如 -N(CH3)(CH2CH2OMe)) ； -O-C1-C6 烷基 ( 例如 -O-Me， -O-Et， -O- 异丙基， -O- 叔 丁 基， -O- 正 己 基 ) ； -O-C1-C6 卤 代 烷 基 ( 例 如 -OCF3， -OCH2CF3) ； -O-C1-C6 亚 烷 基 - 哌 啶 ( 例 如 -O-CH2CH2-1- 哌 啶 基 ) ； -N(C1-C6 烷 基 )C(O)OC1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)C(O) O-CH2CH(CH3)2)， -N(C1-C6 烷 基 )SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)SO2CH3) ； -SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -SO2Me) ； -SO2C1-C6 卤代烷基 ( 例如 -SO2CF3) ； 或 -S-C1-C6 卤代烷基 ( 例如 SCF3)。还优 选 地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-， -C(CH3)2-， -C(CH3)2-CH2-) 和 RE 是 -O-RS， -C(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS ′， 或 -P(O)(ORS)2。例如 RM 是 -C1-C6 亚烷基 -O-RS( 例 如 -C(CH3)2-CH2-OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -C(O)ORS( 例 如 -C(CH3)2-C(O)OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -N(RS)C(O)ORS ′ ( 例 如 -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3) ； 或 -C1-C6 亚 烷 基 -P(O)(ORS)2( 例 如 -CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。例如 RM 是环烷基 ( 例如环丙基， 2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 -1- 基， 环己基 )， 苯基， 杂环基 ( 例如吗啉 -4- 基， 1， 1- 二氧化硫代 吗啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基， 4- 甲基哌嗪 -1- 基， 4- 甲氧基羰基哌嗪 -1- 基， 吡咯 烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基， 4- 甲基哌啶 -1- 基， 3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基， 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基，四氢吡喃 -4- 基， 吡啶基， 吡啶 -3- 基， 6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )。高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基 ( 例如叔丁基， CF3)。
     X 优 选 地 是 C5-C6 碳 环， 5- 至 6- 元 杂 环，或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。X 的非限制性实例是如上文描述的。 L1 和 L2 优选地独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 优选地选自化学键， C1-C6 亚烷 基或 -C(O)-， L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。更优选地， L1， L2 和 L3 各 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2- 或 -CH2CH2-)， 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。高度优选地， L1， L2 和 L3 是化学键。
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双
     环 ( 例如
     )， 其任选被一个或多个 RA 取代。R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双 )， 其任选被一个或多个 RA 取代。环 ( 例如-T-RD ′ 可 能，在 没 有 限 制 的 情 况 下，独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY′ -， -C(O)O-LY′ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB) C(O)O-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB) C(O)O-LS ″ -RD ′， 或 -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB)-LS ″ -RD ′， 其中 LY ′各自独立地是 LS ′， 优 选 地， 各 自 独 立 地 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-) 和 任 选 被 一 个 或 多 个 选 自 RL 的 取 代基取代。优选地， -T-RD ′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′ 或 -N(RB)C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′。 更 优 选 地， -T-RD ′ 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′ 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′。 高 度 优 选 地， -T-RD′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB) C(O)O-RD′， 其中 LY′优选地各自独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个 选自 RL 的取代基取代。
     RNB 和 RC′优选地是氢， 并且 RD′优选地独立地在每一次出现时选自 RE。更优选 地， RD′独立地在每一次出现时选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次 出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝 基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     RA 优选地是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代 炔基 ； 或 -LA-O-RS， -LA-S-RS， -LA-C(O)RS， -LA-OC(O)RS， -LA-C(O)ORS， -LA-N(RSRS′ )， -LA-S(O) RS， -LA-SO2RS， -LA-C(O)N(RSRS′ )， -LA-N(RS)C(O)RS′， -LA-N(RS)C(O)N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS) SO2RS′， -LA-SO2N(RSRS′ )， -LA-N(RS)SO2N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS)S(O)N(RS′ RS″ )， -LA-OS(O) -RS， -LA-OS(O)2-RS， -LA-S(O)2ORS， -LA-S(O)ORS， -LA-OC(O)ORS， -LA-N(RS)C(O)ORS′， -LA-OC(O) N(RSRS′ )， -LA-N(RS)S(O)-RS′， -LA-S(O)N(RSRS′ ) 或 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′， 其中 LA 是 化学键， C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     更优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     高度优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     LS， LS′和 LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     A 和 B 可以是相同的或不同的。同样， L1 和 L2 可以是相同的或不同的。
     在这方面的一个实施方案中， A， B， 和 D 各自独立地是苯基， 和各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。L1和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。-T-RD′ 独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O) O-LS″ -RD′， 其中 LY′是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代 基取代， 和 LS ″优选地是化学键。-T-RD ′还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY ′ -LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -O-LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -RD′， 或 -C(O)-LY′ -N(RB) S(O)2-LS″ -RD′。
     在又一方面中， 本发明特征在于式 IB 的化合物和其可药用盐 ：其中 ：
     RC′各自独立地选自 RC ；
     RD′各自独立地选自 RD ；
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     A， B， D， X， L1， L2， L3， T， RA， RC， 和 RD 是如式 I 中所述的。 在 这 方 面 中， A 和 B 优 选 地 独 立 地 选 自 8- 至 12- 元 双 环，如 其 中 Z1独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2， Z2 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH， Z3 独立 地在每一次出现时选自 N 或 CH， Z4 独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2， 并且 W1， W2， W3， W4， W5 和 W6 各自独立地在每一次出现时选自 CH 或 N。A 和 B 各自独立地任选被一个或多 个 RA 取代。
     更优选地， A 选自并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B 选自并且任选地被一个或多个 RA 取代，其中 Z1， Z2， Z3， Z4， W1， W2， W3， W4， W5， W6 是如上所定义的。优选地， Z3 是 N 和 Z4 是 NH。例如， A可 以选自 ( 例如 )或 ( 例如)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B 可以选自(例如)或( 例如48)， 并且102333772 A CN 102333786说明书38/358 页任选地被一个或多个 RA 取代。
     还优选地， A是( 例如)， 和B是( 例如)， 其中 A′和 B′独立地选自 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， A和B独立地任选被一个或多个 RA 取代。
     D 优选地选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 1 2- 元双环， 并且任选地被一个 或多个 RA 取代。D 还可能优选地选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 并且任选地被一 个或多个选自 RL 的取代基取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元 双环， 并且被一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE。还优选地， D 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地， D 是苯基， 并其中 RM 是如上所定义的。高度优选地， D是 且被一个或多个 RM 取代，其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可 能优选地是卤代， 如 F。
     D 还 优 选 地 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 任 选 被 一 个 或 多 个 RA 取 代。 更 优 选 地 D 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 并 且 被 一 个 或 多 个 RM 取 代。 高 度 优 选 地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。D 还优选地是茚 满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 或吲唑基， 并且任选地被一个或多 个 RA 取代。更优选地 D 是茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑 基， 或苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基， 并且被一个或多个 RM 取代。高度优选地， D是并且任选地被一个或多个 RM取代。 优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫
     代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。更优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。 高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。
     还优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 或 氰基 ； 或 RM 是 -LS-RE， 其中 LS 是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 RE 是 -N(RSRS′ )， -O-RS， -C(O) R S ，-C(O)OR S ，-C(O)N(R S R S ′ ) ，-N(R S )C(O)R S ′，-N(R S )C(O)OR S ′，-N(R S ) SO2RS′， -SO2RS， -SRS， 或 -P(O)(ORS)2， 其中 RS 和 RS′可以例如每个独立地在每一次出现时 选自 (1) 氢或 (2) 任选在每一次出现时被一个或多个卤素、 羟基、 -O-C1-C6 烷基或 3- 至 6- 元杂环取代的 C1-C6 烷基 ； 或 RM 是 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一 次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯 基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。更 优选地， RM 是卤素 ( 例如氟， 氯， 溴， 碘 )， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 或 C1-C6 烷基 ( 例如甲 基， 异丙基， 叔丁基 )， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一 个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 氰基， 或羧基。例如 RM 是 CF3 ， -C(CF3)2-OH， -C(CH3)2-CN， -C(CH3)2-CH2OH， 或 -C(CH3)2-CH2NH2。还优选地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 化 学 键 和 RE 是 -N(RSRS ′ )， -O-RS， -N(RS)C(O)ORS ′， -N(RS)SO2RS ′， -SO2RS， 或 -SRS。例如， 在 LS 是化学键的情况下， RE 是 -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2) ； -N(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )2( 例 如 -N(CH2CH2OMe)2) ； -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )( 例如 -N(CH3)(CH2CH2OMe)) ； -O-C1-C6 烷基 ( 例如 -O-Me， -O-Et， -O- 异丙基， -O- 叔 丁 基， -O- 正 己 基 ) ； -O-C1-C6 卤 代 烷 基 ( 例 如 -OCF3， -OCH2CF3) ； -O-C1-C6 亚 烷 基 - 哌 啶 ( 例 如 -O-CH2CH2-1- 哌 啶 基 ) ； -N(C1-C6 烷 基 )C(O)OC1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)C(O) O-CH2CH(CH3)2)， -N(C1-C6 烷 基 )SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)SO2CH3) ； -SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -SO2Me) ； -SO2C1-C6 卤代烷基 ( 例如 -SO2CF3) ； 或 -S-C1-C6 卤代烷基 ( 例如 SCF3)。还优 选 地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-， -C(CH3)2-， -C(CH3)2-CH2-) 和 RE 是 -O-RS， -C(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS ′， 或 -P(O)(ORS)2。例如 RM 是 -C1-C6 亚烷基 -O-RS( 例 如 -C(CH3)2-CH2-OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -C(O)ORS( 例 如 -C(CH3)2-C(O)OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -N(RS)C(O)ORS ′ ( 例 如 -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3) ； 或 -C1-C6 亚 烷 基 -P(O)(ORS)2( 例 如 -CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。例如 RM 是环烷基 ( 例如环丙基， 2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 -1- 基， 环己基 )， 苯基， 杂环基 ( 例如吗啉 -4- 基， 1， 1- 二氧化硫代 吗啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基， 4- 甲基哌嗪 -1- 基， 4- 甲氧基羰基哌嗪 -1- 基， 吡咯 烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基， 4- 甲基哌啶 -1- 基， 3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基， 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基，四氢吡喃 -4- 基， 吡啶基， 吡啶 -3- 基， 6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )。高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基 ( 例如叔丁基， CF3)。
     X 优 选 地 是 C5-C6 碳 环， 5- 至 6- 元 杂 环，或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。X 的非限制性实例是如上文描述的。
     L1 和 L2 优选地独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 优选地选自化学键， C1-C6 亚烷 基或 -C(O)-， L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。更优选地， L1， L2 和 L3 各 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2- 或 -CH2CH2-)， 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。高度优选地， L1， L2 和 L3 是化学键。
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。
     -T-RD ′ 可 能，在 没 有 限 制 的 情 况 下，独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-L Y ′ -R D ′，-C(O)O-L Y ′ -R D ′，-C(O)-L Y ′ -N(R B ) C(O)-LS ″ -RD ′， -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB) C(O)-L S ″ -R D ′， -N(R B)C(O)-L Y ′ -N(R B)C(O)O-L S ″ -R D ′， 或 -N(R B) C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -RD′， 其中 LY′各自独立地是 LS′， 优选地， 各自独立地是 C1-C6 亚 烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。优选地， -T-RD ′独立地 在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′或 -N(RB)C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′。 更 优 选 地， -T-RD ′ 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′ 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′。高度优选地， -T-RD ′独立地在每一次出现时选 自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD′， 其中 LY′优选地各自独立 地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。
     RC′优选地是氢， 并且 RD′优选地独立地在每一次出现时选自 RE。更优选地， RD′ 独立地在每一次出现时选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独 立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元 杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟 基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯 基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。RA 优选地是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代 炔基 ； 或 -LA-O-RS， -LA-S-RS， -LA-C(O)RS， -LA-OC(O)RS， -LA-C(O)ORS， -LA-N(RSRS′ )， -LA-S(O) RS， -LA-SO2RS， -LA-C(O)N(RSRS′ )， -LA-N(RS)C(O)RS′， -LA-N(RS)C(O)N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS) SO2RS ′， -LA-SO2N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -LA-N(RS)S(O)N(RS ′ RS ″ )， -LA -OS(O)-RS， -LA-OS(O)2-RS， -LA-S(O)2ORS， -LA-S(O)ORS， -LA-OC(O)ORS ， -LA-N(RS)C(O) ORS ′， -LA-OC(O)N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)S(O)-RS ′， -LA-S(O)N(RSRS ′ ) 或 -LA-C(O)N(RS) C(O)-RS′， 其中 LA 是化学键， C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     更优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     高度优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     LS， LS′和 LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     A 和 B 可以是相同的或不同的。同样， L1 和 L2 可以是相同的或不同的。
     在这方面的一个实施方案中， A是并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B是并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； 和 D 是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。Z1 独立地在每一次出现时选自 O， S， NH 或 CH2 ； Z2 独立地在每一次出现时选自 N 或 CH。L1 和 L2 各自独立 地是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。-T-RD′独立地在每一 次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ -RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -RD′， 其 中 LY′是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代， 和 LS″优 选地是化学键。 -T-RD′还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -RD′， -C(O)-L -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -RD′， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -RD′ Y′ -O-LS″ -RD′，
     在又一个方面中， 本发明进一步特征在于式 IC 的化合物和其可药用盐。
     其中 ：
     RNB 是 RB ；
     RC′各自独立地选自 RC ；
     RD′各自独立地选自 RD ；
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     A， B， D， X， L1， L2， L3， T， RA， RB， RC， 和 RD 是如式 I 中所述的。
     在这方面中， A 优选地是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 并且任选地被一个或多个
     RA 取代 ； B 优选地是 8- 至 12- 元双环 ( 如)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。Z1 是 O， S， NH 或 CH2 ； Z2 是 N 或 CH ； Z3 是 N 或 CH ； Z4 是 O， S， NH 或 CH2 ； 和 W1， W2， W3， W4， W5 和 W6 各自独立地选自 CH 或 N。
     更 优 选 地， A 是苯基 ( 例如)， 并 且 任 选 地 被 一 个 或 多 个 RA 取 并 且 任 选 地 被 一 个 或 多 个 RA 取 代， 其代； B是中 Z1， Z2， Z3， Z4， W1， W2， W3， W4， W5， W6 是 如 上 所 定 义 的。 优 选 地， Z3 是 N 和 Z4 是 NH。 例 如， B可 以 是 (例 如 )或 (例 如)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。
     还 优 选 地， A 是 C5-C6 碳 环 ( 例 如 苯 基 如 ( 例如) 或 5- 至 6- 元 杂 环 ； B是)， 其中 B′选自 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环。A 和 B独立地任选被一个或多个 RA 取代。
     D 优选地选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元双环， 并且任选地被一个 或多个 RA 取代。D 还可能优选地选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 并且任选地被一 个或多个选自 RL 的取代基取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元 双环， 并且被一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE。还优选地， D 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地， D 是苯基， 并且被一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是如上所定义的。高度优选地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可 能优选地是卤代如 F。
     D 还 优 选 地 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 任 选 被 一 个 或 多 个 RA 取 代。 更 优 选 地 D 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 并 且 被 一 个 或 多 个 RM 取 代。 高 度 优 选 地， D是其中 RM 是如上所定义的， 并且每个 RN 独立地选自 RD 并且优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。D 还优选地是茚 满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 或吲唑基， 并且任选地被一个或多 个 RA 取代。更优选地 D 是茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑 基， 或苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基， 并且被一个或多个 RM 取代。高度优选地， D是并且任选地被一个或多个 RM取代。
     优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。更优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。 高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。
     还优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 或 氰基 ； 或 RM 是 -LS-RE， 其中 LS 是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 RE 是 -N(RSRS′ )， -O-RS， -C(O) R S ，-C(O)OR S ，-C(O)N(R S R S ′ ) ，-N(R S )C(O)R S ′，-N(R S )C(O)OR S ′，-N(R S ) SO2RS′， -SO2RS， -SRS， 或 -P(O)(ORS)2， 其中 RS 和 RS′可以例如每个独立地在每一次出现时 选自 (1) 氢或 (2) 任选在每一次出现时被一个或多个卤素、 羟基、 -O-C1-C6 烷基或 3- 至 6- 元杂环取代的 C1-C6 烷基 ； 或 RM 是 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一 次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯 基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。更 优选地， RM 是卤素 ( 例如氟， 氯， 溴， 碘 )， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 或 C1-C6 烷基 ( 例如甲 基， 异丙基， 叔丁基 )， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一 个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 氰基， 或羧基。例如 RM 是 CF3 ， -C(CF3)2-OH， -C(CH3)2-CN， -C(CH3)2-CH2OH， 或 -C(CH3)2-CH2NH2。还优选地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 化 学 键 和 RE 是 -N(RSRS ′ )， -O-RS， -N(RS)C(O)ORS ′， -N(RS)SO2RS ′， -SO2RS， 或 -SRS。例如， 在 LS 是化学键的情况下， RE 是 -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2) ； -N(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )2( 例 如 -N(CH2CH2OMe)2) ； -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )( 例如 -N(CH3)(CH2CH2OMe)) ； -O-C1-C6 烷基 ( 例如 -O-Me， -O-Et， -O- 异丙基， -O- 叔 丁 基， -O- 正 己 基 ) ； -O-C1-C6 卤 代 烷 基 ( 例 如 -OCF3， -OCH2CF3) ； -O-C1-C6 亚 烷 基 - 哌 啶 ( 例 如 -O-CH2CH2-1- 哌 啶 基 ) ； -N(C1-C6 烷 基 )C(O)OC1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)C(O) O-CH2CH(CH3)2)， -N(C1-C6 烷 基 )SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)SO2CH3) ； -SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -SO2Me) ； -SO2C1-C6 卤代烷基 ( 例如 -SO2CF3) ； 或 -S-C1-C6 卤代烷基 ( 例如 SCF3)。还优 选 地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-， -C(CH3)2-， -C(CH3)2-CH2-) 和 RE 是 -O-RS， -C(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS ′， 或 -P(O)(ORS)2。例如 RM 是 -C1-C6 亚烷基 -O-RS( 例 如 -C(CH3)2-CH2-OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -C(O)ORS( 例 如 -C(CH3)2-C(O)OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -N(RS)C(O)ORS ′ ( 例 如 -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3) ； 或 -C1-C6 亚 烷 基 -P(O)(ORS)2( 例 如 -CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。例如 RM 是环烷基 ( 例如环丙基， 2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 -1- 基， 环己基 )， 苯基， 杂环基 ( 例如吗啉 -4- 基， 1， 1- 二氧化硫代吗啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基， 4- 甲基哌嗪 -1- 基， 4- 甲氧基羰基哌嗪 -1- 基， 吡咯 烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基， 4- 甲基哌啶 -1- 基， 3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基， 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基， 四氢吡喃 -4- 基， 吡啶基， 吡啶 -3- 基， 6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )。高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基 ( 例如叔丁基， CF3)。
     X 优 选 地 是 C5-C6 碳 环， 5- 至 6- 元 杂 环，或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。X 的非限制性实例是如上文描述的。
     L1 和 L2 优选地独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 优选地选自化学键， C1-C6 亚烷 基或 -C(O)-， L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。更优选地， L1， L2 和 L3 各 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2- 或 -CH2CH2-)， 和各自独立地任选被一个或多 个 RL 取代。高度优选地， L1， L2 和 L3 是化学键。L1 和 L2 可以是相同的或不同的。
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环( 例如)， 其任选地被一个或多个 RA 取代。R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环 ( 例如 )， 其任选地被一个或多个 RA 取代。
     -T-RD ′ 可 能，在 没 有 限 制 的 情 况 下，独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-L Y ′ -R D ′，-C(O)O-L Y ′ -R D ′，-C(O)-L Y ′ -N(R B ) C(O)-LS ″ -RD ′， -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB) C(O)-L S ″ -R D ′， -N(R B)C(O)-L Y ′ -N(R B)C(O)O-L S ″ -R D ′， 或 -N(R B) C(O)-LY ′ -N(RB)-LS ″ -RD ′， 其中 LY ′各自独立地是 LS ′， 优选地各自独立地是 C1-C6 亚 烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。优选地， -T-RD ′独立地 在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′或 -N(RB)C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′。 更 优 选 地， -T-RD ′ 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′ 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′。高度优选地， -T-RD ′独立地在每一次出现时选 自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-RD′， 其中 LY′优选地各自独立 地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代。
     RNB 和 RC′优选地是氢， RD′优选地独立地在每一次出现时选自 RE。 更优选地， RD′ 独立地在每一次出现时选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独 立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟 基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯 基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     RA 优选地是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代 炔基 ； 或 -LA-O-RS， -LA-S-RS， -LA-C(O)RS， -LA-OC(O)RS， -LA-C(O)ORS， -LA-N(RSRS′ )， -LA-S(O) RS， -LA-SO2RS， -LA-C(O)N(RSRS′ )， -LA-N(RS)C(O)RS′， -LA-N(RS)C(O)N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS) SO2RS ′， -LA-SO2N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -LA-N(RS)S(O)N(RS ′ RS ″ )， -LA -OS(O)-RS， -LA-OS(O)2-RS， -LA-S(O)2ORS， -LA-S(O)ORS， -LA-OC(O)ORS ， -LA-N(RS)C(O) ORS ′， -LA-OC(O)N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)S(O)-RS ′， -LA-S(O)N(RSRS ′ ) 或 -LA-C(O)N(RS) C(O)-RS′， 其中 LA 是化学键， C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     更优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     高度优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     LS， LS′和 LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     在这方面的一个实施方案中， A 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代 ； B是 并且任选地被一个或多个 RA 取代， 其中 Z1 是 O， S， NH 或 CH2 ； Z2 是 N 或 CH。 D 是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环 ( 例如苯基 )， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN 是如上所定义的。L1 和 L2 各并且 L3 是化学键， C1-C6 亚烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。 优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。 -T-RD′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ -RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -RD′， 其中 LY′是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个选自 RL 的取代基取代， LS″优 选地是化学键。 -T-RD′还可能， 在没有限制的情况下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -RD′， -C(O)-L -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -RD′， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -RD′。 Y′ -O-LS″ -RD′，
     在又一个方面中， 本发明特征在于式 ID 的化合物和其可药用盐。
     其中 ：G1 和 G2 各自独立地选自 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 各自独立地任选被一个或 多个 RA 取代 ；
     RC′各自独立地选自 RC ；
     RD′各自独立地选自 RD ；
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 形成任选地被一个或多个 RA 取代的 3- 至 12- 元杂环 ；
     A， B， D， X， L1， L2， L3， T， RA， RC， 和 RD 是如式 I 中所述的。
     在这方面中， A 和 B 优选地独立地选自 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环， 和各自独立地 任选被一个或多个 RA 取代。 更优选地， A 和 B 中的至少一个是苯基 ( 例如， 任选地被一个或多个 RA 取代。高度优选地， A 和 B 每一个均独立地是苯基 ( 例如 )， 和各自独立地任选被一个或多个 RA 取代。 D 优选地选自 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 8- 至 12- 元双环， 并且任选地被一个 或多个 RA 取代。D 还可能优选地选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 并且任选地被一 个或多个 RL 取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环， 或 6- 至 12- 元双环， 并且被 一个或多个 RM 取代， 其中 RM 是卤素， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基， 或 -LS-RE。还 优选地， D 是苯基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地， D 是苯基， 并且被一个或多
     )， 并且个 RM 取代， 其中 RM 是如上所定义的。高度优选地， D是其中 RM 是如上所定义的， 每一个 RN 独立地选自 RD 和优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。
     D 还 优 选 地 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 任 选 被 一 个 或 多 个 RA 取 代。 更 优 选 地 D 是 吡 啶 基， 嘧 啶 基， 或 噻 唑 基， 并 且 被 一 个 或 多 个 RM 取 代。 高 度 优 选 地， D是其 中 RM 是 如 上 所 定 义 的， 每 一 个 RN 独立地选自 RD 和优选地是氢。一个或多个 RN 还可能优选地是卤代如 F。D 还优选地是茚满 基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 或吲唑基， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。更优选地 D 是茚满基， 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑基， 苯并 [d] 噻唑基， 吲唑基， 或苯并 [d][1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基， 并且被一个或多个 RM 取代。高度优选地， D是并且任选地被一个或多个 RM取代。 优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。更优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔 基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。 高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基。
     还优选地， RM 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 或 氰基 ； 或 RM 是 -LS-RE， 其中 LS 是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 RE 是 -N(RSRS′ )， -O-RS， -C(O) R S ，-C(O)OR S ，-C(O)N(R S R S ′ ) ，-N(R S )C(O)R S ′，-N(R S )C(O)OR S ′，-N(R S )
     SO2RS′， -SO2RS， -SRS， 或 -P(O)(ORS)2， 其中 RS 和 RS′可以例如每个独立地在每一次出现时 选自 (1) 氢或 (2) 任选在每一次出现时被一个或多个卤素、 羟基、 -O-C1-C6 烷基或 3- 至 6- 元杂环取代的 C1-C6 烷基 ； 或 RM 是 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一 次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； 或 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯 基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。更 优选地， RM 是卤素 ( 例如氟， 氯， 溴， 碘 )， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 或 C1-C6 烷基 ( 例如甲基， 异丙基， 叔丁基 )， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一 个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 氰基， 或羧基。例如 RM 是 CF3 ， -C(CF3)2-OH， -C(CH3)2-CN， -C(CH3)2-CH2OH， 或 -C(CH3)2-CH2NH2。还优选地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 化 学 键 和 RE 是 -N(RSRS ′ )， -O-RS， -N(RS)C(O)ORS ′， -N(RS)SO2RS ′， -SO2RS， 或 -SRS。例如， 在 LS 是化学键的情况下， RE 是 -N(C1-C6 烷基 )2( 例如 -NMe2) ； -N(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )2( 例 如 -N(CH2CH2OMe)2) ； -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 亚 烷 基 -O-C1-C6 烷 基 )( 例如 -N(CH3)(CH2CH2OMe)) ； -O-C1-C6 烷基 ( 例如 -O-Me， -O-Et， -O- 异丙基， -O- 叔 丁 基， -O- 正 己 基 ) ； -O-C1-C6 卤 代 烷 基 ( 例 如 -OCF3， -OCH2CF3) ； -O-C1-C6 亚 烷 基 - 哌 啶 ( 例 如 -O-CH2CH2-1- 哌 啶 基 ) ； -N(C1-C6 烷 基 )C(O)OC1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)C(O) O-CH2CH(CH3)2)， -N(C1-C6 烷 基 )SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -N(CH3)SO2CH3) ； -SO2C1-C6 烷 基 ( 例 如 -SO2Me) ； -SO2C1-C6 卤代烷基 ( 例如 -SO2CF3) ； 或 -S-C1-C6 卤代烷基 ( 例如 SCF3)。还优 选 地， RM 是 -LS-RE， 其 中 LS 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-， -C(CH3)2-， -C(CH3)2-CH2-) 和 RE 是 -O-RS， -C(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS ′， 或 -P(O)(ORS)2。例如 RM 是 -C1-C6 亚烷基 -O-RS( 例 如 -C(CH3)2-CH2-OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -C(O)ORS( 例 如 -C(CH3)2-C(O)OMe) ； -C1-C6 亚 烷 基 -N(RS)C(O)ORS ′ ( 例 如 -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3) ； 或 -C1-C6 亚 烷 基 -P(O)(ORS)2( 例 如 -CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地 RM 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现 时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧 代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔基， -C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ )。例如 RM 是环烷基 ( 例如环丙基， 2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 -1- 基， 环己基 )， 苯基， 杂环基 ( 例如吗啉 -4- 基， 1， 1- 二氧化硫代 吗啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基， 4- 甲基哌嗪 -1- 基， 4- 甲氧基羰基哌嗪 -1- 基， 吡咯 烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基， 4- 甲基哌啶 -1- 基， 3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基， 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基， 四氢吡喃 -4- 基， 吡啶基， 吡啶 -3- 基， 6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )。高度优选地， RM 是 C1-C6 烷基， 其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基或羧基 ( 例如叔丁基， CF3)。
     X 优 选 地 是 C5-C6 碳 环， 5- 至 6- 元 杂 环，或 6- 至 12- 元 双 环 ( 例 如， 其中 X3 是 N 和直接连接到 -L3-D)， 并且任选地被一个或多个 RA 取代。X 的非限制性实例是如上文描述的。
     L1 和 L2 优选地独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， L3 优选地选自化学键， C1-C6 亚烷 基或 -C(O)-， L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。更优选地， L1， L2 和 L3 各 自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2- 或 -CH2CH2-)， 和各自独立地任选被一个或多 个 RL 取代。高度优选地， L1， L2 和 L3 是化学键。
     R2 和 R5， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双 环 ( 例如， )， 其任选被一个或多个 RA 取代。R9 和 R12， 与它们所连接的原子一起， 优选地形成 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双 )， 其任选被一个或多个 RA 取代。环 ( 例如，
     G1 和 G2 优 选 地 各 自 独 立 地 选 自和各自独立地任选被一个或多个 RA( 例如一个或多个氯或溴 ) 取代。更优选地， G1 是( 包括其任何互变异构体 )， G2 是( 包括其任何互变异构体 )， 每一个 G1 和 G2 独立地任选被一个或多个 RA( 例如一个或多个氯或溴 ) 取代。 -T-RD ′ 可 能，在 没 有 限 制 的 情 况 下，独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 -C(O)O-LY′ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB) 自 -C(O)-LY′ -， C(O)O-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′， -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB) C(O)O-LS ″ -RD ′， 或 -N(RB)C(O)-LY ′ -N(RB)-LS ″ -RD ′， 其中 LY ′各自独立地是 LS ′， 优 选 地， 各 自 独 立 地 是 C1-C6 亚 烷 基 ( 例 如 -CH2-) 和 任 选 被 一 个 或 多 个 选 自 RL 的 取 代基取代。优选地， -T-RD ′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′ 或 -N(RB)C(O)-LY ′ -M ′ -LS ″ -RD ′。 更 优 选 地， -T-RD ′ 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′ 或 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)O-LS ″ -RD ′。 高 度 优 选 地， -T-RD′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)-RD′或 -C(O)-LY′ -N(RB) C(O)O-RD′， 其中 LY′优选地各自独立地是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一个或多个 选自 RL 的取代基取代。
     RC′优选地是氢， RD′优选地独立地在每一次出现时选自 RE。更优选地， RD′独立 地在每一次出现时选自 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地 任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰 氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂 环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基，
     巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     RA 优选地是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代 炔基 ； 或 -LA-O-RS， -LA-S-RS， -LA-C(O)RS， -LA-OC(O)RS， -LA-C(O)ORS， -LA-N(RSRS′ )， -LA-S(O)RS， -LA-SO2RS， -LA-C(O)N(RSRS′ )， -LA-N(RS)C(O)RS′， -LA-N(RS)C(O)N(RS′ RS″ )， -LA-N(RS) SO2RS ′， -LA-SO2N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -LA-N(RS)S(O)N(RS ′ RS ″ )， -LA -OS(O)-RS， -LA-OS(O)2-RS， -LA-S(O)2ORS， -LA-S(O)ORS， -LA-OC(O)ORS ， -LA-N(RS)C(O) ORS ′， -LA-OC(O)N(RSRS ′ )， -LA-N(RS)S(O)-RS ′， -LA-S(O)N(RSRS ′ ) 或 -LA-C(O)N(RS) C(O)-RS′， 其中 LA 是化学键， C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     更优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰 基； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或 多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫 代， 甲酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔基。
     高度优选地， RA 是卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 氰基 ； 或 C1-C6 烷基， C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多 个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     LS， LS′和 LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键 ； 或 C1-C6 亚烷基， C2-C6 亚烯基或 C2-C6 亚炔基。
     A 和 B 可以是相同的或不同的。同样， L1 和 L2 可以是相同的或不同的。
     在这方面的一个实施方案中， A， B， 和 D 各自独立地是苯基， 和各自独立地任选被 一个或多个 RA 取代 ； G1 是 G2 是 每一个 G1 和 G2 独立地任选被一个或多个 RA( 例如一个或多个氯或溴 ) 取代。优选地， D是其中 RM 和 RN是如上所定义的。L1 和 L2 各自独立地是化学键或 C1-C6 亚烷基， 并且 L3 是化学键， C1-C6 亚 烷基或 -C(O)-， 并且 L1， L2， 和 L3 各自独立地任选被一个或多个 RL 取代。优选地， L1， L2， 和 L3 是化学键。-T-RD ′独立地在每一次出现时选自 -C(O)-LY ′ -N(RB)C(O)-LS ″ -RD ′ 或 -C(O)-LY′ -N(RB)C(O)O-LS″ -RD′， 其中 LY′是 C1-C6 亚烷基 ( 例如 -CH2-) 和任选被一 个或多个选自 RL 的取代基取代， LS″优选地是化学键。-T-RD′还可能， 在没有限制的情况 下， 选自 -C(O)-LY′ -LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -O-LS″ -RD′， -C(O)-LY′ -N(RB)-LS″ -RD′， 或 -C(O)-LY′ -N(RB)S(O)2-LS″ -RD′。
     本发明特征还在于如本文中所述的式 I， IA， IB， IC 和 ID 的化合物 ( 包括本文中所 述的每一个实施方案 ) 或其盐， 区别是 D 是 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环， 其被 J 取代并且 任选被一个或多个 RA 取代， 其中 J 是 C3-C12 碳环或 3- 至 12- 元杂环并且任选地被一个或多 个 RA 取代， 或 J 是 -SF5。优选地， D 是 C5-C6 碳环， 5- 至 6- 元杂环或 6- 至 12- 元双环并且 任选地被一个或多个 RA 取代， 和 J 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环并且任选地被一个或多个RA 取代。更优选地， D 是 C5-C6 碳环或 5- 至 6- 元杂环并且任选地被一个或多个 RA 取代， 和 J 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环并且任选地被一个或多个 RA 取代。高度优选地， D 是被 J 取代并且任选被一个或多个 RA 取代的苯基， 其中 J 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环并且任选地被一个或多个 RA 取代。优选的 RA 是如上所述的。在一种实施方案中， D是其中每个 RN 独立地选自 RD 和优选地是氢， J 是如上所定义的和优选地是 C3-C6 碳环或 3- 至6- 元杂环， 后者任选被一个或多个 RA 取代。在另一实施方案中， D是J 是 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环并且任选被一个或多个 RA 取代。
     此外， 本发明特征在于如本文中所述的式 I， IA， IB， IC 和 ID 的化合物 ( 包括每个本 文中所述的实施方案， 以及其中 D 是被 J 取代并且任选被一个或多个 RA 取代的 C3-C12 碳环 或 3- 至 12- 元杂环， 如上文中所描述的 ) 或其盐， 区别在于 X 任选被一个或多个 RA′取代。 X 的具体的实例是如上所述的， 如 其中 X3 是 N 并且直接连接到 -L3-D。每个 RA′独立地是 RA ； 或 C1-C10 烷基， C2-C10 烯基或 C2-C10 炔基， 其每个包含 0、 1、 2、 3、 4 或 5 个选自 O、 S 或 N 的杂原子并且任选被一个或多个 RL 取代。RA 是如上所定义的。 在一种实施方案中， 每个 RA′独立地是 RA ； 或 C1-C10 烷基， C2-C10 烯基或 C2-C10 炔基， 其每个 包含 0、 1、 2、 3、 4 或 5 个选自 O、 S 或 N 的杂原子并且任选被一个或多个选自以下的取代基 取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。在另 一实施方案中， 每个 RA′独立地选自 RA ； 或 C1-C10 烷基， C2-C10 烯基或 C2-C10 炔基， 其每个包 含 0、 1、 2、 3、 4 或 5 个 O 并且任选被一个或多个 RL 取代。在进一步的实施方案中， 每个 RA′ 独立地选自 C1-C10 烷基， C2-C10 烯基或 C2-C10 炔基， 其每个包含 0、 1、 2 或 3 个 O 并且任选被 一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷 酰， 硫代， 甲酰基或氰基。
     在本发明的另一个方面中， 每个 RA ′独立地是 RA 或 -(RX-RY)N-(RX-RY ′ )， 其中 N 是 0、 1、 2、 3、 4； 每个 RX 独立地是 O、 S 或 N(RB) ； 每个 RY 独立地是 C1-C6 亚烷基、 C2-C6 亚烯基 或 C2-C6 亚炔基， 其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基 ； RY′独立地是 C1-C6 烷基、 C2-C6 烯基 或 C2-C6 炔基， 其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧 基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基或氰基。RA 和 RB 是如上所定义的。在一种实 施方案中， 每个 RX 是 O。例如， 每个 RA′选自 -(O-C1-C6 亚烷基 )N-(O-C1-C6 烷基 )， 其中 N 优 选地是 0、 1、 2 或 3。
     此外， 本发明特征在于如本文中所述的式 I， IA， IB， IC 和 ID 的化合物 ( 包括每个本文中所述的实施方案， 以及其中 D 是被 J 取代并且任选被一个或多个 RA 取代的 C3-C12 碳环 或 3- 至 12- 元杂环， 如上文中所描述的， 或其中 X 是任选被一个或多个 RA’ 取代的， 如上文 中所描述的 )， 其中 ：
     RE 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 -O-RS， -S-RS， -C(O)RS， -OC(O)RS， -C(O) ORS， -N(RSRS ′ )， -S(O)RS， -SO2RS， -C(O)N(RSRS ′ )， -N(RS)C(O)RS ′， -N(RS)C(O) N(RS ′ RS ″ )， -N(RS)SO2RS ′， -SO2N(RSRS ′ )， -N(RS)SO2N(RS ′ RS ″ )， -N(RS)S(O)N(RS ′ RS″ )， -OS(O)-RS， -OS(O)2-RS， -S(O)2ORS， -S(O)ORS， -OC(O)ORS， -N(RS)C(O)ORS′， -OC(O) N(RSRS ′ )， -N(RS)S(O)-RS ′， -S(O)N(RSRS ′ )， -P(O)(ORS)2， 或 -C(O)N(RS)C(O)-RS ′ ； 或 C1-C6 烷基、 C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自 以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基 或氰基 ； 或 C3-C6 碳环或 3- 至 6- 元杂环， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个 选自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲 酰基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基， C2-C6 卤代炔 基， C(O)ORS， 或 -N(RSRS′ ) ； 和
     RS， RS ′ 和 RS ″ 各 自 独 立 地 在 每 一 次 出 现 时 选 自 氢 ； C1-C6 烷 基、 C2-C6 烯 基 或 C2-C6 炔基， 其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代 ： 卤 素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰基， 氰基， -O-C1-C6 烷 基， -O-C1-C6 亚烷基 -O-C1-C6 烷基， 或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 或 3 元 -6 元碳环或杂环 ； 其中 RS， RS′或 RS′中的每个 3 元 -6 元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选 自以下的取代基取代 ： 卤素， 羟基， 巯基， 氨基， 羧基， 硝基， 氧代， 膦酰氧基， 磷酰， 硫代， 甲酰 基， 氰基， C1-C6 烷基， C2-C6 烯基， C2-C6 炔基， C1-C6 卤代烷基， C2-C6 卤代烯基或 C2-C6 卤代炔 基。
     本发明的化合物可以以盐的形式使用。取决于特定的化合物， 由于盐的物理性能 中的一个或多个， 如在一定条件下的提高的药用稳定性或者在水或油中的期望的溶解性， 化合物的盐可以是有利的。 在有些情况下， 对于化合物的分离或提纯来说， 化合物的盐可能 是有用的。
     在盐被意欲给予患者的情况下， 盐优选地是药学可接受的。可药用盐包括但不局 限于酸加成盐， 碱加成盐， 和碱金属盐。
     药学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括 但不限于盐酸， 氢溴酸， 氢碘酸 (hydroionic)， 硝酸， 碳酸， 硫酸， 和磷酸。合适的有机酸的 实例包括但不限于脂族， 环脂族， 芳族， 芳脂族， 杂环基， 羧酸， 和磺酸类型的有机酸。合适 的有机酸的具体实例包括乙酸盐， 三氟乙酸盐， 甲酸盐， 丙酸盐， 琥珀酸盐， 羟乙酸盐， 葡糖 酸盐， 二葡萄糖酸盐 (digluconate)， 乳酸盐， 苹果酸盐， 酒石酸， 柠檬酸盐， 抗坏血酸盐， 葡糖醛酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 丙酮酸盐， 天冬氨酸盐， 谷氨酸盐， 苯甲酸盐， 邻氨基苯 甲酸， 甲磺酸盐， 硬脂酸盐， 水杨酸盐， 对羟基苯甲酸盐， 苯乙酸盐， 苦杏仁酸盐， 双羟萘酸 盐 ( 双羟萘酸盐 )， 甲磺酸盐， 乙磺酸盐， 苯磺酸盐， 泛酸盐， 甲苯磺酸盐， 2- 羟基乙磺酸盐， sufanilate， 环己基氨基磺酸盐， 褐藻酸 (algenic acid)， b- 羟丁酸， 粘酸盐， 半乳糖醛酸 盐， 己二酸盐， 藻酸盐， 硫酸氢盐， 丁酸盐， 樟脑酸盐， 樟脑磺酸盐， 环戊烷丙酸盐， 十二烷基 硫酸盐， glycoheptanoate， 甘油磷酸盐， 半硫酸盐 (hemisulfate)， 庚酸盐， 己酸盐， 烟酸盐，2 萘磺酸盐， 草酸盐， palmoate， 果胶酯酸盐 (pectinate)， 过硫酸盐， 3- 苯基丙酸盐， 苦味酸 盐， 新戊酸盐， 硫氰酸盐， 甲苯磺酸盐， 和十一酸盐。
     药用可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐和有机盐。 合适的金属盐的非限制性 实例包括碱金属 ( 第 IA 族 ) 盐， 碱土金属 ( 第 IIA 族 ) 盐， 和其它药用可接受的金属盐。这 样的盐可以， 在没有限制的情况下， 由铝， 钙， 锂， 镁， 钾， 钠， 或锌制备。 合适的有机盐的非限 制性实例可以由叔胺和季胺， 如氨丁三醇， 二乙胺， N， N′ - 二苯甲基乙二胺， 氯普鲁卡因， 胆碱， 二乙醇胺， 乙二胺， 葡甲胺 (N- 甲基葡糖胺 (glucamine))， 和普鲁卡因制备。 含碱性氮 的基团可以用试剂如烷基卤 ( 例如甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 癸基、 月桂基、 十四烷基和十八 烷基氯化物 / 溴化物 / 碘化物 )， 硫酸二烷酯 ( 例如硫酸二甲、 二乙、 二丁和二戊酯 )， 芳烷 基卤化物 ( 例如苄基和苯乙基溴化物 ) 等季铵化。
     本发明的化合物或盐可以以溶剂化物的形式存在， 如与水 ( 即水合物 )， 或与有机 溶剂 ( 例如分别与甲醇、 乙醇或乙腈形成甲醇化物、 乙醇化物或乙腈化物 )。
     本发明的化合物或盐也可以前药的形式使用。 一些前药是源自于本发明的化合物 上的酸性基团的脂族或芳族酯。其它的是本发明的化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族 酯。羟基的磷酸酯前药是优选的前药。
     本发明的化合物可以包含被称为手性中心的被不对称取代的碳原子。 这些化合物 可以， 在没有限制的情况下， 以单个立体异构体 ( 例如单个对映体或单个非对映体 )， 立体 异构体的混合物 ( 例如对映体或非对映体的混合物 )， 或外消旋混合物的形式存在。 在本文 中作为单个立体异构体被识别的化合物意图描述以基本上没有其它立体异构体 ( 例如基 本上没有其它对映体或非对映体 ) 的形式存在的化合物。″基本上没有″是指组合物中至 少 80％的化合物是所描述的立体异构体 ； 优选地， 组合物中至少 90％的化合物是所描述的 立体异构体 ； 更优选地， 组合物中至少 95％、 96％、 97％、 98％或 99％的化合物是所描述的 立体异构体。在手性碳的立体化学没有在化合物的化学结构中规定的情况下， 该化学结构 意图包括含手性中心的任一立体异构体的化合物。
     本发明的化合物的单独的立体异构体可以使用各种本领域已知的方法来制备。 这 些方法包括但不限于立体有择合成， 非对映体的色谱分离， 对映体的色谱拆分， 对映体混合 物中的对映体转化为非对映体、 随后非对映体的色谱分离和单独对映体的再生， 以及酶拆 分。
     立体有择合成典型地包括使用合适的光学纯 ( 对映体纯 ) 或基本上光学纯的材料 和合成反应， 其没有引起在手性中心处立体化学的消旋或转化。源于合成反应的化合物的 立体异构体的混合物， 包括外消旋混合物， 可以被分离， 例如， 通过如本领域技术人员所理 解的色谱技术。对映体的色谱拆分可以通过使用手性色谱树脂来实现， 所述手性色谱树脂 中的许多是市售可得的。在非限制性的实例中， 外消旋物被置于溶液中并且装载到含手性 固定相的柱上。然后可以通过 HPLC 分离对映体。
     对映体的拆分也可以通过与手性助剂的反应通过将混合物中的对映体转化为非 对映体来实现。所得的非对映体可以通过柱色谱法或结晶 / 重结晶来分离。当待分离的化 合物包含将与手性助剂形成盐或共价键的羧基， 氨基或羟基时， 这种技术是有用的。 合适的 手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸， 有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分 离非对映体， 单独的对映体可以被再生。往往， 手性助剂可以被回收并被再次使用。酶， 如酯酶， 磷酸酯酶或脂酶， 可用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例 如， 待分离的化合物中的羧基的酯衍生物可用仅仅选择性地水解混合物中的对映体中的一 种的酶来处理。所得的对映体纯的酸然后可以与未水解的酯分离。
     或者， 可以使用任何合适的本领域已知的方法制备混合物中的对映体的盐， 包括 用合适的光学纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸， 随后进行对映体纯的盐的沉淀或结晶 / 重结晶。适用于拆分 / 分离立体异构体的混合物， 包括外消旋混合物， 的方法可见于以下文 献中 ： Enantiomers， Racemates， and Resolutions(Jacques et al.， 1981， John Wiley and Sons， New York， NY)。
     本发明的化合物可具有一个或多个不饱和的碳 - 碳双键。全部双键异构体， 如顺 式 (Z) 和反式 (E) 异构体， 和其混合物意欲被包括在所述化合物的范围内， 除非另作说明。 另外， 在化合物以各种互变异构形式存在的情况下， 所述化合物不局限于任何一种特定的 互变异构体， 而是意欲包括全部互变异构形式。
     本发明的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。 由于围绕 不对称的单键的限制性旋转 ( 例如由于位阻或环应力 ) 造成的扭转不对称性， 可以使不同 的构象体的分离。本发明包括这些化合物的每一个构象异构体和其混合物。
     本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在并且本发明包括这些化合物的 每种两性离子形式和其混合物。
     使用标准命名法， 在本文中一般性地描述了本发明的化合物。对于具有不对称中 心的所述化合物来说， 应当理解的是化合物的全部立体异构体和其混合物被包括在本发明 中， 除非另作说明。立体异构体的非限制性实例包括对映体， 非对映体和顺 - 反异构体。在 所述化合物以各种互变异构形式存在的情况下， 意欲化合物包括全部互变异构形式。使用 包括变量 ( 例如 A、 B、 D、 X、 L1、 L 2、 L3、 Y、 Z、 T、 RA 或 RB) 的通式， 在本文中描述了某些化合物。 除非另作说明， 在这样的通式中的每一个变量独立于任何其它变量进行定义， 并且在式中 出现多于一次的任何变量独立地在每一次出现时进行定义。如果部分被称作 “独立地” 选 自某组的话， 每个部分独立于另一个进行选择。每个部分因此可以与另一个或另外多个部 分相同或不同。
     烃基部分中的碳原子数目可以由前缀″ Cx-Cy″表明， 其中 x 是所述部分中碳原子 的最小数目， y 是所述部分中碳原子的最大数目。因此， 例如， ″ C1-C6 烷基″是指含 1 至 6 个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明的是， C3-C6 环烷基是指含 3-6 个碳环原子的饱和 烃基环。连接到多组分取代基的前缀仅仅适用于直接在该前缀后面的第一个组分。为举例 说明， 术语 “碳环基烷基” 包含两个组分 ： 碳环基和烷基。因此， 例如， C3-C6 碳环基 C1-C6 烷 基是指通过 C1-C6 烷基连接到母体分子部分的 C3-C6 碳环基。
     除非另作说明， 当在所述化学结构中连接元素连接两个其它元素时， 连接元素的 最左边所描述的元素在所述结构中键合到左侧元素， 而连接元素的最右边所描述的元素 在所述结构中键合到右侧元素。为举例说明， 如果化学结构是 -LS-M-LS′ - 和 M 是 -N(RB) S(O)-， 那么化学结构是 -LS-N(RB)S(O)-LS′。
     如果在所述结构中的连接元素是化学键， 那么在连接元素的左侧的元素直接通过 共价键连接到在连接元素右侧的元素。例如， 如果化学结构描述为 -LS-M-LS′ - 并且 M 选 为化学键， 那么化学结构将是 -LS-LS′。如果在所述结构中的两个或更多个相邻的连接元素是化学键， 那么在这些连接元素的左侧的元素直接通过共价键连接到在这些连接元素右 侧的元素。例如， 如果化学结构描述为 -LS-M-LS′ -M′ -LS″ - 并且 M 和 LS’ 选为化学键， 那么化学结构将是 -LS-M′ -LS″ -。同样， 如果化学结构描述为 -LS-M-LS′ -M′ -LS″ - 并 且 M、 LS′和 M′为化学键， 那么化学结构将是 -LS-LS″ -。
     当使用化学式来描述部分时， 破折号表示具有游离价的部分的一部分。
     如果部分被称作″任选被取代的″， 该部分可以是被取代的或未被取代的。如果 部分被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代， 该部分可以是未被取代的， 或者被至多 该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述部分上的可取代位置取代， 两者取小 者。因此， 例如， 如果部分被称作任选被至多 3 个非氢基团取代的杂环， 那么具有小于 3 个 可取代位置的任何杂环将任选被至多仅仅与杂环具有可取代的位置一样多的非氢基团取 代。为举例说明， 四唑基 ( 其仅仅具有一个可取代的位置 ) 将任选被至多一个非氢基团取 代。 为进一步举例说明， 如果氨基氮被称作任选被至多两个非氢基团取代， 那么伯氨基氮将 任选被至多两个非氢基团取代， 而仲氨基氮将任选被至多仅仅一个非氢基团取代。
     术语″烯基″是指包含一个或多个双键的直链或支链的烃基链。相对于在双键 碳上被取代的基团来说， 每个碳 - 碳双键可以在烯基部分中具有顺式或者反式几何结构。 烯基基团的非限制性实例包括乙烯基 ( 乙烯基 )， 2- 丙烯基， 3- 丙烯基， 1， 4- 戊二烯基， 1， 4- 丁二烯基， 1- 丁烯基， 2- 丁烯基， 和 3- 丁烯基。
     术 语 ″ 亚 烯 基 ″ 是 指 二 价 不 饱 和 烃 基 链， 其可能是线性或分枝的并且其具 有 至 少 一 个 碳 - 碳 双 键。 亚 烯 基 基 团 的 非 限 制 性 实 例 包 括 -C(H) ＝ C(H)-， -C(H) ＝ C(H)-CH2-， -C(H) ＝ C(H)-CH2-CH2-， -CH2-C(H) ＝ C(H)-CH2-， -C(H) ＝ C(H)-CH(CH3)-， 和 -CH2-C(H) ＝ C(H)-CH(CH2CH3)-。
     术语″烷基″是指直链或支链饱和烃基链。 烷基的非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基和己基。
     术语″亚烷基″表示二价饱和烃基链， 其可能是线性或分枝的。亚烷基的代表性 实例包括但不限于 -CH2-， -CH2CH2-， -CH2CH2CH2-， -CH2CH2CH2CH2-， 和 -CH2CH(CH3)CH2-。
     术语″炔基″是指包含一个或多个三键的直链或支链的烃基链。 炔基的非限制性 实例包括乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 3- 丙炔基、 癸炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基和 3- 丁炔 基。
     术语″亚炔基″是指二价不饱和烃基团， 其可能是线性或分枝的并且其具有至少 一个碳 - 碳三键。 代表性的亚炔基基团包括， 例如， -C ≡ C-， -C ≡ C-CH2-， -C ≡ C-CH2-CH2-， -C H2-C ≡ C-CH2-， -C ≡ C-CH(CH3)-， 和 -CH2-C ≡ C-CH(CH2CH3)-。
     术语″碳环″或″碳环的″或″碳环基″是指包含零个杂原子环原子的饱和 ( 例如″环烷基″ )， 部分饱和 ( 例如″环烯基″或″环炔基″ ) 或完全不饱和 ( 例如″芳 基″ ) 环系。″环原子″或″环成员″是键合在一起而形成一个或多个环的原子。碳环基 可以是， 在没有限制的情况下， 单个环， 两个稠环， 或桥接环或螺环。 被取代的碳环基可以具 有顺式或者反式几何结构。碳环基基团的代表性实例包括但不限于环丙基， 环丁基， 环戊 基， 环己基， 环庚基， 环辛基， 环戊烯基， 环戊二烯基， 环己二烯基， 金刚烷基， 十氢 - 萘基， 八 氢 - 茚基， 环己烯基， 苯基， 萘基， 茚满基， 1， 2， 3， 4- 四氢 - 萘基， 茚基， 异茚基， 萘烷基， 和降 蒎烷基。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子连接到母体分子部分。在碳环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分 ( 如式 I 中的 A) 的情况下， 碳环基团可以通 过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样， 在碳环基团是在所述化学结构 中连接 3 个其它元素的三价部分 ( 如式 I 中的 X) 的情况下， 碳环基团可以分别地通过任何 3 个可取代的环原子连接到 3 个其它元素上。
     术语″碳环基烷基″是指通过亚烷基连接到母体分子部分的碳环基基团。例如， C3-C6 碳环基 C1-C6 烷基是指通过 C1-C6 亚烷基连接到母体分子部分的 C3-C6 碳环基基团。
     术语″环烯基″是指具有零个杂原子环成员的非芳族， 部分不饱和的碳环基部 分。环烯基基团的代表性实例包括但不限于环丁烯基， 环戊烯基， 环己烯基， 和八氢萘基。
     术语″环烷基″是指包含零个杂原子环成员的饱和的碳环基基团。 环烷基的非限 制性实例包括环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基， 环庚基， 环辛基， 萘烷基和降蒎烷基。
     前缀″卤代″表示前缀所连接到的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取 代。例如，″ C1-C6 卤代烷基″是指 C1-C6 烷基取代基， 其中一个或多个氢原子被替换为独 立选择的卤素基团。 C1-C6 卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基， 1- 溴甲基， 氟甲基， 二氟甲 基， 三氟甲基， 和 1， 1， 1- 三氟乙基。应当理解的是如果取代基被多于一个卤素基团取代的 话， 那些卤素基团可以是相同或不同的 ( 除非另有说明 )。
     术语″杂环″或″杂环的″或″杂环基″是指饱和的 ( 例如″杂环的烷基″ )， 部分不饱和的 ( 例如″杂环的烯基″或″杂环的炔基″ ) 或完全不饱和的 ( 例如″杂芳 基″ ) 环系， 其中环原子中的至少一个是杂原子 ( 即， 氮， 氧或硫 )， 而其余的环原子独立地 选自碳， 氮， 氧和硫。杂环可以是， 在没有限制的情况下， 单个环， 两个稠环， 或桥接环或螺 环。杂环基团可以通过基团中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。在杂环基 团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分 ( 如式 I 中的 A) 的情况下， 杂环基团 可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样， 在杂环基团是在所述化 学结构中连接 3 个其它元素的三价部分 ( 如式 I 中的 X) 的情况下， 杂环基团可以分别地通 过任何 3 个可取代的环原子连接到 3 个其它元素上。
     杂环基可以是， 在没有限制的情况下， 含单个环的单环。 单环的非限制性实例包括 呋喃基， 二氢呋喃基， 四氢呋喃基， 吡咯基， 异吡咯基， 吡咯啉基， 吡咯烷基， 咪唑基， 异咪唑 基， 咪唑啉基， 咪唑烷基， 吡唑基， 吡唑啉基， 吡唑烷基， 三唑基， 四唑基， 二硫杂环戊二烯基 异 (dithiolyl)， 氧杂硫杂环戊二烯基 (oxathiolyl)， 唑基， 二唑基 ( 包括 1， 2， 3二唑基， 1， 2， 4唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 二唑 噻唑啉基， 异噻唑啉基， 噻唑烷基， 异噻唑烷基， 噻二唑基， 氧杂噻唑基 (oxathiazolyl)， 二唑基 ( 亦称″ azoximyl″ )， 1， 2， 5唑基， 1， 2， 4- 二 基 ( 亦称″呋咱基″ )， 和 1， 3， 41， 2， 3， 5- 氧杂三唑基 )， 二 唑基， 和 1， 3， 4- 二 二唑基 )， 氧杂三唑基 ( 包括 1， 2， 3， 4- 氧杂三唑基和 唑基， 1， 3， 2- 二唑基 ( 包括 1， 2， 3- 二唑基 )， 氧杂硫杂环戊烷基， 吡喃基 ( 包括 1， 2- 吡喃基和 1， 4- 吡喃基 )， 二氢吡喃基， 吡啶基， 哌啶基， 二嗪基 ( 包括哒嗪基 ( 亦称″ 1， 2- 二嗪基″ )， 嘧啶 基 ( 亦称″ 1， 3- 二嗪基″ )， 和吡嗪基 ( 亦称″ 1， 4- 二嗪基″ ))， 哌嗪基， 三嗪基 ( 包括 s- 三嗪基 ( 亦称″ 1， 3， 5- 三嗪基″ )， as- 三嗪基 ( 亦称 1， 2， 4- 三嗪基 )， 和 v- 三嗪基 ( 亦称″ 1， 2， 3- 三嗪基 )， 嗪基 ( 包括 1， 2， 3( 亦称″ pentoxazolyl″ )， 1， 2， 6嗪基， 和 1， 468嗪基， 1， 3， 2嗪基 )， 异嗪基， 1， 3， 6嗪基 ( 包括 o- 异嗪基 嗪102333772 A CN 102333786说明书58/358 页基和 p- 异 基， 氧杂
     嗪基 )， 唑烷基， 异 基， 硫杂唑烷基， 氧杂噻嗪基 ( 包括 1， 2， 5- 氧杂噻嗪基或 1， 2， 二嗪基和 1， 3， 5， 2基。 二嗪基 )， 吗啉基， 氮杂6- 氧杂噻嗪基 )， 二嗪基 ( 包括 1， 4， 2-基， 硫代吗啉基， 和二氮杂杂环基也可是， 在没有限制的情况下， 含两个稠环的双环， 例如， 萘啶基 ( 包括 [1， 8] 萘啶基， 和 [1， 6] 萘啶基 )， 噻唑并嘧啶基， 噻吩并嘧啶基， 嘧啶并嘧啶基， 吡啶并嘧啶基， 吡唑并嘧啶基， 中氮茚基， 4- 氮茚基， 吡喃吡咯基， 4H- 喹嗪基， 嘌呤基， 吡啶并吡啶基 ( 包括 吡啶并 [3， 4-b]- 吡啶基， 吡啶并 [3， 2-b]- 吡啶基， 和吡啶并 [4， 3-b]- 吡啶基 )， 吡啶并嘧 啶， 和蝶啶基。稠合环杂环的其它非限制性实例包括苯并稠合的杂环基， 如吲哚基， 异吲哚 基， 假吲哚基 ( 亦称″假吲哚基″ )， 异吲唑基 ( 亦称″苯并吡唑基″或吲唑基 )， 苯并氮杂 苯基 ( 包括喹啉基 ( 亦称″ 1- 苯并吖嗪基″ ) 和异喹啉基 ( 亦称″ 2- 苯并吖嗪基″ ))， 苯并咪唑基， 酞嗪基， 喹喔啉基， 苯并二氮杂苯基 ( 包括噌啉基 ( 亦称″ 1， 2- 苯并二氮杂苯 基″ ) 和喹唑啉基 ( 亦称″ 1， 3- 苯并二氮杂苯基″ ))， 苯并吡喃基 ( 包括″色烯基″和″ 异色烯基″ )， 苯并噻喃基 ( 亦称″硫代色烯基″ )， 苯并 唑基， 吲 嗪基 (indoxazinyl) 唑基″ )， anthranilyl， 苯并二氧杂环戊烯基， 苯并二氧杂环己基， 苯并( 亦称″苯并异二唑基， 苯并呋喃基 ( 亦称″香豆酮基″ )， 异苯并呋喃基， 苯并噻吩基 ( 亦称″苯并噻 吩基″， ″硫茚基 (thionaphthenyl)″， 和″苯并硫代呋喃基″ )， 异苯并噻吩基 ( 亦称″ 异苯并噻吩基″，″异硫茚基″， 和″异苯并硫代呋喃基″ )， 苯并噻唑基， 4， 5， 6， 7- 四氢 苯并 [d] 噻唑基， 苯并噻二唑基， 苯并咪唑基， 苯并三唑基， 苯并 嗪基， 1， 4， 2- 苯并 ( 包括 1， 2- 苯并异
     嗪基 ( 包括 1， 3， 2- 苯并 嗪基 )， 苯并异 嗪基嗪基， 2， 3， 1- 苯并 嗪基和 1， 4- 苯并异嗪基， 和 3， 1， 4- 苯并嗪基 )， 和四氢异喹啉基。杂环基也可是， 在没有限制的情况下， 螺环系， 例如 1， 4- 二氧杂 -8- 氮杂螺 [4.5]癸基。 杂环基可以包括一个或多个硫原子作为环成员 ； 在一些情况中， 硫原子被氧化为 SO 或 SO2。 杂环基中的氮杂原子可以或未必被季铵化， 并且可以或未必被氧化为 N- 氧化物。 另外， 氮杂原子可以或未必被 N- 保护。
     化学式中的 是指单键或双键。
     作形容词使用术语″药用可接受的 ( 可药用的 )″是指所修饰的名词适于用作药 物产品或作为药物产品的一部分。
     术语″治疗有效量″是指每一个活性物质的总量， 其足以显示出有意义的患者益 处， 例如病毒负载的降低。
     术语″前药″是指本发明的化合物的衍生物， 其具有化学或代谢可分裂的基团并 且通过溶剂分解 (solvolysis) 或者在生理条件下变成体内药用活性的本发明的化合物。 化合物的前药可以以常规方式通过化合物的官能团 ( 如氨基、 羟基或羧基 ) 的反应来形成。 前药常常提供溶解度、 组织相容性、 或在哺乳动物中延迟释放的优点 ( 参见， Bungard， H.， DESIGN OFPRODRUGS， pp.7-9， 21-24， Elsevier， Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员众所 周知的酸衍生物， 例如， 通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯， 或通过母体酸化合 物与合适的胺的反应制备的酰胺。前药的实例包括但不限于在本发明的化合物中的乙酸 盐， 甲酸盐， 苯甲酸盐或其它醇或胺官能团的酰化衍生物。
     术语″溶剂化物″是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子 ( 无论有机或无 机的 ) 的物理缔合。这种物理缔合常常包括氢键合。在某些情况中， 溶剂化物将能够分离， 例如， 当一种或多种溶剂分子并入晶体固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相的和可 分离的溶剂化物。示范性的溶剂化物包括但不限于水合物， 乙醇化物， 和甲醇化物。
     术语″ N- 保护基″或″ N- 保护的″是指能够保护氨基不进行不期望的反应的那 些基团。 通常使用的 N- 保护基描述于以下文献中 ： Greene and Wuts， PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS(3rd ed.， John Wiley &Sons， NY(1999)。N- 保护基的非限制性实例包括酰基， 如 甲酰基， 乙酰基， 丙酰基， 新戊酰基， 叔丁基乙酰基， 2- 氯乙酰基， 2- 溴乙酰基， 三氟乙酰基， 三氯乙酰基， 邻苯二甲酰基， o- 硝基苯氧基乙酰基， 苯甲酰基， 4- 氯苯甲酰基， 4- 溴苯甲酰 基， 或 4- 硝基苯甲酰基 ； 磺酰基， 如苯磺酰基或 p- 甲苯磺酰基 ； 硫基基团， 如苯基硫基 ( 苯 基 -S-) 或三苯基甲基硫基 ( 三苯甲基 -S-) ； 亚磺酰基团， 如 p- 甲基苯基亚硫酰基 (p- 甲 基苯基 -S(O)-) 或叔丁基亚硫酰基 ( 叔 Bu-S(O)-) ； 形成氨基甲酸根的基团， 如苄基氧基羰 基， p- 氯苄基氧基羰基， p- 甲氧基苄基氧基羰基， p- 硝基苄基氧基羰基， 2- 硝基苄基氧基羰 基， p- 溴苄基氧基羰基， 3， 4- 二甲氧基苄基氧基羰基， 3， 5- 二甲氧基苄基氧基羰基， 2， 4- 二 甲氧基苄基氧基羰基， 4- 甲氧基苄基氧基羰基， 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苄基氧基羰基， 3， 4， 5- 三甲氧基苄基氧基羰基， 1-(p- 联苯基 )-1- 甲基乙氧基羰基， 二甲基 -3， 5- 二甲氧基苄 基氧基羰基， 二苯甲基氧基羰基， 叔丁基氧基羰基， 二异丙基甲氧基羰基， 异丙氧基羰基， 乙 氧基羰基， 甲氧基羰基， 烯丙基氧基羰基， 2， 2， 2- 三氯 - 乙氧基 - 羰基， 苯氧基羰基， 4- 硝 基 - 苯氧基羰基， 环戊基氧基羰基， 金刚烷基氧基羰基， 环己基氧基羰基， 或苯基硫代羰基 ； 烷基， 如苄基， p- 甲氧基苄基， 三苯基甲基， 或苄基氧基甲基 ； p- 甲氧苯基 ； 和甲硅烷基基 团， 如三甲基甲硅烷基。优选的 N- 保护基包括甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基， 新戊酰基， 叔丁基 乙酰基， 苯磺酰基， 苄基， 叔丁氧基羰基 (Boc) 和苄氧基羰基 (Cbz)。
     本发明的化合物可以使用各种方法来制备。作为非限制性的实例， 本发明的化合 物可以由以下的化合物开始根据方案 I 制备 ： 式 II( 例如 n ＝ 0-8)， 式 V(X4 可以是例如 O 或 NRA， 其中 RA 是如上文所描述的并且优选地是 H 或如上所定义的 RE， 如 C1-C6 烷基， 3- 至 12- 元碳环或杂环， -C(O)RS， -C(O)ORS， -C(O)N(RSRS′ )， -SO2N(RSRS′ )， -S(O)2ORS， -S(O) ORS， -S(O)N(RSRS′ )， 或合适的保护基， 如 Boc 或 Fmoc)， 或式 VIII(E 可以是例如 3 至 7 元 的碳环或杂环并且任选被一个或多个 RA 取代 )， 其中 A， B， D， Y， Z 和 RA 是如上所述的。使用 如下所述的方法， 1， 4- 二酮 II， V， 和 VIII 可以被还原为 1， 4- 二醇， 并且所得的外消旋的， 对映体富集的， 或内消旋的 1， 4- 二醇可以通过如下所述的方法， 被转化为二甲磺酸酯 III， VI， 或 IX， 或者二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸酯， 或二卤化物。在如下所述的条件下， 该 二甲磺酸酯 III， VI， 和 IX， 二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸酯， 或二卤化物可以与胺 ( 包 括但不限于， 苯胺， 3， 5- 二氟苯胺， 3， 4- 二氟苯胺， 4- 氟苯胺， 3- 氟苯胺， 4- 三氟甲基苯胺， 4- 氯苯胺， 杂芳基胺， 烷基胺， 环烷基胺， 被取代的苄胺， 或烯丙胺 ) 反应， 而得到本发明的 化合物。如本领域技术人员根据本发明理解的， L1 和 L2 可以容易地被引入式 II， V 和 VIII。 同样， 如本领域技术人员理解的， 可以使用 D-L3-NH2 代替 D-NH2。
     方案 I
     作为另外的非限制性实例， 如方案 II 所示， 由式 II 和式 III 的化合物开始， 可以 制备本发明的化合物。在合适的路易斯酸如 ZnCl2 或 Ti(OiPr)4 的存在下， 使用已知的方 法 ( 参见 Nevar， et al.， Synthesis ： 1259-1262(2000)， 如 α- 溴酮如式 II 与甲基酮如式 III 的反应， 可以制备 1， 4- 二酮如式 IV。在 NaBH4， LiAlH4， 或 DIBAL 的作用下， 1， 4- 二酮 IV 可以被还原为 1， 4- 二醇如 V。或者， 1， 4- 二酮如式 IV 的对映选择性还原， 可以类似于 所报道的方法 ( 参见 Chong， et al.， Tetrahedron ： Asymmetry 6 ： 409-418(1995)， Li， et al.， Tetrahedron 63 ： 8046-8053(2007)， Aldous， et al.， Tetrahedron ： Asymmetry 11 ： 2455-2462(2000)， Masui， et al.， Synlett ： 273-274(1997)， Jing， et al.， Adv.Synth. Catal.347 ： 1193-1197(2005)， Sato， et al.， Synthesis ： 1434-1438(2004)) 来实现， 如用
     (-) 或 (+)- 二异松蒎基 (pinocamheyl) 氯硼烷 (DIP- 氯化物 )， 用甲硼烷和唑硼烷催化剂的还原， 或者在合适的钌 (II) 催化剂， 如 [RuCl2{(R)-BINAP}{(R， R)-DPEN}](BINAP ＝ 2， 2′ - 双 ( 二芳基膦基 )-1， 1′ - 联萘 ； DPEN ＝ 1， 2- 二苯基乙二胺 ) 的存在下借助于非对 称加氢。所得的外消旋的， 对映体富集的， 或内消旋的 1， 4- 二醇 V 可以与甲磺酰氯反应， 而 得到二甲磺酸酯式 VI。 或者， 式 V 可以， 在对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酸酐的作用下转化为 二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯或二甲苯磺酸酯， 或者在 PPh3 的作用下在 CCl4 或 CBr4 的存在下， 或者 在 SOCl2， POCl3， 或 PBr3 的作用下， 转化为二卤化物如二溴化物或二氯化物。在有或者没有 助溶剂如 DMF 的情况下在室温至 100℃下， 二甲磺酸酯， 二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸 酯， 或二卤化物可以与胺如 4- 氟苯胺 ( 如方案 II 中的示例所示的 ) 反应， 而得到吡咯烷如 式 VII。 除 4- 氟苯胺外， 备选的胺可以与二甲磺酸酯式 VI 反应， 包括但不限于苯胺， 3， 5- 二 氟苯胺， 3， 4- 二氟苯胺， 3- 氟苯胺， 4- 三氟甲基苯胺， 4- 氯苯胺， 杂芳基胺， 烷基胺， 环烷基 胺， 被取代的苄胺， 或烯丙胺。在 NH4Cl， HCl， 或乙酸的存在下使用 Fe， 或者通过在溶剂如乙 醇或 THF 中用氢化物还原剂， 如氢硼化钠处理 ( 在添加或者没有添加过渡金属盐， 如 BiCl3，SbCl3， NiCl2， Cu2Cl2， 或 CoCl2 的情况下 )， 二硝基式 VII 可以还原成二氨基式 VIII。或者， 通过在合适的催化剂， 如钯或铂催化剂或 Raney 镍的存在下加氢， 式 VII 可以被还原成产物 式 VIII。 在肽耦合试剂， 如 EDAC/HOBT， PyBOP， HATU， 或 DEBPT 的存在下， 在溶剂如 THF， DMF， 二氯甲烷， 或 DMSO 中， 在添加或者没有添加胺碱如 Hunig 碱， 吡啶， 2， 6- 二甲基吡啶， 或三乙 胺的情况下， 二胺式 VIII 可以与被适当保护的脯氨酸 ( 显示了 Boc， 不过可以替换为 Cbz， Troc， 或 Fmoc) 反应， 而得到式 IX。通过用酸， 如 TFA， HCl， 或甲酸处理， 可以实现 Boc 保护 基的除去而得到 X。通过使用上面描述的标准肽耦合试剂和条件用所选择的酸耦合式 X， 可 以制备本发明的化合物。备选地， 在肽耦合试剂如 EDAC/HOBT， PyBOP， HATU， T3P， 或 DEBPT 的存在下， 在溶剂如 THF， DMF， 二氯甲烷， 或 DMSO 中， 在添加或者没有添加胺碱如 Hunig 碱， 吡啶， 2， 6- 二甲基吡啶， 或三乙胺的情况下， 二胺 VIII 可以与 N- 取代的脯氨酸反应而直接 地得到本发明的化合物 ( 式 XI)。在方案 II 中的每式中的 可以被替换为 其中 D是以上限定的， 这样的化合物可以容易地根据方案 II 中描述的方法制备 ( 包括直接地从化 合物 VIII 制备化合物 XI)。
     方案 II
     作为另外的非限制性实例， 如方案 III 所示， 由式 II 和式 III 的化合物开始， 可 以制备本发明的化合物， 其中 A， B， D， Y， 和 Z 是如上所述的， 这使用了类似于以上为方案 II 中制备 IV 所描述的那些条件。类似地， 使用以上为方案 II 描述的方法， 所得的 1， 4- 二酮 IV 可以还原成 1， 4- 二醇 V。通过上面描述的方法， 所得的外消旋的， 对映体富集的， 或内消 旋的 1， 4- 二醇 V 可以转化为二甲磺酸酯 VI， 或者转化为二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸 酯， 或二卤化物。在上面描述的条件下， 二甲磺酸酯 VI， 二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸 酯， 或二卤化物可以与胺反应， 包括但不限于苯胺， 3， 5- 二氟苯胺， 3， 4- 二氟苯胺， 4- 氟苯 胺， 3- 氟苯胺， 4- 三氟甲基苯胺， 4- 氯苯胺， 杂芳基胺， 烷基胺， 环烷基胺， 被取代的苄胺， 或 烯丙胺， 而得到本发明的化合物。或者， 化合物如 VIII， 其中 R 是基团如烯丙基， 4- 甲氧基 苄基， 或 2， 4- 二甲氧基苄基， 可以用可用于除去 R 基团的试剂 ( 对于 R ＝烯丙基来说， 铑 催化剂如 Rh(PH3P)3Cl， 对于 R ＝ 4- 甲氧基苄基或 2， 4- 二甲氧基苄基来说， 用酸如 TFA 或 HCl 处理， 对于 R ＝被取代的苄基来说， 用 Pd 催化剂氢解 ) 处理， 而形成化合物如 IX。使用 Buchwald-Hartwig 反应， 在钯催化剂 ( 如 Pd(OAc)2 或 Pd2(dba)3) 和膦配体 ( 如三苯膦或 Xantphos) 和碱 ( 如双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基化钠， 叔丁醇钾， 或 K3PO4) 的存在下， 胺 IX 可以与芳基卤或三氟甲基磺酸酯如 X( 举例说明了碘化物 ) 反应而得到本发明的化合物。 或 者， 在氢化物还原剂， 如氢硼化钠或氰基硼氢化钠的存在下 ( 在添加或者没有添加酸， 如乙 酸的情况下 )， 在溶剂如乙醇， 甲苯， THF， 或二氯甲烷中， 通过还原胺化， 本发明的化合物可 以通过 IX 与醛或酮的反应而获得。或者， 在合适的催化剂， 如钯或铂催化剂或 Raney 镍的 存在下， 通过利用加氢， 可以进行还原胺化。或者， 胺 IX 可以与亲电子试剂， 如烷基卤反应， 或者与芳基亲电体 ( 适当地缺电子芳基和杂芳基卤化物和三氟甲基磺酸酯 ) 反应， 通过亲 核性芳香取代反应而得到本发明的化合物。
     方案 III
     作为进一步的非限制性实例， 如方案 IV 所示由式 II 和式 III 的化合物开始， 可以 制备本发明的化合物， 其中式 II 和式 III 中的 X5 表示卤素 ( 例如 Cl， Br， 或 F) 或硝基。使 用以上为方案 II 的制备 IV 描述的已知的方法可以制备 1， 4- 二酮如 IV。在 NaBH4， LiAlH4， 或 DIBAL 的作用下， 1， 4- 二酮 IV 可以被还原为 1， 4- 二醇如 V。 或者， 通过以上为方案 II 的 制备 V 描述的方法可以实现 1， 4- 二酮如 IV 的对映选择性还原。 所得的外消旋的， 对映体富 集的， 或内消旋的 1， 4- 二醇 V 可以与甲磺酰氯反应， 而得到二甲磺酸酯 VI。 或者， 通过上面 为方案 II 描述的方法， V 可以转化为二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯或二甲苯磺酸酯。二甲磺酸酯， 二 ( 三氟甲磺酸 ) 酯， 二甲苯磺酸酯， 或二卤化物可以与胺反应， 包括但不限于苯胺， 3， 5- 二氟 苯胺， 3， 4- 二氟苯胺， 4- 氟苯胺， 3- 氟苯胺， 4- 三氟甲基苯胺， 4- 氯苯胺， 杂芳基胺， 烷基胺， 环烷基胺， 被取代的苄胺， 或烯丙胺， 而得到 VII。当式 VII 中的 X5 是硝基时， 在 NH4Cl， HCl， 或乙酸的存在下使用 Fe， 或者借助于氢化物还原剂， 如氢硼化钠 ( 在添加或者没有添加过 渡金属盐， 如 BiCl3， SbCl3， NiCl2， Cu2Cl2， 或 CoCl2 的情况下 )， 在溶剂如乙醇或 THF 中， 硝基 可以被还原成四氨基产物 IX。 或者， 在合适的催化剂， 如钯或铂催化剂或 Raney 镍的存在下 通过加氢， VII(X5 ＝硝基 ) 可以被还原成产物 IX。或者， 化合物 VII， 其中 X5 ＝卤素， 可以 与氨 (R ＝ H) 或带有合适的保护基的胺 (R ＝被取代的苄基如 4- 甲氧基苄基或 2， 4 二甲氧 基苄基或 R ＝烯丙基 ) 反应。所得的产物 VIII 可以用可用于除去 R 保护基的试剂 ( 对于 R ＝烯丙基来说， 铑催化剂如 Rh(PH3P)3Cl， 对于 R ＝ 4- 甲氧基苄基或 2， 4- 二甲氧基苄基来
     说， 用酸如 TFA 或 HCl 处理， 对于 R ＝被取代的苄基来说， 用 Pd 催化剂氢解 ) 处理而得到产 物 IX。 在肽耦合试剂， 如 EDAC/HOBT， PyBOP， HATU， 或 DEBPT 的存在下， 在溶剂如 THF， DMF， 二 氯甲烷， 或 DMSO 中， 在添加或者没有添加胺碱， 如 Hunig 碱， 吡啶， 2， 6- 二甲基吡啶， 或三乙 胺的情况下， 式 IX 可以与被适当保护的脯氨酸 ( 显示了 Boc， 不过可以替换为 Cbz， Troc， 或 Fmoc) 反应， 而得到以酰胺产物的混合物的形式的 X。 通过在乙酸中加热 X(50-100℃ )， 可以 实现转化为苯并咪唑化合物 XI。或者， 通过 IX 与醛的反应， 随后用氧化剂， 如 Cu(OAc)2 或 MnO2 处理， 可以制备 XI( 参见 Penning， et al.， Bioorg.Med.Che m.16 ： 6965-6975(2008)。 在由 XI 除去 Boc 保护基 ( 通过用酸， 如 TFA， HCl， 或甲酸处理来实现 ) 后， 通过使用上面为 方案 II 描述的标准肽耦合试剂和条件用所选的酸耦合所得的二胺 XII， 可以制备本发明的 化合物。在方案 IV 中的每式中的 可以被替换为 其中 D 是以上限定的， 这样的化合物可以容易地根据方案 IV 中描述的方法制备。
     方案 IV
     或者， 如方案 V 所示， 方案 IV 中的 IX 可以由式 II 的化合物制备。来自方案 II 的 化合物 VIII 可以用酰化剂如乙酰氯或乙酸酐处理而得到化合物 II( 方案 V)。使用已知的 方法， 如在酸如硫酸的存在下用硝酸或硝酸钾处理或者用 NO2BF4 处理， 可以实现化合物 II 的硝化而得到 III。乙酰胺保护基的除去可以通过下述方式来实现 ： 在 DMAP 的存在下用 Boc 酸酐处理而得到 IV， 随后依次用氢氧化物 ( 如 NaOH， KOH， 或 LiOH) 处理 IV 而除去乙酰 基并用强酸如 TFA 或 HCl 处理而除去 Boc 保护基。使用以上为方案 IV 描述的方法， V 中的
     76102333772 A CN 102333786说明书可以被替换为66/358 页硝基可以被还原成氨基。在方案 V 中的每式中的其中 D 是以上限定的， 这样的化合物可以容易地根据方案 V 中描述的方法制备。
     方案 V
     作为又一非限制性实例， 如方案 VI 所示， 由式 II 的化合物开始， 可以制备本发明 的化合物， 其中 A， B， D， Y， 和 Z 是如上所述的。式 II 的 1， 4- 二酮化合物 ( 如方案 III 中所 述制备 ) 可以在酸催化条件， 如乙酸， TFA， 甲酸或 HCl 下与胺反应， 包括但不限于苯胺， 3， 5- 二氟苯胺， 3， 4- 二氟苯胺， 4- 氟苯胺， 3- 氟苯胺， 4- 三氟甲基苯胺， 4- 氯苯胺， 杂芳基胺， 烷基胺， 环烷基胺， 被取代的苄胺， 或烯丙胺， 而得到本发明的化合物。
     方案 VI
     作为进一步的非限制性实例， 如方案 VII 所示， 由式 II 的化合物可以制备本发明 的化合物。式 II 的化合物， 其中 Rx 是卤素， 如溴， 氯， 或碘， 或三氟甲基磺酸酯或九氟丁基 磺酸酯可以转化为硼酸或酯如式 III， 其中 R 是氢， 甲基， 乙基， 或环状频哪醇酯。 例如， 通过 在催化剂如三 ( 二亚苄基 (benzylidine) 丙酮 ) 钯 (0)， 和配体如三叔丁基膦的存在下， 在 溶剂如四氢呋喃， 二氧六环， 或甲苯中在周围环境至约 130℃的温度下用频哪醇 - 甲硼烷处 理， 式 II 的化合物可以转化为 III 的化合物。 或者， 在催化剂如 Combiphos-Pd6(CombiPhos
     Catalysts， Inc.(NJ， USA)， 二 氯 [1， 1 ′ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 (diphenylphosphino)) 二 茂 铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加合物， 或乙酸钯的存在下在配体， 例如 2- 双环己基膦基 -2′， 4′， 6 ′ - 三异丙基联苯 (XPhos)， 和碱如乙酸钾的存在下， 在溶剂如甲苯， 二氧六环， 四氢呋 喃， 二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在约 60- 约 130℃的温度下， 化合物 II 可以与双 ( 频哪醇 (pinacolato)) 二硼反应而得到化合物 III。或者， 式 II 的化合物可以与有机锂试剂如 n-BuLi， sec-BuLi， 或 t-BuLi 反应， 随后与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应， 而得到式 III 的 化合物。
     在 Suzuki 反应条件下， 方案 VII 中的式 III 的化合物可以与式 IV 的化合物耦合， 其中 RY 是卤素， 如溴， 氯或碘， 而得到式 V 的化合物。 这样的条件包括， 例如， 使用钯催化剂， 例如三 ( 二亚苄基 (benzylidine) 丙酮 ) 钯 (0)， 乙酸钯， 双 ( 三苯膦 ) 氯化钯 (II)， 四(三 苯膦 ) 钯， 或二氯 [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯 甲烷加合物 ； 碱， 例如碳酸钾， 磷酸钾， 叔丁醇钾， 碳酸钠， 碳酸铯， 或氟化铯 ； 和溶剂， 例如 甲苯， 乙醇， 水， 或四氢呋喃， 或其混合物， 在约 40 至约 130℃的温度范围内加热。
     通过用酸， 如 TFA， HCl， 或甲酸处理， 可以实现从 V 除去 Boc 保护基。通过使用 标准肽耦合试剂， 如 EDAC/HOBT， PyBOP， HATU， 或 DEBPT， 在溶剂如 THF， DMF， 二氯甲烷， 或 DMSO 中， 在添加或者没有添加胺碱如 Hunig 碱， 吡啶， 2， 6- 二甲基吡啶， 或三乙胺的情况 下， 用所选的酸耦合所得的氨基化合物， 可以制备本发明的化合物如 VI。每一个 RZ 独立地 是 -LY′ -M′ -RD( 例如， -LY-N(RB″ )C(O)-LS-RE)， D， L3， R1， R2， R 5， LY， RB″， L S， RE， LY′， M′ 和 RD 是如上所定义的。
     方案 VII
     作为另外的非限制性实例， 根据方案 VIII， 从式 II 的化合物开始， 最初以氧化方 式分裂二醇， 接着是随后的丙酮化物的酸水解， 可以制备本发明的化合物。 这个二醛中间体 然后用芳基硼酸酯 (aryl boronate) 或芳基硼酸 ( 化合物 IV， 其中 A 和 Y 是如前描述的， 或
     化合物 VII) 和苯胺 III( 其中 W 是 RM 或 J， RM 和 J 是如上所定义的 ) 处理， 导致分别形成式 V 或式 VIII。通过用强碱如氢化钠， 丁基锂， 或氢化钾使羟基去除质子化， 随后用 RS- 卤素 烷基化， 式 V 可以被衍生。或者， 式 VIII 可以用强碱 ( 例如氢化钠 ) 去除质子化， 用 RS- 卤 素烷基化， 随后进行酚保护基的酸水解。在中和剂如碳酸钾的存在下在极性非质子溶剂如 DMF 中用九氟丁基磺酰氟使酚磺酰化， 随后加热， 得到式 IX 的化合物。通过在 X-phos 和 钯催化剂， 如 Pd2(dba)3 和碱如乙酸钾的存在下在有机溶剂如二氧六环中， 用双 ( 频哪醇 (pinacolato)) 二硼加热式 IX， 生成式 X 的硼酸酯。 通过在钯催化剂如 PdCl2(dppf) 的存在 下， 在碱如碳酸钠的存在下， 在甲苯和乙醇的混合物中加热适当被取代的杂芳基卤， 式X被 进一步衍生为最终产物。RS 是如上所定义的。在方案 VIII 中的每式中的 可以被替换为其中 D 是以上限定的， 这样的化合物可以容易地根据方案 VIII 中描述的方法制备。
     方案 VIII
     作为另外的非限制性实例， 从式 II 和式 III 的化合物开始， 根据方案 IX 可以制 备本发明的化合物。在有机碱， 如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁酯， DCC， EDAC， 或 HATU， 式 III 羧酸被活化而耦合。在活化后， 式 II 的双苯胺被添加到反应中， 其中 分离中间体酰胺， 其在乙酸中加热， 优选地在 60℃， 而得到式 IV 的化合物。在碱存在下在 非质子溶剂如 THF 中， 式 IV 的苯并咪唑用 SEM-Cl 处理， 得到两个被保护的苯并咪唑区域异
     构体 (regioisomer)V。通过在钯催化剂如 PdCl2(dppf)， X-Phos， 和碱如乙酸钾的存在下， 在有机溶剂如二氧六环中， 用双 ( 频哪醇 (pinacolato)) 二硼加热式 V， 生成硼酸酯 VI。加 热产生两种苯并咪唑区域异构体 (regioisomer)VI。以氧化方式分裂二醇 VII， 接着是随 后的丙酮化物的酸水解。这个二醛中间体然后用芳基硼酸酯 (aryl boronate)VI 和苯胺 VIII( 其中 W 是 RM 或 J， RM 和 J 是如上所定义的 ) 处理， 结果形成式 IX 的 3 苯并咪唑区域 异构体 (regioisomer)。 通过用强碱如氢化钠， 丁基锂， 或氢化钾使羟基去除质子化， 随后用 RS- 卤素烷基化， 随后吡咯烷和苯并咪唑保护基的酸水解， 优选地通过在醇溶剂如甲醇中用 无机酸如盐酸处理， 生成式 X。在有机碱， 如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁 酯， DCC， EDAC 或 HATU， 羧酸 RZ-COOH 被活化而耦合。在活化后， 式 X 被添加到反应， 其中分 离式 XI。在方案 IX 中的每式中的 可以被替换为 其中 D 是以上限定的， 这样的化合物可以容易地根据方案 IX 中描述的方法制备。
     方案 IX
     可 以 根 据 方 案 X 的 方 法 制 备 通 式 (8) 的 本 发 明 的 化 合 物，其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。使用以上方案 II 中描述的路易斯酸介导的条 件， 溴烷基酮 (1) 可以与芳基烷基酮 (2) 反应， 而得到二芳基二酮 (3)。 通过在碱如乙酸钾， 催化剂如 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 存在下， 在溶剂如 DMSO， 二甲氧基乙烷或二氧六环中， 与双 ( 频哪醇 (pinacolato)) 二硼烷反应， 其中在 60-100℃加热， 二酮 (3) 可以转化为双硼酸酯 (4)。通过以类似的方式使用方案 VII 中描述的 Suzuki 条件的 Suzuki 反应， 双硼酸酯 (4) 可以转化为中间体 (5)。 通过在方案 VI 中描述的类似的条件下与胺 D-NH2 反应， 中间体 (5)
     可以转化为 (6)。例如， 在酸如但不限于 TFA 的存在下， 在溶剂如但不限于甲苯中， 加热至 110℃的情况下， (5) 与 D-NH2 的反应可以得到通式结构 (6) 的中间体。以类似的方式使用 方案 VII 中描述的方法， 化合物 (6) 可以转化为通式 (7) 并随后 (8) 的化合物。
     方案 X
     使用方案 XI 中描述的路线， 还可以制备中间体 (6)。 以类似的方式使用方案 VI 和 X 中描述的条件， 中间体 (3) 可以与胺 D-NH2 反应而得到中间体 (9)， 类似地使用上述方案 X 中描述的条件， 其可以转化为 (10) ； 使用方案 VII 中描述的 Suzuki 反应条件， (10) 又可以 转化为化合物 (6)。
     方案 XI
     可 以 根 据 方 案 XII 的 方 法 制 备 通 式 (15) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。使用如方案 VI 所述的一般条件， 如通过合适的 硝基苯基二酮与胺 D-NH2 反应， 其中在乙酸中加热至约 70℃的温度， 根据用于将 (3) 转化为 (9) 的工序， 可以制备化合物 (11)。使用方案 II 中描述的还原条件， 化合物 (11) 可以转化 为 (12)。通过以类似的方式使用以上方案 II 中描述的方法， 化合物 (12) 可以依次转化为
     通式 (13)， (14) 和 (15) 的化合物。
     方案 XII
     可以根据方案 XIII 的方法制备通式 (19) 的化合物， 其中 D 是如上所述的。借助 于叔丁基 -2- 甲氨酰吡咯烷 -1- 甲酸酯， 使用 Buchwald 反应， 通式 (16) 的化合物可以转化 为通式 (17) 的化合物。这个 Buchwald 反应可以在碱 ( 例如碳酸铯 )， 钯催化剂 ( 例如三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0))， 膦配体 ( 例如 4， 5- 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))-9， 9- 二甲基呫吨 ) 存在下， 在溶剂如二氧六环中在加热至约 80-120℃的情况下进行。以类 似的方式使用在方案 IV 中一般地描述的条件， 中间体 (17) 可以被还原成 (18) 和环化成 (19)。如方案 IV 中举例说明的， 化合物 (19) 可以进一步反应而得到本发明的化合物。
     方案 XIII
     可以根据方案 XIV 的方法制备通式 (23) 的本发明的化合物， 其中 D 是如上所述 的。使用如一般性地在方案 XIII 中描述的 Buchwald 反应， 化合物 (16) 可以与化合物 (20) 反应而得到化合物 (21)。以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的条件， 化合物
     (21) 可以被还原成化合物 (22) 和环化至 (23)。
     方案 XIV
     可 以 根 据 方 案 XV 的 方 法 制 备 通 式 (29) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。 通过与三甲基甲硅烷基乙炔， 钯催化剂 ( 例如双 ( 三苯膦 ) 氯化钯 (II))， 铜催化剂 ( 例如碘化铜 (I))， 和碱 ( 例如三乙胺 ) 反应， 式 (24) 的化合物可以转化为式 (25) 的化合物 (Sonogashira 反应 )， 其中胺碱还可用作溶剂。通 过在溶剂如 THF 中与氟化物源 ( 例如氟化四丁铵 ) 反应， 化合物 (25) 可以被脱甲硅烷基化 为化合物 (26)。通过与正丁基锂形成双阴离子 (26) 和随后与 Weinreb 酰胺 ( 例如 N-( 叔 丁氧羰基 )-L- 脯氨酸 -N′ - 甲氧基 -N′甲基酰胺 ) 反应， 化合物 (26) 可以转化为化合物 (27)。在合适的溶剂如 THF 或二甲氧基乙烷中可以进行这个反应。通过在溶剂如乙醇中与 肼反应， 化合物 (27) 可以转化为化合物 (28)。使用一般性地在上述方案中描述的方法， 化 合物 (28) 可以转化为化合物 (29)。
     方案 XV
     可 以 根 据 方 案 XVI 的 方 法 制 备 通 式 (34) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述。通过在压力 ( 大约 60psi) 下在钯催化剂 ( 例如 PdCl2(dppf)) 的存在下， 在甲醇作为溶剂中， 在加热至约 100℃的情况下， (24) 与 CO(g) 反 应， 化合物 (24) 可以转化为化合物 (30)。通过在溶剂如甲醇中在加热至约 60-80℃的情况 下， 与肼反应， 化合物 (30) 可以转化为化合物 (31)。通过在碱 ( 例如， 碳酸钾 ) 存在下， 在 溶剂如丁醇中， 在微波反应器中辐照加热至约 150℃的情况下， 与 N-Boc-2- 氰基 - 吡咯烷反 应， 化合物 (31) 可以转化为化合物 (32)。 以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的 条件， 化合物 (32) 可以去保护成化合物 (33) 并酰化成 (34)。
     方案 XVI
     可 以 根 据 方 案 XVII 的 方 法 制 备 通 式 (38) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS ′ -M ′ -LS ″ -RD 和 D 是如上所述。通过在溶剂如 DMF 中， 在用微波辐射加热至约
     160℃的情况下， 与 CuCN 反应， 式 (24) 的化合物可以转化为化合物 (35)。通过在无水甲醇 中在 0℃在升温至室温的情况下， 与 HCl(g) 反应， 化合物 (35) 可以转化为化合物 (36)。通 过在无水甲醇中在 0℃在升温至室温的情况下， 与 NH3(g) 反应， 化合物 (36) 可以转化为化 合物 (37)。通过在 THF 中在碱 ( 例如碳酸钾 ) 存在下， 与 (41) 反应， 化合物 (37) 可以转化 为化合物 (38)。
     方案 XVII
     使用方案 XVIII 的方法可以制备式 (41) 的化合物， 其中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD。 通过在 THF 中在 0℃， (39) 与氯甲酸异丁酯、 随后与重氮甲烷的反应， 化合物 (39) 可以转化 为化合物 (40)。通过在乙酸中与 HBr 反应， 化合物 (40) 可以转化为化合物 (41)。
     方案 XVIII
     可 以 根 据 方 案 XIX 的 方 法 制 备 通 式 (48) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述。 以类似的方式使用以上方案 II 中描述的路易斯酸 介导的条件， 化合物 (42) 可以与化合物 (43) 反应而得到化合物 (44)。以类似的方式使用 方案 II 的条件， 化合物 (44) 可以依次转化为二醇 (45)， 甲磺酸酯 (46) 和环状中间体 (47)。 通过在 Buchwald 条件如方案 XIV 和在方案 XIII 中描述的那些条件下， 与 (20) 反应， 化合 物 (47) 可以转化为化合物 (48)。
     方案 XIX
     可 以 根 据 方 案 XX 的 方 法 制 备 通 式 (55) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。 在溶剂如 THF， 二氧六环， 或二甲氧基乙烷中， 在 50-100℃加热的情况下， meso-2， 5- 二溴己二酸二乙酯 (49) 可以与胺 D-NH2 反应而得到化 合物 (50)。通过在用于溶剂的醇 ( 例如甲醇， 乙醇 ) 和水混合物中， 用碱 ( 例如 NaOH， KOH) 碱水解， 化合物 (50) 可以转化为 (51)。通过首先与草酰氯反应， 和在 0℃用重氮甲烷处理 中间体酰基氯， 化合物 (51) 可以转化为 (52)。通过与 HBr 水溶液反应， 化合物 (52) 可以转 化为 (53)。通过在乙醇或相似的溶剂中与硫脲反应， 化合物 (53) 可以转化为化合物 (54)。 以类似的方式使用以上方案 II 中描述的条件， 化合物 (54) 可以转化为化合物 (55)。
     方案 XX
     可 以 根 据 方 案 XXI 的 方 法 制 备 通 式 (60) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。在吡啶中在加热至约 135℃的情况下， 化合物 (56) 可以与化合物 (57) 反应而形成化合物 (58)。通过胺 D-NH2 与 POCl3 的反应、 随后添加 (58) 并且在大约 200℃在 1， 2- 二氯苯中加热， 化合物 (58) 可以转化为化合物 (59)。以类
     似的方式使用以上方案 VII 中描述的条件， 化合物 (59) 可以转化为化合物 (60)。
     方案 XXI
     可 以 根 据 方 案 XXII 的 方 法 制 备 通 式 (66) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS ′ -M ′ -LS ″ -RD 和 D 是如上所述的。在二氯甲烷中在 0 ℃， 通式 (61) 的化合物可 以与三溴化硼反应而得到化合物 (62)， 其可以使用氧化铂 (II) 经受加氢条件， 而得到化合 物 (63)。使用上面描述的标准耦合条件可以进行化合物 (63) 和脯氨酸衍生物 (64) 之间 的耦合而得到化合物 (65)， 其可以在 THF 中在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的作用下转化为 (66)。
     方案 XXII
     可 以 根 据 方 案 XXIII 的 方 法 制 备 通 式 (74) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS′ -M′ -LS″ -RD 和 D 是如上所述的。通过在乙醇中使用氯化锡 (II) 还原硝基， 化合 物 (67) 可以转化为 (68)。通过与 Boc- 脯氨酸肽耦合， 随后在乙酸中在 80℃加热所得的酰 胺， 可以由 (68) 制备化合物 (69)。在二氯甲烷中， 化合物 (69) 可以与 SEM-Cl 和二异丙基 乙胺反应而得到 (70)， 其可以使用钯催化剂如 PXPd 使用碱如氟化铯在溶剂如 N， N- 二甲基 甲酰胺中在 100℃与 (71) 耦合而得到 (72)。通过在 THF 和水的混合物中与 反应， 随后在乙酸乙酯中使用 3％ Pt/ 碳加氢并随后使用氢硼化钠 / 甲醇进行还原， 化合物 (72) 可以转化为 (73)。在二氯甲烷中在 -10℃， 化合物 (73) 可以与甲磺酰氯和三乙胺反 应， 随后添加胺 (H2N-D) 而得到中间体， 其通过在 1， 4- 二氧六环中使用 4N HCl 脱保护并随 后使用上面描述的肽耦合工序与 R20CO2H 耦合可以转化为 (74)。
     方案 XXIII
     可 以 根 据 方 案 XXIV 的 方 法 制 备 通 式 (81) 的 本 发 明 的 化 合 物， 其 中 R20 是 -LS ′ -M ′ -LS ″ -RD 和 D 是如上所述的。在乙醇中使用 SnCl2， 化合物 (75) 可以转化 为 (76)。使用上面描述的肽耦合工序， 耦合 (76) 与 (64) 而得到酰胺， 其可以在乙酸中 在 100℃加热而得到 (77)。在二氯甲烷中， 化合物 (77) 可以与 SEM-Cl 和二异丙基乙胺反 应而得到 (78)， 其可以如上所述与 (71) 反应而得到 (79)。在 THF 和水的混合物中使用 随后在乙酸乙酯中使用 Pt/ 碳加氢并使用氢硼化钠 / 甲醇进行还原， 化合物 (79) 可以转化为 (80)。通过在小于 0℃的温度下用甲磺酰氯和三乙胺进行甲磺酰化， 随后 与伯胺 H2N-D 反应并且使用 4N HCl/1， 4- 二氧六环进行脱保护， 化合物 (80) 可以转化为化 合物 (81)。
     方案 XXIV
     在上述方案中， 某些胺， D-NH2， 由式 (84) 表示， 并且可以根据方案 XXV 中所示的一 般方法来制备， 其中 RN 是如上所定义的 ( 例如卤素， 烷基， 卤代烷基 )， RM 是 -N(RSRS′ )( 例 如 -NEt2)， 杂环基 ( 例如吡咯烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基等 )， 或 -ORS( 例如 -O- 叔丁基， -O- 异 丙基等 )。 在磷酸氢二钾的存在下在溶剂如 DMSO 中， 任选地在加热的情况下， 氟硝基苯 (82) 可以与合适的胺反应而得到中间体 (83)， 其中 RM 是 -N(RSRS′ )( 例如 -NEt2) 或杂环基 ( 例 如吡咯烷 -1- 基， 哌啶 -1- 基等 )。氟硝基苯 (82) 还可以与碱金属醇盐 ( 例如叔丁醇钾 ) 反应而得到中间体 (83)， 其中 RM 是 -ORS( 例如 -O- 叔丁基， -O- 异丙基等 )。使用众所周知 的硝基还原条件， 中间体 (83) 可以转化为 (84)。例如， 使用钯 / 碳通过催化氢化， (83) 可
     以转化为 (84)。或者， 在作为溶剂的 THF/ 甲醇 / 水中通过与铁 / 氯化铵反应， (83) 可以转 化为 (84)。 进行硝基还原的其它条件包括上述方案中所述的那些条件和一般地为本领域技 术人员所知道的那些条件。
     方案 XXV
     在 上 述 方 案 中， 显 示 了 化 合 物， 其中芳族环 ( 例如苯基 ) 以特定的区域化学 (regiochemistry)( 例如对位 ) 被基团取代。在上述方案中， 具有对位取代的原材料或 中间体提供了具有对位取代的最终产物。本领域技术人员理解的是具有不同的区域化学 (regiochemistry)( 例如间位 ) 的原材料或中间体在上述方案中的取代将提供具有不同的 区域化学 (regiochemistry) 的最终产物。例如， 用间位取代的原材料或中间体替代上述方 案中的对位取代的原材料或中间体将导致间位取代的产物。
     如果本文中所述的部分 ( 例如 -NH2 或 -OH) 不与合成方法相适合的话， 该部分可 以被合适的保护基保护， 该合适的保护基对于方法中所用的反应条件是稳定的。在反应工 序中在合适的点可以除去保护基团而得到所期望的中间体或目标化合物。 用于使部分保护 或去保护的合适的保护基和方法是本领域众所周知的， 其的实例可见于上文所述的 Greene 和 Wuts 的文献中。每一单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同， 这取决于所使用 的特定反应物和所使用的反应物中存在的取代基。溶剂， 温度及其他反应条件可以容易地 由本领域技术人员基于本发明进行选择。
     根据以上所述的方案以及在以下实施例中描述的工序， 如本领域技术人员理解 的， 可以类似地制备其它本发明的化合物。应当理解的是以上所述的实施方案和方案及其 下实施例仅仅作为举例说明给出， 而不是限制。 从本说明书来看， 在本发明的范围内的各种 变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
     以下实施例化合物是使用 ChemDraw 9.0 版本或者 ACD 12 版本 (ACD v12) 来命名 的。实施例 1-50 的最终的化合物是使用 ChemDraw 命名的， 除非另外指明是使用 ACD v12 命名的。实施例 50 后的最终的化合物是使用 ACD v12 命名的。中间体是使用 ChemDraw 命 名的， 除非另外指明是使用 ACD v12 命名的。
     以下实施例中的某些化合物是使用反相 HPLC 提纯的。使用 C18 或 C8 反相柱， 进 行提纯。使用约 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液 ； 约 60-100％甲醇 /10mM 乙酸铵水溶液 ； 或约 10-95％甲醇 /10mM 乙酸铵水溶液的梯度， 洗脱化合物。对于用 TFA 进行的提纯来说， 这样获得的产物可以是 TFA 盐的形式。化合物可以表征为 TFA 盐或者在中和、 萃取和分离 后表征为游离碱。
     以下实施例中的某些化合物是使用正常相硅胶色谱法提纯的， 包括传统的快速色 谱法或自动化提纯系统 ( 例如 Isco Combi-Flash， Analogix Intelliflash)， 使用预填装 的硅胶柱 (55 或 35μm 硅胶， Isco Gold 柱 )。
     硅胶色谱法的典型的溶剂包括 ： 乙酸乙酯 / 己烷， 二乙醚 / 己烷， THF/ 己烷， 乙酸 乙酯 / 二氯甲烷， 甲醇 / 二氯甲烷， 具有 NH4OH 的甲醇 / 二氯甲烷， 丙酮 / 己烷， 和二氯甲烷 / 己烷。
     实施例 1
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 1A
     1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮
     在无水 (drt) 苯 (15ml) 中搅拌无水氯化锌 (II)(2.73g， 20.00mmol)， 同时添加二 乙胺 (1.558ml， 15.00mmol) 和叔丁醇 (1.435ml， 15.00mmol)， 并且在室温下搅拌所得的混 合物 90 分钟而得到混浊溶液。向该混合物中添加 2- 溴 -1-(4- 硝基苯基 ) 乙酮 (2.44g， 10.00mmol) 和 1-(4- 硝基苯基 ) 乙酮 (2.477g， 15.00mmol)， 并且在室温下搅拌所得的混 合物过夜。将混合物倒入水 (50ml) 中并且用乙酸乙酯萃取 (3×50ml)。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且浓缩。所得的残余物用二氯甲烷研磨而得到橙色固体， 其通过过滤收 集并且干燥而得到标题化合物 (2.0gm， 61％收率 )。
     实施例 1B
     1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇
     在 0℃向实施例 1A 的产物 (1.0g， 3.05mmol) 于无水 THF(30ml) 的溶液中添加硼氢 化钠 (0.357g， 9.44mmol)。在 50℃搅拌所得的混合物过夜。将冷却的混合物倒入水中， 用 乙酸乙酯萃取， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。所得的固体用二氯甲烷研磨， 得到 棕褐色固体， 其通过过滤收集并且干燥而得到标题化合物 (0.82gm， 81％收率 )。
     实施例 1C
     二甲烷磺酸 1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯
     在 0℃向实施例 1B 的产物 (0.80g， 2.407mmol) 于无水 CH2Cl2(25ml) 的溶液中添
     加三乙胺 (1.007ml， 7.22mmol)， 随后滴加甲磺酰氯 (0.469ml， 6.02mmol)。在 0 ℃搅拌所 得的混合物 30 分钟， 在此期间原材料慢慢地溶解。在 0℃搅拌另外的 1 小时后， 沉淀开始 形成。添加 NH4Cl 饱和水溶液 (4ml)， 并且在室温下继续搅拌 20 分钟。将混合物用水洗涤 (2×10ml)， 并且有机层用己烷 (10ml) 处理而得到橙色固体， 其通过过滤收集而得到标题 化合物 (0.75gm， 64％收率 )。
     实施例 1D
     1-(4- 氟苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     将实施例 1C 的产物 (0.6gm， 1.228mmol) 和 4- 氟苯胺 (2.0ml， 20.82mmol) 合并和 在 50℃搅拌过夜。 所得的混合物在 0.2N HCl(50ml) 和乙酸乙酯 (3×50ml) 之间分配， 合并 的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-40％乙酸乙酯 / 己烷的 溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为顺反异构体的混合物 (0.5gm， 100％ 收率 )。
     实施例 1E
     4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     向实施例 1D 的产物 (0.501g， 1.23mmol) 于乙醇 (5ml) 和 THF(5.00ml) 的溶液中添 加铁粉 (0.412g， 7.38mmol) 和氯化铵 (0.197g， 3.69mmol) 于水 (1.0ml) 的溶液。在 80℃搅 拌所得的混合物 45 分钟。混合物被冷却， 用硅藻土过滤， 用乙醇洗涤， 并且在真空中浓缩。 在硅胶上使用 0-100％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合 物， 为顺反异构体的混合物 (0.135gm， 32％ )。
     实施例 1F
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     向实施例 1E 的产物 (0.13gm， 0.374mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲 酸 (0.201gm， 0.935mmol) 和 HATU(0.356gm， 0.935mmol) 于 DMSO(3ml) 中的混合物中添加 Hunig 碱 (0.196ml， 1.123mmol)， 在室温搅拌反应混合物 90 分钟。将混合物倒入水中并且 通过乙酸乙酯萃取。 有机萃取物用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物， 其在 硅胶上通过柱色谱法提纯， 用 5-100％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱而得到标题化合物 (0.28gm， 100％ )。
     实施例 1G
     (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺
     向实施例 1F 的产物 (0.28gm， 0.377mmol) 于 CH2Cl2(2.0ml) 中添加 TFA(2.0ml)。 在室温下搅拌反应混合物 45 分钟和在真空中浓缩。 将残余物分配到 3 ∶ 1CH2Cl2 ∶ 2-PrOH 和饱和 NaHCO3 水溶液中。 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且浓缩而得到标题化合物 (0.195gm， 95％收率 )。
     实施例 1H
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 1G 的产物 (0.03gm， 0.055mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲 基丁酸 (0.0262gm， 0.138mmol) 和 HATU(0.0526gm， 0.138mmol) 于 DMSO(0.5ml) 的混合物中 添加 Hunig 碱 (0.029ml， 0.166mmol)， 和在室温下搅拌所得的混合物 90 分钟。将混合物倒 入水 (2ml) 中， 通过乙酸乙酯 (2×2mL) 萃取， 并且合并的有机层被浓缩和在半制备 C18 反 相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度进行 HPLC 提纯。反式取代的吡咯烷异 构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个， 得到标题化合物， 为非对应异构体的 1 ∶ 1 混合 物 (0.014gm， 29％收率 ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.93-1.01(m ，J ＝ 4.99Hz ， 18H)1.62-1.68(m ， 2H)1.81-1.93(m ， 6H)1.94-2.04(m ， 2H)2.09-2.20(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.59-3.69(m， 2H)3.73-3.81(m， 2H)4.18-4.24(m， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.81， 5.42Hz， 2H)5.16(d， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.05， 4.39Hz， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.09(d， J ＝ 2H). 8.89Hz， 2H)7.12(d， 4H)7.50(d， J ＝ 8.02Hz， 4H)9.99(s，
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。在下文中描述 1b-Con1 复制子分析。
     实施例 2
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 1G 的产物 (0.03gm， 0.055mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲 基丁酸 (0.0262gm， 0.138mmol) 和 HATU(0.0526gm， 0.138mmol) 于 DMSO(0.5ml) 的混合物中 添加 Hunig 碱 (0.029ml， 0.166mmol)， 在室温下搅拌所得的混合物 90 分钟。将混合物倒入 水 (2ml) 中和通过乙酸乙酯 (2×2mL) 萃取， 并且合并的有机层被浓缩和在半制备 C18 反相 柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度进行 HPLC 提纯。顺式取代的吡咯烷异构 体是洗脱的两个立体异构体中的第二个， 得到标题化合物 (0.018gm 37％收率 ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.93-1.01(m ，J ＝ 3.04Hz ， 18H)1.75-1.94(m ， 6H)1.94-2.05(m ， 2H)2.11-2.22(m ， 2H)2.31-2.35(m ， 1H)3.54(s ， 6H)3.61-3.70(m， 2H)3.74-3.83(m， 2H)4.22(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)4.46(dd， J ＝ 8.02， 5.42Hz， 2H)4.65(t， 2H)6.34(dd， 2H)6.86(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.08(d， 2H)7.43(d， J ＝ 7.81Hz， 4H)7.60(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)10.05(s， 2H). 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在
     下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 3
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (2 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 1 ∶ 1 混合物洗脱 通过手性色谱提纯实施例 1H 的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个
     1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.97(s ， 18H)1.61-1.67(m ， J ＝ 5.64Hz ， 2H)1.79-1.92(m， 6H)1.93-2.04(m， J ＝ 5.86Hz， 2H)2.07-2.20(m， J ＝ 6.51Hz， 2H)3.54(s， 6H)3.59-3.69(m， 2H)3.71-3.83(m， 2H)4.21(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.97， 5.37Hz， 2H)5.15(d， J ＝ 6.51Hz， 2H)6.20(dd， 2H)6.78(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.99(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 4
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (2 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 1 ∶ 1 混合物洗脱 通过手性色谱分离实施例 1H 的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个。
     1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.96(s ， 18H)1.64(d ，J ＝ 5.53Hz ， 2H)1.78-1.93(m ， 6H)1.94-2.06(m ， 2H)2.09-2.21(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.59-3.69(m ， 2H)3.72-3.83(m， 2H)4.20(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 5.42Hz， 2H)5.16(d， J＝ 6.29Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)6.77(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.99(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 5
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 5A
     4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺和 4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     在硅胶上通过柱色谱法， 用 0-100％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱， 提纯实施例 1E 的产物。 标题化合物以两个立体异构体中的第一个的形式洗脱并且以反式非对应异构体 的外消旋混合物的形式获得。
     1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.57(d ，J ＝ 5.64Hz ， 2H)2.36-2.42(m ， 2H)4.86-4.91(m， 4H)4.96(d， J ＝ 6.61Hz， 2H)6.17-6.25(m， 2H)6.47(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)6.74(t， 2H)6.82(d， J ＝ 8.35Hz， 4H).
     实施例 5B
     (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯和 (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚 苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 5A 的产物 (50mg， 0.144mmol) 经受实施例 1F 中所述的条件而得到标题化 合物， 为非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (105mg， 98％ ) ：
     1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.34(d ， 18H)1.66(d ，J ＝ 5.10Hz ， 2H)1.74-1.89(m ， 6H)2.07-2.23(m ， 2H)4.15-4.25(m ， 2H)5.18(d ，J ＝ 3.47Hz ， 2H)6.18-6.25(m， 2H)6.78(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.14(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)7.51(t， J ＝ 8.29Hz， 4H)9.92(d， 2H).
     实施例 5C
     (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺和 (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺
     实施例 5B 的产物经受实施例 1G 中所述的条件而得到标题化合物， 为非对应异构 体的 1 ∶ 1 混合物。
     实施例 5D
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯和 (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷 二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基 甲酸二甲酯
     向实施例 5C 的产物 (0.102g， 0.188mmol)， (S)-2-( 甲氧羰基氨基 ) 丁酸 (0.064g， 0.395mmol) 和 HATU(0.150g， 0.395mmol) 于 DMSO(2ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.099ml， 0.565mmol)， 并且在室温下搅拌反应 45 分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物， 并且 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。 在硅胶上使用 0-4％ MeOH/ 二氯甲烷的溶剂 梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为立体异构体的 1 ∶ 1 混合物 (0.158gm， 94％收率 ) ：
     1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.86-0.96(m ， 6H)1.53(d ，J ＝ 4.34Hz ， 2H)1.59-1.73(m ， 2H)1.80-1.96(m ， J ＝ 6.29Hz ， 4H)1.96-2.06(m ， 2H)2.08-2.20(m ， 2H)3.52(s， 6H)3.67-3.79(m， 2H)4.12-4.23(m， 2H)4.42(dd， J ＝ 8.13， 4.66Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)6.77(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 7.59Hz， 4H)7.30(dd， J ＝ 7.59， 3.25Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)8.16(s， 2H)9.95(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 6
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 羟基 -3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 羟基 -3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 5C 的产物 (0.1g， 0.185mmol)， (S)-3- 羟基 -2-( 甲氧羰基氨基 )-3- 甲 基丁酸 (0.074g， 0.388mmol) 和 HATU(0.147g， 0.388mmol) 于 DMSO(2ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.097ml， 0.554mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 45 分钟。在水和乙酸乙酯之间 分配反应混合物， 并且有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-4％ MeOH/ 二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为立体异构体的 1 ∶ 1 混合物 (0.162gm， 97％收率 ) ：
     1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 1.15(d ， J ＝ 10.19Hz ， 12H)1.64(d ， J ＝ 5.64Hz， 2H)1.87-1.98(m， 6H)2.09-2.22(m， 2H)3.55(s， 6H)3.58-3.66(m， 2H)3.66-3.74(m， 2H)3.83-3.92(m， 2H)4.37(s， 2H)4.44-4.50(m， 2H)5.07(s， 2H)5.11(s， 2H)5.17(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)6.15-6.28(m， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)7.51(d， J＝ 7.81Hz， 4H)8.11-8.23(m， 2H)9.67(d， J ＝ 9.11Hz， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 7
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 5C 的产物 (0.025gm， 0.046mmol)， (2S， 3R)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基 氨基 ) 丁酸 (0.01941gm， 0.102mmol) 和 HATU(0.0439gm， 0.115mmol) 于 DMSO(0.2ml) 的混 合物中添加 Hunig 碱 (0.024ml， 0.138mmol)。在室温搅拌该混合物 2 小时， 然后倒入水中 并且用乙酸乙酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤并且真空浓缩， 并且在硅胶上使用 0-5％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (0.040gm， 93％收率 ) ：
     1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.09-1.31(m ， 6H)1.64(d ，J ＝ 5.10Hz ， 2H)1.83-1.93(m， J ＝ 12.42， 12.42Hz， 4H)1.93-2.03(m， 2H)2.11-2.19(m， 2H)3.10-3.18(m， J ＝ 6.94Hz， 2H)3.24(d， J ＝ 4.99Hz， 6H)3.42-3.49(m， J ＝ 10.84， 6.72Hz， 2H)3.53(s， 6H)3.58-3.70(m， 2H)3.79-3.89(m， 2H)4.26(t， J ＝ 7.10Hz， 2H)4.41(dd， J ＝ 7.97， 4.93Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.11， 4.34Hz， 2H)6.78(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.12(d， 4H)7.33(dd， J ＝ 7.70， 3.47Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)9.95(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 8
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (1 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 1 ∶ 3 混合物洗脱 通过手性色谱提纯实施例 7 的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个。
     1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 1.13(d， J ＝ 6.18Hz， 6H)1.64(d， J ＝ 5.64Hz， 2H)1.82-1.93(m ， 4H)1.95-2.04(m ， 2H)2.10-2.19(m ， 2H)3.25(s ， 6H)3.44-3.48(m ， 2H)3.53(s， 6H)3.62-3.71(m， 2H)3.79-3.87(m， 2H)4.26(t， J ＝ 7.75Hz， 2H)4.41(dd， J ＝ 7.92， 4.99Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.51Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.34(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz，
     4H)9.95(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 9
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (1 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 1 ∶ 3 混合物洗脱 通过手性色谱提纯实施例 7 的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个
     1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 1.12(d， J ＝ 6.18Hz， 6H)1.64(d， J ＝ 5.64Hz， 2H)1.82-1.93(m ， 4H)1.95-2.06(m ， 2H)2.10-2.21(m ， 2H)3.24(s ， 6H)3.42-3.48(m ， 2H)3.53(s， 6H)3.61-3.73(m， 2H)3.78-3.88(m， 2H)4.26(t， J ＝ 7.75Hz， 2H)4.41(dd， J ＝ 7.92， 4.99Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)6.20(dd， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.33(d， J ＝ 7.81Hz， 2H)7.49(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.95(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 10
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 1G 的产物 (0.030g， 0.055mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (0.024g， 0.14mmol) 和 HATU(0.052g， 0.14mmol) 于 DMSO(0.3ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.024ml， 0.166mmol)， 在室温下搅拌所得的混合物 90 分钟。在水和乙酸乙酯之间分配 混合物， 并且有机层被浓缩并且在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶 液的梯度进行 HPLC 提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个， 得到标题化合物， 为非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (9mg， 16％ ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.85-0.96(m， 12H)1.64(d， J ＝ 5.75Hz， 2H)1.82-1.92(m ， 6H)1.95-2.06(m ， 2H)2.08-2.20(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.57-3.68(m ， 2H)3.74-3.86(m， J ＝ 5.86Hz， 2H)4.02(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)4.42(dd， J ＝ 7.92， 4.88Hz， 2H)5.16(d ， J ＝ 6.18Hz ， 2H)6.20(dd ， J ＝ 9.16 ， 4.39Hz ， 2H)6.77(t ， J ＝ 8.89Hz ， 2H)7.12(dd， J ＝ 8.51， 1.68Hz， 4H)7.31(dd， J ＝ 8.24， 3.36Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 7.26Hz， 4H)9.99(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 11
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 1G 的产物 (0.030g， 0.055mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (0.024g， 0.14mmol) 和 HATU(0.052g， 0.14mmol) 于 DMSO(0.3ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.024ml， 0.166mmol)， 在室温下搅拌所得的混合物 90 分钟。在水和乙酸乙酯之间分配 混合物， 并且有机层被浓缩并且在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶 液的梯度进行 HPLC 提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个， 得到标题化合物 (11mg， 20％ ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 9.35(s， 2H)8.26(s， 2H)7.77-7.83(m， 4H)7.68-7.73(m， 4H)7.01(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)6.61-6.71(m， 2H)6.23(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)4.87-4.97(m， 2H)4.67-4.78(m， 2H)4.42-4.52(m， 2H)3.99-4.09(m， 2H)3.87-3.97(m， 2H)3.84(s， 6H)1.22(dd， J ＝ 6.78， 2.11Hz， 6H)1.15(dd， J ＝ 6.72， 2.06Hz， 6H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 12
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二
     基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (2 ∶ 12-PrOH ∶ EtOH) 的 1 ∶ 1 混合物 洗脱通过手性色谱分离实施例 10 的产物。标题化合物被洗脱， 为两个立体异构体中的第一 个。
     1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.84-0.97(m ， 12H)1.64(d ， J ＝ 5.64Hz ， 2H)1.88(s ， 6H)1.95-2.05(m ， 2H)2.08-2.19(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.58-3.66(m ， 2H)3.76-3.85(m， 2H)4.02(t， J ＝ 8.51Hz， 2H)4.42(dd， J ＝ 8.02， 4.88Hz， 2H)5.15(d， J＝ 6.51Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)
     7.31(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.99(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 13
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (2 ∶ 12-PrOH ∶ EtOH) 的 1 ∶ 1 混合物 洗脱通过手性色谱分离实施例 10 的产物。标题化合物被洗脱， 为两个立体异构体中的第二 个。
     1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.82-0.97(m， 12H)1.65(d， 2H)1.80-2.05(m， 8H)2.08-2.20(m， 2H)3.52(s， 6H)3.57-3.68(m， 2H)3.76-3.87(m， 2H)4.01(t， 2H)4.42(dd， 2H)5.16(d ， J ＝ 6.40Hz ， 2H)6.20(dd ， J ＝ 9.22 ， 4.45Hz ， 2H)6.77(t ， J ＝ 8.95Hz ， 2H)7.12(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.30(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 14
     (1S， 1′ S)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1-((R)- 四氢呋喃 -3- 基 ) 乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (1S， 1′ S)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1-((R)- 四氢呋喃 -3- 基 ) 乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向 实 施 例 5C 的 产 物 (0.013g， 0.024mmol)， HATU(0.02275gm， 0.060mmol)，和 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-2-((R)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ) 乙 酸 (0.0107gm， 0.053mmol) 于 DMSO(0.200ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.013ml， 0.072mmol)。在室温下搅拌反应 2 小 时， 倒入水中， 并且用乙酸乙酯萃取。 有机萃取物用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩， 并且在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度提纯粗制材料而得 到标题化合物 (6.9mg， 28％收率 ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 1.61-1.77(m ， 4H)1.80-1.94(m ， 6H)1.93-2.06(m ， 2H)2.08-2.21(m ， 2H)3.44(dd ，J ＝ 8.46 ， 6.29Hz ， 2H)3.53(s ， 6H)3.56-3.68(m， 8H)3.68-3.77(m， 2H)3.80-3.90(m， 2H)4.23(t， J ＝ 8.84Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 8.02， 4.77Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.11， 4.45Hz， 2H)6.77(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.60(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 15
     (1S， 1′ S)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1-((R)- 四氢呋喃 -3- 基 ) 乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (1 ∶ 12-PrOH ∶ EtOH) 的 2 ∶ 3 混合物 洗脱通过手性色谱分离实施例 14 的产物。标题化合物被洗脱， 为两个立体异构体中的第一 个。
     1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 1 . 5 9 - 1 . 7 8 ( m ， 4H)1.79-1.94(m， 6H)1.94-2.05(m， 2H)2.09-2.23(m， J ＝ 5.10Hz， 2H)3.44(dd， J ＝ 8.35， 6.40Hz， 2H)3.53(s， 6H)3.57-3.73(m， 8H)3.71-3.80(m， 2H)3.81-3.89(m， 2H)4.23(t， J ＝ 8.78Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.97， 4.83Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.07Hz， 2H)6.16-6.24(m， 2H)6.78(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.60(d， J ＝ 8.02Hz， 2H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 16
     (1S， 1′ S)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1-((R)- 四氢呋喃 -3- 基 ) 乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上用己烷 ： (1 ∶ 12-PrOH ∶ EtOH) 的 2 ∶ 3 混合物 洗脱通过手性色谱分离实施例 14 的产物。标题化合物被洗脱， 为两个立体异构体中的第二 个。
     1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 1 . 6 1 - 1 . 7 7 ( m ， 4H)1.80-1.94(m， 6H)1.93-2.06(m ， 2H)2.08-2.21(m ， 2H)3.44(dd ，J ＝ 8.46 ， 6.29Hz ， 2H)3.53(s ， 6H)3.56-3.68(m， 8H)3.68-3.77(m， 2H)3.80-3.90(m， 2H)4.23(t， J ＝ 8.84Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 8.02， 4.77Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.11， 4.45Hz， 2H)6.77(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.60(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 17
     (R， 2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1-((R)-2- 苯基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙酰 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 ) 和
     (R， 2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1-((R)-2- 苯基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙酰 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 )
     向 (R)-2- 苯基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 TFA 盐 (0.0455mg， 0.137mmol)， 实施例 1G 的产物 (0.030gm， 0.055mmol)， 和 HATU(0.0526gm， 0.138mmol) 于 DMSO(0.300ml) 的混合物 中添加 Hunig 碱 (0.029.0ml， 0.166mmol)， 并且在室温搅拌所得的混合物 2 小时。在水和 乙酸乙酯之间分配混合物， 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度， 对粗产物进行 HPLC 提纯 (8.3mg， 11％ ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 1.20-1.42(m ， 4H)1.61-2.02(m ， 16H)2.62-2.81(m， 4H)3.01-3.23(m， J ＝ 9.32Hz， 4H)3.87-3.98(m， 2H)4.40-4.47(m， J ＝ 8.24Hz， 2H)5.14-5.24(m， 2H)5.50(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.23(dd， J ＝ 8.89， 4.34Hz， 2H)6.75-6.84(m， 2H)7.16(d， J ＝ 7.81Hz， 4H)7.48-7.59(m， 12H)7.62(d， J ＝ 3.69Hz， 4H)9.89(s， 2H)10.17(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。
     实施例 18
     (R， 2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1-((R)-2- 苯基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙酰 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 )
     向 (R)-2- 苯基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 TFA 盐 (0.0455mg， 0.137mmol)， 实施例 1G 的产物 (0.030gm， 0.055mmol)， 和 HATU(0.0526gm， 0.138mmol) 于 DMSO(0.300ml) 的混合物 中添加 Hunig 碱 (0.029.0ml， 0.166mmol)， 并且在室温搅拌所得的混合物 2 小时。在水和 乙酸乙酯之间分配混合物， 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度， 对粗产物进行 HPLC 提纯 (8.7mg， 12％ ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 1.22-1.43(m ， 4H)1.62-2.03(m ， J ＝ 80.02Hz， 16H)2.08-2.18(m， 2H)2.62-2.85(m， 4H)3.04-3.24(m， 4H)3.88-3.99(m， 2H)4.41-4.52(m， 2H)4.64-4.72(m， 2H)5.52(d， J ＝ 8.24Hz， 2H)6.36(dd， J ＝ 9.05， 4.50Hz， 2H)6.88(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.41-7.68(m， 18H)9.89(s， 2H)10.23(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 19
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 19A
     1-(4- 氟苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 )-1H- 吡咯
     向实施例 1A 的产物 (1.5g， 4.57mmol) 于乙酸 (22.85ml) 的浆液中添加 4- 氟苯胺 (4.33ml， 45.7mmol)。加热混合物至 70℃ 24 小时。冷却到室温后， 用水和乙醚稀释混合物， 并强力搅拌， 过滤和干燥而得到 1.67g(91％ ) 的标题化合物。
     实施例 19B
     4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     向实施例 19A(1.017g， 2.496mmol) 于乙醇 (15ml) 和 THF(15ml) 的溶液中添加铁 粉 (0.836g， 14.98mmol)， 随后加入氯化铵 (0.401g， 7.49mmol) 和水 (3.75ml)。使反应混合 物回流 45 分钟。浆液通过硅藻土过滤， 用乙醇洗涤， 合并的滤液被浓缩并且残余物通过柱 色谱法 (30％ -50％ EtOAc ∶己烷的梯度洗脱 ) 提纯而得到 1.09g(77％ ) 的标题化合物。
     实施例 19C
     (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     在室温向实施例 19B(1.09g， 3.17mmol) 于 DMF(15.87ml) 溶液中添加 HATU(2.66g， 6.98mmol)， (S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 (1.503g， 6.98mmol)， 和 Hunig 碱 (2.218ml， 12.70mmol)。继续搅拌过夜。在所添加的水和 EtOAc 之间分配混合物。有机相 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并且浓缩。残余物通过柱色谱法 (20％ -50％ EtOAc/ 己烷的梯 度洗脱 ) 提纯。MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 738。
     实施例 19D
     (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚 苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺
     向实施例 19C 的产物 (100mg， 0.136mmol) 于 CH2Cl2(2.0ml) 中添加 TFA(1.0ml)， 搅拌反应 1 小时。混合物被浓缩， 在水和 25％ IPA-CHCl3 之间分配残余物并且用 NaHCO3 中 和。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且浓缩而得到标题化合物， 为白色固体， 直接使用其而无 需进一步提纯。MS(DCI ； M+H)m/z ＝ 538。
     实施例 19E
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 ))
     双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在室温向实施例 19D 的产物 (0.073g， 0.136mmol) 于 CH2Cl2(10ml) 的混合物中添 加 Hunig 碱 (0.070ml， 0.407mmol)。然后向其中添加 (S)-2- 甲氧基羰基氨基 -3， 3- 二甲 基 - 丁酸 (0.054g， 0.285mmol)， 随后添加 HATU(0.114g， 0.299mmol)。搅拌混合物 2 小时， 然后用饱和 NaHCO3 洗涤并且有机相被浓缩， 残余物通过柱色谱法 (0％ -3％ MeOH-CH2Cl2 的 1％梯度洗脱 ) 提纯， 而得到期望的化合物， 为淡棕褐色固体。MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 881 ；
     1HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.96(s， 18H)， 1.81-1.89(m， 4H)， 1.95-2.00(m， 2H)， 2.11-2.16(m， 2H)， 3.53(s， 6H)， 3.61-3.65(m， 2H)， 3.75-3.79(m， 2H)， 4.20(d， J ＝ 8.85Hz， 2H)， 4.39-4.42(m， 2H)， 6.39(s， 2H)， 6.96(d， J ＝ 8.69Hz， 4H)， 7.07-7.10(m， 4H)， 7.17(dd， J ＝ 8.70， 8.70Hz， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.70Hz， 4H)， 10.01(br s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 20
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 20A
     2， 5- 双 (4- 硝基苯基 )-1- 苯基吡咯烷
     在室温搅拌实施例 1C 的产物 (50mg， 0.102mmol) 和苯胺 (0.2ml， 2.19mmol) 的混 合物 48 小时。在 1N HCl 水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物， 并且有机层用 Na2SO4 干燥， 过 滤并且在真空中浓缩。 在硅胶上使用 0-50％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯 粗产物。获得标题化合物， 为黄色固体 (19mg， 48％ )。
     实施例 20B
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 20A 的产物 (19mg， 0.049mmol) 经受实施例 1E 中所述的条件。粗产物经受
     实施例 1F 中所述的条件而得到标题化合物 (33mg， 93％ )。
     实施例 20C
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 20B 的产物 (30mg， 0.041mmol) 经受实施例 1G 中所述的条件， 粗产物经受 实施例 1H 中所述的条件。在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的 梯度， 对粗产物进行 HPLC 提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第 一个， 得到标题化合物， 为非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (7mg， 19％ ) ：
     1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.95(d， J ＝ 5.31Hz， 18H)1.59-1.67(m， 2H)1.79-1.91(m ， 4H)1.91-2.02(m ， 2H)2.08-2.17(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.58-3.68(m ， 2H)3.71-3.82(m， 2H)4.19(d， J ＝ 9.00Hz， 2H)4.42(dd， 2H)5.17(d， J ＝ 5.64Hz， 2H)6.24(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)6.39(t， J ＝ 7.37Hz， 2H)6.90(t， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.07(d， 2H)7.11(d， 4H)7.48(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 21
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5R)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 20B 的产物 (30mg， 0.041mmol) 经受实施例 1G 中所述的条件， 粗产物经受 实施例 1H 中所述的条件。在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的 梯度， 对粗产物进行 HPLC 提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第 二个， 得到标题化合物 (8.5mg， 24％ ) ：
     1HNMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.96(d， J ＝ 3.25Hz， 18H)1.74-1.91(m， 6H)1.93-2.03(m ， 2H)2.10-2.20(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.58-3.69(m ， 2H)3.72-3.83(m ， 2H)4.20(d ， J ＝ 8.89Hz ， 2H)4.45(dd ， J ＝ 7.97 ， 5.37Hz ， 2H)4.68(t ， J ＝ 5.20Hz ， 2H)6.37(d， J ＝ 8.24Hz， 2H)6.56(t， J ＝ 7.26Hz， 2H)6.98(t， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.07(d， 2H)7.42(d， J ＝ 8.02Hz， 4H)7.58(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)10.03(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约
     0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 22
     (1R， 1′ R)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1- 苯乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (1R， 1′ R)-2， 2′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (2- 氧代 -1- 苯乙烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     用 (R)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-2- 苯乙酸代替 (S)-2-( 甲氧羰基氨基 ) 丁酸， 实施 例 5C 的产物 (25mg， 0.046mmol) 经受实施例 5D 中所述的条件， 得到标题化合物， 为非对应 异构体的 1 ∶ 1 混合物 (42mg， 48％ ) ：
     1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 9 . 8 3 ( s ， 2 H ) 7 . 6 7 ( d ，J ＝ 7 . 8 1 H z ， 2H)7.51-7.57(m ， 4H)7.29-7.44(m ， 8H)7.15(d ，J ＝ 8.46Hz ， 4H)6.74-6.83(m ， 2H)6.17-6.28(m ，J ＝ 9.00 ， 4.34Hz ， 2H)5.48(d ，J ＝ 7.81Hz ， 2H)5.12-5.24(m ， 1H)4.33-4.43(m ，J ＝ 8.13Hz ， 2H)3.75-3.87(m ， 2H)3.54(s ， 6H)1.73-2.05(m ， 8H)1.62-1.70(m， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 23
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 23A
     4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 双 苯 胺 和 4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     用 4-( 三氟甲基 ) 苯胺代替 4- 氟苯胺， 实施例 1C 的产物 (0.74g， 1.5mmol) 经受实 施例 1D 中所述的条件。这样获得的产物经受实施例 1E 中所述的条件而得到标题化合物， 为反式取代的吡咯烷立体异构体的外消旋混合物 (0.10g， 17％ )。
     实施例 23B
     (2S， 2 ′ S)-N， N ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺和 (2S， 2 ′ S)-N， N ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰 胺
     实施例 23A 的产物 (0.95g， 0.24mmol) 经受实施例 1F 中所述的条件而得到固体 (0.166g， 88％ )， 其被溶解在 4M HCl/1， 4- 二氧六环 (2ml) 中， 并且在室温搅拌所得的混合 物 30 分钟。所得的混合物被浓缩， 在真空中干燥， 得到标题化合物的 HCl 盐， 为立体异构体 的 1 ∶ 1 混合物。
     实施例 23C
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 23B 的产物 (58mg， 0.083mmol) 经受实施例 1H 中所述的条件而得到标题化 合物， 为无色固体 (30mg， 39％ ) ：
     1HNMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 10.03(s， 2H)7.52(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.25(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.14(d， J ＝ 7.48Hz， 4H)7.06-7.11(m， 2H)6.36(d， J ＝
     8.35Hz， 2H)5.23-5.33(m， 2H)4.39-4.48(m， 2H)4.21(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)3.71-3.82(m， 2H)3.58-3.69(m ， 2H)3.54(s ， 6H)2.08-2.21(m ， 2H)1.93-2.06(m ， 2H)1.76-1.94(m ， 4H)1.61-1.73(m， 2H)0.96(m， 18H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 24
     (2S， 2′ S， 3S， 3′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S， 3S， 3′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     用 (2S， 3S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 戊 酸 (15.4mg， 0.081mmol) 代 替 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸， 实施例 1G 的产物 (20mg， 0.037mmol) 经受实 施例 1H 中所述的条件。在硅胶色谱法 (0-5％ MeOH/CH2Cl2) 之后， 获得标题化合物， 为非对 应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (13.5mg， 41％ ) ：
     1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 9.99(s， 2H)7.50(dd， J ＝ 8.46， 1.52Hz， 4H)7.36(dd， J ＝ 8.35， 3.04Hz， 2H)7.13(dd， J ＝ 8.62， 1.79Hz， 4H)6.78(t， J＝ 8.89Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 4.77Hz， 2H)4.02-4.13(m， 2H)3.77-3.89(m， 2H)3.57-3.67(m， 2H)3.52(s， 6H)2.08-2.21(m， J ＝ 14.96Hz ， 2H)1.94-2.05(m ， 2H)1.81-1.93(m ，J ＝ 5.42Hz ， 4H)1.60-1.79(m ， 4H)1.42-1.57(m， 2H)1.04-1.18(m， 2H)0.89(t， J ＝ 6.51Hz， 6H)0.76-0.85(m， 6H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 25
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S， 3R， 3′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     用 (2S， 3R)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 戊 酸 (19.2mg， 0.102mmol) 代 替 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸， 实施例 1G 的产物 (25mg， 0.046mmol) 经受实 施例 1H 中所述的条件。在硅胶色谱法 (0-5％ MeOH/CH2Cl2) 之后， 获得标题化合物， 为非对 应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (20.5mg， 50％ ) ：
     1HNMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm9.96(s， 2H)7.49(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)7.14(t， J ＝ 7.43Hz， 4H)6.77(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.11， 4.45Hz， 2H)5.16(d， J ＝ 6.40Hz ， 2H)4.38-4.48(m ， 2H)4.18-4.28(m ， 2H)3.69-3.82(m ， 2H)3.55-3.64(m ， 2H)3.52(s， 6H)2.09-2.20(m， 2H)1.95-2.05(m， 2H)1.72-1.95(m， 6H)1.58-1.70(m， J ＝
     5.64Hz， 2H)1.40-1.55(m， 2H)1.06-1.18(m， 2H)0.79-0.91(m， 12H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 26
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 26A
     (S)- 叔丁基 2- 甲酰吡咯烷 -1- 甲酸酯
     向用氮气吹扫的烘干的 500 毫升 3 颈烧瓶中添加草酰氯 (5.32ml， 60.8mmol) 和 无水二氯甲烷 (125ml)， 并且将溶液冷却至 -78℃。在 20 分钟内由恒压滴液漏斗滴加无水 DMSO(7.30ml， 103mmol) 于无水二氯甲烷 (25ml) 的溶液。 在 20 分钟内由恒压滴液漏斗滴加 (S)- 叔丁基 2-( 羟甲基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯 (9.41g， 46.8mmol) 于无水二氯甲烷 (50ml) 的 溶液， 然后在 -78℃搅拌反应混合物 30 分钟。在 5 分钟内经由注射器滴加三乙胺 (32.6ml， 234mmol) 并且在冰 - 水浴中搅拌粘稠白色混合物 30 分钟。用 10 ％ (w/v) 柠檬酸水溶液 (30ml) 猝灭反应， 与 Et2O(550ml) 和 10％ (w/v) 柠檬酸水溶液一起将反应物倒入分液漏斗， 分离各层， 并且用水和盐水洗涤有机相。用无水 Na2SO4 干燥有机相， 过滤， 和浓缩而得到黄
     色油 (9.4g)， 其在接下来的反应中直接使用。
     实施例 26B
     (S)- 叔丁基 2-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 26A 的产物 (20g， 100mmol) 被溶解在甲醇 (50.2ml) 中并且添加氢氧化铵 (50.2ml)。 向该溶液中在 10 分钟内滴加乙二醛 (40％， 在水中 ； 24.08ml， 211mmol)。 在室温 下搅拌反应过夜。在减压下浓缩反应物， 用 50ml 的水稀释， 并且然后用乙酸乙酯萃取。用 盐水洗涤有机层， 干燥 (Na2SO4) 并且浓缩至棕褐色固体。固体用醚处理并且浓缩。固体然 后用 2 ∶ 1 二乙醚∶己烷 (150mL) 研磨， 得到 17g 的固体， 其在接下来的反应中直接使用。
     实施例 26C
     (S)- 叔丁基 2-(4， 5- 二溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     将 N- 溴琥珀酰亚胺 (108mmol) 添加到实施例 26B 的产物 (12.05g， 50.8mmol) 于 二氯甲烷 (200mL) 的冷 (0 ℃ ) 溶液。在冰浴中搅拌 2 小时并且然后浓缩， 溶于乙酸乙酯 (250ml)， 用水 (3×150ml)， 盐水 (1×100ml) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并且浓缩成非常深色的残 余物， 追加二氯甲烷 / 己烷 (1 ∶ 1) 而得到棕色固体 ( ～ 19g)。用醚 ( ～ 100ml) 研磨固 体， 过滤来分离棕褐色固体 (13.23g， 65％收率 )。
     实施例 26D
     (S)- 叔 丁 基 2-(5- 溴 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 酯 或 (S)- 叔 丁 基 2-(4- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     在 装 备 有 冷 凝 器 和 玻 璃 塞 的 1L 圆 底 烧 瓶 中 将 实 施 例 26C 的 产 物 (6.25g， 15.82mmol) 溶解在二氧六环 (200mL) 和水 (200mL) 中， 添加亚硫酸钠 (22.38g， 174mmol) 于 水 (200mL) 的溶液， 并且在回流下用加热套加热 16 小时。反应物是红琥珀色的均匀溶液。 冷却反应物至室温， 通过旋转蒸发除去二氧六环和一些水， 用二氯甲烷萃取， 用盐水 (50ml) 洗涤合并的有机萃取物， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩， 用 2 ∶ 1 己烷 / 二氯甲烷 (100ml) 共同蒸发而得到米色泡沫 (4.38g)。 将泡沫溶解在二氯甲烷 (2ml) 中， 添加己 烷 (2ml)， 将溶液施加到柱， 通过硅胶快速色谱法用 30％ -80％乙酸乙酯 / 己烷洗脱提纯， 得 到标题化合物， 为白色固体 (3.48g)。
     实施例 26E
     1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮
     向氯化锌 (II)(19.62g， 144mmol) 于苯 (108ml) 的溶液中添加二乙胺 (11.16ml， 108mmol) 和 2- 甲基丙 -2- 醇 (10.32ml， 108mmol)， 并且在室温搅拌该混合物 2 小时。在一 次加料 (portion) 中添加 2- 溴 -1-(4- 溴苯基 ) 乙酮 (20.0g， (72mmol) 和 1-(4- 溴苯基 ) 乙酮 (21.48g， 108mmol)， 并且搅拌该混合物过夜 (18 小时 )。 用 5％ H2SO4(500ml) 猝灭并且 强力搅拌而诱发产物沉淀， 其通过真空过滤收集并依次用苯， 水， 甲醇， 然后二氯甲烷洗涤。 产物在真空条件下干燥而得到标题化合物， 为白色固体 (11.15g， 39.1％收率 )。
     实施例 26F
     2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯
     向实施例 26E 的产物 (4.00g， 10.10mmol) 于甲苯 (40ml) 的溶液中添加 4- 叔丁基 苯胺 (1.81g， 12.12mmol)， 随后添加 TFA(2.30g， 20.20mmol)。加热混合物至 110℃ 2 小时。 将混合物冷却至室温并且添加水和乙醚。搅拌 15 分钟， 过滤， 用水和乙醚洗涤并且干燥， 而 得到标题化合物， 为白色固体 (4.61g ； 90％收率 )。
     实施例 26G
     1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡咯
     在 室 温 下 向 实 施 例 26F 的 产 物 (2.32g， 4.56mmol) 于 DMSO(26ml) 的 溶 液 中 添 加 双 ( 频 哪 醇 (pinacolato)) 二 硼 烷 (2.54g， 10.02mmol)， 乙 酸 钾 (5.00g， 36.4mmol) 和 PdCl2(dppf)(744mg， 0.91mmol)。使混合物脱气并且加热到 85℃。在 4 小时后， 将混合物冷 却至室温， 用二氯甲烷稀释并且用水随后用盐水洗涤。有机相被干燥 (Na2SO4) 并且浓缩。 在 20％乙酸乙酯∶己烷中吸收残余物并且通过硅胶的短塞 (short plug) 过滤 ( 用 20％乙 酸乙酯∶己烷洗脱 ) 和浓缩， 得到标题化合物， 为浅黄色固体 (1.62g ； 59％收率 )。
     实施例 26H
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     在 140℃下， 对实施例 26D 的产物 (664mg， 2.10mmol)， 实施例 26G 的产物 (1.48g， 2.45mmol)， 2M 碳 酸 钠 (1400uL， 2.80mmol)， 和 Pd(dppf)Cl2(51.2mg， 0.070mmol) 于 DME(2800uL) 的混合物进行微波辐射 20 分钟。混合物用乙酸乙酯稀释， 然后用水和盐水洗 涤， 并且用 Na2SO4 干燥。在硅胶上用 30-70％乙酸乙酯∶己烷洗脱提纯产物， 得到标题化合 物 (140mg ； 24％收率 )。
     实施例 26I
     (2S， 2 ′ S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-( 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )
     在室温下向实施例 26H 的产物 (135mg， 0.164mmol) 于二氯甲烷 (2ml) 的溶液中 添加 TFA(0.60ml)。在 3 小时后， 除去溶剂， 残余物在水和 25％异丙醇∶ CHCl3 之间分配 ；用 NaHCO3 中和。有机相被干燥 (Na2SO4)、 过滤和浓缩。在接下来的反应中直接使用残余物 (98mg ； 96％收率 )。
     实施例 26J
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 室 温 下 向 实 施 例 26I 的 产 物 (98mg， 0.158mmol) 于 DMF(2ml) 的 溶 液 中 添 加 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (61mg， 0.347mmol)， EDAC(66mg， 0.347mmol) 和 1- 羟基苯并三唑水合物 (53mg， 0.347mmol)。在 3 小时后， 随乙酸乙酯和水， 将混合物转移 到分液漏斗。 有机相被浓缩并且残余物通过色谱法提纯 (0％ -4％甲醇∶二氯甲烷的 1％梯 度洗脱 )， 而得到期望材料， 为浅黄色固体 (70mg ； 30％收率 )。 1
     HNMR(MeOH-d4 ； 400MHz) ： δ7.55-7.30(m， 6H)， 7.25-6.96(m， 8H)， 6.45(s， 2H)， 5.12(dd， J ＝ 5.43， 5.43Hz， 2H)， 4.20(d， J ＝ 7.26Hz， 2H)， 4.02-3.90(m， 2H)， 3.85-3.80(m， 2H)， 3.64(s， 6H)， 2.36-1.93(m， 10H)， 1.31(s， 9H)， 0.97-0.86(m， 12H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 27
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二 甲酯
     实施例 27A
     (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -3， 4- 二醇
     3， 4-O- 异 亚 丙 基 -D- 甘 露 糖 醇 (2.24g， 10.08mmol) 于 2 ∶ 1 甲 醇 - 二 氯 甲 烷 (45ml) 的溶液用碘代苯双乙酸盐 (diacetate)(7.95g， 24.19mmol) 处理， 随后在室温下搅 拌 5 小时。 通过旋转蒸发浓缩混合物并且将残余物溶解在 0.1M 硫酸水溶液 (20.6ml) 中， 随 后在室温下搅拌 18 小时。通过添加固体碳酸氢钠调节混合物至 pH 6。混合物然后顺序地 用 4- 氟苯胺 (1.96ml， 20.16mmol)， 4- 溴苯基硼酸 (3.64g， 18.14mmol)， 和无水乙醇 (40ml) 处理。然后在回流下在油浴 (110℃ ) 中加热混合物 20 小时。将深棕褐色混合物冷却至室 温， 在真空中浓缩。在乙酸乙酯 (100ml) 中吸收残余物， 用水 (50ml)， 0.33M 磷酸三钾水溶 液 (2×50ml)， 和盐水 (50ml) 洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩滤 液至深红褐色油。将油溶解在二氯甲烷 - 己烷中， 在真空中浓缩， 在真空中干燥而得到深棕
     褐色泡沫。 用 10％至 15％乙酸乙酯 / 二氯甲烷的分步梯度洗脱， 通过硅胶快速色谱法提纯， 得到纯产物， 为黄色固体 (1.216g， 24％ )。
     实施例 27B
     (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷
     在 氮 气 气 氛 下 将 实 施 例 27A 的 产 物 (237mg， 0.467mmol) 溶 解 在 THF(3ml) 和 DMF(1ml) 的混合物中， 并且冷却至 0 ℃。按部分地添加 60 ％氢化钠在矿物油中的分散体 (56.1mg， 1.402mmol)， 并且在 0 ℃搅拌混合物 15 分钟。然后添加纯的碘甲烷 (65 微升， 1.028mmol)， 移去冷却浴， 并且在室温下搅拌反应物 14.5 小时。在乙酸乙酯 (50ml) 中稀释 反应物， 用饱和氯化铵水溶液 (25ml)， 水 (2×25ml)， 和盐水 (25ml) 洗涤。用无水硫酸钠干 燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法， 用 30％己烷 / 二氯甲烷洗 脱， 提纯黄色残余物， 得到标题化合物， 为白色泡沫 (206mg， 82％ )。
     实施例 27C
     (2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基 -2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷
     向 氮 气 吹 扫 的 烧 瓶 添 装 实 施 例 27B 的 产 物 (204mg， 0.381mmol)， 联硼酸频那 醇 酯 (bis(pinacalato)diboron)(242mg， 0.953mmol)， 乙 酸 钾 (112mg， 1.143mmol)， 和 无 水 二 氧 六 环 (2ml)。 用 氮 气 鼓 泡 混 合 物 30 分 钟， 添 加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (31.1mg， 0.038mmol)， 再 次用氮气鼓泡混合物 5 分钟， 在油浴中在 85℃加热 6 小时。通过硅藻土 545 的小型床真空 过滤反应物， 充分用 5％甲醇 / 二氯甲烷洗涤所收集的固体， 在真空中浓缩滤液， 向残余物 中追加二氯甲烷 / 己烷， 得到棕褐色固体。 用 5％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色 谱法提纯， 得到标题化合物， 为赭色固体 (238mg， 99％ )。
     实施例 27D
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯 烷 -1- 甲酸酯
     氮气吹扫的 5-mL 微波管填装有实施例 27C 的产物 (237mg， 0.377mmol)， 实施例 26D 的产物 (298mg， 0.941mmol)， 和无水乙醇 (1.5ml) 和甲苯 (1.5ml) 的混合物。进行超声 处理 (sonicated)， 获得混浊的橙色混合物， 添加 1M 碳酸钠水溶液 (0.941ml， 0.941mmol)， 和用氮气鼓泡 20 分钟。添加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二 氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (30.8mg， 0.038mmol)， 再次用氮气鼓泡混合物 5 分钟， 用铝钳 口瓶盖 (crimp cap) 密封反应试管， 在搅拌下在 100℃在微波反应器中加热 1 小时。 将反应 物冷却至室温， 在乙酸乙酯 (75ml) 中稀释， 用水 (2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水硫 酸镁干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩滤液至暗黄色固体。用 4％甲醇 / 二氯甲烷洗脱 通过硅胶快速色谱法提纯， 得到标题化合物， 为黄色固体 (221mg， 69％ )。
     实施例 27E
     (S)-4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )
     实施例 27D 的产物 (147.5mg， 0.174mmol) 于无水二氯甲烷 (2ml) 的溶液在氮气下用 TFA(1mL) 处理并且在室温下搅拌 30 分钟。在真空中除去溶剂并且追加 1 ∶ 10 二氯甲 烷 - 己烷 (3×50ml)， 得到浅黄色固体 (193mg)。将固体 TFA 盐溶解在无水甲醇 (15ml) 中， 用干燥 Amberlite IRA-400(OH) 树脂 (1.66g， 先用去离子水 (3×25ml) 和甲醇 (3×25ml) 洗涤 10g 的湿树脂 (Supelco)， 然后在真空中干燥 ) 处理， 并且在室温下搅拌 2 小时。然后 真空过滤混合物， 用甲醇充分洗涤所收集的树脂， 通过旋转蒸发浓缩滤液， 向残余物中追加 1 ∶ 10 二氯甲烷 - 己烷， 得到标题化合物， 浅黄色固体 (94mg， 0.145mmol， 83％ )。
     实施例 27F
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二 甲酯
     在烘干的圆底烧瓶中， 在氮气下将实施例 27E 的产物 (92mg， 0.142mmol) 溶解在 DMF(1ml) 和 DMSO(1ml) 的混合物中并且将溶液冷却至 0 ℃。顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基 羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (53.5mg， 0.305mmol)， EDAC(61.1mg， 0.312mmol)， 1- 羟基苯并三 唑水合物 (47.8mg， 0.312mmol)， 和 N- 甲基吗啉 (47 微升， 0.426mmol)。移去冷却浴并且 在室温下搅拌 15 小时。用乙酸乙酯 (50ml) 稀释反应物， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (25ml)， 水 (2×25ml)， 和盐水 (25ml) 洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩滤 液。用 5％甲醇 / 二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯， 得到标题化合物， 为浅黄色固体 (78mg， 56％ )。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.86(dd， J ＝ 17.67， 6.72Hz， 12H)， 0.97-1.37(m， 3H) ， 1.41-2.29(m ， 11H) ， 3.53(s ， 6H) ， 3.69-3.86(m ， 4H) ， 4.04(q ， J ＝ 8.02Hz ， 2H) ， 4.12-4.23(m， 2H)， 5.07(d， J ＝ 3.80Hz， 2H)， 5.35-5.48(m， 2H)， 6.31(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)， 6.74(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.12-7.71(m， 12H)， 11.53-12.31(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 963(M+H)+.
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 28
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡 咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡 咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 28A
     1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮
     在室温下在氮气气氛下在苯 (151ml) 中合并氯化锌 (27.4g， 201mmol)， 二乙胺 (15.6ml， 151mmol) 和叔丁醇 (14.4ml， 151mmol)， 并且搅拌 2 小时。添加 1-(4- 氯 -3- 硝基 苯基 ) 乙酮 (30.1g， 151mmol) 和 2- 溴 -1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 乙酮 (28g， 101mmol)。强 力搅拌该混合物 20 小时， 通过过滤收集固体产物并且用苯、 水、 甲醇和二氯甲烷冲洗。固体 在真空烘箱中干燥。
     实施例 28B
     1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇
     在室温下， 实施例 28A 的产物 (5.75g， 14.48mmol) 被溶解在乙醇 (150mL) 中并且 在 5 分钟内分批用硼氢化钠 (1.21g， 31.9mmol) 处理。在 70℃加热溶液 1 小时并且然后冷 却至室温， 用水猝灭， 萃取到乙酸乙酯中， 用硫酸钠干燥， 浓缩至干燥而得到 4.81g(83％ ) 的灰白色固体。
     实施例 28C
     二甲烷磺酸 1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯
     在室温下实施例 28B 的产物 (4.81g， 11.99mmol) 和三乙胺 (5.85ml， 42.0mmol) 被 溶解在二氯甲烷 (80ml) 中并且在 10 分钟内用甲磺酰氯 (2.34ml， 30.0mmol) 滴加处理。搅 拌所得的溶液 2 小时， 然后浓缩至干燥并且直接用于下一步。
     实施例 28D
     1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     在 DMF(30ml) 中打浆实施例 28C 的产物 (6.6g， 11.84mmol) 并且添加 4- 叔丁基苯 胺 (18.7ml， 118mmol)， 在 55 ℃加热溶液 2 小时， 然后冷却并且倒入水中， 萃取到二氯甲烷 中。有机物被浓缩并且用 0-5％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 在硅胶 120g 柱上通过色谱法提纯残 余物而得到 4.41g(72％ ) 的稠油。
     实施例 28E
     4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (N-(4- 甲氧基苄基 )-2- 硝 基苯胺 )
     将 实 施 例 28D 的 产 物 (4.41g， 8.57mmol) 纯 粹 地 与 对 甲 氧 基 苄 胺 (8.93ml， 68.6mmol) 合并， 在 145℃加热 1 小时。 用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。 滤液用 0.5M HCl，
     然后用 NaHCO3 溶液， 然后用盐水洗涤， 浓缩和用 0-50 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱在硅胶 (80g 柱 ) 上通过色谱法提纯， 而得到 4.13g(67％ ) 的橙色泡沫状固体。
     实施例 28F
     4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (N1-(4- 甲氧基苄基 ) 苯 -1， 2- 二胺 )
     实施例 28E 的产物 (2g， 2.79mmol) 被溶解在 THF(15ml)， 乙醇 (15ml)， 和乙酸乙酯 (5ml) 的混合物中， 然后通过 THF 浆液添加氧化铂 (0.254g， 1.12mmol)。排空烧瓶并且用氮 气吹扫两次， 然后排空并且通向氢气气球。在室温搅拌该混合物 20 小时， 然后通过硅藻土 过滤， 浓缩， 用 0-40％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (80g 柱 ) 上通过色谱法提纯， 而得到 第一峰的反式产物 0.508g(28％ )。
     实施例 28G
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2-(4- 甲氧基苄基氨基 )-5， 1- 亚苯基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 二吡咯烷 -1- 甲 酸酯
     在室温下实施例 28F 的产物 (0.422g， 0.643mmol) 和二异丙基乙胺 (0.674ml， 3.86mmol) 被 溶 解 在 DMSO(6ml) 中 并 且 用 S-Boc- 脯 氨 酸 (0.319g， 1.48mmol)， 随后用 HATU(0.514g， 1.35mmol) 处理。溶液在室温下搅拌 1 小时， 然后用水稀释， 并且固体产物 被滤出， 用 0-50 ％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (40g 柱 ) 上通过色谱法提纯， 而得到 0.565g(84％ ) 的黄色固体。
     实施例 28H
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氨基 -5， 1- 亚苯基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     在室温下实施例 28G 的产物 (0.565g， 0.538mmol) 被溶解在二氯甲烷 (5ml) 和水 (0.25ml) 中， 在 2 分钟内分批用 DDQ(0.244g， 1.076mmol) 处理。混合物用碳酸氢钠溶液稀 释， 萃取到二氯甲烷中， 浓缩， 用 0-15％甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (40g 柱 ) 上通过色谱法 提纯， 而得到 0.355g(81％ ) 的黄色固体。
     实施例 28I
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 28H 的产物被溶解在纯乙酸 (3ml) 中并且在 72℃加热 2 小时。溶液被浓缩 并且然后倒入水中， 用碳酸氢钠调节 pH 至约 7-8。产物萃取入二氯甲烷中， 浓缩和用 0-5％ 甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (40g 柱 ) 上通过色谱法提纯， 而得到 0.185g(55％ ) 的浅黄色 固体。
     实施例 28J
     (S)-5， 5 ′ -(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (2-((S)- 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 )
     在室温下实施例 28I 的产物 (0.204g， 0.264mmol) 被溶解在 THF(2ml) 中， 用 4M 盐 酸 / 二氧六环 (2ml) 处理。浓缩混合物至干燥并且直接用于下一步。
     实施例 28K(2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡 咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡 咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在室温下实施例 28J 的产物 (0.150g， 0.261mmol) 和二异丙基乙胺 (0.365ml， 2.09mmol) 被 溶 解 在 DMSO(3ml) 中， 并 且 用 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (0.105g， 0.601mmol)， 随后用 HATU(0.204g， 0.536mmol) 处理。溶液在室温下搅拌 1 小时， 然后用水稀释并且固体产物被滤出， 用 0-8％甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (12g 柱 ) 上通过 色谱法提纯， 而得到 0.143g(60％ ) 的黄色固体。 1
     H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm0.75-0.92(m ， 12H)1.07(s ， 9H)1.64-1.76(m ， 2H)1.85-2.04(m ， 6H)2.12-2.26(m ， 4H)2.43(dd ，J ＝ 7.75 ， 4.07Hz ， 2H)3.53(s ， 6H)3.76-3.87(m， 4H)4.04(dd， J ＝ 11.49， 6.51Hz， 2H)5.12(t， J ＝ 7.59Hz， 2H)5.35(d， J ＝ 3.25Hz， 2H)6.25(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)6.85-6.96(m， 2H)7.07(t， J ＝ 7.97Hz， 2H)7.19(s， 1H)7.28(d ， J ＝ 8.35Hz ， 3H)7.38(dd ， J ＝ 8.19 ， 1.90Hz ， 1H)7.46(d ， J ＝ 8.13Hz ， 1H)11.97-12.09(m， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 29
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 29A2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷
     纯粹地合并实施例 28C 的产物 (2.9g， 5.2mmol) 和 4- 氟苯胺 (5.0ml， 52.0mmol)， 在 45℃加热 20 小时， 然后冷却和倒入水中并且萃取到二氯甲烷中。 有机物被浓缩， 用 0-5％ 乙酸乙酯 / 己烷洗脱在硅胶 (120g 柱 ) 上通过色谱法提纯残余物而得到 0.59g(24％ ) 的稠 油。
     实施例 29B
     4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (N-(4- 甲氧基苄基 )-2- 硝基苯 胺)
     实施例 29A 的产物 (0.88g， 1.86mmol) 与 4- 甲氧基苄胺 (3.64ml， 28.0mmol) 合 并， 在微波反应器中在 145℃加热 1 小时。用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。浓缩滤液和用 0-60％乙酸乙酯 / 己烷洗脱在硅胶 (330g 柱 ) 上通过色谱法提纯而得到 0.79g(62％ ) 的橙 色泡沫固体。
     实施例 29C
     4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 硝基苯胺 )
     在室温下实施例 29B 的产物 (0.78g， 1.15mmol) 被溶解在二氯甲烷 (10ml) 中， 用 TFA(1.8ml， 23.0mmol) 处理 3 小时。残余物被浓缩， 在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。 有机物被浓缩和用二氯甲烷洗脱在硅胶 (40g 柱 ) 上通过色谱法提纯而得到 0.218g(43％ ) 的反式异构体。
     实施例 29D
     4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苯 -1， 2- 二胺
     实施例 29C 的产物 (0.218g， 0.50mmol) 被溶解在 DMF(5ml) 中， 然后通过 THF 浆液 添加氧化铂 (0.226g， 0.99mmol)。 排空烧瓶并且用氮气吹扫两次， 然后排空并且通向氢气气 球。在室温搅拌该混合物 20 小时。溶液直接用于下一步而不提纯。
     实施例 29E
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氨 基 -5， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实 施 例 29D 的 产 物 的 粗 制 DMF 溶 液 用 二 异 丙 基 乙 胺 (0.296ml， 1.70mmol) 和 S-Boc- 脯氨酸 (0.192g， 0.89mmol)， 随后用 HATU(0.322g， 0.85mmol) 处理。 溶液在室温下搅 拌 1.5 小时， 然后用水稀释并且固体产物被滤出， 用 0-3％甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (12g 柱 ) 上通过色谱法提纯而得到 0.235g(72％ ) 的黄色固体。
     实施例 29F
     (2S， 2 ′ S)- 叔 丁 基 2， 2 ′ -(5， 5 ′ -(1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 29E 的产物被溶解在纯乙酸 (2ml) 中， 在 60℃加热 1 小时。溶液被浓缩并 且然后倒入水中并且用碳酸氢钠调节 pH 至约 7-8。 产物萃取入二氯甲烷中， 浓缩， 用 0-20％ 乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (12g 柱 ) 上通过色谱法提纯而得到 0.124g(55％ ) 的浅黄 色固体。
     实施例 29G
     (S)-5， 5 ′ -(1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (2-((S)- 吡 咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 )
     在室温下实施例 29F 的产物 (0.120g， 0.163mmol) 被溶解在二氯甲烷 (2ml) 中， 用 TFA(1mL) 处理。浓缩混合物至干燥， 溶于 25％异丙醇 / 二氯甲烷并且用碳酸氢钠溶液洗 涤。所得的固体被滤出和干燥， 并且有机物被浓缩和干燥而得到标题化合物 (0.062g， 72％ 收率 ) 的灰白色固体。
     实施例 29H
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在室温下实施例 29G 的产物 (0.062g， 0.116mmol) 和二异丙基乙胺 (0.101ml， 0.58mmol) 被 溶 解 在 DMSO(2mL) 中， 并 且 用 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (0.051g， 0.289mmol)， 随后用 HATU(0.092g， 0.243mmol) 处理。溶液在室温下搅拌 1 小时， 然后用水稀释并且固体产物被滤出， 用 0-7％甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶 (12g 柱 ) 上通过 色谱法提纯而得到 0.021g(21％ ) 的黄色固体。 1
     HNMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm0.78-0.90(m ， 12H)1.70(s ， 2H)1.87-2.03(m ， 6H)2.13-2.26(m ， 4H)2.54-2.62(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.82(s ， 4H)4.03-4.11(m ， 2H)5.09-5.18(m， 2H)5.32-5.42(m， 2H)6.28(dd， J ＝ 8.89， 4.34Hz， 2H)6.70-6.80(m， 2H)7.01-7.10(m， 2H)7.20(d， J ＝ 9.32Hz， 1H)7.27-7.34(m， 3H)7.38(dd， J ＝ 8.13， 2.71Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.02Hz， 1H)12.03(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 30
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chirapak IA 柱 上， 用 己 烷 /EtOH/MeOH/1， 2- 二 氯 乙 烷 / 二 乙 胺 的 混 合 物 (25/25/25/25/0.1) 洗脱， 通过手性色谱提纯实施例 29H 的产物。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.75-0.89(m， 12H)1.64-1.73(m， 2H)1.85-2.03(m，
     6H)2.12-2.24(m ， 4H)2.81-2.90(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.76-3.87(m ， 4H)4.01-4.09(m ， 2H)5.08-5.16(m， 2H)5.34(q， J ＝ 6.65Hz， 2H)6.26(dd， J ＝ 9.05， 4.50Hz， 2H)6.67-6.78(m， 2H)7.03(t， J ＝ 8.02Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.24-7.32(m， 3H)7.36(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 7.92Hz， 1H)12.01-12.07(m， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 31
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲 基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chirapak IA 柱 上， 用 己 烷 /EtOH/MeOH/1， 2- 二 氯 乙 烷 / 二 乙 胺 的 混 合 物 (25/25/25/25/0.1) 洗脱， 通过手性色谱提纯实施例 29H 的产物。 1
     H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.74-0.93(m ， 12H)1.69(t ， J ＝ 9.65Hz ， 2H)1.82-2.06(m ， 6H)2.09-2.26(m ， 4H)3.04-3.23(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.73-3.90(m ， 4H)4.06(t ，J ＝ 8.46Hz ， 2H)5.05-5.21(m ， 2H)5.29-5.44(m ， 2H)6.21-6.32(m ， 2H)6.67-6.86(m， 2H)7.05(t， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.18(s， 1H)7.23-7.33(m， 3H)7.37(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.02Hz， 1H)12.04(d， J ＝ 14.96Hz， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 32
     (1R， 4R)-1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇
     在 23 ℃向 (S)-(-)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯烷甲醇 (2.71g， 10.70mmol) 中添加 THF(80ml)。在 30 秒内非常稀的悬浮液用硼酸三甲酯 (1.44g， 13.86mmol) 处理， 在 23℃混 合所得的溶液 1 小时。溶液被冷却至 16-19℃， 和在 3-5 分钟内经由注射器滴加 N， N- 二 乙苯胺硼烷 (21.45g， 132mmol)( 小心 ： 猛烈的 H2 析出 )， 同时内部温度被维持在 16-19℃。 在 15min 后， H2 析出已经停止。向单独的容器中， 添加实施例 1A 的产物 (22.04g， 95wt％， 63.8mmol)， 随后添加 THF(80ml)， 而形成橙色浆液。在冷却浆液至 11℃后， 在 3-5 分钟内通 过套管将硼烷溶液转移到二酮浆液中。在这期间， 浆液的内部温度升高到 16℃。添加完成 后， 反应被维持在 20-27℃达另外的 2.5 小时。在反应完成后， 将混合物冷却至 5℃， 并且在 5-10min 内滴加甲醇 (16.7g， 521mmol)， 保持内部温度＜ 20℃ ( 注意 ： 猛烈的 H2 析出 )。在
     温升已经停止 ( 大约 10min) 后， 将温度调节到 23℃， 混合反应物直到固体已经完全溶解。 添 加乙酸乙酯 (300ml) 和 1M HCl(120ml)， 分配各相。有机相然后依次用 1M HCl(2×120ml)， H2O(65ml)， 和 10％ NaCl 水溶液 (65ml) 洗涤。 有机相用 MgSO4 干燥， 过滤， 和在真空中浓缩。 在浓缩期间产物结晶。浆液被升温至 50℃， 在 15min 内添加庚烷 (250ml)。然后在 23℃使 浆液混合 30 分钟并且过滤。湿滤饼用 3 ∶ 1 庚烷∶乙酸乙酯 (75ml) 洗涤， 在 45℃干燥橙 色结晶固体 24 小时， 而得到标题化合物 (15.35g， 99.3％ ee， 61％收率 )， 其被 11％的内消 旋异构体污染 ( 相对于 dl 异构体 )。
     实施例 33
     (1S， 4S)-1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇
     用 (R)-(-)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯烷甲醇代替 (S)-(-)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯 烷甲醇， 实施例 1A 的产物 (30g， 95wt％， 91.4mmol) 经受实施例 32 中所述的条件， 而得到标 题化合物 (20.14g， ＞ 99.55ee， 61％收率 )， 其被 9.7％的内消旋异构体污染 ( 相对于 dl 异 构体 )。
     实施例 34
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 34A
     1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     在 50 ℃在氮气下， 在 DMF(40ml) 中搅拌实施例 1C 的产物 (3.67g， 7.51mmol) 和 4- 叔丁基苯胺 (11.86ml， 75mmol)4 小时。 所得的混合物被稀释到乙酸乙酯中， 用 1M HCl 处 理， 搅拌 10 分钟和过滤而除去固体。用盐水洗涤滤液有机层两次， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸
     发。在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (5％至 30％ ) 洗脱， 通过色谱法提纯残余物而得到固体。 固体在最少量的 1 ∶ 9 乙酸乙酯 / 己烷中研磨而得到浅黄色固体， 为反式和顺式异构体的 混合物 (1.21g， 36％ )。
     实施例 34B
     4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     和
     4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     在 50mL 耐 压 瓶 中 向 实 施 例 34A 的 产 物 (1.1g， 2.47mmol) 于 乙 醇 (20ml) 和 THF(20ml) 的溶液中添加 PtO2(0.22g， 0.97mmol)， 在 30psi 氢气下在室温下搅拌 1 小时。 使混合物通过尼龙膜过滤并且蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (20％至 60％ ) 洗脱， 通 过色谱法提纯残余物。标题化合物作为两个立体异构体中的第一个被洗脱 ( 反式异构体， 0.51g， 54％ )。
     实施例 34C
     (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     和
     (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     向实施例 34B 的产物 (250mg， 0.648mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (307mg， 1.427mmol) 和 HATU(542mg， 1.427mmol) 于 DMSO(10ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.453ml， 2.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物 1 小时。混合物用乙酸乙酯和水分配。将 有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。 在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (10％至 50％ ) 洗脱， 通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (500mg， 99％ )。
     实施例 34D
     (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺和 (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔 丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺
     向实施例 34C 的产物 (498mg， 0.638mmol) 于二氯甲烷 (4ml) 中添加 TFA(6ml)。在 室温下搅拌反应混合物 1 小时和在真空中浓缩。在 3 ∶ 1CHCl3 ∶异丙醇和饱和 NaHCO3 水 溶液之间分配残余物。水层再次通过 3 ∶ 1CHCl3 ∶异丙醇萃取。合并的有机层用 Na2SO4 干 燥， 过滤并且浓缩而得到标题化合物 (345mg， 93％ )。
     实施例 34E
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯在 DMF(2ml) 中合并实施例 34D 的产物 (29.0mg， 0.050mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰 基氨基 )-3- 甲基丁酸 (19.27mg， 0.110mmol)， EDAC(21.09mg， 0.110mmol)， HOBt(16.85mg， 0.110mmol) 和 N- 甲基吗啉 (0.027ml， 0.250mmol)。在室温下搅拌反应混合物 3 小时。混 合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤两次， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶 上用乙酸乙酯 / 己烷 (50％至 80％ ) 洗脱， 通过色谱法提纯残余物而得到固体。固体用乙 酸乙酯 / 己烷研磨而得到标题化合物 (13mg， 29％ )。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.85-0.95(m， 12H)1.11(s， 9H)1.59-1.65(m， 2H)1.79-2.04(m ， 8H)2.10-2.18(m ， 2H)2.41-2.46(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.57-3.67(m ， 2H)3.76-3.86(m， 2H)4.00(t， J ＝ 7.56Hz， 2H)4.39-4.46(m， 2H)5.15(d， J ＝ 7.00Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 7.70Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 7.37Hz， 4H)7.30(d， J＝ 8.20Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)9.98(s， 2H) ； (ESI+)m/z 895(M+H)+.
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 35
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用己烷 ： (2 ∶ 1 异丙醇∶ EtOH) 的 2 ∶ 1 混合物 洗脱， 通过手性色谱提纯实施例 34E 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的 第一个。 1
     HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.88(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)0.93(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.11(s， 9H)1.63(d， J ＝ 5.42Hz， 2H)1.80-2.04(m， 8H)2.09-2.19(m， 2H)2.44-2.47(m， 2H)3.52(s， 6H)3.59-3.66(m， 2H)3.77-3.84(m， 2H)4.02(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)4.42(dd， J ＝ 7.86， 4.83Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.31(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 36
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用己烷 ： (2 ∶ 1 异丙醇∶ EtOH) 的 2 ∶ 1 混合物 洗脱， 通过手性色谱提纯实施例 34E 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的 第二个。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.87(d， J ＝ 6.51Hz， 6H)0.92(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.11(s， 9H)1.63(d， J ＝ 5.53Hz， 2H)1.82-2.04(m， 8H)2.09-2.18(m， 2H)2.41-2.47(m， 2H)3.52(s， 6H)3.58-3.67(m， 2H)3.75-3.84(m， 2H)4.02(t， J ＝ 7.26Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 4.88Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.31(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.49(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.98(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 37
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 37A
     (S)-2， 5- 二氧代吡咯烷 -1- 基 2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸酯
     向 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (19.66g， 112mmol) 和 N- 羟基琥珀酰 亚胺 (13.29g， 116mmol) 的混合物中添加乙酸乙酯 (250ml)， 将混合物冷却至 0-5℃。添加 二异丙基碳二亚胺 (13.88g， 110mmol)， 在 0-5℃搅拌反应混合物约 1 小时。将反应混合物 升温至室温。过滤固体 ( 二异丙基脲副产物 )， 用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩该滤液至 油。将异丙醇 (200mL) 添加到油中， 加热混合物至约 50℃， 获得均匀溶液。冷却后， 形成结 晶固体。固体被过滤并且用异丙醇 (3×20ml) 洗涤和干燥， 而得到标题化合物， 为白色固体 (23.2g， 77％收率 )。
     实施例 37B
     (S)-1-((S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸
     在 10 分 钟 内 向 L- 脯 氨 酸 (4.44g， 38.6mmol)，水 (20ml)，乙 腈 (20ml) 和 DIEA(9.5g， 73.5mmol) 的混合物中添加实施例 37A 的产物 (10g， 36.7mmol) 于乙腈 (20ml) 的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。溶液在真空条件下浓缩而除去乙腈。向所得 的澄清水溶液中添加 6N HCl(9ml) 直到 pH ～ 2。将溶液转移到分液漏斗并且添加 25 ％
     NaCl(10ml)， 用乙酸乙酯 (75ml) 萃取混合物， 然后再次用乙酸乙酯 (6×20ml) 萃取， 合并的 提取物用 25％ NaCl(2×10ml) 洗涤。蒸发溶剂， 而得到稠油。添加庚烷和蒸发溶剂， 而得到 泡沫， 其在高真空下干燥。添加二乙醚和蒸发溶剂， 而得到泡沫， 其在高真空下干燥而得到 标题化合物 (10.67g)， 为白色固体。
     还可以根据以下工序制备实施例 37B 的化合物 ：
     向烧瓶中装入 L- 缬氨酸 (35g， 299mmol)， 1N 氢氧化钠溶液 (526ml， 526mmol) 和碳 酸钠 (17.42g， 164mmol)。 搅拌该混合物 15 分钟来溶解固体， 然后冷却至 15℃。 慢慢地添加 氯甲酸甲酯 (29.6g， 314mmol) 至反应混合物。 然后在室温搅拌混合物 30 分钟。 将混合物冷 却至 15℃和用浓 HCl 溶液将 pH 调节到～ 5.0。添加 100ml 的 2- 甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)， 继续调节 pH 直到 pH 达到～ 2.0。添加 150ml 的 2-MeTHF 和搅拌该混合物 15 分钟。分离各 层， 水层用 100ml 的 2-MeTHF 萃取。合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥和过滤， 将 Na2SO4 滤饼 用 50ml 的 2-MeTHF 洗涤。产物溶液被浓缩至～ 100ml， 追加 120ml 的 IPAc 两次。慢慢地装 入 250mL 的庚烷， 然后浓缩混合物的体积至 300mL。 加热混合物至 45℃， 装入 160ml 的庚烷。 在 2 小时内将混合物冷却至室温， 搅拌 30 分钟， 过滤并且用 2-MeTHF/ 庚烷混合物 (1 ∶ 7， 80ml) 洗涤。在 55℃干燥湿滤饼 24 小时而得到 47.1g 的 Moc-L-Val-OH 产物， 为白色固体 (90％ )。
     Moc-L-Val-OH(150g， 856mmol)， HOBt 水合物 (138g， 899mmol) 和 DMF(1500ml) 被装 入烧瓶。搅拌该混合物 15 分钟而得到澄清溶液。装入 EDC 盐酸盐 (172g， 899mmol) 并且混 合 20 分钟。将混合物冷却至 13℃， 装入 (L)- 脯氨酸苄基酯盐酸盐 (207g， 856mmol)。然后 在 30 分钟内装入三乙胺 (109g， 1079mmol)。在室温混合所得的悬浮液 1.5 小时。将反应混 合物冷却至 15℃， 在 1.5 小时内装入 1500ml 的 6.7％ NaHCO3， 随后在 60 分钟内添加 1200ml 的水。在室温搅拌该混合物 30 分钟， 过滤并且用水 /DMF 混合物 (1 ∶ 2， 250ml) 洗涤， 然后 用水 (1500ml) 洗涤。在 55℃干燥湿滤饼 24 小时而得到 282g 的产物， 为白色固体 (90％ )。
     所得的固体 (40g) 和 5％ Pd/ 氧化铝被装入 Parr 反应器， 随后装入 THF(160ml)。 密封反应器， 用氮气吹扫 (6×20psig)， 随后氢气吹扫 (6×30psig)。用氢气将反应器加压 到 30psig 并且在室温下搅拌大约 15 小时。使所得的浆液通过 GF/F 过滤器过滤， 浓缩至大 约 135g 溶液。添加庚烷 (120ml)， 搅拌溶液直到固体形成。在添加 2-3 小时后滴加另外的 庚烷 (240ml)， 搅拌浆液大约 1 小时， 然后过滤。固体被干燥， 得到标题化合物。
     实施例 37C
     (1R， 4R)-1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基二甲烷磺酸酯
     将实施例 32 的产物 (5.01g， 13.39mmol) 与 2- 甲基四氢呋喃 (70ml) 合并， 冷却 至 -5 ℃， 在 30 秒内添加 N， N- 二异丙基乙胺 (6.81g， 52.7mmol)。分别地， 制备甲磺酸酐 (6.01g， 34.5mmol) 于 2- 甲基四氢呋喃 (30ml) 溶液并且在 3 分钟内添加到二醇浆液中， 保 持内部温度在 -15℃和 -25℃之间。在 -15℃混合 5 分钟后， 移去冷却浴并且使反应慢慢地 升温至 23℃， 混合 30 分钟。在反应完成后， 粗制的浆液直接用于下一步。
     实施例 37D
     (2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     在 23℃在 1 分钟内向实施例 37C 的粗产物溶液 (7.35g， 13.39mmol) 中添加 4- 叔 丁基苯胺 (13.4g， 90mmol)。加热反应物至 65 ℃ 2 小时。在完成后， 将反应混合物冷却至23 ℃， 用 2- 甲基四氢呋喃 (100ml) 和 1M HCl(150mL) 稀释。在分配各相后， 有机相用 1M HCl(140ml)， 2- 甲基四氢呋喃 (50ml)， 和 25wt％ NaCl 水溶液 (100ml) 处理， 分配各相。将 有机相用 25wt％ NaCl 水溶液 (50ml) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤， 在真空中浓缩至大约 20mL。 添加庚烷 (30ml) 和另外的 2- 甲基四氢呋喃以便诱发结晶。浆液被进一步浓缩， 慢慢地添 加另外的庚烷 (40ml) 和过滤浆液， 用 2- 甲基四氢呋喃∶庚烷 (1 ∶ 4， 20ml) 洗涤。将固体 悬浮在 MeOH(46ml) 中 3 小时， 过滤， 湿固体用另外的 MeOH(18ml) 洗涤。在 45℃在真空烘箱 中干燥固体 16 小时， 而得到标题化合物 (3.08g， 51％两步收率 )。
     实施例 37E
     4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     在 氮 气 流 下 向 160mLParr 搅 拌 器 加 氢 容 器 中 添 加 实 施 例 37D 的 产 物 (2g， 4.49mmol)， 随后加入 60ml 的 THF， 和 Raney Nickel Grace 2800(1g， 50wt％ ( 干基 ))。组 装反应器和用氮气 (8×20psig) 吹扫随后用氢气 (8×30psig) 吹扫。然后， 用氢气加压反 应器至 30psig， 在室温下开始搅拌 (700rpm) 并且持续总共 16 小时。使用 GF/F Whatman 玻 璃纤维过滤器通过真空过滤过滤浆液。蒸发滤液， 得到浆液， 随后添加庚烷， 过滤得到粗制 的标题化合物， 其被干燥， 直接用于下一步。
     实施例 37F
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 37E 的产物 (1.64g， 4.25mmol) 于 DMF(20ml)， 实施例 37B 的产物 (2.89g， 10.63mmol)， 和 HATU(4.04g， 10.63mmol) 于 DMF(150mL) 的 溶 液 中 添 加 三 乙 胺 (1.07g， 10.63mmol)， 在室温搅拌该溶液 90 分钟。向反应混合物中倒入 20ml 的水， 和过滤所获得的 白色沉淀物， 固体用水 (3×5ml) 洗涤。吹干固体 1 小时。粗制材料装载在硅胶柱上， 用以 乙酸乙酯 / 庚烷 (3/7) 开始和以纯乙酸乙酯结束的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出 溶剂而得到非常浅的黄色固体， 其在 45℃在真空烘箱中干燥 ( 用氮气吹扫 15 小时 )， 得到 标题化合物 (2.3g， 61％收率 )。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.88(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)0.93(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.11(s， 9H)1.63(d， J ＝ 5.42Hz， 2H)1.80-2.04(m， 8H)2.09-2.19(m， 2H)2.44-2.47(m， 2H)3.52(s， 6H)3.59-3.66(m， 2H)3.77-3.84(m， 2H)4.02(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)4.42(dd， J ＝ 7.86， 4.83Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.31(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.50(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)9.98(s， 2H).
     备选地， 将实施例 37E 的产物 (11.7g， 85wt ％， 25.8mmol) 和实施例 37B 的产物 (15.45g， 56.7mmol) 悬浮在 EtOAc(117ml) 中， 添加二异丙基乙胺 (18.67g， 144mmol)， 溶液 被冷却至 0℃。 在单独的烧瓶中， 将 1- 丙烷膦酸环酐 (46.0g， 50wt％， 在 EtOAc 中， 72.2mmol) 溶解在 EtOAc(58.5ml) 中， 装入滴液漏斗。在 3-4 小时内将 T3P 溶液滴加到该反 应混合物并且搅拌直到反应完成。 将反应升温至室温， 和用 1MHCl/7.5wt％ NaCl(100ml) 洗 涤， 然后用 5％ NaHCO3(100ml) 洗涤， 然后用 5％ NaCl 溶液 (100ml) 洗涤。溶液被浓缩至大 约 60ml， 添加 EtOH(300ml)， 溶液被浓缩至 84g 溶液。
     加热一部分产物 (29g) 的 EtOH 溶液至 40℃， 添加 134g40w％ EtOH/H2O。添加晶种于 58wt/wt％ EtOH/H2O 的浆液， 在 40℃对其搅拌数小时， 然后冷却至 0℃。然后过滤浆液， 用 58wt/wt％ EtOH/H2O 洗涤。在 40-60℃在真空条件下干燥产物， 然后通过将水盘放在真 空烘箱中进行再水合而得到标题化合物。在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在 下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 38
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 38A (1S， 4S)-1， 4- 双 (4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基二甲烷磺酸酯 用实施例 33 的产物代替实施例 32 的产物， 使用实施例 37C 的方法制备标题化合物。 实施例 38B
     (2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     用 4- 氟苯胺代替 4- 叔丁基苯胺， 使用实施例 37D 的方法制备标题化合物。
     实施例 38C
     4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺
     在 250mL 不 锈 钢 耐 压 瓶 中， 向 实 施 例 38B 的 产 物 (2.34g， 5.74mmol) 于 1 ∶ 1 乙 醇 ∶ THF(60ml) 的 溶 液 中 添 加 PtO2(0.47g， 2.06mmol)， 所 得 的 混 合 物 被 置 于 H2 压 力 (30psi) 下， 在室温搅拌 90 分钟。使混合物通过尼龙膜过滤并且在真空中浓缩该滤液。在 硅胶上使用 0-65％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物， 得到固体状标题 化合物 (0.736g， 37％ )。
     实施例 38D
     (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     向实施例 38C 的产物 (3.54g， 10.19mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (5.48g， 25.5mmol) 和 HATU(9.69g， 25.5mmol) 于无水 NMP(50ml) 的溶液中添加 N， N- 二异 丙基乙胺 (5.29ml， 30.6mmol)， 在室温搅拌反应混合物 30-45 分钟。 用水 (500ml) 稀释反应 混合物。过滤沉淀产物并且用水 (3×100ml)、 碳酸氢钠溶液 (50ml) 和水 (50ml) 洗涤。产 物在 40℃干燥 15 小时。 使这种材料 (8.5g) 通过硅胶垫， 用乙酸乙酯洗脱， 得到白色固体产 物 (7.9g， 99％ )。
     实施例 38E
     (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺
     向实施例 38D 的产物 (7.9g， 10.65mmol) 于二氯甲烷 (50ml) 的溶液中， 添加 5M HCl 于异丙醇的溶液 (50ml)， 并且在室温下搅拌反应混合物 16 小时。通过旋转蒸发在真空 条件下蒸发溶剂， 粗制材料在含 20％甲醇的二氯甲烷 (200ml) 中被吸收。将溶液用 5％氢 氧化铵溶液 (90ml)， 盐水 (50ml) 洗涤并且用 MgSO4 干燥。过滤溶液， 并且浓缩而得到 6.5g 的粗产物。这种材料用乙酸乙酯 / 庚烷 (8/2) 再结晶， 得到标题化合物 (5.0g， 87％收率 )。
     实施例 38F
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二 基 )) 双 (3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向 实 施 例 38E 的 产 物 (4.14g， 7.64mmol)， (S)-2- 甲 氧 基 羰 基 氨 基 -3， 3- 二 甲 基 - 丁酸 (3.62g， 19.11mmol) 和 EDAC(3.66g， 19.11mmol) 于无水 DMF(80ml) 的溶液中添加 N， N- 二异丙基乙胺 (2.96g， 22.93mmol)， 并且在室温搅拌该溶液 4 小时。 将反应混合物倒入 400ml 的水中， 过滤所获得的白色沉淀物并且用水 (3×50ml)， 碳酸氢钠 (50ml)， 水 (50ml) 洗涤， 在 45℃在真空烘箱中用氮气吹扫干燥 15 小时， 得到 7.0g 的粗产物。粗制材料被装 载在硅胶柱 (150g 二氧化硅 ) 上并且用以乙酸乙酯 / 庚烷 (7/3) 开始并且以乙酸乙酯结束 的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出溶剂而得到非常浅黄色的油， 将其与 MTBE/ 庚烷 (1 ∶ 9) 研磨 1 小时。过滤这样获得的白色固体并且在真空烘箱中用氮气吹扫干燥， 得到 6.1g 的产物。固体 5.5g 被溶解在 16ml 的甲醇中并且在 500ml 烧瓶中将该溶液添加到水 (220ml) 中。搅拌浆液 30 分钟， 并且通过过滤收集固体， 在 45℃用氮气吹扫干燥 15 小时而 得到标题化合物 (5.4g)。 1
     H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 9 6 ( s ， 1 8 H ) 1 . 6 4 ( d ，J ＝ 5 . 5 3 H z ， 2H)1.78-1.93(m ， 6H)1.94-2.06(m ， 2H)2.09-2.21(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.59-3.69(m ， 2H)3.72-3.83(m， 2H)4.20(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 5.42Hz， 2H)5.16(d， J＝ 6.29Hz， 2H)6.20(dd， J ＝ 9.16， 4.39Hz， 2H)6.77(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.99(s， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 39
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2S， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     和
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2R， 5R)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     实施例 39A
     1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮
     添 加 苯 (108ml) 至 无 水 氯 化 锌 (II)(19.62g， 144mmol)， 随后添加二乙胺 (11.16ml， 108mmol) 和 2- 甲基丙 -2- 醇 (10.32ml， 108mmol) 并且在室温下搅拌 2 小时。 一起添加 2- 溴 -1-(4- 溴苯基 ) 乙酮 (20g， 72.0mmol) 和 1-(4- 硝基苯基 ) 乙酮 (17.83g， 108mmol) 并且搅拌混合物 18 小时。 添加 5％硫酸水溶液 (50ml) 并且有力地搅拌， 然后产物 通过过滤收集， 用苯， 水， 甲醇， 二氯甲烷冲洗并且在真空条件下干燥， 而得到产物 (15.0g， 58％收率， 无色粉末 )。
     实施例 39B
     1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇
     将实施例 39A 的产物 (3.64g， 10.05mmol) 溶解在乙醇 (67ml) 中， 并且分批添加硼 氢化钠 (0.837g， 22.11mmol)。 在室温下搅拌 1 小时后， 使混合物通过硅藻土 (Celite) 过滤， 并且用甲醇和乙酸乙酯洗涤， 滤液被浓缩成固体。该固体被溶解在乙酸乙酯 (200mL) 中， 用 1N HCl 水溶液 (200mL)， 然后用盐水萃取， 并且有机层被干燥和浓缩成无色的油 (3.68g， 100％ )， 其在接下来的反应中直接使用。
     实施例 39C
     二甲烷磺酸 1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯
     将实施例 39B 的产物 (3.68g， 10.05mmol) 溶解在二氯甲烷 (167ml) 中， 将溶液在 冰浴中冷却， 随后滴加三乙胺 (4.20ml， 30.1mmol) 和甲磺酰氯 (1.96ml， 25.1mmol)。 在搅拌 15 分钟后， 溶液被浓缩至固体 (5.25g， 100％ )， 其在接下来的反应中直接使用。
     实施例 39D
     2-(4- 溴苯基 )-1-(4- 氟苯基 )-5-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     将实施例 39C 的产物 (5.25g， 10.05mmol) 溶解在 DMF(31ml) 中， 并且然后添加 4- 氟苯胺 (9.65ml， 101mmol)， 在 50℃加热溶液 18 小时。将溶液冷却至室温， 添加 1N HCl 水溶液 (100ml)， 然后用乙酸乙酯 (2×200ml) 萃取， 然后合并的有机萃取物用盐水洗涤， 干燥和浓缩成琥珀色油， 向其中添加甲醇 (10ml) 并且在 3 小时后， 得到黄色固体 (1.05g， 24％ )， 为标题化合物， 是反式吡咯烷异构体的 1/1 混合物。
     实施例 39E
     1-(4- 氟苯基 )-2-(4- 硝基苯基 )-5-(4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷
     将 实 施 例 39D 的 产 物 (1.05g， 2.38mmol)， 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5′ - 八甲 基 -2， 2 ′ - 联 (1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 )(0.725g， 2.86mmol)， [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.194g， 0.238mmol)， 和乙酸钾 (0.35g， 3.57mmol) 溶解在二氧六环 (20ml) 中， 然后鼓泡氮气通过溶液 10 分钟， 然后在 100℃加热 1.5 小时。将溶液冷却至室温， 然后通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯 (20ml) 洗涤。滤液被 干燥， 浓缩， 用 10-50％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱， 在硅胶上通过柱色谱法提纯残余 物而得到标题化合物 (1.09g， 94％ )， 为黄色固体， 反式立体异构体的 1/1 混合物。
     实施例 39F
     (2S)- 叔 丁 基 2-(4-(4-(1-(4- 氟 苯 基 )-5-(4- 硝 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     将 实 施 例 39E 的 产 物 (1.05g， 2.15mmol)，实 施 例 26D 的 产 物 (0.748g， 2.365mmol)， [1， 1 ′ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 (diphenylphosphino)) 二 茂 铁 ] 二 氯 钯 (II) (0.176g， 0.215mmol) 溶 解 在 甲 苯 (10ml)， 乙 醇 (10ml) 和 1N 碳 酸 氢 钠 水 溶 液 (2.58ml， 2.58mmol) 的混合物中， 鼓泡氮气通过溶液 10 分钟， 然后在 90℃加热 3 小时。将溶液冷却 至室温， 添加水 (20ml)， 然后用二氯甲烷 (50ml) 萃取， 然后干燥， 浓缩， 用 0-100 ％乙酸乙 酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (0.28g， 72％ )， 为黄色固体和反式立体异构体的 1/1 混合物。
     实施例 39G
     (2S)- 叔 丁 基 2-(4-(4-(5-(4- 氨 基 苯 基 )-1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     将实施例 39F 的产物 (300mg， 0.502mmol) 溶解在乙醇 (5ml) 和 THF(5ml) 中， 然后 添加氧化铂 (IV)(22.8mg， 0.1mmol) 和氢气气球并且在室温下搅拌溶液 2.5 小时。使溶液 通过硅藻土过滤并且用甲醇 (10ml) 洗涤， 然后浓缩而得到标题化合物 (285mg， 100％ )， 为 无色半固体和立体异构体的 1/1 混合物。
     实施例 39H
     (2S)- 叔 丁 基 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     将实施例 39G 的产物 (285mg， 0.502mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲 酸 (162mg， 0.753mmol)， HATU(305mg， 0.803mmol) 和 Hunig 碱 (0.263ml， 1.506mmol) 溶解在 DMSO(5ml) 中， 在室温下搅拌 1 小时。添加二氯甲烷 (50ml)， 随后用水 (2×50ml) 萃取， 有 机萃取物被干燥， 浓缩， 残余物溶于甲醇 (10ml) 中， 随后添加碳酸钾 (400mg， 2.89mmol)， 在 室温下搅拌亮黄色溶液 30 分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油， 将其溶解在 95/5 二氯 甲烷 / 甲醇混合物 (50ml) 中， 用水 (20ml) 萃取。干燥有机萃取物并且浓缩而得到标题产 物 (350mg， 91％ )， 为浅黄色固体和立体异构体的 1/1 混合物。
     实施例 39I
     (2S)-N-(4-(1-(4- 氟苯基 )-5-(4-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺盐酸盐
     将实施例 39H 的产物 (350mg， 0.458mmol) 溶解在 4M 盐酸 / 二氧六环溶液 (6ml) 中并且在室温下搅拌溶液 30 分钟， 然后在高真空下浓缩混合物成固体 ( 大约 310mg)， 为盐酸盐， 其在接下来的反应中直接使用。
     实施例 39J
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2S， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     和
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2R， 5R)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     向实施例 39I 的产物 (300mg， 0.45mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (173mg， 0.99mmol)， 和 HATU(428mg， 1.125mmol) 于 DMSO(5ml) 的 混 合 物 中 添 加 Hunig 碱 (0.786ml， 4.5mmol)， 在室温下搅拌反应物 1 小时。添加二氯甲烷 (50ml)， 随后用水 (2×25ml) 萃取， 有机萃取物被干燥， 浓缩， 残余物溶于甲醇 (15ml) 中， 随后添加碳酸钾 (300mg， 2.17mmol)， 在室温下搅拌 20 分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油， 将其溶解在 95/5 二氯甲烷 / 甲醇混合物 (50ml) 中， 用水 (20ml) 萃取。有机萃取物被干燥和浓缩， 用 0-25％甲醇 / 二氯甲烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化 合物 (0.13g， 33％ )， 为无色固体， 是非对应异构体 1/1 混合物。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 11.64(s， 1H)， 9.94(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.47(m， 3H)， 7.33(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 7.24(m， 2H)， 7.08(m， 4H)， 6.72(m， 2H)， 6.17(m， 2H)， 5.15(m， 2H)， 5.01(m， 1H)， 4.38(m， 1H)， 4.0(m， 2H)， 3.75(m， 2H)， 3.56(m， 1H)， 3.48(s， 3H)， 3.47(s， 3H)， 2.06(m， 2H)， 1.87(m， 8H)， 1.63(m， 2H)， 0.82(m， 12H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 40
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     和
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 N-(4-{(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     实施例 40A
     2-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷
     根据实施例 39D 中的工序， 使实施例 39C 的产物 (10.86g， 20.79mmol)， DMF(65ml) 和 4- 叔丁基苯胺 (26.5ml， 166mmol) 反应， 而得到标题化合物 (5.0g， 50％， 黄色固体 )， 是 顺式和反式吡咯烷立体异构体的混合物。
     实施例 40B
     1-(4- 叔丁基苯基 )-2-(4- 硝基苯基 )-5-(4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环 戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷
     根 据 实 施 例 39E 中 的 工 序， 使 实 施 例 40A 的 产 物 (2.0g， 4.17mmol)， 4， 4， 4 ′， 4′， 5， 5， 5′， 5′ - 八甲基 -2， 2′ - 联 (1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 )(1.27g， 5.01mmol)， [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.681g， 0.834mmol)， 和乙酸钾 (0.614g， 6.26mmol) 在二氧六环 (35ml) 中反应， 而得到标题化合物 (1.5g， 68％， 黄色固体 )， 是立体异构体的混合物。
     实施例 40C
     (2S)- 叔丁基 2-(4-(4-(1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     根据实施例 39F 中的工序， 使实施例 40B 的产物 (0.7g， 1.33mmol)， (S)- 叔丁基 2-(4- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯 (0.462g， 1.463mmol)， [1， 1 ′ - 双 ( 二苯 基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.109g， 0.133mmol) 在甲苯 (6ml)， 乙醇 (6ml) 和 1N 碳酸氢钠水溶液 (1.6ml， 1.6mmol) 的混合物中反应， 而得到标题化合物 (0.66g， 78％， 黄色固体 )， 为立体异构体的混合物。
     实施例 40D
     (2S)- 叔丁基 2-(4-(4-(5-(4- 氨基苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     实施例 40C 的产物 (1.37g， 2.153mmol)， 在乙醇 (10ml) 和 THF(10ml) 中， 然后添加 氧化铂 (IV)(196mg， 0.862mmol) 和氢气气球， 在室温下搅拌溶液 48 小时。反应然后根据实 施例 39G 中的工序进行处理， 而得到标题化合物 (1.3g， 100％ )， 为立体异构体的混合物。
     实施例 40E
     (2R)- 叔 丁 基 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯
     根据实施例 39H 中的工序， 使实施例 40D 的产物 (1.3g， 2.146mmol)， (S)-1-( 叔
     丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 (1.386g， 6.44mmol)， HATU(1.305g， 3.43mmol) 和 Hunig 碱 (1.124ml， 6.44mmol) 在 DMSO(20ml) 中反应， 而得到标题化合物 (1.01g， 59％ )， 为立体异构 体的混合物。
     实施例 40F
     (2R)-N-(4-(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-(2-((S)- 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺盐酸盐
     根据实施例 39I 中的工序， 使实施例 40E 的产物 (610mg， 0.76mmol)， 在 2M 盐酸 / 二氧六环溶液 (10ml) 中反应， 而得到标题化合物 (495mg)， 为盐酸盐和立体异构体的混合 物。
     实施例 40G
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     和
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     根据实施例 39J 中的工序， 使实施例 40F 的产物 (372mg， 0.617mmol)， (S)-2-( 甲 氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (324mg， 1.851mmol)， HATU(821mg， 2.16mmol)/DMSO(6ml) 和 Hunig 碱 (1.078ml， 6.17mmol) 反应， 然后反应物用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 用 10-100％ 乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯， 得到标题化合物 (68mg， 12％收率， 白色固体 )， 为非对应异构体的 1/1 混合物。 1
     H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.80-0.96(m， 12H)， 1.10(s， 9H)， 1.65(d， J ＝ 6.07Hz， 2H)， 1.82-2.04(m， 8H)， 2.07-2.20(m， 3H)， 3.52(s， 3H)， 3.53(s， 3H)， 3.58-3.66(m， 2H)， 3.73-3.85(m， 3H)， 3.99-4.08(m， 2H)， 4.43(dd， J ＝ 7.97， 4.93Hz， 1H)， 5.06(dd， J ＝ 6.99， 2.87Hz， 1H)， 5.17(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)， 6.20(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 8.51， 2.87Hz， 4H)， 7.30(t， J ＝ 9.11Hz， 2H)， 7.37(d， J ＝ 1.84Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.02Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 8.13Hz， 2H)， 9.98(s， 1H)， 11.68(s， 1H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 41
     N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-(4-{(2S， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺 (ACD v12)
     根据实施例 39J 中的工序， 使实施例 40F 的产物 (493mg， 0.818mmol)， (S)-2-( 甲 氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (430mg， 2.454mmol)， HATU(1088mg， 2.86mmol)/DMSO(8.2ml) 和 Hunig 碱 (1.5ml， 8.59mmol) 反应， 然后残余物用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 用 10-100％ 乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯而得到标题化合物 (80mg， 11％收 率， 白色固体 )。 1
     H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.89-1.04(m， 12H)， 1.20(s， 9H)， 1.86-2.12(m ， 10H) ， 2.15-2.27(m ， 3H) ， 2.43-2.49(m ， 2H) ， 3.60(s ， 3H) ， 3.61(s ， 3H) ， 3.66-3.74(m， 1H)， 3.81-3.93(m， 2H)， 4.06-4.15(m， 2H)， 4.52(dd， J ＝ 7.86， 4.61Hz， 1H)， 4.74(d， J ＝ 5.20Hz， 2H)， 5.14(dd， J ＝ 6.99， 3.31Hz， 1H)， 6.40(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.06-7.11(m， 2H)， 7.32-7.41(m， 2H)， 7.47(d， J ＝ 1.73Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 7.81Hz， 4H)， 7.65(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.77(d， J ＝ 8.24Hz， 2H)， 10.10(s， 1H)， 11.76(s， 1H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 42
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 42A 1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇 实施例 26E 的产物 (3.42g， 8.63mmol) 经受实施例 39B 中所述的条件， 得到标题产物 (3.45g， 100％收率， 无色的油 )。
     实施例 42B
     二甲烷磺酸 1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯
     实施例 42A 的产物 (3.45g， 8.63mmol) 经受实施例 39C 中所述的条件， 得到标题产 物 (4.8g， 100％ )。
     实施例 42C
     2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷
     用 4- 叔丁基苯胺 (11.91ml， 74.8mmol) 代替 4- 氟苯胺， 实施例 42B 的产物 (5.2g， 9.35mmol) 经受实施例 39D 中所述的条件， 得到标题产物 (3.89g， 81％ )， 为异构体的混合 物。
     实施例 42D
     1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷
     将 实 施 例 42C 的 产 物 (3.88g， 7.56mmol)， 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5′ - 八甲 基 -2， 2 ′ - 联 (1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 )(6.72g， 26.5mmol)， [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.617g， 0.756mmol)， 和乙酸钾 (3.34g， 34.0mmol) 溶解在二甲氧基乙烷 (70ml) 中， 鼓泡氮气通过溶液 10 分钟， 然后在 85℃加热 1 小时。将溶液冷却至室温， 然后通过硅藻土过滤， 并且用乙酸乙酯 (20ml) 洗涤， 滤液被干 燥， 然后浓缩， 用 0-10％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余 物， 随后用二乙醚研磨所得的固体而得到标题化合物 (1.14g， 25％ )， 为反式立体异构体的 1/1 混合物。
     实施例 42E
     (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯
     将 实 施 例 42D 的 产 物 (0.915g， 1.506mmol)，实 施 例 26D 的 产 物 (1.429g， 4.52mmol)， [1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.123g， 0.151mmol) 溶解在甲苯 (7ml)， 乙醇 (7ml) 和 2N 碳酸氢钠水溶液 (2.64ml， 5.28mmol) 的混 合物中， 鼓泡氮气通过溶液 10 分钟， 然后在 100℃加热 3 小时。将溶液冷却至室温， 添加水 (20ml)， 然后用二氯甲烷 (50ml) 萃取， 然后干燥， 浓缩， 用 0-80％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯 度洗脱， 在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (0.93g， 75％ )， 为反式立体 异构体的 1/1 混合物。
     实施例 42F
     (S)-4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 ) 盐酸盐
     根据实施例 39I 中的工序， 使实施例 42E 的产物 (1.11g， 1.344mmol)， 在 4M 盐酸 / 二氧六环溶液 (5ml) 中反应， 而得到标题化合物 (1.12g)， 为盐酸盐和立体异构体的混合 物。
     实施例 42G
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     向实施例 42F 的产物 (1.04g， 1.662mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (0.728g， 4.15mmol)， 和 HATU(1.295g， 3.41mmol) 于 DMSO(20ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (2.322ml， 13.29mmol)， 在室温下搅拌反应物 1 小时。添加水 (20ml) 而形成固体， 其被 溶于二氯甲烷， 用 0-5％甲醇 / 二氯甲烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯而得 到固体， 该固体用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 进一步用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗 脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯而得到标题化合物 (92mg， 6％收率， 白色固体 )， 为非对应异 构体的 1/1 混合物。 1
     H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.92(m， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.63-1.74(m， 2H)， 1.85-2.00(m， 6H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 3.44-3.50(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 3.70-3.82(m， 4H)， 4.02-4.09(m， 2H)， 5.04(dd， J ＝ 6.67， 3.20Hz， 2H)， 5.19(t， J ＝ 6.18Hz， 6.21(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)， 6.91(dd， J ＝ 7.16， 1.63Hz， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 8.19， 2.22Hz， 2H)， 4H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.36(d， J ＝ 1.19Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 11.67(d， J＝ 4.01Hz， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 43
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chirapak IB 柱上用己烷 /THF/MeOH(80/10/10) 的混合物洗脱， 通过手性色谱 提纯实施例 42G 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.92(m， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.63-1.74(m， 2H)， 1.85-2.00(m， 6H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 3.44-3.50(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 3.70-3.82(m， 4H) ， 4.02-4.09(m ， 2H) ， 5.04(dd ， J ＝ 6.67 ， 3.20Hz ， 2H) ， 5.19(t ， J ＝ 6.18Hz ， 2H) ， 6.21(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)， 6.91(dd， J ＝ 7.16， 1.63Hz， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 8.19， 2.22Hz， 4H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.36(d， J ＝ 1.19Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 11.67(d， J＝ 4.01Hz， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约
     0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 44
     (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     在 Chirapak IB 柱上用己烷 /THF/MeOH(80/10/10) 的混合物洗脱， 通过手性色谱 提纯实施例 42G 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.92(m， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.63-1.74(m， 2H)， 1.85-2.00(m， 6H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 3.44-3.50(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 3.70-3.82(m， 4H) ， 4.02-4.09(m ， 2H) ， 5.04(dd ， J ＝ 6.67 ， 3.20Hz ， 2H) ， 5.19(t ， J ＝ 6.18Hz ， 2H) ， 6.21(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)， 6.91(dd， J ＝ 7.16， 1.63Hz， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 8.19， 2.22Hz， J ＝ 1.19Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 11.67(d， J＝ 4H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.36(d， 4.01Hz， 2H).
     在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。
     实施例 45
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     和
     (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯
     实施例 45A

    [1000] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷

    [1001] 实施例 42B 的产物 (5.2g， 9.35mmol) 经受实施例 39D 中所述的条件， 得到标题产 物 (6.41g， 48％ )， 为顺反异构体的混合物。

    [1002] 实施例 45B

    [1003] 1-(4- 氟苯基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1004] 实施例 45A 的产物 (2.17g， 4.57mmol) 经受实施例 42D 中所述的条件， 用 0-15％ 乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度洗脱， 在硅胶上通过柱色谱法提纯而得到标题化合物 (1.65g， 64％ )， 为顺式和反式立体异构体的混合物。

    [1005] 实施例 45C

    [1006] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1007] 实施例 45B 的产物 (1.0g， 1.756mmol) 经受实施例 42E 中所述的条件， 得到标题产 物 (1.0g， 72％ )， 顺反异构体的混合物。

    [1008] 实施例 45D

    [1009] (S)-4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1010] 将实施例 45C 的产物 (150mg， 0.19mmol) 溶解在二氯甲烷 (1ml) 和 TFA(1mL) 中， 在室温下搅拌溶液 1 小时， 然后在高真空下浓缩混合物而得到固体， 其用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯而得到标题 化合物 (62mg， 55％收率 )， 为顺式异构体之前洗脱的反式非对应异构体的 1/1 混合物。

    [1011] 实施例 45E

    [1012] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1013] 和

    [1014] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1015] 向实施例 45D 的产物 (47mg， 0.08mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (29mg， 0.168mmol)， 和 HATU(61mg， 0.16mmol) 于 DMSO(0.8ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (0.035ml， 0.2mmol)， 根据实施例 39J 中的工序使之反应， 然后残余物用乙腈和水 (0.1 ％ TFA) 稀释， 用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯而得到标题 化合物 (54mg， 75％收率， 白色固体 )， 为非对应异构体的 1/1 混合物。 1

    [1016] H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 11.62-12.13(m， 2H)， 7.59-7.71(m， J＝ 8.13Hz， 3H)， 7.46-7.57(m， J ＝ 8.24Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 1.84Hz， 2H)， 7.10-7.32(m， 6H)， 6.72-6.83(m， 2H)， 6.19-6.31(m， 2H)， 5.17-5.28(m， 2H)， 5.02-5.11(m， J ＝ 6.72Hz， 2H)， 4.05(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)， 3.71-3.85(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.05-2.21(m， 4H)， 1.94(s， 6H)，1.64-1.78(m， 2H)， 0.77-0.95(m， 12H).

    [1017] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。

    [1018] 实施例 46

    [1019] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1020] 在 Chirapak IB 柱上用己烷 /THF/MeOH(85/7.5/7.5) 的混合物洗脱通过手性色谱 提纯实施例 45E 的产物。 1

    [1022] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 11.62-12.13(m ， 2H) ， 7.59-7.71(m ，J ＝ 8.13Hz， 3H)， 7.46-7.57(m， J ＝ 8.24Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 1.84Hz， 2H)， 7.10-7.32(m， 6H)， 6.72-6.83(m， 2H)， 6.19-6.31(m， 2H)， 5.17-5.28(m， 2H)， 5.02-5.11(m， J ＝ 6.72Hz， 2H)， 4.05(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)， 3.71-3.85(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.05-2.21(m， 4H)， 1.94(s， 6H)， 1.64-1.78(m， 2H)， 0.77-0.95(m， 12H).

    [1023] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。

    [1024] 实施例 47

    [1025] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1021] 在 Chirapak IB 柱上用己烷 /THF/MeOH(85/7.5/7.5) 的混合物洗脱， 通过手性色 谱提纯实施例 45E 的产物。 1

    [1028] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 11.62-12.13(m ， 2H) ， 7.59-7.71(m ，J ＝ 8.13Hz， 3H)， 7.46-7.57(m， J ＝ 8.24Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 1.84Hz， 2H)， 7.10-7.32(m， 6H)， 6.72-6.83(m， 2H)， 6.19-6.31(m， 2H)， 5.17-5.28(m， 2H)， 5.02-5.11(m， J ＝ 6.72Hz， 2H)， 4.05(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)， 3.71-3.85(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.05-2.21(m， 4H)， 1.94(s， 6H)， 1.64-1.78(m， 2H)， 0.77-0.95(m， 12H).

    [1029] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约

    [1027] 0.1nM 的 EC50 值。

    [1030] 实施例 48

    [1031] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪 唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基 甲酸二甲酯

    [1032] 实施例 48A (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4-( 苄氧基 ) 苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -3， 4- 二醇 向 (1R， 1′ R)-1， 1′ -((4R， 5R)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4， 5- 二基 ) 二乙 烷 -1， 2- 二醇 (200mg， 0.90mmol)/ 甲醇 (6ml) 和二氯甲烷 (3ml) 的溶液中添加碘代苯双乙 酸盐 (diacetate)(696mg， 2.16mmol)， 在室温搅拌该溶液 5 小时。浓缩溶液和向残余物中 添加 0.1M H2SO4(4ml)， 在室温下继续搅拌 18 小时。用固体 NaHCO3 将 pH 调节到～ 6， 添加 4- 叔丁基苯胺 (287μL， 1.80mmol) 随后添加 4- 苄氧基苯基硼酸 (369mg， 1.62mmol) 和六氟 异丙醇 (4ml)， 在 60℃搅拌 2 小时。浓缩溶剂， 残余物溶于乙酸乙酯， 用 H2O， 0.33M K3PO4， 盐 水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩而得到粗产物， 在硅胶上用 0-20％乙酸乙酯 / 二氯甲 烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物 (249mg， 46％ )。

    [1036] 实施例 48B

    [1037] (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4-( 苄氧基 ) 苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基 吡咯烷

    [1038] 在 0℃分批向实施例 48A 的产物 (200mg， 0.33mmol) 于 THF(2.1ml) 和 DMF(0.7ml) 的溶液中添加氢化钠 (60％， 在矿物油中 )(40.0mg， 1.0mmol)， 在 0℃持续搅拌 20 分钟。添 加碘甲烷 (0.046ml， 0.734mmol) 和在室温下持续搅拌过夜。 用乙酸乙酯稀释， 用饱和 NH4Cl， H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩而得到粗产物， 在硅胶上用 0-20％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物 (170mg， 80％ )。

    [1039] 实施例 48C

    [1040] 4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苯酚

    [1041] 向实施例 48B 的产物 (168mg， 0.268mmol) 于乙酸乙酯 (3ml) 的溶液中添加 10％ 钯 / 碳 (17mg)， 排空烧瓶和回填以 H2 气体。在 H2 气体的气球下搅拌溶液 20 小时， 通过硅 藻土过滤， 用乙酸乙酯和甲醇洗涤。 浓缩滤液和用醚共沸残余物而得到标题化合物 (120mg， 100％ )， 为白色固体。

    [1035] 实施例 48D

    [1043] 4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 双 (1， 1， 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 九氟丁烷 -1- 磺酸酯 )

    [1044] 向 实 施 例 48C 的 产 物 (117mg， 0.261mmol) 于 DMF(1.3ml) 的 溶 液 中 添 加 K2CO3(81mg， 0.588mmol) 和 1， 1， 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 九 氟 丁 烷 -1- 磺 酰 氟 (0.101ml， 0.575mmol)， 在 100℃搅拌溶液 1 小时。 冷却的溶液用乙酸乙酯稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩而得到油， 在硅胶上用 0-20％乙酸乙酯 / 己烷洗脱通过色谱法将其 提纯而得到标题化合物 (195mg， 73.7％收率 )。

    [1045] 实施例 48E

    [1046] (2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基 -2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1047] 向压力管中添加实施例 48D 的产物 (193mg， 0.191mmol)， 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5′ - 八甲基 -2， 2′ - 联 (1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 )(102mg， 0.401mmol)， 双环己基 (2′， 4 ′， 6 ′ - 三 异 丙 基 联 苯 -2- 基 ) 膦 (X-Phos)(14.55mg， 0.031mmol)， 乙 酸 钾 (112mg， 1.145mmol)， 和二氧六环 (1.5ml)， 用 N2 气体使溶液脱气 30 分钟。添加三 ( 二亚苄基丙 酮 ) 二钯 (0)(6.99mg， 7.63μmol) 并且继续脱气另外的 10min。密封试管并且在搅拌下在 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 滤液 100℃加热过夜。冷却的溶液用乙酸乙酯稀释， 用 H2O， 用 3-( 巯基丙基 ) 硅胶处理 1 小时。溶液被过滤和除去溶剂而得到黄色固体， 在硅胶上用 0-20％乙酸乙酯 / 己烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物 (99mg， 78％收率 )， 为 白色固体。

    [1048] 实施例 48F

    [1049] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯 基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1050] 在 密 封 管 中 合 并 实 施 例 48E 的 产 物 (97mg， 0.145mmol)， 实 施 例 26D 的 产 物 (115mg， 0.363mmol)， 1MNa2CO3(0.363ml， 0.363mmol)， EtOH(1.0ml) 和甲苯 (1.0ml)， 溶液用 N2 气体脱气 30 分钟。添加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁二氯钯 (II) 二氯甲烷络合物 (10.63mg， 0.015mmol) 并且继续脱气另外的 10min。密封试管并且在 100℃加热 3 小时。冷却的溶液用乙酸乙酯稀释， 通过硅藻土过滤并且残余物用乙酸乙酯洗 涤。在真空中浓缩该滤液并且用 0-2％甲醇 / 二氯甲烷洗脱使用 12g 硅胶柱在硅胶上进行 色谱分离提纯所得的材料， 而得到标题化合物 (85mg， 66.1％收率 )。

    [1051] 实施例 48G

    [1052] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪 唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基 甲酸二甲酯

    [1053] 向 实 施 例 48F 的 产 物 (83mg， 0.094mmol) 于 二 氯 甲 烷 (1.0ml) 的 溶 液 中 添 加 TFA(1.0ml， 12.98mmol)， 在室温搅拌该溶液 1 小时。浓缩溶剂并且用二氯甲烷共沸残余物 2 次。将残余物放置在真空条件下 1 小时而除去最终的痕量的 TFA。向该残余物 (64.2mg，0.094mmol) 中 添 加 DMSO(500uL)， 随 后 添 加 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (41.1mg， 0.234mmol)， HATU(89mg， 0.234mmol) 和 Hunig 碱 (82uL， 0.469mmol)。 检查 pH 并且 添加另外的 Hunig 碱来调节 pH 至～ 9。在室温下继续搅拌 1 小时。溶液用乙酸乙酯稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩而得到粗制的残余物。在 60 分钟内用 0-4％ 甲醇 / 二氯甲烷洗脱在硅胶上通过色谱分离进行提纯而得到标题化合物 (7.5mg， 8.01％收 率 )。

    [1054] 1H NMR(400MHz ，CDCl3) δ ppm 0.86(s ， 12H)1.13(s ， 9H)1.86-2.02(m ， 2H)2.02-2.12(m ， 2H)2.12-2.25(m ， 2H)2.25-2.41(m ， 1H)2.90-3.17(m ， 2H)3.43(s ， 6H)3.53-3.65(m ， 2H)3.70(s ， 6H)3.74-3.89(m ， 2H)4.16-4.26(m ， 2H)4.26-4.37(m ， 1H)5.18-5.26(m ， 2H)5.26-5.32(m ， 2H)5.33-5.41(m ， 2H)6.28(d ，J ＝ 8.78Hz ， 2H)6.89-6.99(m， 2H)7.16(s， 2H)7.20(s， 2H)7.22(s， 2H)7.26(s， 4H)7.30-7.48(br s， 1H)7.58-7.82(br s， 2H)10.08-10.42(br s， 1H).

    [1055] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。

    [1056] 实施例 49

    [1057] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基 苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1058] 实施例 49A

    [1060] (S)- 叔丁基 2-(2- 氨基 -5- 溴苯基氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1061] 2- 氨 基 -4- 溴 苯 胺 (6.0g， 32.1mmol)， Boc-Pro-OH(6.90g， 32.1mmol) 和 HATU(13.42g， 35.3mmol) 于 无 水 DMSO(160ml) 的 溶 液 用 二 异 丙 基 乙 胺 (14.0ml， 10.4g， 80mmol) 处理， 随后在室温下搅拌 18 小时。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水 (3×) 和饱和 氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4) 并且在真空中浓缩得到棕色固体， 其直接用于下一步。

    [1062] 实施例 49B

    [1063] (S)- 叔丁基 2-(5- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1064] 在 60 ℃加热实施例 49A 的化合物于冰 (glatial) 醋酸 (75ml) 的溶液 3 小时。 混合物被冷却， 用甲苯稀释和在真空中浓缩。通过与甲苯共沸 (2×) 除去其余的醋酸， 用 25-75％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱在 360g 硅胶筒上色谱分离残余物。这些工序得到产物 (10.0g， 85％ )， 为淡米色硬质泡沫。

    [1059] 实施例 49C

    [1066] (S)- 叔丁基 2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1065] 实 施 例 49B 的 化 合 物 (2.25g， 6.14mmol) 于 无 水 THF(25ml) 的 溶 液 用 氢 化 钠 (60 ％ 在 油 中 的 295mg， 177mg， 7.37mmol) 处 理， 随 后 在 室 温 下 搅 拌 1 小 时。 然 后 用 SEM-Chloride(SEM- 氯化物 )(1.20ml， 1.13g， 6.76mmol) 处理溶液， 随后在室温下搅拌 18 小 时。通过添加水猝灭混合物， 混合物用乙酸乙酯稀释。混合物用水和饱和氯化钠溶液萃取。 干燥 (Na2SO4) 和在真空中浓缩得到油， 其在 100g 硅胶筒上用 20-75％乙酸乙酯 / 己烷洗脱 进行色谱分离。这些工序得到产物 (2.24g， 73％ )， 重油状， 在放置数天后其固化。两种区 域异构 (regioisomeric)SEM 衍生物的这种混合物未被分离以备下一步使用。

    [1068] 实施例 49D

    [1069] (S)- 叔丁基 2-(6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-1-((2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1070] 在 可 再 密 封 的 压 力 管 中， 通 过 氮 气 鼓 泡 使 实 施 例 49C 的 化 合 物 (2.24g， 4.51mmol)， 联 硼 酸 频 哪 醇 酯 (bis(pinacolato)diboron)(1.26g， 4.96mmol)， 和乙酸钾 (1.33g， 13.53mmol) 于无水二氧六环 (23ml) 的溶液进行脱气 30 分钟。溶液用 1， 1′ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 (diphenylphosphino)) 二 茂 铁 氯 化 钯 (II) 二 氯 甲 烷 络 合 物 (111mg， 0.14mmol) 处理， 随后脱气另外的 5 分钟。压力管被密封， 在 90℃加热 4 小时。混合物被冷 却， 用乙酸乙酯稀释， 随后用水和饱和氯化钠溶液萃取。溶液被干燥 (Na2SO4) 并且用 3- 巯 基丙基 ) 硅胶搅拌 1 小时。在过滤和在真空中浓缩后， 褐色油在 100g 硅胶筒上用 15-70％ 乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到产物 (1.99g， 81％ )， 为白色硬质泡 沫。

    [1071] 实施例 49E

    [1072] (S)- 叔 丁 基 2-(6-((2S， 3R， 4R， 5S)-5-(2-((S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-1-(4- 叔 丁基苯基 )-3， 4- 二羟基吡咯烷 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯 并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1073] 在室温搅拌 2， 3-O- 异亚丙基 -D- 甘露糖醇 (144mg， 0.65mmol) 和碘代苯双乙酸盐 (iodobenzenediacetate)(501mg， 1.56mmol) 于 2 ∶ 1 甲醇 - 二氯甲烷 (3ml) 的溶液 5 小 时。在真空中浓缩该混合物至白浆并且然后悬浮在 0.1M 硫酸溶液 (1.0ml) 中， 随后在室 温下搅拌 18 小时。通过添加固体碳酸氢钠， 溶液被调节到 pH 6， 随后添加 4- 叔丁基苯胺 (206μL， 193mg， 1.30mmol)， 实施例 49D 的产物 (634mg， 1.17mmol) 和六氟异丙醇 (2.6ml)。 溶液然后在 70℃加热 5 小时。溶液被冷却， 在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中， 用 0.33M 磷酸三钾溶液和饱和氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4)， 在真空中浓缩得到棕色油， 其 在 50g 硅胶筒上用 15-85％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到回收的 硼酸酯 (boronate)(208mg)， 为粘的棕色油。该柱然后用 0-20％甲醇 / 二氯甲烷再洗脱， 得 到产物 (159mg， 23％ )， 为棕色固体。

    [1074] 实施例 49F

    [1075] (S)- 叔 丁 基 2-(6-((2S， 3R， 4R， 5S)-5-(2-((S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 4- 二 甲 氧 基 吡 咯 烷 -2- 基 )-1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯实施例 49E 的产物 (154mg， 0.14mol) 于无水 THF 的溶液用氢化钠 (60％在油中的 13mg， 8mg， 0.33mmol) 处理， 随后在室温下搅拌 30 分钟。用甲基碘 (19μL， 43mg， 0.30mmol) 处理混合物， 随后在室温下搅拌 2 小时。混合物用乙酸乙酯稀释， 通过添加水猝灭。混合物 用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4)， 在真空中浓缩得到棕色油， 其在 25g 硅胶筒上 用 0-15％甲醇 / 二氯甲烷洗脱进行色谱分离。 这些工序得到产物 (121mg， 77％ )， 为米色泡 沫。

    [1077] 实施例 49G

    [1078] (S)-5， 5′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 )

    [1079] 实 施 例 49F 的 化 合 物 (111mg， 0.10mmol) 于 乙 醇 (1ml) 的 溶 液 用 4N 盐 酸 溶 液 (2.0ml) 处理， 随后在 60℃加热 18 小时。 溶液被冷却和在真空中用乙醇 - 甲苯混合物 (2×) 浓缩， 得到四盐酸盐， 为浅黄色固体。这种材料被溶解在甲醇 (3ml) 中， 与 Amberlyte IRA 400(OH- 形式， 1.4mequiv/g， 577mg， 0.81mequiv) 搅拌 1 小时。过滤除去树脂并且在真空中 浓缩该滤液， 得到产物 (29mg， 45％ )， 为淡琥珀色玻璃。

    [1080] 实施例 49H

    [1081] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(5， 5′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔丁基 苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1082] 实 施 例 49G 的 化 合 物 (29mg， 0.046mmol)， HOBt 水 合 物 (18mg， 0.114mmol)， EDAC(22mg， 0.114mmol) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (20mg， 0.114mmol) 于无 水 DMF(0.5ml) 的溶液在 0℃用 N- 甲基吗啉 (15μL， 14mg， 0.137mmol) 处理， 随后在 0℃搅 拌 30 分钟， 升温至室温 2 小时。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水 (3×) 和饱和氯化钠溶液 萃取。干燥 (Na2SO4)， 在真空中浓缩得到油， 将其溶解在甲醇中， 用少量的碳酸钾处理。在 搅拌 1 小时后， 过滤混合物并且在真空中浓缩， 得到黄色油， 其在 25g 硅胶筒上用 0-15％甲 醇 / 二氯甲烷洗脱进行色谱分离而得到产物 (14mg， 32％ )， 为白色固体。 1

    [1083] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.39(m， 4H)， 7.30(m， 4H)， 7.07(t， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 6.87(m， 2H)， 6.31(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 5.54(m， 2H)， 5.14(dd， J ＝ 7.6， 4.6Hz， 2H)， 4.14(m， 2H)， 3.77(m， 4H)， 3.51(m， 6H)， 3.28(m， 6H)， 2.15(m， 4H)， 1.04(s， 9H)， 0.86(m， 12H).

    [1084] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。

    [1085] 实施例 50

    [1086] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4-( 五氟硫代 ) 苯 基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1087] 实施例 50A

    [1089] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4-( 五氟硫代 ) 苯基 )-1H- 吡咯

    [1090] 标题化合物是由实施例 26E 的产物， 使用实施例 26F 的方法， 用 4- 氨基苯基五氟 化硫代替 4- 叔丁基苯胺制备的， 而得到期望的化合物。

    [1091] 实施例 50B

    [1092] 1-(4-( 五氟硫代 ) 苯基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼 烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡咯

    [1093] 标题化合物是使用实施例 26G 的方法， 用实施例 50A 的产物代替实施例 26F 的产 物制备的， 而得到期望的化合物。

    [1094] 实施例 50C

    [1095] 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4-( 五氟硫代 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1096] 标题化合物是使用实施例 26H 的方法， 用实施例 50B 的产物代替实施例 26G 的产 物制备的， 而得到期望的化合物。

    [1097] 实施例 50D

    [1098] 4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4-( 五氟硫代 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 双 (2-( 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1099] 标题化合物是使用实施例 26I 的方法， 用实施例 50C 的产物代替实施例 26H 的产 物制备的， 而得到期望的化合物。

    [1100] 实施例 50E

    [1101] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4-( 五氟硫代 ) 苯 基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1102] 标题化合物是使用实施例 26J 的方法， 用实施例 50D 的产物代替实施例 26I 的产 物制备的， 而得到期望的化合物。

    [1088] HNMR(DMSO-d6 ； 400MHz) ： δ11.75(br s， 2H)， 7.88(m， 2H)， 7.56(app d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 7.45(br s， 2H)， 7.27(m， 4H)， 6.96(app d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 6.50(s， 2H)， 5.04(m ， 2H) ， 4.03(m ， 2H) ， 3.78(m ， 4H) ， 3.53(s ， 6H) ， 2.11-1.85(m ， 10H) ， 0.86(d ， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 0.82(d， J ＝ 6.72Hz， 6H).

    [1104] 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5 ％ FBS 的存在下， 标题化合物显示出小于约 0.1nM 的 EC50 值。

    [1103] 1实施例 51

    [1107] ([1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1108] 实施例 19D(150mg) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸使用实施例 19E 的方法处理 ( 用 DMF 代替作为溶剂 )， 而得到标题化合物， 使用梯度硅胶色谱法 (30-70％ EtOAc/ 己烷 ) 将其提纯 (70mg)。 1

    [1109] H NMR(500MHz， DMSO-D6)δ9.76(s， 2H)， 7.16(d， J ＝ 8.7， 4H)， 7.06(d， J ＝ 8.4， 2H)， 6.92(t， J ＝ 8.7， 2H)， 6.83(dd， J ＝ 5.0， 8.9， 2H)， 6.71(d， J ＝ 8.7， 4H)， 6.14(s， 2H)， 4.15(dd， J ＝ 5.1， 7.9， 2H)， 3.77(t， J ＝ 8.5， 2H)， 3.59-3.50(m， 2H)， 3.40-3.31(m， 2H)， 3.27(s， 6H)， 1.95-1.82(m， 2H)， 1.79-1.52(m， 8H)， 0.67(d， J ＝ 6.8， 6H)， 0.62(d， J ＝ 6.7， 6H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 853.

    [1106] 实施例 52

    [1112] ([1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1113] 使用 4- 氟 -2- 甲基苯胺和实施例 19A， 19B， 19C， 19D， 和 51 的方法， 处理实施例 1A( 使用 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸 )， 而得到标题化合物。 1

    [1114] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 9.98(s ， 2H) ， 7.44-7.36(m ， 5H) ， 7.09-6.96(m ， 8H)， 6.42(s， 2H)， 4.39(dd， J ＝ 5.5， 8.1， 2H)， 4.19(d， J ＝ 8.7， 2H)， 3.80-3.70(m， 2H)， 3.65-3.56(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 2.20-2.06(m， 2H)， 1.97-1.91(m， 2H)， 1.90-1.76(m， 4H)， 1.63(s， 3H)， 0.94(s， 18H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 895.

    [1111] 实施例 53

    [1117] ({(2S， 5S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1118] 实施例 53A

    [1116] ({(2S， 5S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1120] 和

    [1121] ({(2R， 5R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1122] 向实施例 23B 的产物 (84mg， 0.142mmol) 于 DMSO(1.5ml) 的溶液中添加 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (62.2mg， 0.355mmol)， HATU(135mg， 0.355mmol)， 和 Hunig 碱 (0.074ml， 0.426mmol)， 在 室 温 搅 拌 所 得 的 混 合 物 90 分 钟 并 且 然 后 在 H2O(1ml) 和 EtOAc(2×2mL) 之间分配。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。滤出干 燥剂， 在硅胶上使用 1-3％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化 合物， 为 1 ∶ 1 混合物。

    [1123] 实施例 53B

    [1124] ({(2S， 5S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1125] 在 Chiralpak AD-H 柱上使用 1 ∶ 1 己烷 ： (1 ∶ 1EtOH ∶ 2-PrOH) 分离实施例 53A 的产物。标题化合物是洗脱的第一个组分。 1

    [1126] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.88(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)， 0.93(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)， 1.63-1.72(m， 2H)， 1.78-2.06(m， 8H)， 2.06-2.20(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.56-3.67(m， 2H)， 3.73-3.86(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.51Hz， 2H)， 4.42(dd， J ＝ 7.92， 4.88Hz， 2H)， 5.27(d， J ＝ 6.61Hz， 2H)， 6.36(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.25(d， J ＝ 8.89Hz， 2H) ， 7.31(d ， J ＝ 8.35Hz ， 2H) ， 7.52(d ， J ＝ 8.57Hz ， 4H) ， 10.01(s ， 2H) ； MS(ESI)m/z + 906.3(M+H) .

    [1127] 实施例 54

    [1129] ({(2R， 5R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1130] 在 Chiralpak AD-H 柱上使用 1 ∶ 1 己烷 ： (1 ∶ 1EtOH ∶ 2-PrOH) 分离实施例 53A 的产物。标题化合物是洗脱的第二个组分。 1

    [1131] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.87(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)， 0.92(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 1.64-1.74(m， 2H)， 1.78-2.06(m， 8H)， 2.06-2.22(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.56-3.67(m， 2H)， 3.75-3.86(m， 2H)， 3.97-4.08(m， 2H)， 4.37-4.48(m， 2H)， 5.28(d， J ＝ 6.51Hz， 2H)，

    [1128] 6.36(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.25(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.30(d， J＝ + 8.24Hz， 2H)， 7.52(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 10.01(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 906.3(M+H) .

    [1132] 实施例 55

    [1134] ([(2R， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1135] 实施例 55A

    [1136] 1， 4- 双 (3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮

    [1137] 在氮气下在无水苯 (50ml) 中搅拌无水氯化锌 (II)(5.42g， 39.7mmol)， 同时添加 二乙胺 (3.10ml， 29.8mmol) 和叔丁醇 (2.85ml， 29.8mmol)。在室温下搅拌所得的混合物 90 分钟而得到混浊溶液。向其中添加 1-(3- 硝基苯基 ) 乙酮 (4.97g， 29.8mmol)， 随后添加 2- 溴 -1-(3- 硝基苯基 ) 乙酮 (5.00g， 19.87mmol)， 在室温下搅拌所得的混合物过夜。随后 通过滗析除去大部分的苯。 然后在分液漏斗中用 5％硫酸 (25ml) 处理所得的混合物和放掉 水相。将有机相用水 (2×25ml) 洗涤。第三次洗涤产生乳液。将漏斗的内容物注入大量水 (750ml) 中， 向其中添加氯化钠并且快速地搅拌水包油型混合物。分批添加甲醇 (75ml) 来 试图分散油并且促进产物的固化。在接近 48 小时的搅拌后， 产物固化并且通过真空过滤收 集。水洗滤饼， 首先在空气中干燥并且然后在真空烘箱中在 55℃干燥， 而得到标题化合物 (5.85g， 90％收率 )， 为浅黄色固体， 其直接用于下一步。

    [1138] 实施例 55B

    [1139] 1， 4- 双 (3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [1140] 将硼氢化钠 (0.6173g， 17.74mmol) 添加到实施例 55A(2.71g， 8.26mmol) 于乙醇 (150mL) 的悬浮液， 在环境温度搅拌 3 小时。用水 ( ～ 50ml) 使反应猝灭， 浓缩成浆， 在 1 ∶ 1MeOH ∶ THF 中吸收其。 使该悬浮液通过硅藻土塞过滤并且浓缩。 在甲苯中吸收残余物， 在搅拌下加热而形成白浆， 其然后进行超声处理和刮研直到形成可过滤的固体。 将其过滤， 用甲苯冲洗， 在真空条件下干燥， 得到 2.84g(100％ ) 的标题化合物， 为米色固体。MS(DCI) + m/z 350(M+NH4) 。

    [1141] 实施例 55C

    [1142] 二甲烷磺酸 1， 4- 双 (3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯

    [1143] 将甲磺酰氯 (0.3ml， 3.87mmol) 滴加到实施例 55B(0.5089g， 1.531mmol) 和三乙胺 (0.65ml， 4.66mmol) 于 THF(10ml) 的冷 (0℃ ) 溶液中。反应从冰浴取出， 在环境温度搅拌 30 分钟。在真空条件下除去溶剂， 而得到固体状的标题化合物， 其不提纯而直接使用。

    [1144] 实施例 55D

    [1133] 1-(4- 氟苯基 )-2， 5- 双 (3- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [1146] 将实施例 55C(0.733g， 1.5mmol) 与 4- 氟苯胺 (1.5ml， 15.63mmol) 和 DMF(3ml) 混 合。 在 50℃搅拌反应物 24 小时。 在 EtOAc 和水之间分配反应混合物。 有机部分用水 (2×)， 盐水 (1×) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-50％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯。 将材料溶解在 EtOAc 中并且用 1M HCl(2×)( 除去剩余的苯胺 )， 水 (1×)， NaHCO3 饱和水溶 液 (1×) 和盐水 (1×) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并且浓缩， 得到标题化合物， 为反式和顺式异构 体的混合物 (0.45g， 73％ )。

    [1147] 实施例 55E

    [1148] 3， 3′ -(1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [1149] 在 N2 下， Pd/C(0.0527g， 0.050mmol)/THF(2ml) 的 悬 浮 液 被 添 加 到 实 施 例 55D(0.45g， 1.105mmol) 于 THF(7ml)/EtOH(7ml) 的溶液。烧瓶用 H2 冲洗并且在 1 大气压 H2 下搅拌 20 小时。使反应物通过硅藻土塞过滤， 用～ 100mL(1 ∶ 1EtOH ∶ THF) 冲洗， 在真空 + 条件下除去溶剂。使用该材料而不提纯。MS(DCI)m/z 348(M+H) 。

    [1150] 实施例 55F

    [1151] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2S， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1152] 将 二 异 丙 基 乙 胺 (0.8ml， 4.58mmol) 添 加 到 实 施 例 55E(0.382g， 1.1mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (0.5950g， 2.76mmol) 和 HATU(0.9196g， 2.419mmol) 于二氯甲烷 (12ml) 的混合物中。在室温搅拌反应物 1 小时， 用二氯甲烷稀释， 用水 (2×)， 盐水 (1×) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并且浓缩而得到棕色残余物。在醚中吸收残余物， 超声处理 和过滤， 得到标题化合物， 为棕褐色固体。反式异构体保留在醚溶液中并且在实施例 83 中 进一步描述。LC/MS Rt 2.27m/z 742(M+H)+。

    [1153] 实施例 55G

    [1154] (2S， 2′ S)N， N′ -(3， 3′ -((2S， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [1155] TFA(3ml， 38.9mmol) 被 添 加 到 实 施 例 55F(0.4033g， 0.544mmol) 于 二 氯 甲 烷 (10ml) 的溶液中。在 90 分钟后， 将反应物浓缩。残余物顺序地溶于以下溶剂中并且在真空 中由以下溶剂中浓缩 ： 二氯甲烷 (2×)， 甲醇 (2×)， 和醚 (1×)。在二氯甲烷中吸收该半固 体并且用 NaHCO3 饱和水溶液 (2×)、 水 (1×)、 盐水 (1×) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并且过滤， 得 + 到标题化合物。LC/MS Rt 1.31m/z 542(M+H) 。

    [1156] 实施例 55H

    [1157] ([(2R， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1158] 将二异丙基乙胺 (0.5ml， 2.86mmol) 添加到实施例 55G， (S)-2- 甲氧基羰基氨 基 -3， 3- 二甲基 - 丁酸 (0.2600g， 1.374mmol) 和 HATU(0.4527g， 1.191mmol) 于二氯甲烷 (15ml) 的混合物中。 在环境温度搅拌反应物 18 小时。 反应物用二氯甲烷稀释， 用水 (2×)， 盐水 (1×) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 浓缩， 通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-30％ EtOAc/ 二氯甲烷 ) 提 纯， 得到 0.14g(30％ ) 的标题化合物。152102333772 A CN 102333786

    [1159] 1说明书142/358 页H NMR (400MHz ， DMSO-d6) δ 0.96(s ， 9H) ， 0.98(s ， 9H) ， 2.06-1.71(m ， 8H) ， 2.25-2.07(m ， 2H) ， 2.42(t ， J ＝ 7.1 ， 2H) ， 3.54(d ， J ＝ 3.2 ， 6H) ， 3.72-3.59(m ， 2H) ， 3.86-3.72(m ， 2H) ， 4.22(d ，J ＝ 8.9 ， 2H) ， 4.51-4.37(m ， 2H) ， 4.69(t ，J ＝ 11.9 ， 2H) ， 6.42-6.28(m ， 2H) ， 6.96-6.83(m ， 2H) ， 7.08(t ， J ＝ 8.5 ， 2H) ， 7.39-7.18(m ， 4H) ， + + 7.76-7.54(m， 4H)， 10.03(d， J ＝ 9.8， 2H).MS(ESI)m/z884(M+H) ， 882(M-H) .

    [1160] 实施例 56

    [1162] ([1-(4- 氯苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1163] 使用 4- 氯苯胺和实施例 19A， 19B， 19C， 19D， 和 51 的方法， 处理实施例 1A， 而得到 标题化合物 (72mg)。 1

    [1164] H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ 10.00(s ， 2H) ， 7.45-7.36(m ， 6H) ， 7.31(d ， J ＝ 8.3， 2H)， 7.04(d， J ＝ 8.4， 2H)， 6.96(d， J ＝ 8.6， 4H)， 6.39(s， 2H)， 4.44-4.37(m， 2H)， 4.06-3.99(m， 2H)， 3.85-3.74(m， 2H)， 3.67-3.56(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 2.20-2.06(m， 2H)， 2.04-1.79(m， 8H)， 0.92(d， J ＝ 6.7， 6H)， 0.88(d， J ＝ 6.7， 6H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 869

    [1161] 实施例 57

    [1167] ([1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1168] 使用实施例 19A， 19B， 19C， 19D， 和 19E 的方法处理实施例 55A， 得到标题化合物。 1

    [1169] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.99-0.84(m， 12H)， 2.05-1.76(m， 8H)， 2.22-2.05(m， 2H)， 3.53(s， 6H)， 3.70-3.56(m， 2H)， 3.88-3.71(m， 2H)， 4.11-3.93(m， 2H)， 4.42(dd， J ＝ 4.9， 7.9， 2H)， 6.40(s， 2H)， 6.54(d， J ＝ 7.9， 2H)， 7.18-6.98(m， 6H)， 7.34(dd， J ＝ 8.3， + 15.4， 4H)， 7.55(s， 2H)， 9.96(d， J ＝ 11.2， 2H).MS(ESI)m/z852(M+H) .

    [1166] 实施例 58

    [1172] ({1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1173] 实施例 58A

    [1174] 2， 5- 双 (4- 硝基苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯

    [1175] 向实施例 1A 的产物 (1.00g， 3.05mmol) 于乙酸 (30ml) 的浆液中添加 4-( 三氟甲 基 ) 苯胺 (1.9ml， 15mmol)。在微波辐照下加热混合物至 170℃ 15 分钟。冷却的混合物用 水和二乙醚稀释， 强力搅拌 15 分钟并且然后过滤。 在硅胶上用 0-30％乙酸乙酯 / 己烷的溶 剂梯度洗脱， 通过色谱法提纯粗产物。含产物的级分被合并， 在减压下浓缩， 并且然后用二 乙醚研磨而得到标题化合物 (110mg， 8％收率 )。

    [1176] 实施例 58B

    [1177] ({1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1178] 使 用 实 施 例 19B， 19C， 19D， 和 51 的 方 法 处 理 实 施 例 58A， 而得到标题化合物 (44mg)。 1

    [1179] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.01(s， 2H)， 7.71(d， J ＝ 8.6， 2H)， 7.42(d， J ＝ 8.7， 4H)， 7.31(d， J ＝ 8.2， 2H)， 7.22(d， J ＝ 8.3， 2H)， 6.95(d， J ＝ 8.6， 4H)， 6.43(s， 2H)， 4.39(dd， J ＝ 5.2， 8.1， 2H)， 4.03(d， J ＝ 8.3， 2H)， 3.85-3.75(m， 2H)， 3.66-3.56(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 2.18-2.08(m， 2H)， 2.01-1.79(m， 8H)， 0.92(d， J ＝ 6.7， 6H)， 0.87(d， J ＝ 6.6， 6H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 903.

    [1180] 实施例 59

    [1182] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基吡咯烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1181] 实施例 59A

    [1185] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1186] 使用实施例 39D， 42D， 和 42E 的方法处理实施例 42B 和苯胺， 而得到标题化合物， 为 + 立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z 770(M+H) 。

    [1184] 实施例 59B

    [1188] 4， 4′ -{[(2R， 5S)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 二苯 -4， 1- 二基 } 双 {2-[(2S)- 吡 咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 }(ACD v12)

    [1189] 向实施例 59A 的产物 (30mg， 0.039mmol) 添加二甲氧基乙烷 (1.5ml) 和 4N 盐酸 / 二氧六环 (3ml) 溶液， 所得的溶液在室温下搅拌 1.5 小时。然后在真空条件下除去溶剂， 所 得的残余物用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反 相色谱法 (C18) 提纯， 得到 9.8mg(44％ ) 的标题化合物和 8.5mg 的反式非对应异构体的混 合物 (MS(ESI)m/z 570(M+H)+)， 其进一步如实施例 89 所述处理。 对于标题化合物 ： MS(ESI) + m/z 570(M+H) 。

    [1190] 实施例 59C

    [1191] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基吡咯烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1192] 向实施例 59B 的产物 (9.8mg， 0.012mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二 甲基丁酸 (5.4mg， 0.031mmol) 和 HATU(10.3mg， 0.027mmol) 在 DMSO(1ml) 中添加 Hunig 碱 (0.017ml， 0.098mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 1 小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混 过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱法 (C18)， 用 10-100％ 合物， 有机层用 MgSO4 干燥， 乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱提纯粗产物， 得到 4.5mg(41％ ) 的标题化合物。

    [1193] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 14.50(bs， 2H)， 7.99(s， 2H)， 7.78(m， 4H)， 7.65(m， 4H)， 7.32(m， 2H)， 7.02(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.63(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.40(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 5.11(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 4.83(m， 2H)， 4.10(t， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 3.82(m， 6H)， 3.48(s， 6H)， 2.40(m， 2H)， 2.08(m， 2H)， 2.00(m， 6H)， 1.85(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 0.80(m， 12H) ； MS(ESI)m/z 884(M+H)+.

    [1194] 实施例 60

    [1196] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1197] 实施例 60A

    [1198] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1199] 和

    [1200] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二

    [1195] 甲酯 在 DMF(2ml) 中合并实施例 34D 的产物 (29.0mg， 0.05mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基 氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸 (20.81mg， 0.110mmol)， EDC(21.09mg， 0.110mmol)， HOBT(16.85mg， 0.110mmol) 和 N- 甲基吗啉 (0.027ml， 0.250mmol)。在室温搅拌该混合物 3 小时。在乙酸 乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤两次， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在 硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (50％至 80％ ) 洗脱， 通过色谱法提纯残余物， 而得到标题化合物 (32mg， 69％ )， 为反式非对应异构体的混合物。

    [1202] 实施例 60B

    [1203] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1204] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用己烷 ： (2 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 3 ∶ 1 混合物洗 脱， 通过手性色谱提纯实施例 60A 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第 一个。 1

    [1205] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.97(s ， 18H)1.11(s ， 9H)1.60-1.65(m ， 2H)1.79-1.91(m ， 4H)1.94-2.03(m ， 2H)2.10-2.18(m ， 2H)2.44-2.50(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.59-3.67(m， 2H)3.71-3.82(m， 2H)4.21(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 5.42Hz， J 2H)5.14(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)6.18(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.08(d， ＝ 8.78Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.99(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 923(M+H)+.

    [1201] 实施例 61

    [1208] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1209] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用己烷 ： (2 ∶ 1IPA ∶ EtOH) 的 3 ∶ 1 混合物洗 脱， 通过手性色谱提纯实施例 60A 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第 二个。 1

    [1210] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.96(s ， 18H)1.11(s ， 9H)1.60-1.66(m ， 2H)1.78-1.92(m ， 4H)1.94-2.04(m ， 2H)2.08-2.19(m ， 2H)2.42-2.50(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.59-3.67(m， 2H)3.74-3.81(m， 2H)4.20(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.97， 5.37Hz， 2H)5.15(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.07(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.99(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 923(M+H)+.

    [1207] 实施例 62

    [1213] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 - { 4 - [ ( 2 R ，5 S ) - 1 - ( 4 - 氟 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1214] 实施例 62A

    [1215] 4， 4 ′ -{[(2R， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ] 二 苯 -4， 1- 二 基 } 双 {2-[(2S)- 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 }(ACD v12)

    [1216] 于 CH2Cl2(1ml)， 用 TFA(1mL) 处 理 实 施 例 45C 的 产 物 (0.15g， 0.190mmol)， 在室 温搅拌所得的混合物 1 小时并且然后在真空中浓缩。在 C18 二氧化硅上使用 10-100 ％ CH3CN/0.1 ％ TFA 水溶液的溶剂梯度， 通过柱色谱法提纯粗产物。期望的顺 - 吡咯烷异构 体是洗脱的两个组分中的第二个。含纯顺式异构体的级分被收集， 在真空中浓缩。在饱和 NaHCO3 水溶液和 CH2Cl2 ∶ 2-PrOH 的 3 ∶ 1 混合物之间分配残余物 (3×)。合并的有机层 用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物 (32mg， 28％ )。

    [1217] 实施例 62B

    [1218] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 - { 4 - [ ( 2 R ，5 S ) - 1 - ( 4 - 氟 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1219] 用 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸代替 (S)-2-( 甲氧羰基氨基 ) 丁酸， 对 实施例 62A 的产物 (32mg， 54mmol) 进行实施例 5D 中描述的方法， 而得到标题化合物 (34mg， 69％ )。 1

    [1220] H NMR(400

    [1221] MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.93(m， 12H)， 1.78-2.24(m， 12H)， 2.37-2.46(m， 2H)， 3.54(s， 6H)， 3.68-3.87(m， 4H)， 4.66-4.79(m， 2H)， 5.02-5.13(m， 2H)， 6.39(dd， J ＝ 9.16， 4.50Hz， 2H)， 6.81-6.92(m， 2H)， 7.23-7.34(m， 2H)， 7.39-7.80(m， 12H)， 11.67-12.12(m， + 2H) ； MS(ESI)m/z 902.7(M+H) .

    [1212] 实施例 63 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1225] 实施例 63A

    [1226] (2R， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1227] 在 DMF(50ml) 中合并实施例 42B 的产物 (11.13g， 20.0mmol) 和 4-( 三氟甲基 ) 苯 胺 (Aldrich， 32.2g， 200mmol)， 在 50℃在氮气下搅拌 16 小时， 冷却并且浓缩。残余物用乙 酸乙酯稀释， 用 1M HCl 处理， 搅拌 10 分钟， 过滤而除去固体。滤液的有机层用盐水洗涤， 干 燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-1％乙酸乙酯 / 己烷 ) 提纯残余物 而得到标题化合物 (1.0g， 10％ )， 为第二个洗脱的立体异构体。MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。

    [1228] 实施例 63B

    [1229] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1230] 使用实施例 42D， 42E， 42F， 和 42G 中描述的方法处理实施例 63A 的产物 (1.0g， 1.90mmol)， 得到标题化合物。 1

    [1231] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz ， DMSO-d 6) δ 0.80-0.95(m ， 12H)1.83-2.18(m ， 14H)3.54(s ， 6H)3.79(d ，J ＝ 6.18Hz ， 3H)3.97-4.15(m ， 3H)4.87(d ，J ＝ 4.88Hz ， 2H)5.02-5.14(m， 2H)6.54(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)7.15-7.80(m， 14H)11.56-12.30(m， 2H) ； + MS(ESI+)m/z 953(M+H) .

    [1232] 实施例 64

    [1234] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1235] 实施例 64A

    [1236] (2S， 2′ R)-2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 ) 双三氟乙酸盐

    [1237] 使用实施例 42D， 42E， 和 42F 的方法处理实施例 42C 而得到顺式 / 反式吡咯烷异构 体的混合物。立体异构体的混合物被溶解在 10mL 的 80％ (0.1％ TFA/ 水 ) ∶ 20％ CH3CN

    [1233] 中， 施加到 13g C18 二氧化硅柱。在 25 分钟内用 0.1％ TFA( 水溶液 ) ∶ CH3CN ； 80/20 至 50 ∶ 50 的梯度洗脱柱， 得到标题化合物的顺式立体异构体， 为浅黄色固体， 是三氟乙酸盐，88.6mg， 58％。

    [1238] 实施例 64B

    [1239] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1240] 将实施例 64A 的产物溶解在 1mL DMF 中， 滴加到于 0.5mL DMF 中含 (S)-2-( 甲氧 基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (0.41g， 0.232mmol)， HOBt(0.036g， 0.232mmol)， EDAC(0.045g， 0.232mmol) 和 4- 甲基吗啉 (0.138g， 0.150ml， 1.364mmol) 的冷却 (0-5℃ ) 溶液。测量溶 液的 pH 值并且发现其是 8。在冰浴中搅拌反应总共 3.5 小时。用 50mL EtOAc 稀释反应混 合物并且用 10 ％ NaHCO3， 10 ％ NaCl 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤和在真空中除去溶剂， 留下略带粉红色的油。将油溶解在 5mL CH2Cl2 中并且施加到 12g 硅胶柱。在 25 分钟内用 CH2Cl2/MeOH， 99/1 至 94/6 的梯度洗脱柱得到标题化合物， 为白色固体， 12.5mg， 11％。

    [1241] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.85(s， 12H)1.13(s， 9H)1.95(s， 6H)2.15(s， 4H)2.50(s ， 3H)3.43(s ， 1H)3.54(s ， 5H)3.80(s ， 4H)4.05(s ， 2H)4.70(s ， 2H)5.07(s ， 1H)6.36(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.01(s， 2H)7.28(s， 2H)7.47(s， 6H)7.70(s， 4H)11.71(s， 2H)ESI+ ： 940.8 2H)12.09(s，

    [1242] 实施例 65

    [1244] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1245] 实施例 65A

    [1246] (2S， 2′ R)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1- 苯基 -1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1247] 使用实施例 19A， 26G， 和 26H 的方法处理实施例 26E 和苯胺， 而得到标题化合物 (150mg)。

    [1248] 实施例 65B

    [1249] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1- 苯 基 -1H- 吡 咯 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚 苯 基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1250] 向实施例 65A 的产物 (186mg， 0.243mmol) 于二氧六环 (5ml) 的悬浮液添加 HCl/ 二 氧六环 (5ml， 20mmol)。搅拌该混合物 30 分钟并且然后在减压下浓缩， 而得到标题化合物， 为盐酸盐。

    [1251] 实施例 65C

    [1252] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲

    [1243] 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1253] 在冰浴中冷却由 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸 盐 (90mg， 0.47mmol)， 1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (72mg， 0.47mmol)， (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (82mg， 0.47mmol) 和 4- 甲 基 吗 啉 (0.28ml， 2.6mmol) 于 DMF(1.6ml) 中 构 成 的 溶 液。 向 该 混 合 物 滴 加 实 施 例 65B 的 产 物 (150mg， 0.23mmol) 于 DMF(0.5ml) 中的溶液。将另外的 4- 甲基吗啉添加到混合物直到 pH 被调节到 8。搅拌反应 物 3.5 小时并且然后除去冰浴， 搅拌反应另外的 16 小时。然后将水添加到反应混合物， 所 得的沉淀物通过过滤回收。 残余物用大量的水洗涤， 随后用二乙醚洗涤。 在硅胶上用 0-5％ 甲醇 /CH2Cl2 的溶剂梯度洗脱通过色谱法提纯粗产物， 得到标题化合物。 1

    [1254] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.12-11.64(m， 2H)， 7.57-7.45(m， 4H)， 7.42-7.36(m， 2H) ， 7.36-7.29(m ， 3H) ， 7.29-7.05(m ， 4H) ， 7.04-6.91(m ， 4H) ， 6.54-6.43(m ， 2H) ， 5.06-4.96(m， 2H)， 4.06-3.96(m， 2H)， 3.84-3.67(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 2.17-1.80(m， 10H)， 0.91-0.76(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 881.

    [1255] 实施例 66

    [1257] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1258] 实施例 66A

    [1259] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1260] 和

    [1261] (2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1262] 在 DMF(50ml) 中合并实施例 42B 的产物 (11.13g， 20.0mmol) 和 4-( 三氟甲基 ) 苯 胺 (32.2g， 200mmol)。在 50℃在氮气下搅拌该混合物过夜。反应混合物被蒸发， 残余物用 乙酸乙酯稀释， 用 1M HCl 处理， 搅拌 10 分钟， 过滤而除去固体。将滤液的有机层用盐水洗 涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。 在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (0-1％ ) 洗脱通过色谱法提纯 残余物。 标题化合物 (500mg， 5％ ) 作为两个立体异构体中的第一个被洗脱并且以反式非对 应异构体的混合物的形式获得。

    [1263] 实施例 66B

    [1264] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1265] 和

    [1256] (2S， 5S)-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1267] 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (10ml) 中合并实施例 66A 的产物 (500mg， 0.952mmol)， 联 硼酸频哪醇酯 (bis(pinacolato)diboron)(725mg， 2.86mmol)， 乙酸钾 (374mg， 3.81mmol) 和双 ( 三苯膦 ) 氯化钯 (II)(66.8mg， 0.095mmol)。用氮气吹扫混合物 15 分钟， 在 85℃搅 拌 2 小时。在乙酸乙酯和 1M HCl 之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠， 盐水洗 涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用己烷至乙酸乙酯 / 己烷 (10％ ) 洗脱通过色谱 法提纯残余物而得到固体， 其用二氯甲烷 / 己烷 (1 ∶ 3) 研磨而得到标题化合物 (370mg， 63％ )。

    [1268] 实施例 66C

    [1269] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1270] 和

    [1271] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1272] 在 THF(4.5ml)/ 水 (1.5ml) 中合并实施例 66B 的产物 (257mg， 0.415mmol)， 实施 例 26D 的产物 (341mg， 1.079mmol)， 磷酸三钾 (352mg， 1.660mmol) 和 1， 1′ - 双 ( 二叔丁基 膦 ) 二茂铁二氯化钯 (27.0mg， 0.041mmol)。用氮气吹扫混合物 15 分钟， 在 70℃搅拌 6 小 时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干 燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 3％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而 得到固体状标题化合物 (286mg， 82％ )。

    [1273] 实施例 66D

    [1274] (S)-4， 4′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1275] 和

    [1276] (S)-4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1277] 向实施例 66C 的产物 (385mg， 0.459mmol)/ 二氧六环 (6ml) 中添加 4M 盐酸 / 二氧 六环 (10ml， 40.0mmol)， 在室温下搅拌反应 1 小时。在高真空下蒸发溶剂， 而得到标题化合 物 ( 约 360mg)， 为盐酸盐。

    [1278] 实施例 66E

    [1279] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1280] 和 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨

    [1281] 基甲酸甲酯

    [1282] 在 DMF(10ml) 中合并实施例 66D 的产物 (360mg， 0.459mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰 基氨基 )-3- 甲基丁酸 (161mg， 0.919mmol)， 4- 甲基吗啉 (0.404ml， 3.68mmol)， N1-(( 乙基 亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (194mg， 1.011mmol) 和 1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (155mg， 1.011mmol)。在室温搅拌该混合物 20 小时。在乙 酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、 盐水 ( 两次 ) 洗涤， 用硫酸钠 干燥， 过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 6％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余 物而得到固体状标题化合物 (223mg， 51％ )。

    [1283] 实施例 66F

    [1284] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1285] 在 Chiralpak IB 柱上用己烷 /THF/ 甲醇 (8/1/1) 的混合物洗脱， 通过手性色谱提 纯实施例 66E 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。 1

    [1286] H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 8 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.71-1.77(m， 2H)1.86-2.02(m ， 6H)2.09-2.18(m ， 4H)2.51-2.54(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.74-3.84(m ， 4H)4.04(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)5.06(dd， J ＝ 6.83， 3.14Hz， 2H)5.28-5.41(m， 2H)6.41(d， J ＝ 8.67Hz ， 2H)7.12-7.33(m ， 8H)7.36-7.72(m ， 6H)11.62-12.13(m ， 2H) ； MS(ESI+)m/ z953(M+H)+.

    [1287] 实施例 67

    [1289] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨 基甲酸甲酯

    [1290] 在 Chiralpak IB 柱上用己烷 /THF/ 甲醇 (8/1/1) 的混合物洗脱， 通过手性色谱提 纯实施例 66E 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。 1

    [1291] H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 9 - 0 . 9 1 ( m ， 12H)1.71-1.77(m， 2H)1.88-2.01(m ， 6H)2.08-2.17(m ， 4H)2.51-2.54(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.74-3.82(m ， 4H)4.05(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)5.00-5.13(m， 2H)5.29-5.40(m， 2H)6.40(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)7.12-7.31(m， 8H)7.36-7.72(m， 6H)11.52-12.15(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z953(M+H)+.

    [1288] 实施例 68

    [1294] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1295] 实施例 68A

    [1296] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷

    [1297] 在 DMF(20ml) 中 合 并 实 施 例 42B 的 产 物 (3.14g， 5.64mmol) 和 4- 环 丙 基 苯 胺 (6.01g， 45.2mmol)。在 50℃在氮气下搅拌该混合物 3 小时。在 1M

    [1298] HCl 和乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (0.5％至 1％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得 到标题化合物 (2.12g， 76％ )， 为立体异构体的混合物， 是粘性的固体。

    [1299] 实施例 68B

    [1300] 1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1301] 在 1， 2- 二甲氧基乙烷 (40ml) 中合并实施例 68A 的产物 (2.12g， 4.26mmol)， 联硼 酸频哪醇酯 (bis(pinacolato)biboron)(3.25g， 12.79mmol)， 乙酸钾 (1.674g， 17.05mmol) 和双 ( 三苯基膦 ) 氯化钯 (II)(0.299g， 0.426mmol)。 用氮气吹扫混合物 15 分钟， 在 85℃搅 拌 2 小时。在乙酸乙酯和 1M HCl 之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠， 盐水洗 涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用己烷至乙酸乙酯 / 己烷 (10％ ) 洗脱通过色谱 法提纯残余物而得到固体， 其用二乙醚 / 己烷 (1/3) 研磨而得到标题化合物 (1.05， 42％ )， 为立体异构体的混合物， 是白色固体。

    [1302] 实施例 68C

    [1303] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1304] 在 乙 醇 (5ml)/ 甲 苯 (5ml) 的 混 合 溶 剂 中 合 并 实 施 例 68B 的 产 物 (1.04g， 1.759mmol)， 实施例 26D 的产物 (1.446g， 4.57mmol)， PdCl2(dppf)(0.129g， 0.176mmol) 和 1.0M 碳酸钠 (4.57ml， 4.57mmol)。用氮气吹扫混合物 15 分钟， 在 80℃搅拌 2 小时。在乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠， 盐水之间分配反应混合物， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上 用甲醇 / 二氯甲烷 (1 ％至 3 ％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (1.28g， 90％ )， 为固体状的立体异构体的混合物。

    [1305] 实施例 68D

    [1306] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5S)-1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1293] 实施例 68C 的产物 (1.27g， 1.568mmol) 被溶解在二氯甲烷 (12ml) 中。将混合物 冷却至 0℃并且慢慢地添加三氟乙酸 (8ml， 104mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌 1 小 时。蒸发溶剂， 在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 10％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物。标 题化合物 (310mg， 32％ ) 作为两个立体异构体中的第二个被洗脱。

    [1308] 实施例 68E

    [1309] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1310] 在 DMF(10ml) 中合并实施例 68D 的产物 (90mg， 0.148mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基 氨基 )-3- 甲基丁酸 (51.7mg， 0.295mmol)， 4- 甲基吗啉 (0.130ml， 1.181mmol)， N1-(( 乙基 亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (62.2mg， 0.325mmol) 和 1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (49.7mg， 0.325mmol)。在室温搅拌该混合物 2 小时。在乙 酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、 盐水 ( 两次 ) 洗涤， 用硫酸钠 干燥， 过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 4％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余 物而得到固体状标题化合物 (40mg， 29％ )。 1

    [1311] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.39-0.47(m， 2H)0.71-0.78(m， 2H)0.82-0.92(m， 12H)1.65-1.72(m ， 1H)1.82-2.03(m ， 8H)2.09-2.17(m ， 4H)2.40-2.45(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.75-3.83(m ， 4H)4.02-4.09(m ， 2H)4.64-4.75(m ， 2H)5.03-5.11(m ， 2H)6.32(d ， J ＝ 8.67Hz ， 2H)6.73(d ， J ＝ 8.35Hz ， 2H)7.29(d ， J ＝ 8.02Hz ， 2H)7.37-7.81(m ， 10H)11.47-12.17(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 924.7(M+H)+.

    [1312] 实施例 69

    [1314] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1313] 实施例 69A

    [1317] (1R， 4R)-1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [1318] 在 23 ℃ 向 (S)-(-)-α， α- 二 苯 基 -2- 吡 咯 烷 甲 醇 (3.81g， 15.04mmol) 添 加 THF(140ml)。稀浆液用硼酸三甲酯 (2.189ml， 19.63mmol) 处理而形成澄清溶液。在搅拌 1.5 小时后， 溶液被冷却至 10-15 ℃， 在 5-10min 内通过注射器添加 N， N- 二乙苯胺硼烷 (33.1ml， 186mmol)。 观察到轻微放热和 H2 放出。 向单独的容器中， 装入实施例 26E(35.045g，

    [1316] 88mmol)， 随后装入 THF(140ml)， 形成浆液。将浆液冷却至 10℃。在大约 5 分钟内通过套管 将冷却的硼烷溶液转移到二酮浆液， 保持内部温度＜ 25℃。在转移完成后， 浆液被保持在 15℃ 5 分钟， 然后温度维持在 23℃ 3 小时。在反应完成后， 溶液被冷却至 5℃， 慢慢地添加 甲醇 (31.6ml， 780mmol) 来保持温度＜ 20℃ ( 注意 ： 氢气猛烈析出 )。混合雾状溶液另外的 1 小时以便确保完全猝灭。雾状溶液用 EtOAc(500ml) 和 1M HCl(220ml) 稀释。分配各相， 依次用 1M HCl(2×220ml)， H2O(110ml)， 和 25％ NaCl 水溶液 (110ml) 洗涤有机相。在真空 中浓缩有机层， 然后溶于 EtOAc， 过滤， 浓缩， 由 EtOAc/ 己烷结晶， 得到标题化合物 (16.92g ； 100％ ee ； 47％分离的收率 )。

    [1319] 实施例 69B

    [1320] (2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷

    [1321] 在 0℃向实施例 69A 的产物 (0.60g， 1.500mmol) 于无水 CH2Cl2(15ml) 的混合物中 添加 Et3N(0.627ml， 4.50mmol)， 在 0℃搅拌所得的混合物 10 分钟直到获得均匀溶液。向冷 却溶液中滴加甲磺酰氯 (0.292ml， 3.75mmol)， 在 0℃搅拌所得的混合物 1.5 小时直到反应 完全， 如通过 TLC(1 ∶ 1EtOAc ∶己烷 ) 测定。 在真空中除去溶剂而得到固体， 其在真空中干 燥。固体被溶解在无水 DMF(5ml) 中， 添加 4- 叔丁基苯胺 (2.39ml， 15mmol)。在 40℃搅拌 所得的混合物 4 小时， 然后在 1N HCl 水溶液 (30ml) 和 EtOAc(30mL) 之间分配。将有机层 用 Na2SO4 干燥。滤出干燥剂， 在真空中除去溶剂， 在硅胶上使用 0-20％ EtOAc/ 用 H2O 洗涤， 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物。获得标题化合物， 为无色固体 (0.71g， 92％ )。 1 H NMR 表明这种物料是反∶顺吡咯烷异构体的 87 ∶ 13 混合物。

    [1322] 实施例 69C

    [1323] (2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1324] 实施例 69B 的产物 (0.71g， 1.38mmol) 经受实施例 42D 中所述的条件而得到标题 化合物， 为无色固体 (0.56g， 66％ )。

    [1325] 实施例 69D

    [1326] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1327] 实施例 69C 的产物 (0.55g， 0.91mmol) 经受实施例 42E 中所述的条件而得到标题 化合物 (0.27g， 36％ )。

    [1328] 实施例 69E

    [1329] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1330] 在室温搅拌实施例 69D 的产物 (0.27g， 0.33mmol) 于 CH2Cl2 ∶ TFA 的 1 ∶ 1 混合 物 (4ml) 的溶液 40min， 然后在真空中浓缩。在饱和 NaHCO3 水溶液和 CH2Cl2 ∶ 2-PrOH 的 3 ∶ 1 混合物之间分配残余物 (2×)， 并且合并的有机层用 Na2SO4 干燥。滤出干燥剂， 在真 空中除去溶剂而得到标题化合物， 为无定形固体 (0.18g， 87％ )。 实施例 69F

    [1332] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯

    [1331] 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1333] 向实施例 69E 的产物 (0.10g， 0.16mmol) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二 甲基丁酸 (76mg， 0.40mmol) 于无水 DMSO(1.6ml) 的混合物中添加 HATU(152mg， 0.40mmol) 和 Hunig 碱 (84 微升， 0.48mmol)。在室温搅拌所得的混合物 90 分钟， 然后在 H2O(5ml) 和 EtOAc(2×5ml) 之间分配。合并的有机层在真空中浓缩， 将残余物溶解在 MeOH(1ml) 中。向 该溶液中添加固体 K2CO3(1-2mg)， 在室温搅拌所得的混合物 30 分钟。过滤混合物并且在真 空中浓缩， 在硅胶上使用 0-5％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标 题化合物 (0.12g， 78％ )。 1

    [1334] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.94(s， 18H)， 1.10(s， 9H)， 1.63-1.77(m， 2H)， 1.84-2.25(m， 10H)， 3.55(s， 6H)， 3.66-3.87(m， 2H)， 4.16-4.28(m， 2H)， 5.03-5.12(m， 2H)， 5.15-5.28(m， 2H)， 6.22(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)， 7.07(d， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 7.23(d， 1H)， 7.38(d， J ＝ 1.41Hz， 2H)， 7.52(d， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.02Hz， + 4H)， 11.66-12.10(m， 2H).MS(ESI)m/z 969.1(M+H) .

    [1335] 实施例 70

    [1337] ([(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1338] 实施例 70A

    [1339] 4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二羟基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 二氨基甲酸叔丁酯

    [1340] 将 3， 4-O- 异亚丙基 -D- 甘露糖醇 (444mg， 2.0mmol) 于 2 ∶ 1 甲醇 - 二氯甲烷 (8ml) 的溶液用碘代苯双乙酸盐 (diacetate)(1.54g， 4.79mmol) 处理， 随后在室温搅拌 5 小时。 在 真空中浓缩该混合物而除去有机溶剂， 将残余物悬浮在 0.1M 硫酸溶液 (4ml) 中， 随后在室 温搅拌 18 小时。通过添加固体碳酸氢钠调节混合物到 pH 6。混合物然后顺序地用 4- 氟苯 胺 (383 微升， 444mg， 4.00mmol)， 4-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基硼酸 (853mg， 3.60mmol) 和六 氟异丙醇 (8ml) 处理。混合物在 50℃保温 2 小时。溶液被冷却， 在真空中浓缩。混合物被 溶解在乙酸乙酯中， 用水、 0.33M 磷酸三钾溶液， 和饱和氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4)， 在 真空中浓缩得到棕色固体， 其在 100g 硅胶筒上用 5-70％乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脱进行色谱 分离。这些工序得到标题化合物 (770mg， 67％ )， 为几乎白色的固体。 1

    [1341] H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.35(d， J ＝ 8.3Hz， 4H)， 7.11(d， J ＝ 8.4Hz， 4H)， 6.67(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.51(s， 2H)， 6.22(dd， J ＝ 9.1， 4.3Hz， 2H)， 5.15(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 4.26(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 1.51(s， 18H).MS+ESI m/z( 相对丰度 )580(100， M+H)， 602(15， M+Na)， 1159(18， 2M+H).

    [1336] 实施例 70B

    [1343] (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯 烷 -3， 4- 二基双乙酸酯

    [1344] 将实施例 70A 的化合物 (314mg， 0.54mmol)， 三乙胺 (227 微升， 164mg， 1.65mmol)， 和 DMAP(13mg， 0.11mmol) 于 1 ∶ 1 乙酸乙酯 - 四氢呋喃 (2.8ml) 的溶液用乙酸酐 (128μL， 138mg， 1.35mmol) 处理， 随后在室温搅拌 1 小时。 用水处理混合物， 随后在室温搅拌 30 分钟。 混合物用乙酸乙酯稀释， 用水， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。 干燥 (Na2SO4)， 在 真空中浓缩， 得到标题化合物 (330mg， 92％ )， 为奶油色固体， 对于进一步使用来说足够纯。 1

    [1345] H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.32(d， J ＝ 8.4Hz， 4H)， 7.07(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)， 6.66(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.47(s， 2H)， 6.25(dd， J ＝ 9.2， 4.3Hz， 2H)， 5.53(dd， J ＝ 5.5， 1.9Hz， 2H)， 5.46(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 1.83(s， 6H)， 1.51(s， 18H).MS+ESI m/z( 相对丰度 )664(100， M+H).

    [1346] 实施例 70C

    [1347] (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4- 氨基苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -3， 4- 二基双乙酸 酯二盐酸盐

    [1348] 将 4N 氯化氢于二氧六环 (8ml) 的溶液用实施例 70B 的化合物 (136mg， 0.21mmol) 处理， 随后在室温搅拌 2 小时。 ( 在此期间， 单脱保护产物开始沉淀， 添加大约 4mL 的二氯甲 烷通过溶解单盐酸盐来加速反应 )。 将混合物添加到过量的醚 (ether) 中， 产物通过过滤收 这些工序得到标题化合物 (92mg， 集并且用醚洗涤。在真空烘箱中在 50℃干燥 18 小时后， 84％ )， 为灰白色粉末。 1

    [1349] HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.28(m， 8H)， 6.81(t， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 6.33(m， 2H)， 5.63(m， 2H)， 5.51(dd， J ＝ 5.5， 1.9Hz， 2H)， 1.79(s， 6H).

    [1350] 实施例 70D

    [1351] (2S， 3R， 4R， 5S)-2， 5- 双 (4- 氨基苯基 )-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -3， 4- 二醇

    [1352] 在 25-mL 圆底烧瓶中， 将实施例 70C(160.5mg， 0.299mmol) 溶解在 MeOH(3ml) 中， 添加碳酸钾 (165mg， 1.197mmol)， 在 25℃搅拌 1.5 小时。滤出固体， 用 MeOH 洗涤， 通过旋转 蒸发浓缩滤液至干燥。通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 8％ MeOH/ CH2Cl2) 提纯， 得到标题化合物， 为黄色固体 (85mg， 75％ )。 1

    [1353] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 4.10-4.19(m， 2H)， 4.73(d， J ＝ 2.71Hz， 2H)， 4.80-4.88(m， 2H)， 4.84(s， 4H)， 6.21(dd， J ＝ 9.22， 4.55Hz， 2H)， 6.45(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， + 6.72(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)， 6.77(d， J ＝ 8.24Hz， 4H) ； MS(DCI+)380(M+H) .

    [1354] 实施例 70E

    [1355] 4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯 胺

    [1356] 在烘干的 25-mL 圆底烧瓶中， 在氮气下将实施例 70D 的产物 (83.6mg， 0.220mmol) 溶解在无水 THF(3ml) 中， 在冰水浴中冷却至 0 ℃， 添加 60wt ％ NaH 在矿物油中的分散物 (18.51mg， 0.463mmol)， 在 0 ℃搅拌 15 分钟。然后通过微量注射器添加碘甲烷 (0.028ml， 0.441mmol)， 在 0℃搅拌 1 小时， 然后在 25℃搅拌 3 小时。通过旋转蒸发除去溶剂， 在真空 中干燥残余物。通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 1％至 2％ MeOH/ CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到标题化合物， 为黄色固体 (59mg， 66％ )。167102333772 A CN 102333786

    [1357] 1说明书157/358 页H NMR(400MHz.DMSO-D6)δppm 3.25(s， 6H)， 3.92-4.17(m， 2H)， 4.91(s， 4H)， 5.07-5.24(m， 2H)， 6.28(dd， J ＝ 9.16， 4.50Hz， 2H)， 6.47(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 6.73(t， J＝ + 8.95Hz， 2H)， 6.86(d， J ＝ 8.35Hz， 4H) ； MS(DCI+)m/z 408(M+H) .

    [1358] 实施例 70F

    [1359] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 3R， 3R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲 氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯 烷 -1- 甲酸酯

    [1360] 在 10-mL 圆底烧瓶中， 在氮气下将实施例 70E 的产物 (57mg， 0.140mmol) 溶解在 无 水 DMSO(1.2ml) 中， 添 加 (S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 (76mg， 0.350mmol)， HATU(137mg， 0.350mmol)， 和二异丙基乙胺 (0.073ml， 0.420mmol)， 在 25℃搅拌亮黄色溶液 1 小时。用 EtOAc(50ml) 稀释反应物， 用 H2O(3×25ml) 和盐水 (15ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至黄色残余物。通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 3％ MeOH/CH2Cl2) 提纯， 得到标题化合物， 为黄色固体 (118mg)。 1

    [1361] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 1.29(s， 11H)， 1.39(s， 7H)， 1.72-1.95(m， 6H)， 2.08-2.25(m， 2H)， 3.29(s， 6H)， 3.35-3.49(m， 3H)， 4.12(d， J ＝ 0.87Hz， 2H)， 4.15-4.29(m， 2H)， 5.30-5.45(m， 2H)， 6.28(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)， 6.75(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 7.50(t， J ＝ 8.89Hz， 4H)， 9.70-10.14(m， 2H) ； MS(APCI+)m/z 802(M+H)+.

    [1362] 实施例 70G

    [1363] (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 ((4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [1364] 在氮气下在无水 CH2Cl2(1ml) 中溶解实施例 70F 的产物 (112mg， 0.140mmol)， 添加 TFA(1mL)， 在 25 ℃搅拌 30 分钟。通过旋转蒸发除去溶剂， 再溶于 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷 中， 在真空中浓缩。在 EtOAc(50ml) 中吸收残余物， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (2×15ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 (72mg， 84％ )。 1

    [1365] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.57-1.69(m ， 4H) ， 1.70-1.85(m ， 2H) ， 1.96-2.10(m ， 2H) ， 2.82-2.95(m ， 4H) ， 3.28(s ， 6H) ， 3.66(dd ， J ＝ 8.84 ， 5.58Hz ， 2H) ， 4.07-4.17(m ， 2H) ， 5.30-5.49(m ， 2H) ， 6.28(dd ， J ＝ 9.16 ， 4.39Hz ， 2H) ， 6.75(t ， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.18(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.56(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 9.90(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z + 602(M+H) .

    [1366] 实施例 70H

    [1367] ([(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1368] 在氮气下在无水 DMF(1.2ml) 中溶解实施例 70G 的产物 (69.3mg， 0.115mmol)， 冷 却至 0℃， 然后顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (50.4mg， 0.288mmol)， HOBT 一水合物 (44.1mg， 0.288mmol)， EDAC(56.3mg， 0.288mmol)， 和 N- 甲基吗啉 (0.038ml， 0.346mmol)。 移去冷却浴， 在 25℃搅拌 13 小时。 用 EtOAc(50ml) 稀释反应物， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (25ml)， H2O(2×25ml)， 和盐水 (25ml) 洗涤。用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 2.5 厘米 ×15 厘米， 6％ MeOH/CH2Cl2) 提纯， 得到 标题化合物， 为白色固体 (48mg， 85％ )。 1

    [1369] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.88(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)， 0.93(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 1.80-2.05(m， 8H)， 2.08-2.22(m， 2H)， 3.28(s， 6H)， 3.52(s， 6H)， 3.56-3.69(m， 2H)， 3.77-3.88(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.51Hz， 2H)， 4.07-4.16(m， 2H)， 4.43(dd， J ＝ 7.97， 4.83Hz， 2H)， 5.29-5.44(m， 2H)， 6.27(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)， 6.75(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 7.31(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.49(d， J ＝ 8.57Hz.4H)， 9.99(s， 2H) ； MS(ESI+) + m/z 408(M+H) .

    [1370] 实施例 71

    [1372] ([(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 氟苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1373] 在氮气下在无水 DMF(1ml) 中溶解实施例 70D 的产物 (58.5mg， 0.097mmol)， 冷却至 0℃， 然后顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸 (46.0mg， 0.243mmol)， HOBT 一水合物 (37.2mg， 0.243mmol)， EDAC(47.5mg， 0.243mmol)， 和 4- 甲基吗啉 (0.032ml， 0.292mmol)。移去冷却浴并且在 25℃搅拌过夜 16 小时。用 EtOAc(50ml) 稀释反应物， 用饱 和 NaHCO3 水溶液 (25ml)， H2O(2×25ml)， 和盐水 (25ml) 洗涤。用无水 MgSO4 干燥有机相， 过 滤， 通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 2.5 厘米 ×15 厘米， 4％ MeOH/CH2Cl2) 提 纯， 得到标题化合物， 为奶油色固体 (66mg， 72％ )。 1

    [1374] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.96(s， 18H)， 1.79-1.94(m， 4H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 2.10-2.22(m， 2H)， 3.28(s， 6H)， 3.54(s， 6H)， 3.58-3.70(m， 2H)， 3.71-3.86(m， 2H)， 4.06-4.15(m， 2H)， 4.21(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 4.44(dd， J ＝ 7.92， 5.31Hz， 2H)， 5.31-5.39(m， 2H)， 6.27(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)， 6.75(t， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.49(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 9.99(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 945(M+H)+.

    [1371] 实施例 72

    [1377] ([1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1378] 实施例 72A

    [1376] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [1380] 使用在实施例 26F 和 19B 中一般性描述的方法处理实施例 1A， 得到标题化合物。 MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 382。

    [1381] 实施例 72B

    [1382] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1383] 向实施例 72A 的产物 (0.310g， 0.813mmol) 于 DMF(5ml) 的溶液中添加 (S)-1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 (0.385g， 1.79mmol)1- 羟 基 苯 并 三 唑 水 合 物 (0.274g ； 1.79mmol) 和 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.343g， 1.79mmol)， 搅 拌混合物过夜。将混合物倒入水中， CH2Cl2 萃取。有机萃取物被干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓 缩而得到粗产物， 其通过用醚研磨提纯而得到 325mg(51％ ) 的标题化合物。 1

    [1384] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 1.25(s ， 24H)1.83(s ， 6H)2.15(s ， 2H)3.45(m ， 4H)4.18(s， 2H)6.40(s， 2H)6.98(s， 6H)7.37(s， 6H)9.98(s， 2H).

    [1385] 实施例 72C

    [1386] (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [1387] 在室温向实施例 72B 的产物 (0.325g， 0.419mmol) 于 CH2Cl2(5ml) 的溶液中添加 TFA(1.0ml)， 继续搅拌 5 小时。将反应物浓缩， 残余物在水和 25％异丙醇 -CHCl3 之间分配。 有机相被干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩， 而得到标题化合物， 在接下来的反应中直接使用。 MS(DCI ； M+H)m/z ＝ 576。

    [1388] 实施例 72D

    [1389] ([1-(4- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1390] 使用描述于实施例 72B 中的方法处理实施例 72C 的产物和由 (S)-2-( 甲氧基羰基 氨基 )-3- 甲基丁酸的产物。通过硅胶色谱法 ( 从 0％至 4％ MeOH ∶ CH2Cl2 的 1％梯度洗 脱 ) 提纯粗制的残余物而得到 129mg(35％ ) 的标题化合物。 1

    [1391] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 0.89(s ， 12H)1.25(s ， 9H)1.89(s ， 6H)1.98(s ， 2H)2.13(s ， 2H)3.52(s ， 6H)3.61(s ， 2H)3.80(s ， 2H)4.00(s ， 2H)4.39(s ， 2H)6.38(s ， 2H)6.95(s， 6H)7.34(s， 8H)9.96(s， 2H).

    [1392] 实施例 73

    [1394] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1-[4-( 甲 磺 酰 ) 苯 基 ]-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲

    [1393] 酸甲酯 使用实施例 26F， 26G， 26H， 65B， 和 65C 的方法处理实施例 26E 和 4-( 甲磺酰 ) 苯 胺， 而得到标题化合物 (78mg)。 1

    [1396] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.17-11.67(m， 2H)， 7.92-7.82(m， 2H)， 7.62-7.49(m， 4H) ， 7.48-7.40(m ， 2H) ， 7.39-7.15(m ， 4H) ， 7.08-6.92(m ， 4H) ， 6.59-6.47(m ， 2H) ， 5.08-4.99(m， 2H)， 4.08-3.98(m， 2H)， 3.84-3.69(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.24(d， J ＝ 1.9， 3H)， 2.20-1.81(m， 10H)， 0.91-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 959.

    [1395] 实施例 74

    [1399] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4- 环己基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1400] 实施例 74A

    [1401] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 环己基苯基 )-1H- 吡咯

    [1402] 使用描述于实施例 26F 中的方法处理实施例 26E 的产物和 4- 环己基苯胺 (Alfa) 而得到 1.23g(91％ ) 的标题化合物。 1

    [1403] H NMR(400MHz， 苯 -D6)δ1.09(s， 5H)1.60(s， 5H)2.14(s， 1H)6.52(s， 2H)6.67(s， 4H)6.84(s， 4H)7.11(s， 4H).

    [1404] 实施例 74B

    [1405] 1-(4- 环 己 基 苯 基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡咯

    [1406] 使用描述于实施例 26G 中的方法处理实施例 74A 的产物而得到 1.58g(60％ ) 的标 题化合物。MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 630。

    [1407] 实施例 74C

    [1398] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -(4， 4′ -(1-(4- 环己基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -5， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1409] 实施例 74B 的产物 (0.400g， 0.635mmol) 和实施例 26D 的产物 (0.442g， 1.40mmol) 于甲苯 (3ml) 和乙醇 (3ml) 的溶液用 1M 碳酸钠 (2ml) 处理， 随后用 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦 基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (0.052g， 0.064mmol) 处理， 使混合物脱气 (3× 真空 / 吹扫 N2)， 然后加热到 90℃ 4 小时。将反应物浓缩， 残余物 在 25％异丙醇 -CHCl3 之间分配。有机相被干燥 (Na2SO4)， 浓缩， 残余物在醚中吸收， 超声波 处理， 过滤， 干燥， 得到 499mg(93％ ) 的标题化合物。MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 848。

    [1410] 实施例 74D

    [1411] (S)-5， 5 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 环己基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯

    [1408] 基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1412] 使 用 描 述 于 实 施 例 19D 中 的 方 法 处 理 实 施 例 74C 的 产 物， 得 到 标 题 化 合 物。 MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 648。

    [1413] 实施例 74E

    [1414] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4- 环己基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1415] 向实施例 74D 的产物 (0.190g， 0.293mmol) 于 DMF(5ml) 的溶液中添加 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (0.113g， 0.645mmol)， 1- 羟 基 苯 并 三 唑 水 合 物 (0.099g ； 0.645mmol) 和 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.124g， 0.645mmol)， 搅拌混合物 3 小时。将混合物倒入水中， CH2Cl2 萃取。有机层被浓缩， 残余物通过色谱法 (0％至 4％ MeOH-CH2Cl2 的梯度洗脱 ) 提纯而得到 100mg(35％ ) 的标题化合物。 1

    [1416] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.84(d， J ＝ 6.62Hz， 6H)0.87(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.20(m ， 2H)1.35(m ， 4H)1.78(m ， 4H)1.92(m ， 6H)2.10(m ， 4H)3.52(s ， 6H)3.76(m ， 4H)4.02(m ， 2H)5.03(m ， 2H)6.47(m ， 2H)6.99(m ， 6H)7.18(m ， 3H)7.27(m ， 2H)7.41(m ， 2H)7.51(m， 4H)11.74(s， 2H).

    [1417] 实施例 75

    [1419] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4- 环己基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3， 3- 二甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨 基甲酸甲酯

    [1420] 使用描述于实施例 74E 中的方法处理实施例 74D 的产物和 (S)-2- 甲氧基羰基氨 基 -3， 3- 二甲基 - 丁酸 (Org.Process Res.Develop.2008， 12， 69) 而得到 165mg(57％ ) 的 标题化合物。 1

    [1421] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.86-0.96(m， 18H)1.23(m， 2H)1.36(m， 4H)1.78(m， 4H)1.88-2.00(m， 4H)2.10(m， 4H)3.54(s， 6H)3.77(m， 4H)4.21(m， 2H)5.05(m， 2H)6.46(s， 2H)6.96-7.03(m， 6H)7.19(m， 2H)7.38-7.55(m， 7H)7.70(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.97(d， J ＝ 8.46Hz， 1H)11.76(s， 2H).

    [1418] 实施例 76

    [1424] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-(4-{1-(4- 叔丁基苯基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯 氨酰胺

    [1425] 实施例 76A

    [1426] 2-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4- 硝基苯基 )-1H- 吡咯

    [1427] 将 TFA(0.6ml， 7.79mmol) 添加到实施例 39A 的产物 (1.2335g， 3.41mmol) 和 4- 叔 丁基苯胺 (0.8ml， 5.07mmol) 于甲苯 (30ml) 的混合物中， 在 110℃加热 17 小时。冷却的反 应混合物被倒入醚 / 水中并且搅拌直到形成良好的固体。过滤混合物， 得到标题化合物。 1

    [1428] H NMR(400MHz， 苯 -D6)δ1.02(s， 9H)， 6.48(d， J ＝ 3.8， 1H)， 6.52(d， J ＝ 3.8， 1H)， 6.63(d， J ＝ 8.5， 2H)， 6.80(d， J ＝ 8.5， 2H)， 6.84(d， J ＝ 8.9， 2H)， 6.89(d， J ＝ 8.5， 2H)， 7.10(d， J ＝ 8.5， 2H)， 7.70(d， J ＝ 8.9， 2H).

    [1429] 实施例 76B

    [1430] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-(4-{1-(4- 叔丁基苯基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯 氨酰胺

    [1431] 顺序地使用实施例 19B， 55F， 39E( 反应温度＝ 85℃ )， 39F， 55G， 和 26J( 反应溶剂 ＝二氯甲烷 ) 的方法处理实施例 76A， 而得到标题化合物 (0.14g)。 1

    [1432] H NMR(400MHz， METHANOL-D4)δ0.94(ddd， J ＝ 21.1， 19.5， 6.7， 12H)， 1.30(s， 10H)， 2.36-1.92(m， 10H)， 3.63(s， 6H)， 3.76-3.67(m， 1H)， 3.89-3.78(m， 1H)， 4.02-3.89(m， 2H)， 4.19(d， J ＝ 7.9， 2H)， 4.50(dd， J ＝ 8.1， 5.3， 1H)， 5.11(dd， J ＝ 7.6， 5.5， 1H)， 6.39(d， J ＝ 3.7， 1H)， 6.43(d， J ＝ 3.6， 1H)， 7.01(dt， J ＝ 28.2， 8.3， 6H)， 7.20(s， 1H)， 7.40(ddd， J + ＝ 19.1， 11.9， 5.7， 6H).MS(ESI)m/z913(M+H) .

    [1423] 实施例 77

    [1435] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1-[4-( 五氟 -λ ～ 6 ～ - 硫烷基 ) 苯基 ]-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯基 )-L- 脯氨酰胺

    [1434] 顺序地使用实施例 76A， 19B， 55F， 39E( 反应温度＝ 85℃ )， 39F， 55G， 和 26J( 反应 溶剂＝ DMF) 的方法处理实施例 39A 和 4- 氨基苯基五氟化硫， 而得到标题化合物 (0.36g)。 1

    [1437] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.86(ddd， J ＝ 6.9， 15.8， 21.6， 12H)， 2.04-1.76(m， 7H)， 2.24-2.04(m， 3H)， 3.53(d， J ＝ 3.0， 6H)， 3.61(dd， J ＝ 6.7， 16.0， 1H)， 3.88-3.67(m， 3H) ， 4.03(dd ， J ＝ 8.3 ， 14.1 ， 2H) ， 4.40(dd ， J ＝ 5.0 ， 8.0 ， 1H) ， 5.12-4.92(m ， 1H) ， 6.49(ddd， J ＝ 3.6， 14.2， 18.1， 2H)， 7.09-6.84(m， 4H)， 7.38-7.12(m， 4H)， 7.50-7.38(m， 3H) ， 7.58(dd ， J ＝ 8.3 ， 16.7 ， 2H) ， 7.89(t ， J ＝ 8.7 ， 2H) ， 10.01(d ， J ＝ 20.9 ， 1H) ， + + 12.16-11.66(m， 1H).MS(ESI)m/z983(M+H) ， 981(M-H) .

    [1438] 实施例 78

    [1440] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1441] 顺序地使用实施例 26E， 26F， 26G， 74C， 19D， 和 74E 的方法处理 2， 4′ - 二溴苯乙酮 和 3′ - 溴苯乙酮， 而得到标题化合物 (232mg)。 1

    [1442] HNMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.81-0.91(m， 12H)1.25(s， 9H)1.93(m， 4H)2.11(m， 4H)3.53(s ， 6H)3.78(m ， 4H)4.04(m ， 2H)5.03(m ， 2H)6.49(m ， 2H)6.90-7.08(m ， 5H)7.11-7.21(m， 1H)7.27-7.55(m， 9H)7.71(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.94-8.01(m， 2H)11.72(br s， 2H).

    [1439] 实施例 79

    [1445] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 4- 二 甲 氧 基 -5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1444] 实施例 79A

    [1447] 1， 2： 3， 4： 5， 6- 三 -O- 异亚丙基 -L- 甘露糖醇

    [1448] 在 30 分钟内在 0℃用硼氢化锂 (2.1g， 97mmol) 处理 L- 甘露糖酸 γ- 内酯 (9.87g， 55.4mmol) 于甲醇 (150mL) 的溶液。在完成添加后， 使混合物升温至室温达 30 分钟。混合 物然后小心地用氯化氢于二氧六环 (4N， 2mL) 的溶液处理。溶液然后在真空中浓缩， 首先 在旋转蒸发器上， 随后在高真空 (0.3mmHg) 下浓缩， 同时用热风器升温而除去最后的痕量 的甲醇。获得的固体然后悬浮在丙酮 (50ml) 中并且用 2， 2- 二甲氧基丙烷 (41ml， 34.6g， 332mmol) 和氯化氢于二氧六环 (4N， 42ml， 166mmol) 的溶液处理， 随后在室温搅拌 18 小时。 在真空中浓缩该混合物至大约 20％的原始体积， 将非均质的混合物添加到饱和碳酸氢钠溶 液 (200mL)， 随后搅拌 48 小时。通过过滤收集沉淀物， 用水洗涤， 空气干燥。白色固体被溶 解在乙醇 (200proof， 175ml) 中， 通过硅藻土过滤而除去颗粒物质。溶液被冷却至 -78℃来 进行结晶。通过过滤收集固体， 母液被浓缩至大约一半体积， 并且再冷却至 -78℃。通过过 滤收集第二批晶体并且用乙醇洗涤。在真空烘箱中在 50℃干燥 3 小时后， 这些工序得到标 题化合物 (9.88g， 59％ )， 为松散的白色固体。 1

    [1449] H NMR(400MHz， CDCl3)δ4.19(dt， J ＝ 6.0， 3.0Hz， 2H)， 4.08(dd， J ＝ 8.3， 6.4Hz， 2H)， 3.99(m， 2H)， 3.95(m， 2H)， 1.43(s， 6H)， 1.39(s， 6H)， 1.36(s， 6H).MS(+ESI)m/z( 相对丰 度 )303(100， M+H)， 320(43， M+NH4).

    [1450] 实施例 79B

    [1451] 3， 4-O- 异亚丙基 -L- 甘露糖醇

    [1452] 在置于旋转蒸发器上的 1L 圆底烧瓶中将实施例 79A 的化合物 (9.88g， 32.7mmol) 悬浮在 60％ (v/v) 乙酸 / 水 (150mL) 中并且在热浴中在 45℃旋转 1.5 小时。热浴温度降 低至 40℃并且将真空泵的管线连接到旋转蒸发器。 在大约 1mmHg 压力下浓缩混合物至湿固 体。这种材料用二氯甲烷 (100ml) 稀释， 在室温搅拌 10 分钟。使溶液滤过硅藻土， 在真空 中浓缩滤液。将残余物溶解在甲苯中， 在真空中浓缩 (2×) 而除去剩余的乙酸。白色固体 然后用醚 (60ml) 研磨， 通过过滤收集。在真空烘箱中干燥 18 小时后， 这些工序得到标题化 合物 (2.46g， 34％ )， 为白色固体。 1

    [1453] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ5.07(d， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 4.45(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.86(dd， J ＝ 4.9， 1.5Hz， 2H)， 3.54(ddd， J ＝ 10.9， 5.5， 3.1Hz， 2H)， 3.48(d， J ＝ 4.6Hz， 2H)， 3.37(m， 2H)， 1.28(s， 6H).

    [1454] 实施例 79C

    [1455] (2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4-(4- 甲氧基苄氧基 ) 苯基 )- 吡咯 烷 -3， 4- 二醇

    [1456] 向实施例 79B(1.0g， 4.5mmol) 于 CH3OH(12.0ml) 和 CH2Cl2(6.0ml) 的溶液中添加 碘代苯双乙酸盐 (diacetate)(3.48g， 10.8mmol)， 在室温搅拌该溶液 5 小时。 在真空中除去 溶剂， 向残余物中添加 0.1M H2SO4(4ml)， 在室温搅拌该溶液 18 小时。用固体 NaHCO3 将 pH 调节到～ 6， 添加 4- 叔丁基苯胺 (1.43ml， 9.0mmol)， 随后添加 4-(4- 甲氧基苄氧基 ) 苯基 硼酸 (2.09g， 8.1mmol) 和六氟异丙醇 (8ml)。在 50℃加热溶液 2 小时， 冷却和在真空中除 去溶剂， 留下水层， 其包含相当多的固体材料。 混合物用 H2O 稀释， 添加 0.33M K3PO4， 大力搅 拌该混合物。 所得的白色固体通过过滤收集， 在真空烘箱中干燥而得到标题化合物 (1.49g，2.26mmol， 50％ )。 1

    [1457] HNMR(400MHz ， DMSO-d6) δ ppm 1.10(s ， 9H)3.75(s ， 6H)4.21(s ， 2H)4.95(s ， 2H)5.02(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)5.75(s， 2H)6.20(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)6.85-6.97(m， 10H)7.05(d， J ＝ 8.6Hz， 4H)7.37(d， J ＝ 8.7Hz， 4H).

    [1458] 实施例 79D

    [1459] (2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基 -2， 5- 双 -(4-(4- 甲氧基苄氧 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1460] 在 0℃按份地向实施例 79C(1.49g， 2.26mmol) 于 THF(17ml) 和 DMF(5.7ml) 的溶液 中添加 NaH， 60％ / 矿物油 (0.27g， 6.77mmol)， 在 0℃搅拌该混合物 20 分钟。添加碘甲烷 (0.31ml， 4.97mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 18 小时， 用 EtOAc 稀释， 用饱和 NH4Cl， H2O， 和盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 在真空中除去溶剂而得到油状产物。该油用极少的醚稀 释， 油开始固化， 分离标题化合物， 为无色固体 (1.55g， 2.25mmol， 100％ )。 1

    [1461] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.16(s， 6H)3.44(s， 6H)3.82(s， 6H)4.12-4.17(m， 2H)4.94(s， 4H)5.22(dd， J ＝ 5.2， 1.63Hz， 2H)6.29(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)6.88-7.00(m， 10H)7.12(d， J ＝ 8.6Hz， 4H)7.34(d， J ＝ 8.6Hz， 4H).MS(ESI)m/z 688(M+H)+.

    [1462] 实施例 79E

    [1463] 4， 4′ -((2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苯酚

    [1464] 向 实 施 例 79D(1.55g， 2.25mmol) 于 CH2Cl2(9ml) 的 溶 液 中 添 加 三 氟 乙 酸 (9ml， 117mmol)， 在室温下继续搅拌 1 小时。除去溶剂和粗制的残余物被溶解在 1 ∶ 1EtOAc/ 饱 和 NaHCO3 中。 分离有机层， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 在真空中除去溶剂而得到标题 + 化合物 (1.0g， 2.23mmol， 99％ )。MS(ESI)m/z 448(M+H) 。

    [1465] 实施例 79F

    [1466] 4， 4′ -((2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 双 (1， 1， 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 九氟丁烷 -1- 磺酸酯 )

    [1467] 向 实 施 例 79E(1.0g， 2.23mmol) 于 DMF(12ml) 的 溶 液 中 添 加 K2CO3(0.695g， 5.0mmol) 和 1， 1， 2， 2， 3， 3， 4， 4， 4- 九氟丁烷 -1- 磺酰氟 (0.86ml， 4.9mmol)， 在 100℃搅拌溶 液 1 小时。冷却的溶液用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 在真空中除去 溶剂而得到粗产物， 将其在硅胶上用 0-20％ EtOAc/ 己烷洗脱通过快速色谱法提纯而得到 标题化合物 (1.63g， 1.61mmol， 72％ )。 1

    [1468] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.17(s， 9H)3.42(s， 6H)4.10(dd， J ＝ 5.3， 1.90Hz， 2H)5.30(dd， J ＝ 5.2， 1.9Hz， 2H)6.19(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)6.99-7.03(m， 2H)7.21-7.29(m， + 8H).MS(ESI)m/z 1012(M+H) .

    [1469] 实施例 79G

    [1470] (2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-3， 4- 二甲氧基 -2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1471] 向压力管中合并实施例 79F(216mg， 0.21mmol)， 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′ - 八甲 基 -2， 2’ - 联 (1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 )(114mg， 0.45mmol)， 双环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异 丙基联苯 -2- 基 ) 膦 (16.3mg， 0.034mmol)， 乙酸钾 (126mg， 1.28mmol) 和二氧六环 (2ml)，用 N2 气体使混合物脱气 30 分钟。添加三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(7.8mg， 8.54mmol)， 继 续脱气 10 分钟。密封试管并且在 100℃加热 30 分钟。冷却的溶液用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 滤液用 3- 巯基丙基官能化的硅胶处理 1 小时， 过滤并且在 真空中除去溶剂而得到标题化合物 (143mg， 100％ )。

    [1472] 实施例 79H

    [1473] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔丁基苯 基 )-3， 4- 二甲氧基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1474] 向压力管中合并实施例 79G(140mg， 0.21mmol)， (S)- 叔丁基 -2-(4- 溴 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 酯 ( 实 施 例 26D)(166mg， 0.524mmol)， 1MNa2CO3(0.524ml， 0.524mmol)， EtOH(1ml)， 和甲苯 (1ml)， 用 N2 气体使混合物脱气 30 分钟。添加 1， 1′ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 (diphenylphosphino)) 二 茂 铁 二 氯 钯 (II) 二 氯 甲 烷 络 合 物 (15.3mg， 0.021mmol)， 继续脱气 10 分钟。密封试管并且在 100℃加热 3 小时， 然后在室温下搅拌 16 小时。溶液用 EtOAc 稀释， 通过硅藻土过滤， 滤液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真 空中除去溶剂。 在硅胶上用 0-100％ EtOAc/ 己烷洗脱通过快速色谱法提纯而得到标题化合 物 (119mg， 0.135mmol， 64％ )。 1

    [1475] H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ ppm 1.13(s ， 9H)1.49(s ， 18H)1.88-2.02(m ， 2H)2.06-2.22(m ， 4H)2.99(s ， 2H)3.33-3.48(m ， 4H)3.43(s ， 6H)4.23(s ， 2H)4.96(d ， J ＝ 5.3Hz， 2H)5.29(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)6.29(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.4Hz， + 2H)7.13-7.29(m， 8H).MS(ESI)m/z 886(M+H) .

    [1476] 实施例 79I

    [1477] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 3S， 4S， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 4- 二 甲 氧 基 -5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1478] 向实施例 79H(30mg， 0.034mmol) 于 CH2Cl2(1ml) 的溶液中添加三氟乙酸 (1ml)， 在 室温搅拌该溶液 1 小时。 在真空中除去溶剂并随后溶于 DMSO(0.5ml)。 添加 N， N- 二异丙基乙 胺直到 pH 9-10， 然后添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (14.8mg， 0.085mmol)， 随后添加 HATU(32mg， 0.085mmol)， 在室温搅拌该溶液 1 小时。溶液用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物溶解在 CH3OH(2ml) 中， 添 加固体 K2CO3 并且在室温下搅拌 30 分钟。滤出固体， 在真空中浓缩该滤液， 残余物在硅胶 上用 0-5％ CH3OH/CH2Cl2 洗脱通过快速色谱法提纯而得到标题化合物 (21.6mg， 0.022mmol， 63％ )。 1

    [1479] H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ ppm 0.85(s ， 12H)1.13(s ， 9H)1.82-2.03(m ， 2H)2.02-2.24(m ， 4H)2.32(br s ， 2H)3. 04(br s ， 2H)3.43(s ， 6H)3.53-3.65(m ， 2H)3.70(s ， 6H)3.75-3.90(m ， 2H)4.22(s ， 2H)4.31(d ， J ＝ 15.7Hz ， 2H)5.16-5.33(m ， 4H)5.37(d， J ＝ 9.1Hz， 2H)6.29(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)6.94(s， 2H)7.16(s， 2H)7.22(d， J ＝ 8.0Hz ， 4H)7.31-7.52(m ， 2H)7.60-7.87(m ， 2H)10.26(s ， 1H)10.64(s ， 1H).MS(ESI)m/z + 1000(M+H) .实施例 80

    [1482] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -5- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [1483] 顺序地使用实施例 76A， 39E， 39F， 55G(25 ％异丙醇 / 氯仿用于萃取 )， 和 26J( 反 应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理实施例 26E 和 N， N- 二甲基对苯二胺， 而得到标题化合物 (5.6mg)。 1

    [1484] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.94-0.75(m， 12H)， 2.04-1.78(m， 6H)， 2.21-2.03(m， 3H)， 4.10-3.96(m， 2H)， 5.04(dd， 4H)， 2.89(s， 6H)， 3.38(s， 1H)， 3.53(s， 6H)， 3.84-3.68(m， J ＝ 2.9， 6.7， 2H)， 6.53-6.37(m， 2H)， 6.70-6.54(m， 2H)， 7.12-6.85(m， 6H)， 7.33-7.12(m， 2H)， 7.46-7.34(m， 2H)， 7.60-7.46(m， 4H)， 12.11-11.64(m， 2H).MS(ESI)m/z923(M+H)+.

    [1481] 实施例 81

    [1487] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 [(2S， 4S)-4- 羟基吡咯烷 -2， 1- 二基 ][(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1488] 和

    [1489] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 [(2S， 4S)-4- 羟基吡咯烷 -2， 1- 二基 ][(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1490] 实施例 81A

    [1491] (2S， 4S)-1-( 叔丁氧羰基 )-4- 羟基吡咯烷 -2- 甲酸

    [1492] 向 (2S， 4S)-4- 羟 基 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 (3.9g， 29.7mmol) 于 THF(26.7ml) 和 水 (13.3ml) 的 溶 液 中 添 加 重 碳 酸 二 叔 丁 基 酯 (di-tert-butyl dicarbonate)(7.14g， 32.7mmol) 和氢氧化钠 (2.0N， 22.9ml， 45.8mmol)， 在室温下搅拌混合物过夜。然后向混合 物添加 10％柠檬酸 (50ml)， 随后添加 EtOAc， 用水和盐水萃取。有机萃取物被干燥， 过滤并 + 且浓缩， 得到 5.31g(77％ ) 的标题化合物。MS(ESI)m/z 232(M+H) 。

    [1493] 实施例 81B

    [1486] (2S， 4S)-1-( 叔丁氧羰基 )-4-( 叔丁基二甲基甲硅烷氧基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸

    [1495] 向实施例 81A(5.31， 22.96mmol) 和咪唑 (7.82g， 115mmol) 于二氯甲烷 (106ml) 和 DMF(21.3ml) 的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (7.61g， 50.5mmol)， 在室温下搅拌混 合物过夜。然后向混合物添加水 (425ml)， 溶液用 EtOAc 萃取， 有机萃取物浓缩至残余物， 其被溶于 25％ EtOAc 和 75％己烷， 然后用盐水萃取， 有机萃取物浓缩至固体。所得的固体 被溶解在甲醇 (65ml) 和水 (85ml) 中， 然后添加氢氧化锂一水合物 (1.93g， 46mmol)， 在室 温下搅拌溶液 2 小时。然后， 添加水 (106ml) 和 1N 盐酸水溶液直到达到 pH 2。混合物然 后用 25％ EtOAc 和 75％己烷的混合物萃取， 有机萃取物被干燥， 过滤并且浓缩至无色固体。 + MS(ESI)m/z 346(M+H) 。

    [1496] 实施例 81C

    [1497] (3S， 3 ′ S， 5S， 5 ′ S)- 叔 丁 基 5， 5 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 (3-( 叔丁基二甲 基甲硅烷氧基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯 )

    [1498] 和

    [1499] (3S， 3 ′ S， 5S， 5 ′ S)- 叔 丁 基 5， 5 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 (3-( 叔丁基二甲 基甲硅烷氧基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯 )

    [1500] 使用描述于实施例 1F 中的方法处理实施例 81B 的产物 (149mg， 0.432mmol) 和实 施例 5A 的产物 (50mg， 0.144mmol)， 得到 74mg(51 ％ ) 的标题化合物， 为非对应异构体的 + 1 ∶ 1 混合物。MS(ESI)m/z 1002(M+H) 。

    [1501] 实施例 81D

    [1502] (2S， 2′ S， 4S， 4′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (4- 羟基吡咯烷 -2- 甲酰胺 )

    [1503] 和

    [1504] (2S， 2′ S， 4S， 4′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (4- 羟基吡咯烷 -2- 甲酰胺 )

    [1505] 实施例 81C 的产物 (74mg， 0.074mmol) 被溶解在三氟乙酸 (4ml)， 水 (0.2ml) 和二 氯甲烷 (0.2ml) 中， 在室温下搅拌混合物 3 小时。然后浓缩混合物至油， 将其溶解在 75％ CHCl3 和 25％异丙醇中， 然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取， 有机萃取物被分离， 干燥， 过滤并 + 且浓缩至无色固体。MS(ESI)m/z 574(M+H) 。

    [1506] 实施例 81E

    [1507] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 [(2S， 4S)-4- 羟基吡咯烷 -2， 1- 二基 ][(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1508] 和

    [1509] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 [(2S， 4S)-4- 羟基吡咯烷 -2， 1- 二基 ][(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双 氨基甲酸二甲酯

    [1510] 于 DMSO(3ml) 中， 向实施例 81D 的产物 (40mg， 0.072mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲基丁酸 (34.1mg， 0.18mmol) 和 HATU(60.2mg， 0.158mmol) 中添加 Hunig 碱 (0.063ml， 0.36mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 1 小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混 合物， 有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-10％ MeOH/ 二氯甲 烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为立体异构体的 1 ∶ 1 混合物 (21mg， 32％收率 ) ： 1

    [1511] H

    [1512] NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 9.94(s， 2H)， 7.44(d， J ＝ 8.4Hz， 4H)， 7.07(m， 6H)6.74(t， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 6.15(dd， J ＝ 9.1， 4.4Hz， 2H)， 5.26(dd， J ＝ 6.1， 3.3Hz， 2H)， 5.11(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 4.33(t， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 4.19(m， 2H)， 4.07(m， 2H)， 3.93(m， 2H)， 3.48(s， 6H)， 2.34(m， 2H)， 1.66(m， 2H)， 1.59(m， 2H)， 1.20(m， 2H)， 0.91(m， 18H).

    [1513] 实施例 82

    [1515] ([(2S， 5S)-1-(3- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1516] 和

    [1517] ([(2R， 5R)-1-(3- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1518] 顺序地使用实施例 1D， 1E， 1F， 1G， 和 1H 的方法处理实施例 1C 和 3- 氟苯胺， 而得到 标题化合物。在 4， 4′ -(1-(3- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺的阶段， 将反式非对应 异构体与顺式非对应异构体分离。标题化合物的数据。 1

    [1519] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(d， J ＝ 2.17Hz， 18H)， 1.75-1.92(m， 7H)， 1.93-2.05(m， 2H)， 2.10-2.21(m， 2H)， 2.31-2.44(m， 2H)， 3.43-3.51(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.59-3.73(m， 6H)， 3.73-3.82(m， 2H)， 4.21(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 4.46(dd， J ＝ 7.92， 5.31Hz， 2H)， 4.70(t， J ＝ 4.66Hz， 2H)， 6.07(d， J ＝ 12.90Hz， 1H)， 6.19(dd， J ＝ 8.35， 1.63Hz， 1H)， 6.37(dt， J ＝ 8.35， 2.06Hz， 1H)， 6.97-7.05(m， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)， 7.41(d， J ＝ 7.26Hz， 4H)， 7.60(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 10.07(s， 2H).MS(ESI)m/z 885(M+H)+.

    [1514] 实施例 83

    [1522] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1523] 和

    [1524] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1525] 实施例 83A

    [1526] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1527] 和

    [1528] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1529] 使用快速色谱法 ( 硅胶， 0-30 ％ EtOAc/ 二氯甲烷 ) 提纯来自实施例 55F 的后处 理 (work up) 的醚级分， 得到标题化合物， 为反式非对应异构体的混合物。MS(ESI)m/z + 742(M+H) 。

    [1530] 实施例 83B

    [1531] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1532] 和

    [1533] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [1534] 使用描述于实施例 55G 和 55H 中的方法处理实施例 83A 的产物， 得到标题化合物 (0.18g， 27％ )。 1

    [1535] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 0.97(d ，J ＝ 4.5 ， 18H) ， 1.73-1.60(m ， 2H) ， 1.92-1.75(m ， 5H) ， 2.05-1.92(m ， 3H) ， 2.23-2.05(m ， 2H) ， 3.54(d ，J ＝ 1.5 ， 6H) ， 3.71-3.59(m， 2H)， 3.85-3.71(m， 2H)， 4.21(d， J ＝ 8.9， 2H)， 4.50-4.37(m， 2H)， 5.14(d， J＝ 5.7， 2H)， 6.30-6.19(m， 2H)， 6.85-6.75(m， 2H)， 6.88(d， J ＝ 7.7， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.23(t， J ＝ 7.9， 2H)， 7.40-7.30(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 8.1， 2H)， 10.07-9.96(m， 2H).MS(ESI) + + m/z884(M+H) ， 882(M-H) .

    [1521] 实施例 84

    [1538] ([(2S， 5S)-1-(4- 甲基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1539] 和

    [1540] ([(2R， 5R)-1-(4- 甲基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1541] 用 4- 甲基苯胺代替 4- 叔丁基苯胺， 使用为合成实施例 34A、 34B、 34C、 34D 和 34E 而描述的工序制备标题化合物。

    [1542] 1HNMR(500MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.85-0.90(m ， 6H) ， 0.90-0.95(m ， 6H) ， 2H) ， 3.52(s ， 6H) ， 1.61-1.65(m ， 2H) ， 1.82-2.01(m ， 8H) ， 2.03(s ， 3H) ， 2.09-2.16(m ， 3.58-3.66(m， 2H)， 3.77-3.84(m， 2H)， 4.02(t， 2H)， 4.40-4.45(m， 2H)， 5.14(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 6.13-6.18(m， 2H)， 6.72(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.08-7.14(m， 4H)， 7.29-7.34(m， 2H)， + 7.46-7.51(m， 4H)， 9.98(s， 2H) ； MS m/z852.3(M+H) .

    [1537] 实施例 85

    [1545] ([(2S， 5S)-1-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1546] 和

    [1547] ([(2R， 5R)-1-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1548] 实施例 85A

    [1549] 1-(4- 氯苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [1550] 将实施例 1B 的产物 (0.50g， 1.51mmol) 悬浮在 CH2Cl2(15ml) 中。在 0℃添加三乙 胺 (0.626ml， 4.51mmol)， 搅拌所得的混合物 30 分钟， 添加甲磺酰氯 (0.293ml， 3.76mmol)。 在室温搅拌该混合物 1 小时并且然后在真空中浓缩而得到浅黄色固体。固体被溶解在 DMF(6ml) 中， 添加 4- 氯苯胺 (1.92g， 15.05mmol)， 在 50℃搅拌所得的混合物过夜。 在 EtOAc 和 1N HCl 水溶液之间分配混合物， 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。 在硅胶上 使用 0-12％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (0.226g， 35％ )。

    [1544] 实施例 85B

    [1552] 4， 4′ -( 反 -1-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [1553] 向 实 施 例 85A 的 产 物 (0.214g， 0.505mmol) 于 EtOH(2.52ml) 和 THF(2.52ml) 的 溶液中添加氧化铂 (IV)(0.115g， 0.505mmol)， 在室温在 1 大气压 H2 下搅拌所得的混合物 过夜。使混合物通过硅藻土 (Celite) 过滤， 在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用 0-12％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物和一些脱氯产物 (4， 4′ -( 反 -1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺 ) 的混合物。

    [1554] 实施例 85C

    [1555] ([(2S， 5S)-1-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1556] 和

    [1557] ([(2R， 5R)-1-(4- 氯苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1558] 实施例 85B 的产物的混合物进行实施例 34C、 34D 和 34E 中所述的工序而得到不含 脱氯产物的标题化合物。

    [1559] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.84-0.89(m， 6H)， 0.89-0.94(m， 6H)， 1.61-1.66(m， 2H)， 1.80-2.03(m， 8H)， 2.06-2.18(m， 2H)， 3.51(s， 6H)， 3.56-3.65(m， 2H)， 3.74-3.84(m， 2H)， 4.01(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 4.36-4.44(m， 2H)， 5.16(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 6.21(d， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 9.0Hz， 2H)， 7.08-7.13(m， 4H)， 7.26-7.31(m， 2H)， + 7.46-7.51(m， 4H)， 9.99(s， 2H).MSm/z 872.3(M+H) .

    [1560] 实施例 86

    [1562] ([(2S， 5S)-1-(4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1563] 和

    [1561] ([(2R， 5R)-1-(4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1565] 实施例 86A

    [1566] 1-(4- 溴苯基 )-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [1567] 将实施例 1C 的产物 (0.7g， 1.433mmol) 和 4- 溴苯胺 (2.54g， 14.33mmol) 悬浮在 DMF(6ml) 中， 在 50℃搅拌过夜。所得的混合物在乙酸乙酯 (100ml) 和水 (50ml) 之间分配。 将有机相用 1N HCl(2×50ml) 洗涤， 随后盐水洗涤， 然后用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。在 硅胶上使用 2-50％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为立体异构体的混合物 (74.4mg， 11％收率 )。

    [1568] 实施例 86B

    [1569] (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -(1-(4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯

    [1564] 基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [1570] 使用实施例 1E、 1F 和 1G 的方法处理实施例 86A， 而得到标题化合物， 为立体异构体 的混合物。

    [1571] 实施例 86C

    [1572] ([1-(4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1573] 在二甲基甲酰胺 (1.4ml) 中在室温下在氮气气氛下， 实施例 86B 的产物 (78.0mg， 0.129mmol) 与 EDAC(67.0mg， 0.347mmol)， 1- 羟基苯并三唑水合物 (49.0mg， 0.323mmol) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (61.0mg， 0.346mmol) 合并。向该溶液中添加二异 丙基乙胺 (0.113ml， 0.645mmol)。在室温下搅拌混合物过夜， 随后在乙酸乙酯 (20ml) 和水 (5ml) 之间分配。将有机相用水 (3×5ml) 洗涤， 然后用 MgSO4 干燥， 过滤和蒸干。粗产物通 过反相 (C18)HPLC 进行色谱分离， 得到标题化合物， 为 ( 反式 ) 非对应异构体的 1 ∶ 1 混合 物 (0.045g， 38％收率 )， 是米色固体。

    [1574] 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.72-1.03(m ， 12H)1.65(s ， 2H)1.79-2.19(m ， 11H)3.52(s ， 6H)3.58-3.67(m ， 2H)3.75-3.86(m ， 2H)3.95-4.09(m ， 2H)4.43(dd， J ＝ 7.92， 4.88Hz， 2H)5.08-5.25(m， 2H)6.19(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.06(d， J＝ 8.89Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 7.16Hz， 4H)7.31(dd， J ＝ 8.29， 3.96Hz， 2H)7.51(dd， J ＝ 8.46， 4H)10.00(s， 2H).MS ESI(+)m/z@916.6(M+H)+. 1.52Hz，

    [1575] 实施例 87

    [1577] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [1578] 和

    [1579] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [1580] 实 施 例 29G 的 产 物 (0.045g， 0.084mmol)， (S)-2- 甲 氧 基 羰 基 氨 基 -3， 3- 二 甲 基 - 丁酸 (0.037g， 0.193mmol)， 4- 甲基吗啉 (0.037ml， 0.336mmol)， 1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (0.028g， 0.185mmol) 和 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙 烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (0.035g， 0.185mmol) 在 2mLDMF 中合并并且搅拌 2 小时。在 EtOAc 和 水之间分配反应混合物。有机层用盐水 3×20mL 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。在 4g

    [1576] Isco Gold 二氧化硅筒上用 1.5-8％ MeOH/ 二氯甲烷洗脱对粗制材料进行快速色谱分离。 第二反相 C-18 制备色谱， 用 9 ∶ 1 水 / 乙腈 -- ＞ 100％乙腈洗脱， 得到标题化合物 (29mg， 28％ ； 反式非对应异构体的混合物 )， 为淡棕褐色粉末。 1

    [1581] H NMR(TFA 盐 )(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 0.84-0.95(m ， 18H)1.21-1.46(m ， 4H)1.75-2.27(m， 8H)3.56(s， 6H)3.86(t， J ＝ 5.26Hz， 4H)4.22(dd， J ＝ 8.57， 4.45Hz， 2H)5.15-5.24(m， 2H)5.53(d， J ＝ 4.88Hz， 2H)6.30(dd， J ＝ 9.11， 4.34Hz， 2H)6.75-6.83(m， 2H)7.29(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)7.35(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)7.48(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.69(d， J＝ + 7.37Hz， 2H).MS(ESI+)m/z 879(M+H) .

    [1582] 实施例 88

    [1584] ([(2S， 5S)-1-(4- 甲氧苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1585] 和

    [1586] ([(2R， 5R)-1-(4- 甲氧苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1587] 用 4- 甲氧基苯胺代替 4- 叔丁基苯胺， 使用为合成实施例 34A、 34B、 34C、 34D 和 34E 描述的工序制备标题化合物。

    [1588] 1HNMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.85-0.90(m， 6H)， 0.90-0.95(m， 6H)， 1.60-1.66(m， 2H)， 1.81-2.04(m， 8H)， 2.08-2.19(m， 2H)， 3.52(s， 9H)， 3.57-3.66(m， 2H)， 3.77-3.85(m， 2H)， 4.02(t， 2H)， 4.39-4.46(m， 2H)， 5.12(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 6.18(d， J ＝ 9.0Hz， 2H)， 6.56(d， J ＝ 9.0Hz， 2H)， 7.09-7.15(m， 4H)， 7.28-7.34(m， 2H)， 7.46-7.52(m， 4H)， 9.97(s， 2H) ； MS m/z868.5(M+H)+.

    [1583] 实施例 89

    [1591] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基吡咯烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1592] 和

    [1593] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1- 苯基吡咯烷 -2- 基 ] 苯

    [1590] 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1594] 于 DMSO(1ml)， 向实施例 59B 中获得的反式非对应异构体 (8.5mg， 0.0107mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (4.67mg， 0.027mmol) 和 HATU(8.9mg， 0.023mmol) 中添加 Hunig 碱 (0.015ml， 0.085mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 1 小时。在水和乙酸乙 酯之间分配反应混合物， 有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱法 (C18)， 用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱提纯粗产物， 得到 5.0mg(53％ ) 的标题化合 物， 为反式非对应异构体的混合物。

    [1595] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 14.45(bs， 2H)， 7.97(s， 2H)， 7.66(m， 4H)， 7.38(m， 4H)， 7.31(d， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 6.92(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 6.43(m， 1H)， 6.28(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 5.37(m， 2H)， 5.09(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 4.09(t， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 3.81(m， 6H)， 3.53(s， 6H)， 2.40(m， 2H)， 2.08(m， 2H)， 2.02(m， 6H)， 1.85(m， 2H)， 0.85(m， 2H)， 0.80(m， 12H) ； MS(ESI)m/z 884(M+H)+.

    [1596] 实施例 90

    [1598] ([(2S， 5S)-1-( 联苯 -4- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1599] 和

    [1600] ([(2R， 5R)-1-( 联苯 -4- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1601] 溶于 THF(1ml) 和水 (0.3ml) 溶液的实施例 86C 的产物 (24.9mg， 0.027mmol) 在微 波管中与苯基硼酸 (6.90mg， 0.054mmol)， 磷酸三钾 (13.37mg， 0.063mmol) 和 1， 1′ - 双 ( 二 叔丁基膦基 ) 二茂铁二氯化钯 (1.42mg， 2.17 微摩 ) 合并。密封试管并且在室温下鼓泡氮 气 5 分钟。随后除去全部气体管线并且反应容器浸于 50℃油浴中加热 2.5 小时。试管的 内容物在乙酸乙酯 (5ml) 和盐水 (1ml) 之间分配。将有机相用盐水 (2×1ml) 洗涤， 然后用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。以下述方式洗脱 ： 5％ EtOAc- 己烷并且进行到 (75％ EtOAc- 己 烷 )+3％甲醇， 通过硅胶色谱法提纯粗产物而得到标题化合物， 为 ( 反式 ) 非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (18.6mg， 75％收率 )， 是米色固体。

    [1602] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.76-0.99(m， 12H)1.67(s， 2H)1.77-2.19(m， 11H)3.52(s， 6H)3.58-3.65(m， 2H)3.74-3.86(m， 2H)3.96-4.08(m， 2H)4.44(d， J ＝ 4.99Hz， 2H)5.25(s， 2H)6.35(d， J ＝ 8.02Hz， 2H)7.17(d， J ＝ 7.26Hz， 5H)7.24-7.34(m， 6H)7.45(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.52(d， J ＝ 7.81Hz， 4H)10.00(s， 2H).MS ESI(+)m/z@915.1(M+H)+， m/ z@972.3(M+CH3CN+NH4)+.

    [1597] 实施例 91

    [1605] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S， 5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [1606] 和

    [1607] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [1608] 实施例 91A

    [1609] (2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ (6， 6 ′ -(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双

    [1604] (1H- 苯并 [d] 咪唑 -6， 2- 二基 )) 二吡咯烷

    [1610] 氯化物使用实施例 28D-28J 的方法处理实施例 28C 和 4- 三氟甲基苯胺， 而得到标题化合 物， 为顺式和反式立体异构体的混合物。

    [1611] 实施例 91B

    [1612] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S， 5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [1613] 和

    [1614] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [1615] 在室温下实施例 91A 的产物 ( 顺反异构体的 1 ∶ 1 混合物 )， 0.018g， 0.027mmol)， HOBt(0.013g， 0.082mmol)， EDAC(0.016g， 0.082mmol) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲 基丁酸 (0.014g， 0.082mmol) 在 20mL 圆底烧瓶中合并并且溶于 1mL DMF， 添加 4- 甲基吗 啉 (0.015ml， 0.137mmol)， 在室温搅拌所得的透明的略棕色溶液 2 小时。通过 LC-MS 分析 反应混合物并且确定完成。用 50mL EtOAc 稀释反应混合物， 用 10％ NaHCO3 和 10％ NaCl 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤和在真空中除去溶剂， 留下标题化合物， 为浅棕色固体。在 Phenomenex Luna C8(2)5um 100 埃 AXIA 柱 (30mm×75mm) 上由制备 HPLC 提纯材料。以50ml/min 的流速， 使用乙腈 (A) 和 0.1 ％三氟乙酸 / 水 (B) 的梯度 (0-0.5min 10 ％ A， 0.5-7.0min 线性梯度 10-95％ A， 7.0-10.0min 95％ A， 10.0-12.0min 线性梯度 95-10％ A)。 收集产物级分并且在真空中蒸干， 留下标题化合物， 为棕褐色固体， (11mg， 44％ )， 是非对映 体的反式异构体的混合物。

    [1616] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ，DMSO-D6)d ppm0.67-0.94(m ， 12H)1.95(m ， 18H)3.79-3.89(m， 6H)4.10(s， 2H)5.19(s， 1H)5.64(s， 2H)6.45(s， 2H)7.28(s， 4H)7.47(s， 4H)7.69(s， 4H)， 12.1(b， 2H)ESI+(m/z) ： 900.6， ESI-(m/z) ： 898.8.

    [1617] 实施例 92

    [1619] ([(2S， 5S)-1-(4- 羟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1620] 和

    [1621] ([(2R， 5R)-1-(4- 羟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1622] 在 -78℃向实施例 88 的产物 (0.050g， 0.058mmol) 于 CH2Cl2(1ml) 的溶液中添加 1.0M 三溴化硼于 CH2Cl2 的溶液 (0.29ml， 0.29mmol)。在 -78 ℃搅拌所得的暗红色溶液 4 小时， 并且然后升温至室温并且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 在真空中浓缩。在 硅胶上使用 0-7.5％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (5.5mg， 12％ )， 为反式非对应异构体的混合物。

    [1623] 1HNMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.86-0.90(m ， 6H) ， 0.90-0.95(m ， 6H) ， 1.58-1.63(m， 2H)， 1.82-2.04(m， 8H)， 2.08-2.19(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.58-3.66(m， 2H)， 3.77-3.84(m， 2H)， 4.02(t， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 4.40-4.46(m， 2H)， 5.08(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 6.08(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.38(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.08-7.13(m， 4H)， 7.29-7.34(m， 2H)， + 7.45-7.51(m， 4H)， 8.27(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 9.96(s， 2H) ； MS m/z 854.4(M+H) .

    [1618] 实施例 93

    [1626] ({(2S， 5S)-1-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1627] 和

    [1628] ({(2R， 5R)-1-[4-( 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基

    [1625] 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [1629] 使用为合成实施例 34A、 34B、 34C、 34D 和 34E 描述的工序， 用 4- 异丙基苯胺代替 4- 叔丁基苯胺， 制备标题化合物， 为反式非对应异构体的混合物。

    [1630] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.85-0.90(m， J ＝ 5.8， 5.8Hz， 6H)， 0.90-0.96(m， 6H)， 1.02-1.06(m， 6H)， 1.60-1.65(m， 2H)， 1.81-2.04(m， 8H)， 2.08-2.19(m， 2H)， 2.56-2.65(m， 1H)， ， 3.52(s， 6H)， 3.58-3.66(m， 2H)， 3.76-3.85(m， 2H)， 4.02(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 4.40-4.45(m， 2H)， 5.14(d， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 6.15-6.20(m， 2H)， 6.79(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.09-7.16(m， 4H)， 7.29-7.34(m， 2H)， 7.47-7.52(m， 4H)， 9.97(s， 2H) ； MS m/z + 880.5(M+H) .

    [1631] 实施例 94

    [1633] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 - { 4 - [ ( 2 S ，5 S ) - 1 - ( 4 - 氟 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1634] 和

    [1635] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 - { 4 - [ ( 2 R ，5 R ) - 1 - ( 4 - 氟 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1636] 用 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3， 3- 二 甲 基 丁 酸 代 替 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲基丁酸， 实施例 45D 的产物 (28mg， 0.048mmol) 经受实施例 45E 中所述的条件， 而 得到标题化合物 (18mg， 41％ )， 为非对应异构体的混合物。

    [1637] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.86(s， 9H)， 0.87(s， 9H)， 1.70-1.81(m， 2H)， 1.94-2.25(m， 6H)， 2.34-2.44(m， 2H)， 3.55(s， 6H)， 3.72-3.95(m， 4H)， 4.19(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 5.09(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.35(d， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 6.26(dd， J ＝ 9.1， 4.4Hz， 2H)， 6.81(t， J ＝ 8.9Hz， 2H)， 7.29(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.37(d， J ＝ 7.2Hz， 4H)， 7.68(dd， J＝ + 7.8， 5.4Hz， 4H)， 7.97(s， 2H)， 14.46(br s， 2H) ； MS m/z 930.8(M+H) .

    [1632] 实施例 95

    [1640] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1641] 和

    [1642] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1643] 实施例 95A

    [1644] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1645] 和

    [1646] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [1647] 实施例 68C 的产物 (1.27g， 1.568mmol) 被溶解在二氯甲烷 (12ml) 中。将混合物 冷却至 0℃， 慢慢地添加三氟乙酸 (8ml， 104mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌 1 小时。 蒸发溶剂， 并且在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 10％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物。标 题化合物以 2 个立体异构体中的第一个的形式洗脱并且以反式非对应异构体的混合物的 形式获得 (510mg， 53％ )。

    [1648] 实施例 95B

    [1649] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1650] 和

    [1651] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1652] 在 DMF(10ml) 中合并实施例 95A 的产物 (150mg， 0.246mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基 氨基 )-3- 甲基丁酸 (86mg， 0.492mmol)， 4- 甲基吗啉 (0.216ml， 1.968mmol)， N1-(( 乙基亚

    [1639] 氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (104mg， 0.541mmol) 和 1H- 苯并 [d] [1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (83mg， 0.541mmol)。在室温搅拌该混合物 2 小时。在乙酸乙酯 和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、 盐水 ( 两次 ) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 4％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得 到标题化合物 (78mg， 34％ )， 为固体。

    [1653] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.35-0.41(m， 2H)0.65-0.72(m， 2H)0.81-0.92(m， 12H)1.58-1.64(m， 1H)1.66-1.72(m， 2H)1.86-2.03(m， 6H)2.07-2.17(m， 4H)2.24-2.30(m， 2H)3.53(s， 6H)3.74-3.82(m， 4H)4.04(t， J ＝ 7.86Hz， 2H)5.06(dd， J ＝ 6.72， 2.93Hz， 2H)5.14-5.26(m， 2H)6.19(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.64(d， J ＝ 8.24Hz， 2H)7.10-7.30(m， 6H)7.34-7.69(m， 6H)11.64-12.11(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 924.8(M+H)+.

    [1654] 实施例 96

    [1656] ([(2R， 5R)-1-(4- 环丙基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1657] 顺序地使用实施例 34A、 34B、 34C、 66D 和 66E 的方法处理实施例 38A 和 4- 环丙基 苯胺， 而得到标题化合物 (62mg)。 1

    [1658] HNMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ 0.36-0.46(m ， 2H)0.63-0.77(m ， 2H)0.87(d ， J ＝ 6.61Hz ， 6H)0.92(d ，J ＝ 6.72Hz ， 6H)1.52-2.46(m ， 15H)3.52(s ， 6H)3.57-3.66(m ， 2H)3.75-3.85(m， 2H)4.02(t， J ＝ 8.46Hz， 2H)4.42(dd， J ＝ 8.02， 4.88Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)6.14(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.65(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)7.10(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.30(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.48(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.97(s， 2H).MS(APCI)m/z 878(M+H)+.

    [1655] 实施例 97

    [1661] {(2S)-1-[(2S， 4S)-2-{5-[(2S， 5S)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S， 4S)-4- 羟 基 -1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 }-4- 羟基吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 }

    [1660] 氨基甲酸甲酯

    [1662] 和

    [1663] {(2S)-1-[(2S， 4S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S， 4S)-4- 羟 基 -1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 }-4- 羟基吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1664] 实施例 97A

    [1666] (2S， 4S)-1-( 叔丁氧羰基 )-4-( 叔丁基二甲基甲硅烷氧基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸

    [1667] 在环境温度在二氯甲烷 (106ml) 和二甲基甲酰胺 (22ml) 中合并 (2S， 4S)-1-( 叔 丁氧羰基 )-4- 羟基吡咯烷 -2- 甲酸 (5.31g， 22.96mmol) 和咪唑 (7.82g， 115mmol)， 按份添 加叔丁基氯二甲基甲硅烷 (7.61g， 50.5mmol) 来处理。搅拌该混合物 18 小时， 然后用水稀 释并且萃取到乙酸乙酯中并且浓缩， 得到标题化合物。

    [1668] 实施例 97B

    [1669] 用实施例 97A 代替步骤 29E 中的 S-Boc- 脯氨酸如实施例 29E、 29F、 29G 和 29H 处 理实施例 29D 的产物 (0.906g， 2.62mmol) 而得到标题化合物 (0.012g， 13％ )。

    [1670] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.69-0.85(m， 12H)1.27-1.39(m， 1H)1.53(dt， J ＝ 21.31， 6.64Hz， 1H)1.71(s， 4H)1.80-1.90(m， 2H)2.02(d， J ＝ 7.70Hz， 2H)2.54-2.62(m， 2H)3.53(s， 6H)3.68(t， J ＝ 10.63Hz， 2H)3.93-4.00(m， 2H)4.39(s， 2H)5.13(s， 2H)5.38(s， 2H)6.19-6.38(m， 4H)6.74(d， J ＝ 2.60Hz， 2H)7.08(s， 2H)7.21-7.36(m， 4H)7.40-7.51(m， 2H)12.21-12.38(m， 2H) ； MS TFA+m/z882.5(M+H)+.

    [1665] 实施例 98

    [1673] ({(2R， 5R)-1-[4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基 甲酸二甲酯

    [1674] 实施例 98A

    [1675] 4-(4-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 ) 吗啉

    [1676] 使用 NMP 为溶剂， 使用描述于实施例 1D 中的方法处理实施例 38A 的产物和 4- 吗 啉代苯胺， 得到标题化合物。MS(ESI)m/z 475(M+H)+。

    [1677] 实施例 98B

    [1672] 4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4- 吗啉代苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [1679] 在 50mL 耐压瓶中将实施例 98A 的产物于四氢呋喃 (20ml) 添加到 Ra-Ni( 水湿的， A-7000， 0.8g， 12.63mmol)， 并且在 30psi 的氢气下在环境温度搅拌 2 小时。使混合物通过 尼龙膜过滤并且浓缩， 得到标题化合物 (0.31g， 44％ )。MS(DCI)m/z415(M+H)+。

    [1680] 实施例 98C

    [1681] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 吗啉代苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1682] 顺序地使用实施例 55F、 55G 和 26J( 借助于 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3， 3- 二甲 基丁酸 ) 的方法处理实施例 98B 的产物， 得到标题化合物 (0.13g)。 1

    [1683] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 0.93(d ，J ＝ 20.5 ， 17H) ， 1.92-1.79(m ， 4H) ， 2.05-1.93(m， 3H)， 2.21-2.08(m， 2H)， 2.43(t， J ＝ 6.1， 3H)， 2.84-2.75(m， 4H)， 3.54(s， 6H)， 3.68-3.58(m， 6H)， 3.83-3.70(m， 2H)， 4.20(d， J ＝ 8.9， 2H)， 4.43(dd， J ＝ 7.9， 5.3， 2H)， 5.12(d， J ＝ 6.3， 2H)， 6.17(d， J ＝ 9.1， 2H)， 6.60(d， J ＝ 9.1， 2H)， 7.07(d， J ＝ 1 8.8， 2H)， 7.11(d， J ＝ 8.5， 4H)， 7.48(d， J ＝ 8.5， 4H)， 9.98(s， 2H). 杂 质 H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ1.63(d， J ＝ 5.6， 2H)， 3.17(d， J ＝ 5.3， 3H)， 4.09(q， J ＝ 5.3， 1H).MS(ESI)m/z + 952(M+H ).

    [1684] 实施例 99

    [1686] ([(2S， 5S)-1-{4-[6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1687] 和

    [1688] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1689] 实施例 99A

    [1690] 5-(4-(2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 )-N， N- 二甲基吡啶 -2- 胺

    [1691] 实 施 例 86A 的 产 物 (25.7mg， 0.055mmol) 在 微 波 管 中 与 6-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基硼酸 (17.49mg， 0.105mmol)、 磷酸三钾 (24.70mg， 0.116mol) 和 1， 1′ - 双 ( 二叔 丁基膦基 ) 二茂铁二氯化钯 (2.504mg， 3.84 微摩 ) 合并。密封试管并且经由注射器添加 THF(2ml) 和水 (0.6ml) 的溶剂混合物。 在室温下用氮气鼓泡反应混合物 3 分钟， 在此时间期 间溶液变黑色。色谱分析表明反应完成。微波管的内容物在盐水 (3ml) 和乙酸乙酯 (3ml)

    [1685] 之间分配。排水并且有机相用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。从 2 直至 20％乙酸乙酯 / 己烷 在硅胶上通过色谱法提纯粗产物， 而得到标题化合物 (26.8mg， 96％收率 )， 为橙色固体， 是 + 立体异构体的混合物。MS ESI(+)m/z@510.4(M+H) 。

    [1692] 实施例 99B

    [1693] 4， 4′ -(1-(4-(6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯 胺

    [1694] 在圆底烧瓶中将实施例 99A 的产物 (26.8mg， 0.053mmol) 溶解在 THF(526 微升 ) 中， 向其中随后添加乙醇 (526 微升 )， 得到黄色沉淀物。向该悬浮液中添加氧化铂 (IV) (3.16mg， 0.014mmol)。烧瓶用隔板覆盖并且内容物真空脱气三次。通过气球引入氢气并且 使混合物在室温下搅拌 2.5 小时。经由砂和硅藻土插塞， 真空过滤反应混合物， 将其用 THF 和甲醇冲洗直到滤液是 u.v.(-)。在真空中浓缩该滤液， 以定量收率得到标题化合物， 为白 + 色固体， 是立体异构体的混合物。MS ESI(+)， m/z@450.7(M+H) 。

    [1695] 实施例 99C

    [1696] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(1-(4-(6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲 酸酯

    [1697] 如 实 施 例 1F 所 述， 略 微 改 动， 实 施 例 99B 的 产 物 (23.83mg， 0.053mmol) 与 (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (27.8mg， 0.129mmol) 反应。 通过在乙酸乙酯 (10ml) 和水 (3ml) 之间分配反应混合物回收粗产物。 将有机相用水 (3×3ml) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。 在硅胶上使用 2-100％乙酸乙酯 / 己烷的溶剂梯度色谱分离， 得到标题化合 物 (32.6mg， 73％收率 )， 为米色固体， 是立体异构体的混合物。

    [1698] 实施例 99D

    [1699] (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -(1-(4-(6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [1700] 如实施例 1G 所述， 实施例 99C 的产物 (32.6mg， 0.039mmol) 与三氟乙酸 (0.071ml， 0.927mmol) 反应， 而得到标题化合物 (22.5mg， 90％收率 )， 为米色固体， 是立体异构体的混 合物。

    [1701] 实施例 99E

    [1702] ([(2S， 5S)-1-{4-[6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1703] 和

    [1704] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1705] 如实施例 86C 所述， 实施例 99D 的产物 (22.5mg， 0.035mmol) 与 (S)-2-( 甲氧基 羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (19.41mg， 0.111mmol) 反应。在硅胶上色谱分离 (10％乙酸乙酯 /90％己烷至 100％乙酸乙酯 /4％甲醇 )， 得到标题化合物 (14.5mg， 43.3％收率 )， 为橙黄色 固体， 静置时颜色稍微变深， 是反式非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物。1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.77-0.99(m， 12H)1.67(s， 2H)1.76-2.24(m， 11H)2.98(s， 6H)3.52(s， 6H)3.58-3.65(m， 2H)3.76-3.90(m， J ＝ 9.54Hz， 2H)3.95-4.11(m， 2H)4.36-4.47(m ， 2H)5.19-5.27(m ， 2H)6.30(s ， 2H)6.58(d ， J ＝ 9.00Hz ， 1H)7.17(t ， J ＝ 8.08Hz ， 4H)7.30(d ， J ＝ 8.02Hz ， 3H)7.52(d ， J ＝ 7.37Hz ， 4H)7.57-7.63(m ， 1H)7.63-7.68(m ， 1H)7.91(s ， 1H)8.18-8.22(m ， 1H)10.00(s ， 2H).MS ESI(+)m/ z@959.4(M+H)+.

    [1707] 实施例 100

    [1709] ({(2R， 5R)-1-[4-( 甲磺酰 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲 酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 二甲酯

    [1710] 顺 序 地 使 用 实 施 例 98A、 98B、 55F、 55G 和 26J( 借 助 于 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3， 3- 二甲基丁酸 ； 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理实施例 38A 和 4-( 甲磺酰 ) 苯 胺， 而得到标题化合物 (55mg)。 1

    [1711] HNMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.96(d， J ＝ 5.1， 18H)， 1.24(s， 1H)， 1.69(d， J ＝ 5.7， 2H)， 2.04-1.74(m， 7H)， 2.22-2.07(m， 2H)， 2.98(s， 3H)， 3.54(s， 6H)， 3.70-3.58(m， 2H)， 3.83-3.70(m， 2H)， 4.20(d， J ＝ 8.9， 2H)， 4.43(dd， J ＝ 7.8， 5.4， 2H)， 5.32(d， J ＝ 6.1， 2H)， 6.39(d， J ＝ 9.0， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.8， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.6， 4H)， 7.43(d， J ＝ 9.0， 2H)， + + 7.53(d， J ＝ 8.6， 4H)， 10.03(s， 2H).MS(ESI)m/z966(M+Na) ， 943(M-H) .

    [1708] 实施例 101

    [1714] ([(2S， 5S)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1715] 和

    [1716] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1713] 顺序地使用实施例 99A、 99B、 1F、 1G 和 86C 的方法处理实施例 86A 和 4-(5-(4， 4， 5，5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉， 而得到标题化合物， 为反式 非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物。

    [1718] 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.78-1.00(m ， 12H)1.67(s ， 2H)1.75-2.20(m ， 11H)3.36-3.41(m ， 4H)3.52(s ， 6H)3.57-3.65(m ， 2H)3.65-3.72(m ， 4H)3.79(s， 2H)4.02(s， 2H)4.36-4.48(m， 2H)5.24(s， 2H)6.32(d， J ＝ 7.70Hz， 2H)6.78(d， J ＝ 9.00Hz ， 1H)7.12-7.18(m ， 4H)7.21(d ， J ＝ 8.78Hz ， 2H)7.31(d ， J ＝ 8.35Hz ， 2H)7.52(d， J ＝ 7.48Hz， 4H)7.63-7.69(m， 1H)8.22-8.27(m， 1H)10.00(s， 2H).MS ESI(+)m/ z@1000.6(M+H)+.

    [1719] 实施例 102

    [1721] ({(2S， 5S)-1-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 二甲酯

    [1722] 和

    [1723] ({(2R， 5R)-1-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 二甲酯

    [1724] 顺序地使用实施例 99A、 99B、 1F、 1G 和 86C 的方法处理实施例 86A 和吡啶 -3- 基硼 酸， 而得到标题化合物， 为反式非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (35.8mg)。

    [1725] 1H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.71-1.05(m， 11H)1.68(s， 2H)1.87(s， 8H)2.06-2.21(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.56-3.67(m ， 2H)3.80(s ， 2H)4.02(d ， J ＝ 1.73Hz ， 2H)4.43(dd ， J ＝ 7.97 ， 4.93Hz ， 2H)5.26(d ， J ＝ 6.29Hz ， 2H)6.37(d ， J ＝ 7.92Hz ， 2H)7.17(dd， J ＝ 8.57， 1.95Hz， 4H)7.28-7.36(m， 5H)7.52(d， J ＝ 7.81Hz， 4H)7.82-7.87(m， 1H)8.36(dd， J ＝ 4.72， 1.36Hz， 1H)8.69(s， 1H)10.00(s， 2H).MS ESI(+)m/z@915.6(M+H)+

    [1720] 实施例 103 [(2S， 3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S， 5S)-1-(4- 叔196丁基苯102333772 A CN 102333786说明书186/358 页基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-O- 甲 基 -D- 苏 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 咪 唑 -5- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲氧基 -1- 氧 代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [1729] 和

    [1730] [(2S， 3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-O- 甲 基 -D- 苏 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 咪 唑 -5- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲氧基 -1- 氧 代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [1731] 实 施 例 201A 的 产 物 (0.122g， 0.639mmol) 和 HOBt(0.098g， 0.639mmol) 被 合 并并且溶于 2mL DMF， 然后在冰浴中在 0-5 ℃之间冷却。向该溶液中添加 EDAC(0.123g， 0.639mmol)， 随后添加 4- 甲基吗啉 (0.211ml， 1.917mmol) 并且搅拌该混合物 5 分钟， 然后 滴加实施例 42F 的产物 (0.2g， 0.320mmol) 于 DMF(2ml) 的混合物， DMF 洗涤 (1ml)。用另外 的 4- 甲基吗啉 (0.1ml， 0.96mmol) 调节溶液的 pH 值并且在冰浴中搅拌该混合物总共 90 分 钟。在 90 分钟通过 LC-MS 分析反应混合物并且确定反应完成。用 100mL EtOAc 稀释反应 混合物并且用 25mL 水洗涤。分离各层并且用另外的 100mL EtOAc 萃取水层。合并的有机 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中除去溶剂， 萃取物用 10％ NaHCO3 和 10％ NaCl 洗涤， 留下紫色油。该油被溶解在 10mL CH2Cl2 中并且施加到 12g 硅胶柱。在 25 分钟内， 该柱用 CH2Cl2/MeOH(99/1 至 95/5) 的梯度洗脱。分离标题化合物， 为浅黄色固体， 60mg， 19％。

    [1732] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6)d ppm 0.86(m ， 2H)1.00-1.18(m ， 15H)1.27(m ， 2H)1.70(m， s H)1.99(m， 2H)2.15(m， 4H)3.18(d， J ＝ 10.08Hz， 6H)3.54(s， 6H)3.81(m， 4H)4.27(m ， 2H)5.06(m ， 2H)5.21(d ， 2H)6.21(d ， 2H)6.94(d ， 2H)7.17(d ， 2H)7.29(d ， 2H)7.38(d， J ＝ 1.73Hz， 2H)7.51(d， 2H)7.62(d， J ＝ 8.02Hz， 2H)11.68(s， 2H)， 12.01(m， 2H) ； ESI+ ： 972.6

    [1733] 实施例 105

    [1735] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1736] 和

    [1737] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯

    [1734] 烷 -2- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1738] 实施例 105A

    [1739] 1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4-(( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [1740] 向 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 微 波 管 (M 号， 5ml) 中 添 加 实 施 例 42C 的 产 物 (340mg， 0.662mmol)， 双 ( 三苯膦 ) 二氯化钯 (II)(18.60mg， 0.026mmol)， THF(2ml) 和三乙胺 (2ml)。 在室温下搅拌 5 分钟， 然后添加碘化铜 (I)(2.52mg， 0.013mmol)， 搅拌黄色混合物 2 分钟， 然后鼓入氮气 15 分钟。添加三甲基甲硅烷基乙炔 (0.374ml， 2.65mmol)， 用铝钳口瓶盖密 封试管， 在油浴中在 70℃加热 20 小时。冷却反应至室温， 添加新鲜的双 ( 三苯膦 ) 二氯化 钯 (II)(18.60mg， 0.026mmol) 和碘化铜 (I)(2.52mg， 0.013mmol)， 添加另外的三甲基甲硅 烷基乙炔 (0.374ml， 2.65mmol)， 在 80℃继续加热 24 小时。冷却反应至室温， 用 Et2O(50ml) 稀释， 用 H2O(2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发 浓缩至淡棕褐色泡沫 (470mg)。通过快速色谱法 ( 硅胶， 2.5 厘米 ×10 厘米， 2％ Et2O/ 己 烷 ) 提纯， 得到标题产物， 为黄色泡沫 (324mg， 89％ )， 是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/ + z 548(M+H) 。

    [1741] 实施例 105B

    [1742] 1-(4- 叔丁基苯基 )-2， 5- 双 (4- 乙炔基苯基 ) 吡咯烷

    [1743] 在氮气下将实施例 105A 的产物 (322mg， 0.588mmol) 溶解在无水 THF(5ml) 中， 添 加 1M TBAF/THF(1.322ml， 1.322mmol)， 并且在 25℃搅拌 30 分钟。添加后反应立刻颜色变 深并且在整个反应中保持棕色颜色。通过旋转蒸发除去溶剂， 将残余物溶解在 Et2O(50ml) 中， 用 H2O(2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓 缩至淡棕褐色泡沫 (289mg)。通过快速色谱法 ( 硅胶， 3.8 厘米 ×14 厘米， 20％ CH2Cl2/ 己 烷 ) 提纯至标题化合物， 为浅黄色泡沫 (176mg， 74％ )， 是立体异构体的混合物。MS(ESI+) + m/z 404(M+H) 。

    [1744] 实施例 105C

    [1745] (S)-3， 3′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1-(4， 1- 亚苯 基 )) 双 (1-(N-Boc-(S)- 吡咯烷 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 酮

    [1746] 在火焰 - 干燥的 10-mL 圆底烧瓶中， 在氮气下将实施例 105B 的产物 (94.3mg， 0.234mmol) 溶解在无水 THF(2ml) 中并且冷却至 -78 ℃， 通过气密注射器慢慢地以滴加方 式添加 1.6M n-BuLi/ 己烷 (0.365ml， 0.584mmol)， 并且在 -78 ℃搅拌黄绿色溶液 1 小时。 在单独的用氮气吹扫的火焰 - 干燥的 10-mL 圆底烧瓶中， 制备 N-( 叔丁氧羰基 )-L- 脯氨 酸 N ′ - 甲氧基 -N ′ - 甲基酰胺 (166mg， 0.631mmol) 于无水 THF(1ml) 的溶液， 并且冷却 至 -78℃。通过装备有 16G 针的气密注射器将双阴离子混合物滴加到 Weinreb 酰胺溶液并 且在 -78℃搅拌 30 分钟， 用冰 - 水浴替代干冰 - 丙酮浴， 并且在 0℃搅拌 1 小时。除去冷 却浴并且在室温下搅拌 1 小时， 混浊的黄色混合物变为暗黄色溶液。用饱和 NH4Cl 水溶液 (10ml) 猝灭反应， 用 Et2O(2×25ml) 萃取， 用 H2O(2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤合并的醚萃 取物， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至黄色油 (214mg)。通过快速色 谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 5％至 7％ EtOAc/CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到 标题化合物， 为黄色固体 (77mg， 41％ )， 是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z 798(M+H)+，1595(2M+H)+。

    [1747] 实施例 105D

    [1748] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(3， 3′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 吡唑 -5， 3- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1749] 在氮气下将实施例 105C 的产物 (75mg， 0.094mmol) 溶解在无水 EtOH(1ml) 中， 添 加肼水合物 (0.023ml， 0.235mmol)， 并且在室温下搅拌黄色溶液 1 小时。 通过旋转蒸发除去 溶剂， 用甲苯 (2×5ml) 使黄色油共沸， 再溶在 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷中， 浓缩， 并且在真空中 干燥浅黄色固体。 通过快速色谱法 ( 硅胶， 2.5 厘米 ×15 厘米， 4％ MeOH/CH2Cl2) 提纯， 得到 标题化合物， 为白色固体 (59mg， 76％ )， 是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z 826(M+H)+， 848(M+Na)+。

    [1750] 实施例 105E

    [1751] (S)-3， 3′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (5-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 吡唑

    [1752] 在氮气下将实施例 105D 的产物 (57.5mg， 0.070mmol) 溶解在无水 CH2Cl2(2ml) 中， 添加 TFA(1ml， 12.98mmol)， 并且在 25℃搅拌 30 分钟。通过旋转蒸发除去溶剂， 在 1 ∶ 5v/ 浓缩至黄色残余物， 并且在真空中干燥 (83mg)。 在氮气下 TFA v CH2Cl2/ 己烷中吸收残余物， 盐被溶解在无水 MeOH(7mL) 中， 用预洗涤的 (H2O 和 MeOH) 和干燥 Amberlite IRA-400(OH) 树脂 (750mg， 基于～ 1.4mequiv/g 干燥树脂， ～ 15equivs 的 OH-) 处理， 并且在 25℃搅拌 2 小时。在 Büchner 漏斗中真空过滤并且用 MeOH 充分洗涤树脂。通过旋转蒸发浓缩滤液， 残 余物在 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷中吸收， 并且在真空中浓缩而得到标题化合物， 为浅黄色固体 + (41mg， 94％ )， 是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z 626(M+H) ， 1251(2M+H)+。

    [1753] 实施例 105F

    [1754] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1755] 和

    [1756] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1757] 在 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 的 10-mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 实 施 例 105E 的 产 物 (39.7mg， 0.063mmol) 溶解在无水 DMF(1ml) 中， 冷却至 0 ℃。顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨 基 )-3- 甲基丁酸 (23.89mg， 0.136mmol)， HOBt 水合物 (21.37mg， 0.140mmol)， EDAC(27.3mg， 0.140mmol)， 和 N- 甲基吗啉 (0.021ml， 0.190mmol)。 移去冷却浴， 在 25℃搅拌暗黄色溶液 1 小时。 用 EtOAc(50ml) 稀释反应， 用 H2O(3×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有 机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至淡桃色固体 (63mg)。将粗制材料溶解在 CH2Cl2 中， 通过快 速色谱法 ( 硅胶， 2.5 厘米 ×10 厘米， 5％ MeOH/CH2Cl2) 提纯， 得到 1 ∶ 1.25 反∶顺产物混 合物 (34mg， 94％纯度 )。将残余物溶解在 1 ∶ 1v/v DMSO/MeOH(2ml) 中， 用以 20mL/min 的90 ∶ 100.1％ TFA 于 H2O/AcCN 至 100％ AcCN 的 30 分钟梯度洗脱， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak 筒的 40mm Module) 提纯。包含 反式非对应异构体的混合物的级分通过旋转蒸发浓缩， 残余物在 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷中 吸收， 蒸发 (5 次 )， 在真空中干燥， 得到标题化合物， 为米色固体 (12mg， 16％ )。 1

    [1758] H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm0.76-0.94(m ， 12H) ， 1.10(s ， 9H) ， 1.13-1.31(m， 3H)， 1.71(d， J ＝ 5.42Hz， 2H)， 1.82-2.17(m， 9H)， 3.53(s， 6H)， 3.70-3.85(m， 4H)， 4.05(t， J ＝ 8.08Hz， 2H)， 5.09-5.19(m， 2H)， 5.26(d， J ＝ 5.96Hz， 2H)， 6.22(d， J＝ 8.78Hz， 2H)， 6.39(d， J ＝ 1.30Hz， 2H)， 6.94(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)， 7.20-7.31(m， 6H)， 7.62(d， + J ＝ 7.92Hz， 4H) ； MS(ESI+)m/z 940(M+H) .

    [1759] 实施例 106

    [1761] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 吡 唑 -5- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1762] 由制备 HPLC 分离实施例 105F 获得标题化合物 ( 顺式 )， 为黄色固体 (16mg， 21％ )。 1

    [1763] H NMR(TFA 盐 )(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.77-0.93(m ， 12H) ， 1.14(s ， 9H) ， 1.17-1.31(m ， 2H) ， 1.80-2.18(m ， 11H) ， 3.35(d ， J ＝ 8.02Hz ， 1H) ， 3.54(s ， 6H) ， 3.72-3.85(m， 4H)， 4.06(t， J ＝ 8.29Hz， 2H)， 4.71-4.79(m， 2H)， 5.13-5.20(m， 2H)， 6.35(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 6.43(s， 2H)， 7.03(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.28(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 7.55(d， + J ＝ 8.24Hz， 4H)， 7.71(d， J ＝ 7.59Hz， 4H) ； MS(ESI+)m/z 940(M+H) .

    [1760] 实施例 107

    [1766] {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 吡唑 -3- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1765] 在 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 的 5-mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 实 施 例 105E 的 产 物 (5.1mg，8.15μmol) 溶解在无水 DMF(400 微升 ) 中， 冷却至 0℃。 顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨 基 )-3- 甲基丁酸 (3.07mg， 0.018mmol)， HOBt 水合物 (2.75mg， 0.018mmol)， EDAC(3.51mg， 0.018mmol)， 和 N- 甲基吗啉 (2.69 微升， 0.024mmol)。移去冷却浴， 在 25℃搅拌暗黄色溶 液 18 小时。在 EtOAc(50ml) 中稀释反应物， 用 H2O(2×10ml) 和盐水 (10ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机物， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至黄色固体 (9.6mg)。溶于 1 ∶ 1v/v MeOH/ DMSO(1.5ml)， 用 以 20mL/min 的 90 ∶ 100.1 ％ TFA 于 H2O/AcCN 至 100 ％ AcCN 的 30 分 钟 梯度洗脱， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak 筒的 40mmModule) 提纯。通过旋转蒸发浓缩纯级分， 与甲苯 (25ml) 共沸， 在 1 ∶ 5v/ vCH2Cl2/ 己烷中吸收残余物， 蒸发 (3 次 )， 然后在真空中干燥， 得到标题化合物， 为灰白色固 体 (2.5mg， 25％ )。 1

    [1768] H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.76-0.92(m ， 12H) ， 1.27(s ， 9H) ， 1.80-2.15(m， 10H)， 3.53(s， 6H)， 3.69-3.84(m， 4H)， 4.05(t， J ＝ 8.24Hz， 2H)， 5.08-5.16(m， 2H)， 6.39(s， 2H)， 6.53(s， 2H)， 7.06(dd， J ＝ 8.29， 2.87Hz， 6H)， 7.26(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， + 7.37(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.44-7.55(m， 4H)， 12.92(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z936(M+H) .

    [1769] 实施例 108

    [1771] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2S， 5R)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [1772] 和

    [1770] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2R， 5S)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [1774] 实施例 108A

    [1775] 4-(5-(4-(2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉

    [1776] 在用氮气吹扫和用橡胶隔板密封的微波试管 (L 号， 20ml) 中， 将实施例 86A 的产 物 (160mg， 0.342mmol) 和 4-[5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 吗啉 (153mg， 0.512mmol) 溶解在 THF(6ml) 中， 添加磷酸钾 (176mg， 0.803mmol) 于水 (2ml) 的溶液， 用氮气鼓泡反应溶液 5 分钟。添加 1， 1′ - 双 ( 二叔丁基膦基 ) 二茂 铁二氯化钯 (12.02mg， 0.018mmol)， 在 25℃搅拌 15 分钟。在这个过程期间， 反应迅速地颜 色变深至棕色。用 EtOAc(50ml) 稀释反应物， 用盐水 (10ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机 相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶解在 CH2Cl2 中， 通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech

    [1773] Extract-Clean 10g 柱， 20％ EtOAc/CH2Cl2) 提纯， 得到固体状标题化合物 (176mg， 93％ )， 为立体异构体的混合物。 1

    [1777] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.82-1.94(m ， 2H) ， 2.53-2.62(m ， 2H) ， 3.37-3.47(m， 4H)， 3.64-3.74(m， 4H)， 5.03(t， J ＝ 5.37Hz， 2H)， 6.40(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 6.82(d， J ＝ 9.00Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.69(dd， J ＝ 8.84， 2.55Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.78Hz， 4H)， 8.28(d， J ＝ 8.78Hz， 4H)， 8.29-8.31(m， 1H) ； MS(ESI+)m/z + 552(M+H) .

    [1778] 实施例 108B

    [1779] 4， 4′ -(1-(4-(6- 吗啉代吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [1780] 向 100-mL 圆底烧瓶中装入实施例 108A 的产物 (174.7mg， 0.317mmol)， 部分溶于 THF(12.50ml) 和无水 EtOH(2.50ml)， 低真空 (onhouse vacuum) 排空， 用氮气填充烧瓶， 然 后添加氧化铂 (IV)(14.38mg， 0.063mmol)， 低真空 (on house vacuum) 排空烧瓶， 用来自 气球的氢气填充， 重复排空 / 填充循环 3 次， 在氢气 (1 大气压 ) 下大力搅拌非匀质的反 应混合物。在 2 小时后， 向反应中装入另外的氧化铂 (IV)(14.38mg， 0.063mmol)， 继续在 25℃在氢气下大力搅拌。在 5 小时后， 添加另外的氧化铂 (IV)(14.38mg， 0.063mmol)。反 应混合物然后真空通过 Büchner 漏斗中的 Celite 545 床过滤， 过滤垫用 CHCl3(100ml) 和 热 CHCl3(2×50ml) 洗涤， 滤液通过旋转蒸发浓缩而得到标题化合物， 为黄色固体 (101mg， 65％ )， 是立体异构体的混合物。 1

    [1781] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 1.71-1.87(m ， 2H) ， 2.24-2.31(m ， 1H) ， 3.37-3.45(m， 4H)， 3.64-3.74(m， 4H)， 4.57(t， J ＝ 4.99Hz， 2H)， 4.95(s， 4H)， 6.42-6.53(m， 3H)， 6.57(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 6.76-6.89(m， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 7.26(d， J＝ 8.78Hz， 2H)， 7.68(dd， J ＝ 8.84， 2.44Hz， 1H)， 8.29(d， J ＝ 2.39Hz， 1H) ； MS(ESI+)m/z + 492(M+H) .

    [1782] 实施例 108C

    [1784] (2S)-1-(4-(5-(4- 氨 基 苯 基 )-1-(4-(6- 吗 啉 代 吡 啶 -3- 基 ) 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯基氨基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯

    [1785] 在 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 的 5-mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 实 施 例 108B 的 产 物 (70mg， 0.142mmol) 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (26.2mg， 0.150mmol) 溶解在无水 DMSO(1.5ml) 中， 添加 HATU(58.6mg， 0.150mmol) 和二异丙基乙胺 (0.050ml， 0.285mmol)， 在 25℃搅拌暗黄色溶液 15 分钟。用 MeOH(1.5ml) 稀释反应， 用 95 ∶ 50.1％ TFA 于 H2O/AcCN 至 25 ∶ 750.1％ TFA 于 H2O/AcCN 的 30 分钟梯度， 然后至 100％ AcCN 10 分钟以 20mL/min 洗脱， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HRC18 6μm 40×100mm Prep Pak 筒

    [1783] 的 40mm Module) 提纯。通过旋转蒸发 ( 水浴 35° ) 浓缩纯级分至小体积， 在 20％ iPrOH/ CHCl3(50ml) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (15ml) 之间分配， 分离各层， 用无水 MgSO4 干燥有机萃取 物， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩， 得到标题化合物， 为浅黄色固体 (48mg， 52％ )。1H NMR 显示该 材料是～ 3 ∶ 1 反∶顺混合物 ； MS(ESI+)m/z 649(M+H)+， 1297(2M+H)+。

    [1786] 实施例 108D

    [1787] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2S， 5R)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺 -ACD v12

    [1788] 和

    [1789] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2R， 5S)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺 ACD v12

    [1790] 在用氮气吹扫的烘干的 5-mL 圆底烧瓶中， 将实施例 108C 的 3 ∶ 1 反式 / 顺式混 合物 (44mg， 0.068mmol) 和实施例 37B 的产物 (20.31mg， 0.075mmol) 溶解在无水 DMSO(1ml) 中， 添加 HATU(29.2mg， 0.075mmol) 和二异丙基乙胺 (0.024ml， 0.136mmol)， 在 25℃搅拌黄 色溶液 30 分钟。用 MeOH(1ml) 稀释反应， 用 95 ∶ 50.1％ TFA 于 H2O/AcCN 至 25 ∶ 750.1％ TFA 于 H2O/AcCN 的 30 分 钟 梯 度， 然 后 至 100 ％ AcCN 10 分 钟 以 20mL/min 洗 脱， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HRC186μm 40×100mm Prep Pak 筒的 40mm Module) 提纯。较早洗脱的化合物 (18.8mg， 31％ ) 通过 1H NMR 确定为反式非对应异构体。 在后的洗脱峰的级分通过旋转蒸发 ( 水浴 35℃ ) 浓缩至小体积， 在 20％ iPrOH/CHCl3(50ml) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (15ml) 之间分配， 分离各层， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋 转蒸发浓缩， 得到 2 ∶ 3 反∶顺混合物， 为灰白色固体 (10mg)。混合物被溶解在 1 ∶ 1v/ v MeOH/DMSO(1.5ml) 中， 用 90 ∶ 1010mM NH4OAc ∶ MeOH 至 100％ MeOH 的梯度洗脱， 通过 RP-C18HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 埃 AXIA 柱 (30mm×75mm)) 提纯， 而得到标题 顺式化合物， 为淡米色固体 (2mg， 3％ )。 1

    [1791] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm0.85-0.98(m ， 12H) ， 1.77-2.06(m ， 7H) ， 2.09-2.21(m ， 1H) ， 2.36-2.45(m ， 1H) ， 3.37-3.42(m ， 4H) ， 3.51(s ， 3H) ， 3.53(s ， 3H) ， 3.59-3.70(m， 6H)， 3.75-3.86(m， 1H)， 3.95(t， J ＝ 8.13Hz， 1H)， 4.02(t， J ＝ 8.57Hz， 1H)， 4.44(dd， J ＝ 8.19， 4.72Hz， 1H)， 4.73(s， 2H)， 6.43(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 6.80(d， J＝ 8.89Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.29-7.38(m， 2H)， 7.44(dd， J ＝ 8.57， 2.71Hz， 4H)， 7.54-7.64(m， 4H)， 7.67(dd， J ＝ 8.89， 2.49Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 2.49Hz， 1H)， 10.04(s， 2H) ； + + + MS(ESI+)m/z 903(M+H) ， 920(M+NH4) ， 961(M+AcCN+NH4) .

    [1792] 实施例 109{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1795] 实施例 109A

    [1796] 2- 溴 -1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 乙酮

    [1797] 方法 A ：

    [1798] 向装备有磁性搅拌棒的烧瓶中和在 N2 的气氛下添加 4′ - 氯 -3′ - 硝基苯乙酮 (10.0g， 50.1mmol) 和 THF(100ml)。在 15 分钟内向这个搅拌的混合物中按份地添加苯基 三甲基三溴化铵 (19.78g， 52.6mmol)。然后， 在通过 LCMS 的每小时监控的情况下， 搅拌所 得的混合物。在 3 小时后， 然后过滤混合物并且所得的固体用 EtOAc 洗涤。然后浓缩有机 溶液， 添加 H2O 和 10 ％ NaHCO3 水溶液并且用 EtOAc(2×300ml) 洗涤。合并的有机层然后 用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。残余物材料然后通过结晶进行提纯 ( 将材料 溶解在 100mL EtOAc 中， 慢慢地添加己烷直到混浊 - 静置数小时 )， 得到 9.81g(70％ ) 的 1 2- 溴 -1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 乙酮， 为米色固体产物。 H NMR(500MHz， DMSO-D6)δppm 5.00(s， 2H)7.98(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)8.24(dd， J ＝ 8.54， 2.14Hz， 1H)8.61(d， J ＝ 1.98Hz， 1H)。

    [1799] 方法 B ：

    [1800] 在 500mL 圆底烧瓶中于苯 (75ml) 添加 1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 乙酮 (11.98g， 60mmol) 而得到白色悬浮液。在 5 分钟内滴加溴 (9.59g， 60.0mmol) 而得到深红色溶液。搅 拌 1 小时而得到黄色溶液， 将其在真空中浓缩至黄色固体。用 9 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯重结 晶而得到 2- 溴 -1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 乙酮， 为黄色针状物。

    [1801] 实施例 109B

    [1802] 1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮

    [1803] 将氯化锌 (II)(14.68g， 108mmol) 添加到甲苯 (81ml)， 然后添加二乙胺 (8.35ml， 81mmol) 和叔丁醇 (7.73ml， 81mmol)， 并且在室温搅拌所得的非均质的溶液约 2 小时。 然后， 在一次加料中， 将实施例 109A(15.0g， 53.9mmol) 和 4′ - 氯 -3′ - 硝基苯乙酮 (16.13g， 81mmol) 添加到溶液， 在室温搅拌所得的混合物 42 小时。然后用 5％硫酸水溶液 (500ml) 猝灭反应， 强力搅拌来诱发固体形成。真空过滤所得的固体， 然后依次用甲苯， 水， 和甲醇 洗涤。然后固体被添加到热乙酸乙酯溶液， 搅拌所得的非均质的溶液 30 分钟并且收集固 体， 在真空烘箱中干燥过夜而得到 16.6g(78％ ) 的标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ8.61(d， J ＝ 1.9Hz， 2H)， 8.27(dd， J ＝ 8.4， 1.9Hz， 2H)， 7.96(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 3.48(s， 4H)。

    [1804] 实施例 109C

    [1805] (1S， 4S)-1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [1806] 在环境温度在干燥烧瓶中在氮气下， (R)-(+)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯烷甲醇 (1.08g， 4.28mmol) 被溶解在 70ml 的 THF 中并且滴加硼酸三甲酯 (650uL， 5.54mmol)。搅拌 所得的溶液 1 小时。在冷浴中冷却溶液至～ 10℃并且在一定程度的鼓泡下滴加 N， N- 二乙 苯胺硼烷 (9.18ml， 51.6mmol)。在 15min 后， 将该溶液转移到滴液漏斗并且滴加到悬浮在200ml 的 THF 中的 1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮 ( 实施例 109B)(10.0g， 25.2mmol) 中， 冷却至～ 10℃。观察鼓泡。在添加后， 在环境温度搅拌混合物 4 小时。在冰 浴中冷却混合物和滴加 30mL MeOH 直到鼓泡停止， 然后在环境温度搅拌混合物 30 分钟。过 滤混合物而除去痕量的不溶性未反应的 SM。浓缩滤液， 倒入 1M HCl， 萃取到乙酸乙酯中， 用 硫酸钠干燥 ； 浓缩而得到标题化合物 (9.9g， 99％ )， 为黄色蜡状固体。手性 HPLC e.e. ＞ 1 99.9 ％ (RR 二 醇 是 不 可 检 测 的 )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.94(d， J ＝ 1.9Hz， 2H)， 7.69(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.60(dd， J ＝ 8.4， 1.9Hz， 2H)， 4.65(m， 2H)， 1.62(m， 4H)。

    [1807] 实施例 109D

    [1808] 用 4- 叔丁基苯胺代替步骤 113A 工序中的 4- 环己基苯胺， 如实施例 113A， 113B， 113C， 和 113D 处理实施例 109C 的产物而得到 0.212g(22％ ) 的标题化合物。

    [1809] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.74-0.92(m， 12H)1.07(s， 9H)1.69(d， J ＝ 4.01Hz， 2H)1.86-2.05(m， 6H)2.13-2.24(m， 4H)2.54(d， J ＝ 2.60Hz， 2H)3.51-3.56(m， 6H)3.81(s， 4H)4.05(t， J ＝ 8.13Hz， 2H)5.09-5.18(m， 2H)5.35(d， J ＝ 3.47Hz， 2H)6.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.86-6.96(m， 2H)7.07(t， J ＝ 7.81Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.26-7.32(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)11.98-12.08(m， 2H) ； MS TFA+m/z 889.

    [1810] 实施例 110

    [1812] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1813] 用己烷 / 甲醇 / 四氢呋喃 (3 ∶ 1 ∶ 1) 的混合物洗脱， 在 Chirapak IA 柱上通过 手性色谱提纯实施例 28K 的产物而得到标题化合物。

    [1814] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.78-0.91(m， 12H)1.07(s， 9H)1.64-1.73(m， 2H)1.89-2.00(m ， 6H)2.12-2.23(m ， 4H)3.14-3.24(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.76-3.85(m ， 4H)4.05(td ， J ＝ 8.38 ， 2.33Hz ， 2H)5.07-5.16(m ， 2H)5.30-5.39(m ， 2H)6.23(d ， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.90(ddd， J ＝ 8.95， 4.72， 4.55Hz， 2H)7.06(t， J ＝ 9.22Hz， 2H)7.17(s， 1H)7.23-7.31(m， 3H)7.37(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)12.02(d， J ＝ 23.42Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 888(M+H)+.

    [1811] 实施例 111

    [1817] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (3S)-2- 氮杂双环 [22.1] 庚烷 -3， 2- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1816] 实施例 111A

    [1820] (3S)-2-((S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酰基 )-2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷 -3- 甲酸

    [1821] 在 环 境 温 度 在 二 甲 基 甲 酰 胺 (40ml) 中 合 并 (3S)- 乙 基 2- 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 烷 -3- 甲 酸 酯 (1.25g， 7.39mmol)， (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (1.42g， 8.13mmol)， 二 异 丙 基 乙 胺 (6.45ml， 36.9mmol)， 和 HATU(2.95g， 7.76mmol)， 搅 拌 2 小 时。 溶液用水稀释， 过滤和干燥产物。在水 (15ml) 和乙醇 (15ml) 中吸收干燥的酯 (1.0g， 3.06mmol) 并且在环境温度用氢氧化钠 (0.5g， 12.5mmol) 处理 17 小时。将溶液用醚洗涤， 然后水性材料用浓 HCl 中和至 pH 7， 产物萃取到乙酸乙酯中， 用硫酸钠干燥， 浓缩而得到标 题化合物， 为蜡状固体。

    [1822] 实施例 111B

    [1823] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (3S)-2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -3， 2- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [1824] 在环境温度在二甲基甲酰胺 (2ml) 中合并实施例 37E 的产物 (0.05g， 0.13mmol)， 实 施 例 111A 的 产 物 (0.097g， 0.324mmol)， 二 异 丙 基 乙 胺 (0.113ml， 0.648mmol)， 和 HATU(0.104g， 0.272mmol)， 搅拌 3 小时。溶液被倒入盐水， 萃取到乙酸乙酯中， 浓缩， 用 0-6％甲醇 / 二氯甲烷洗脱， 通过 combi-flash 12g 二氧化硅柱提纯， 而得到固体状标题化 合物。

    [1825] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.91(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)0.98(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.11(s， 9H)1.32(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)1.36-1.46(m， 2H)1.59-1.74(m， 6H)1.76-1.84(m， 2H)1.90(td， J ＝ 13.88， 6.94Hz， 2H)2.01-2.09(m， 2H)2.40-2.47(m， 2H)2.60(d， J ＝ 1.19Hz， 2H)3.52(s， 6H)3.94(s， 2H)4.04-4.15(m， 2H)4.46(s， 2H)5.15(d， J ＝ 6.51Hz， 2H)6.17(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.13(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.22(d， J＝ 8.46Hz， 2H)7.49(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)9.95(s， 2H)

    [1819] 实施例 112

    [1828] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 )( 甲 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 甲基氨基甲酸甲酯

    [1829] 用 (S)-2-( 甲氧羰基 ( 甲基 ) 氨基 )-3- 甲基丁酸代替步骤 42G 中的 (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸， 如 实 施 例 42B-42G 处 理 实 施 例 126H 的 产 物， 而得到 0.07g(40％ ) 的标题化合物， 为白色固体。

    [1830] 1HNMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.76(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)0.83(d， J ＝ 6.51Hz， 6H)1.09(s， 9H)1.63-1.75(m， 2H)1.86-2.00(m， 4H)2.03-2.21(m， 6H)2.77(s， 6H)3.10-3.22(m ， 4H)3.63(s ， 6H)3.74-3.84(m ， 2H)4.98-5.07(m ， 2H)5.16-5.23(m ， 2H)6.21(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.88-6.96(m， 2H)7.15(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)7.22(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.36(d， J ＝ 1.52Hz， 2H)7.51(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.61(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)11.70(s， 2H) ； MS ESI+m/z 968.7(M+H)+ ； MSESI+m/z 968.7(M+H)+.

    [1827] 实施例 113

    [1833] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 环 己 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1834] 实施例 113A

    [1835] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 )-1-(4- 环己基苯基 ) 吡咯烷

    [1836] 实施例 109C 的产物 (2.0g， 4.99mmol) 和三乙胺 (1.51ml， 14.96mmol) 被溶解在二 氯甲烷 (50ml) 中， 在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯 (0.855ml， 10.97mmol)/ 二氯甲烷 (2ml)， 在环境温度搅拌所得的混合物 2 小时。溶液被浓缩至干燥， 溶于二甲基甲酰胺 (8ml)。添加 4- 环己基苯胺 (5.24g， 29.9mmol)， 在 65℃加热溶液 2 小时， 然后倒入 1M HCl， 萃取到二氯 甲烷中， 浓缩， 用 0-20％乙酸乙酯 / 己烷洗脱， 通过 combi-flash 80g 二氧化硅柱提纯， 而得 到 1.38g(51％ ) 的标题化合物。

    [1832] 实施例 113B

    [1839] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 环己基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 硝基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲 酸酯

    [1840] 在二氧六环 (18ml) 中合并实施例 113A 的产物 (1.29g， 2.39mmol)， (S)- 叔丁基 2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 甲酸酯 (1.53g， 7.16mmol)， 碳酸铯 (2.33g， 7.16mmol)， 4， 5- 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))-9， 9- 二甲基呫吨 (0.33g， 0.573mmol)， 和三 ( 二亚苄 基丙酮 ) 二钯 (0)(0.328g， 0.358mmol)， 使氮气鼓泡通过溶液 15 分钟， 然后烧瓶盖上回流冷 凝器， 在 100℃加热溶液 8 小时。在通过硅藻土过滤和浓缩后， 用 0-20％乙酸乙酯 / 二氯甲 烷洗脱， 通过 combi-flash 80g 二氧化硅柱提纯残余物， 而得到 1.71g(80％ ) 的标题化合 物。

    [1838] 实施例 113C

    [1843] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 环己基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氨基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲 酸酯

    [1844] 在环境温度实施例 113B 的产物 (1.71g， 1.91mmol) 被溶解在四氢呋喃 (10ml) 和 乙醇 (10ml) 中， 用氧化铂 (IV)(0.11g， 0.48mmol) 处理。排空烧瓶并且通向氢气气球， 搅拌 18 小时， 然后通过硅藻土过滤， 浓缩而得到标题化合物。

    [1845] 实施例 113D

    [1846] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 环 己 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1847] 使用实施例 28I， 28J， 和 28K 的方法处理实施例 113C， 得到标题化合物。

    [1848] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 6 - 0 . 9 1 ( m ， 12H)1.03-1.29(m， 6H)1.55-1.74(m ， 7H)1.84-2.06(m ， 6H)2.11-2.25(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.81(s ， 4H)4.02-4.13(m ， 2H)5.08-5.18(m ， 2H)5.32-5.38(m ， 2H)6.24(d ，J ＝ 8.57Hz ， 2H)6.68-6.77(m， 2H)7.06(t， J ＝ 7.54Hz， 2H)7.19(s， 1H)7.26-7.32(m， 3H)7.37(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)11.98-12.05(m， 2H) ； MS ESI+m/z914.5.

    [1842] 实施例 114

    [1851] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1852] 用 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯胺代替实施例 113A 的工序中的 4- 环己基苯胺和用 Raney 镍 / 四氢呋喃代替实施例 113C 的工序中的氧化铂 (IV)/ 四氢呋喃和乙醇， 如实施例 113A-113D 处理实施例 109C 的产物 (1.0g， 2.49mmol)， 而得到 0.028g(50％ ) 的固体状标题 化合物。

    [1853] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 7 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.65-1.72(m， 2H)1.85-2.04(m ， 8H)2.13(s ， 3H)2.15-2.23(m ， 4H)2.32(s ， 2H)2.77(s ， 6H)3.54(s ， 6H)3.82(d， J ＝ 4.66Hz， 4H)4.02-4.08(m， 2H)5.09-5.18(m， 2H)5.28-5.37(m， 2H)6.23(d， J ＝ 8.78Hz ， 2H)6.54(ddd ， J ＝ 9.00 ， 4.66 ， 4.55Hz ， 2H)7.02-7.08(m ， 2H)7.19(s ， 1H)7.26-7.31(m， 3H)7.36(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)12.01(s， 2H) ； MS ESI+m/z 556(M+H)+.

    [1850] 实施例 115

    [1856] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - { 6 - [ ( 2 R ，5 R ) - 1 - ( 1 ，3 - 苯 并 噻 唑 -2- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1857] 实施例 115A

    [1858] (2R， 5R)-1- 烯丙基 -2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [1859] 如 实 施 例 113A 处 理 实 施 例 109C 的 产 物 (5.0g， 12.46mmol) 和 烯 丙 胺 而 得 到 1.5g(39％ ) 的稠油状标题化合物。

    [1855] 实施例 115B

    [1861] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [1862] 实施例 115A 的产物 (2.0g， 4.74mmol) 溶于乙腈 (40ml) 和水 (4ml)， 用三 ( 三苯 膦 ) 氯化铑 (I)(0.219g， 0.237mmol) 处理。在 100℃加热混合物， 使氮气鼓泡通过溶液 3 小 时。在 5％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配混合物， 然后有机物被浓缩， 用二氯甲烷洗脱 通过 combiflash 80g 二氧化硅柱提纯产物而得到 1.33g(74％ ) 的标题化合物。

    [1863] 实施例 115C

    [1864] 2-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯并 [d] 噻唑

    [1865] 在二氧六环 (8ml) 中合并实施例 115B 的产物 (0.335g， 0.877mmol)， 2- 溴苯并 [d] 噻唑 (0.281g， 1.32mmol)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)0.08g(0.088mmol)， BINAP(0.055g， 0.088mmol)， 和叔丁醇钠 (0.126g， 1.32mmol)， 使氮气鼓泡通过溶液 10 分钟。密封试管并 且在 100℃加热 18 小时。在盐水和二氯甲烷之间分配反应混合物， 有机物被浓缩， 用1∶1 己烷∶二氯甲烷， 随后用 100％二氯甲烷洗脱， 通过 combi-flash 24g 二氧化硅柱提纯， 而 得到 0.165g(37％ ) 的标题化合物。

    [1866] 实施例 115D

    [1867] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - { 6 - [ ( 2 R ，5 R ) - 1 - ( 1 ，3 - 苯 并 噻 唑 -2- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1868] 如实施例 113B， 113C， 和 113D 处理实施例 115C 的产物而得到 0.040g(38％ ) 的标 题化合物。

    [1869] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 4 - 0 . 8 8 ( m ， 12H)1.76-1.84(m， 2H)1.85-1.94(m ， 3H)1.95-2.07(m ， 4H)2.14-2.26(m ， 4H)2.61-2.71(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.76-3.85(m， 4H)4.05(t， J ＝ 8.51Hz， 2H)5.10-5.18(m， 2H)6.90(t， J ＝ 7.54Hz， 2H)7.07-7.16(m， 3H)7.22-7.35(m， 4H)7.40(d， J ＝ 8.13Hz， 2H)7.47(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.52-7.59(m， 1H)12.07(s， 2H) ； MS ESI+m/z 889.

    [1870] 实施例 116

    [1872] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-(4， 5， 6， 7- 四氢 -1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1871] 实施例 116A

    [1874] (S)- 吡咯烷 -2- 甲酰胺盐酸盐

    [1875] 向 (S)- 叔丁基 2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 甲酸酯 (29.8g， 139mmol) 中添加 4N HCl 于二氧六环的溶液 (209ml， 836mmol)， 在室温下搅拌所得的混合物 18 小时。然后浓缩混合 物， 用二乙醚研磨， 然后真空过滤和在真空条件下干燥而得到 21.6g(104％ ) 的标题产物， 为无色固体。

    [1876] 实施例 116B

    [1877] (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸

    [1878] 向溶于二氧六环 (277ml) 的 (S)-2- 氨基 -3- 甲基丁酸 (57g， 487mmol) 中添加 2N 氢氧化钠水溶液 (803ml， 1606mmol)， 随后在 1 小时内滴加氯甲酸甲酯 (75ml， 973mmol)， 这引起溶液的升温发生。在添加后， 在 60 ℃加热混合物 22 小时， 然后冷却和用二氯甲烷 (400ml) 萃取。所得的水层在冰浴中冷却， 然后滴加 12N 盐酸直到 pH 是 2。在 0℃搅拌所 得的混合物 2 小时， 然后所得的固体被真空过滤和在真空烘箱中干燥而得到 80g(94％ ) 的 标题化合物， 为无色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.50(bs， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 3.84(dd， J ＝ 8.6， 6.0Hz， 1H)， 3.54(s， 3H)， 2.03(m， 1H)， 0.86(t， J ＝ 7.0Hz， 6H)。

    [1879] 实施例 116C (S)-1-((S)-2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯 实 施 例 116A 的 产 物 (21.6g， 144mmol)， 实 施 例 116B 的 产 物 (29.1g， 166mmol)， 1H- 苯 并 [d][1， 2， 3] 三 唑 -1- 醇 水 合 物 (27.6g， 180mmol)， N1-(( 乙 基 亚 氨 基 ) 亚 甲 基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (34.6g， 180mmol) 和 4- 甲基吗啉 (63.5ml， 578mmol) 溶于二氯甲烷 (960ml)， 在室温下搅拌 18 小时。所得的溶液然后浓缩至残余物， 然后添加水， 溶液用 25％异丙醇 / 氯仿溶液 (2×2000ml) 萃取， 有机层用盐水洗涤， 然后有 机萃取物用 MgSO4 干燥， 然后浓缩至黄色油， 将其用 0-10％甲醇 / 二氯甲烷的梯度洗脱通过 柱色谱法提纯而得到 25g(64％ ) 的标题化合物， 为无色固体。 1

    [1883] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.28(m， 2H)， 6.81(s， 1H)， 4.24(dd， J ＝ 8.1， 4.4Hz， 1H)， 4.00(t， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.75(m， 1H)， 3.55(m， 1H)， 3.50(s， 3H)， 2.02(m， 1H)， 1.97(m， 2H)， 1.80(m， 2H)， 0.92(d， J ＝ 6.7Hz， 3H)， 0.86(d， J ＝ 8.6Hz， 3H).

    [1882] 实施例 116D2-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-4， 5， 6， 7- 四氢苯并[d] 噻唑 使用实施例 113A 的方法处理实施例 109C 的产物 (0.80g， 1.489mmol) 和 4， 5， 6， 7- 四氢苯并 [d] 噻唑 -2- 胺而得到 0.375g(50％ ) 的标题化合物。

    [1887] 实施例 116E

    [1890] ([(2R， 5R)-1-(4， 5， 6， 7- 四 氢 -1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ] 双 {(2- 硝基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯 (ACD v12))

    [1891] 用实施例 116C 的产物代替 (S)- 叔丁基 2- 氨基甲酰基吡咯烷 -1- 甲酸酯， 如实施 例 113B 处理实施例 116D 的产物 (0.375g， 0.722mmol)， 而得到 0.59g(83％ ) 的标题化合物。

    [1889] 实施例 116F

    [1894] ([(2R， 5R)-1-(4， 5， 6， 7- 四 氢 -1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ] 双 {(2- 氨基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯 (ACD v12))

    [1895] 实施例 116E 的产物 (0.59g， 0.596mmol) 溶于四氢呋喃 (15ml)， 用 Raney 镍浆液 / 水 (0.25ml) 处理。排空烧瓶， 通向氢气气球， 在环境温度搅拌 1 小时。溶液通过二氧化硅 柱 (silica plug) 过滤， 浓缩至干燥而得到标题化合物。

    [1896] 实施例 116G

    [1897] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-(4， 5， 6， 7- 四氢 -1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1898] 实 施 例 116F 的 产 物 (0.55g， 0.592mmol) 溶 于 甲 苯 (6ml)， 用 乙 酸 (0.34ml， 5.92mmol) 处理， 加热到 65℃ 4 小时。溶液浓缩至干燥， 用 0-6％甲醇 / 二氯甲烷洗脱通过 combi-flash 12g 二氧化硅柱提纯， 而得到 0.245g(48％ ) 的标题化合物。

    [1899] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 8 - 0 . 9 2 ( m ， 12H)1.53-1.61(m， 4H)1.67-1.75(m ， 2H)1.88-2.07(m ， 6H)2.15-2.27(m ， 6H)2.41-2.47(m ， 2H)2.59(d ， J ＝ 1.63Hz， 2H)3.54(s， 6H)3.79-3.87(m， 4H)4.07(t， J ＝ 8.57Hz， 2H)5.12-5.20(m， 2H)5.38-5.46(m， 2H)7.05(dd， J ＝ 12.79， 9.00Hz， 2H)7.22-7.33(m， 4H)7.39(d， J ＝

    [1893] 8.46Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.46Hz， 1H)12.06(d， J ＝ 6.83Hz， 2H) ； MS ESI+m/z893.5.

    [1900] 实施例 117

    [1902] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 4- 二 乙 氧 基 -5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1903] 使 用 实 施 例 79C， 79D， 79E， 79F， 79G， 79H， 和 79I 的 方 法 处 理 3.4-O- 异 亚 丙 基 -D- 甘露糖醇， 而得到标题化合物， 其中碘乙烷用于 O- 烷基化步骤 ( 实施例 79D 的方法 ) 代替碘甲烷。 1

    [1904] H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ ppm0.86(t ， J ＝ 7.4Hz ， 12H)1.04(t ， J ＝ 7.0Hz ， 6H)1.13(s ， 9H)1.85-2.03(m ， 4H)2.03-2.13(m ， 2H)2.13-2.24(m ， 2H)2.24-2.40(m ， 2H)3.03(m， 2H)3.54-3.89(m， 9H)3.69(d， J ＝ 1.7Hz， 6H)4.25(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)4.31(br s， 2H)5.19-5.29(m， 4H)5.36(br s， 2H)6.28(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)6.90-6.98(m， 4H)7.12-7.23(m， + 6H).MS(ESI)m/z 1029(M+H) .

    [1901] 实施例 118

    [1907] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1908] 实施例 118A

    [1909] 5- 硝基 -2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶

    [1910] 在室温下向 2- 氯 -5- 硝基吡啶 (10g， 63.1mmol) 于 EtOH(100ml) 的浆液中添加吡 咯烷 (15.72ml， 189mmol)， 在 70℃加热混合物 18 小时。在真空中浓缩冷却的溶液， 残余物 在 CH2Cl2 和 1M NaOH 之间分配。有机层被干燥 (Na2SO4)， 过滤和在真空中除去溶剂而得到 + 标题化合物 (9.52g， 78％ )。MS(ESI)m/z 194(M+H) 。

    [1911] 实施例 118B

    [1912] 6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺

    [1906] 实施例 118A 的材料 (9.52g， 49.3mmol) 溶于 THF(50ml) 和 DMF(40ml)， 添加到含 Raney 镍 2800 的耐压瓶， 在 30psi 在 H2 气体下搅拌水浆液 (45％ )(9.52g， 162mmol)2 小时。 溶液通过尼龙膜过滤， 用 CH3OH 洗涤， 滤液在真空中浓缩而得到标题化合物 (7.78g， 97％ )。 1 HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.81-1.91(m， 4H)3.17-3.29(m， 4H)4.30(s， 2H)6.25(d， J＝ + 8.7， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 2.8， 8.7， 1H)， 7.55(d， J ＝ 2.6， 1H)。MS(ESI)m/z 164(M+H) 。

    [1914] 实施例 118C

    [1915] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(5， 5′ -((2R， 5R)-1-(6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (1H- 苯并 [d] 咪唑 -5， 2- 二基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1916] 顺序地使用实施例 113A， 113B， 116F， 和 28I 的方法处理实施例 118B 和实施例 109C， 而得到标题化合物。

    [1917] 实施例 118D

    [1918] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1919] 向实施例 118C(741mg， 0.94mmol) 于二氧六环 (4ml) 的溶液中添加 4M HCl/ 二氧六 环 (4.0ml)， 在室温搅拌该溶液 30 分钟。在真空中除去溶剂， 将残余物溶解在 DMF(9.4ml) 中。 添加 N， N- 二异丙基乙胺 (0.99ml， 5.65mmol)， 随后添加 (S)-2-( 甲氧羰基 - 氨基 )-3- 甲 基丁酸 (379mg， 2.16mmol)， HOBt(331mg， 2.16mmol)， 和 EDC(415mg， 2.16mmol)， 在室温下搅 拌 18 小时。倒入 EtOAc， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤和在真空中除去溶剂而得到 粗产物， 在硅胶上用 0-6％ CH3OH/CH2Cl2 洗脱通过快速色谱法将其提纯而得到标题化合物 (165mg， 0.183mmol， 19％ )。

    [1920] 1H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ 0.73-0.95(m ， 12H)1.66-2.27(m ， 12H)3.09(br s， 5H)3.53(s， 6H)3.81(br s， 4H)4.06(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)5.13(br s， 2H)5.33(br s， 2H)6.12(br s ， 1H)6.64(br s ， 1H)7.00-7.47(m ， 10H)12.02(s ， 2H).MS(ESI) m/z + 903(M+H) .

    [1921] 实施例 119

    [1923] 4-{4-[(2R， 5R)-2， 5- 双 (2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氟苯基 } 哌嗪 (piperazine)-1- 甲 酸甲酯

    [1924] 实施例 119A

    [1922] 1-(2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 哌嗪

    [1926] 向哌嗪 (7.78g， 90mmol) 于 DMSO(40ml) 的温溶液中滴加 1， 2- 二氟 -4- 硝基苯 (2.0ml， 18.07mmol)。 在 70℃搅拌溶液 2 小时， 冷却至室温， 用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物 (4.05g， 17.98mmol， 100％ )。 1

    [1927] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 3.03-3.09(m， 4H)3.26-3.29(m， 4H)6.91(t， J ＝ + 8.8Hz， 1H)7.91(dd， J ＝ 13.1， 2.6Hz， 1H)7.96-8.01(m， 1H).MS(ESI)m/z 226(M+H) .

    [1928] 实施例 119B

    [1929] 4-(2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯

    [1930] 在 0 ℃ 向 实 施 例 119A(4.0g， 17.76mmol) 于 二 氧 六 环 (40ml) 的 溶 液 中 添 加 2M NaOH(29.3ml， 58.6mmol)， 随后滴加氯甲酸甲酯 (2.75ml， 35.5mmol)。溶液被升温至室温并 且搅拌 2 小时。用 EtOAc 稀释， 添加 1N HCl 直到全部固体已经溶解， 分离各相， 用 1N HCl， H2O， 盐水洗涤有机相， 干燥 (Na2SO4)， 过滤和在真空中除去溶剂而得到标题化合物 (4.69g， 16.56mmol， 93％ )。 1

    [1931] H NMR(400MHz ，CDCl 3) δ ppm 3.20-3.31(m ， 4H)3.62-3.71(m ， 4H)3.75(s ， 3H)6.92(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)7.93(dd， J ＝ 12.9， 2.6Hz， 1H)7.98-8.02(m， 1H).MS(ESI)m/z + 284(M+H) .

    [1932] 实施例 119C

    [1933] 4-(4- 氨基 -2- 氟苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯

    [1934] 向 实 施 例 119B(3.0g， 10.59mmol) 于 EtOAc(40ml) 的 溶 液 中 添 加 10 ％ 钯 / 碳 (300mg)， 在 H2 气体的气球下搅拌溶液 1.5 小时。溶液通过硅藻土过滤， 催化剂用 EtOAc 洗 涤， 滤液在真空中浓缩而得到标题化合物 (2.68g， 10.59mmol， 100％ )。

    [1935] 实施例 119D

    [1936] 4-{4-[(2R， 5R)-2， 5- 双 (2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氟苯基 } 哌嗪 -1- 甲酸甲酯

    [1937] 顺序地使用实施例 113A-113C， 26I， 和 118D 的方法处理实施例 119C 和实施例 109C， 得到标题化合物。 1

    [1938] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.75-0.93(m， 12H)1.69(br s， 2H)1.82-2.07(m， 7H)2.10-2.28(m， 4H)2.61-2.73(m， 5H)3.54(s， 6H)3.56(s， 3H)3.82(br s， 4H)3.99-4.11(m， 2H)5.09-5.19(m， 2H)5.29-5.41(m， 2H)6.01-6.13(m， 2H)6.61-6.72(m， 1H)7.06(s ， 2H)7.20(s ， 1H)7.29(d ， J ＝ 9.1Hz ， 3H)7.38(d ， J ＝ 8.1Hz ， 1H)7.46(d ， + 1H)12.04(s， 2H).MS(ESI)m/z 993(M+H) .

    [1939] 实施例 120

    [1941] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 吗 啉 -4- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1942] 实施例 120A

    [1943] 4-(2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 吗啉

    [1944] 吗啉 (4.72ml， 4.72g， 54.2mmol) 和磷酸氢二钾 (9.44g， 54.2mmol) 于 DMSO(27ml) 的悬浮液用 3， 4- 二氟硝基苯 (3.0ml， 4.31g， 27.1mmol) 处理， 在 60℃加热 18 小时。溶液被 冷却， 用乙酸乙酯稀释， 用水 (3×) 和饱和氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4)， 在真空中浓缩 得到标题化合物 (6.32g， 约 100％ )， 为黄色固体。 1

    [1945] H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.00(ddd， J ＝ 9.0， 2.6， 0.9Hz， 1H)， 7.92(dd， J ＝ 13.1， 2.6Hz， 1H)， 6.92(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.88(m， 4H)， 3.29(dd， J ＝ 5.5， 4.0Hz， 4H).MS+DCI m/ z( 相对丰度 )227(10， M+H)， 244(100， M+NH4).

    [1946] 实施例 120B

    [1947] 3- 氟 -4- 吗啉代苯胺

    [1948] 用 10％钯 / 碳 (300mg) 处理实施例 120A 的化合物 (2.26g， 10.00mmol) 于乙酸乙 酯 (35ml) 的溶液， 随后在一个大气压压力下氢化 6 小时。使混合物通过硅藻土 (Celite) 过滤， 在真空中浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体。

    [1949] 实施例 120C

    [1950] 4-(4-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-2- 氟苯基 ) 吗啉

    [1951] 在 0 ℃ 用 甲 磺 酰 氯 (1.17ml， 1.71g， 14.96mmol) 处 理 实 施 例 109C 的 化 合 物 (2.00g， 4.99mmol) 和三乙胺 (4.17ml， 3.03g， 29.9mmol) 于无水二氯甲烷 (25ml) 的溶液， 随后在 0℃搅拌 30 分钟。溶液升温至室温并且然后在真空中浓缩。残余物与实施例 120B 的化合物和 N， N- 二甲苯胺 (1.26ml， 1.21g， 9.98mmol) 合并， 溶于无水 DMF(14ml)， 随后在 50℃加热 2 小时。溶液被冷却， 用乙酸乙酯稀释， 随后用水 (3×) 和 1N 盐酸溶液 (2×) 和 饱和氯化钠溶液萃取。干燥 (Na2SO4)， 在真空中浓缩得到橙色油， 将其在 340g 硅胶筒上用 10-80％乙酸乙酯 / 己烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到标题化合物 (1.39g， 50％ )， 为 橙色硬质泡沫。 1

    [1952] H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.92(m， 2H)， 7.58(m， 9H)， 7.31(dd， J ＝ 8.3， 2.1Hz， 2H)， 6.69(s， 1H)， 5.99(m， 2H)， 5.20(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.79(m， 4H)， 2.92(m， 6H)， 2.54(m， 2H)， 1.88(m， 2H).

    [1953] 实施例 120D

    [1954] (2R， 2′ R)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(3- 氟 -4- 吗啉代 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 硝基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1955] 在微波试管中， 通过氮气喷射使实施例 120C(1.39g， 2.48mmol)， 实施例 116C 的化 合物 (2.02g， 7.43mmol)， Xantphos(129mg， 0.22mmol) 和碳酸铯 (2.42g， 7.43mmol) 于二氧 六环 (14ml) 的悬浮液脱气 30 分钟。用三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(68mg， 0.074mmol) 处理混合物， 随后脱气另外的 5 分钟。密封微波管并且在 100℃加热混合物 2 小时。混合物 被冷却， 用乙酸乙酯稀释， 用水 (3×) 和饱和氯化钠溶液萃取。溶液被干燥 (Na2SO4) 并且与 3-( 巯基丙基 ) 硅胶一起搅拌过夜。过滤和在真空中浓缩得到固体， 将其在 340g 硅胶筒上 用 0-10％甲醇 / 二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到标题化合物， 为橙色固体。 1

    [1956] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm0.80-0.90(m， 12H)1.74(br s， 2H)1.82-2.03(m， 10H)2.08-2.20(m ， 2H)2.71-2.81(m ， 4H)3.52(s ， 6H)3.62(m ， 4H)3.76(s ， 2H)4.02(m ， 2H)4.50(d， J ＝ 4.4Hz， 2H)5.39(s， 2H)6.04-6.19(m， 2H)6.72-6.81(m， 1H)7.32(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)7.47-7.60(m， 4H)7.80(d， J ＝ 1.5Hz， 2H)10.41(s， 2H).MS(ESI)m/z 1031(M+H)+.

    [1957] 实施例 120E

    [1958] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(3- 氟 -4- 吗啉代 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氨基 -4， 1- 亚苯基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1 二基 ) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [1959] 向 实 施 例 120D(640mg， 0.621mmol) 于 EtOH(4ml) 和 THF(4ml) 的 溶 液 中 添 加 PtO2(35mg)， 在 H2 气体的气球下搅拌溶液 16 小时。使溶液通过硅藻土过滤， 用 EtOAc 洗涤。 在真空中浓缩该滤液而得到标题化合物 (322mg， 0.332mmol， 53％ )。

    [1960] 实施例 120F

    [1961] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 吗 啉 -4- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1962] 向实施例 120E(320mg， 0.33mmol) 于甲苯 (1.5ml) 的溶液中添加冰醋酸 (0.057ml， 0.99mmol)， 在 50 ℃搅拌溶液 3 小时。在真空中浓缩冷却的溶液， 与甲苯共沸 2 次。在硅 胶上用 0-4 ％ CH3OH/CH2Cl2 洗脱通过快速色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (100mg， 0.107mmol， 32％ )。 1

    [1963] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.72-0.92(m， 12H)1.69(br s， 2H)1.81-2.10(m， 8H)2.11-2.28(m， 4H)2.64-2.78(m， 4H)3.54(s， 6H)3.59(s， 4H)3.73-3.92(m， 4H)4.06(s， 2H)5.02-5.21(m ， 2H)5.36(s ， 2H)6.03-6.14(m ， 2H)6.60-6.73(m ， 1H)7.00-7.15(m ， 2H)7.15-7.37(m， 4H)7.36-7.61(m， 2H)12.06(br s， 2H).MS(ESI)m/z 935(M+H)+.

    [1964] 实施例 121

    [1966] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-3， 4- 双 [2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 吡咯烷 -2- 基 }

    [1965] 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [1967] 顺序地使用实施例 79C， 79D(1- 溴 -2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙烷作为烷基化剂与 添加的碘化钠 )， 79E-79G， 79H(18 小时反应时间 )， 66D， 和 66E 的方法处理 3.4-O- 异亚丙 基 -D- 甘露糖醇， 而得到标题化合物 (46mg)， 为浅黄色固体。 1

    [1968] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.60(d， J ＝ 7.9Hz， 4H)， 7.50(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.38(s， 2H)， 7.29(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.19(s， 4H)， 6.90(m， 2H)， 6.27(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 5.37(s， 2H)， 5.07(d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 4.32(s， 2H)， 4.06(m， 2H)， 3.78(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.66(d， J ＝ 4.2Hz， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.17(s， 6H)， 2.10(m， 4H)， 1.93(m， 4H)， 1.07(s， 9H)， 0.86(m， 12H).MS(+ESI)m/z( 相对丰度 )1177(100， M+H)， 1199(5， M+Na).

    [1969] 实施例 122

    [1971] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -5- 基 } 苯 基 )-3， 4- 双 (3- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1972] 顺序地使用实施例 79C， 79D(1- 溴 -3- 甲氧基丙烷作为烷基化剂与添加的碘化 钠 )， 79E-79H， 66D， 和 66E 的方法处理 3.4-O- 异亚丙基 -D- 甘露糖醇， 得到标题化合物。 1

    [1973] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.60(s， 4H)， 7.52(m， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.30(m， 4H)， 7.18(d， J ＝ 7.1Hz， 4H)， 6.91(m， 2H)， 6.24(m， 2H)， 5.40(m， 2H)， 5.06(m， 2H)， 4.31(m， 2H)， 4.11(m， 2H)， 3.78(s， 4H)， 3.66(m， 4H)， 3.56(m， 10H)， 3.14(m， 14H)， 2.14(m， 6H)， 1.94(d， J ＝ 3.5Hz， 8H)， 1.43(m， 6H)， 1.07(s， 10H)， 0.89(d， J ＝ 6.1Hz， 6H)， 0.84(d， J ＝ 5.9Hz， 6H).

    [1970] 实施例 123

    [1976] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 3R， 4R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -5- 基 } 苯 基 )-3， 4- 双 (2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯

    [1975] 基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1977] 顺序地使用实施例 79C， 79D(1- 溴 -2- 甲氧基乙烷作为烷基化剂与添加的碘化 钠 )， 79E， 79F， 79G， 和 79H 的方法处理 3.4-O- 异亚丙基 -D- 甘露糖醇， 其中在应用实施例 79H 的方法中实施例 126G 代替 (S)- 叔丁基 -2-(4- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸 酯， 而得到标题化合物 (43mg)， 为淡米色固体。 1

    [1978] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 4H)， 7.47(m， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.27(m， 4H)， 7.19(s， 4H)， 6.90(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.26(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 5.37(s， 2H)， 5.06(d， J ＝ 3.7Hz， 2H)， 4.30(s， 2H)， 4.03(m， 2H)， 3.79(s， 4H)， 3.66(m， 6H)， 3.53(s， 6H)， 3.25(m， 6H)， 3.12(s， 6H)， 2.13(m， 4H)， 1.94(m， 6H)， 1.07(s， 9H)， 0.89(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)， 0.84(d， J ＝ 6.6Hz， 6H).MS+ESI m/z( 相对丰度 )1088(100， M+H).

    [1979] 实施例 124

    [1981] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[6-( 吗 啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [1982] 使用实施例 113A， 113B， 116F， 28I( 在 50℃进行反应 4 小时 )， 66D， 和 66E 的方法 处理实施例 109C 和实施例 154B， 而得到标题化合物 (120mg)， 为淡米色固体。 1

    [1983] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.03(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 7.21(s， 1H)， 7.06(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.64(m， 1H)， 6.49(m， 1H)， 5.36(d， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 5.13(s， 2H)， 4.04(m， 2H)， 3.77(m， 3H)， 3.55(m， 9H)， 3.04(s， 4H)， 2.19(s， 3H)， 1.95(m， 5H)， 1.73(s， 3H)， 0.82(m， 12H).MS+ESI m/z( 相 对 丰 度 )918(100， M+H).

    [1980] 实施例 125 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -5- 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [1987] 使用实施例 76A， 39E， 39F， 55G， 和 26J( 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理实施例 26E 和 5- 氨基茚满， 而得到标题化合物 (0.1446g)。 1

    [1988] HNMR(400MHz ， DMSO-D6) δ 0.91-0.79(m ， 12H) ， 2.18-1.87(m ， 12H) ， 2.74(t ， J ＝ 6.7 ， 2H) ， 2.86(t ， J ＝ 6.8 ， 2H) ， 3.53(s ， 6H) ， 3.84-3.68(m ， 4H) ， 4.10-3.98(m ， 2H)， 5.03(dd， J ＝ 6.8， 2.9， 2H)， 6.54-6.40(m， 2H)， 7.10-6.86(m， 5H)， 7.22-7.13(m， 2H)， 7.33-7.22(m， 2H)， 7.45-7.35(m， 2H)， 7.53(dd， J ＝ 13.7， 8.5， 4H)， 11.70(s， 1H)， + + 12.07-11.96(m， 1H).MS(ESI)m/z920(M+H) ， 918(M-H) .

    [1989] 实施例 126

    [1991] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 五氟 -λ ～ 6 ～ - 硫 烷基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [1992] 实施例 126A

    [1993] (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸

    [1994] 将 (S)-2- 氨 基 -3- 甲 基 丁 酸 (10.0g， 85.0mmol)， NaOH(3.41g， 85.0mmol) 和 NaHCO3(4.7g， 44.4mmol) 于 H2O(85ml) 的混合物冷却至 0℃。将溶于 Et2O(40ml) 的氯甲酸 甲酯 (7.3ml， 94.0mmol) 的混合物慢慢地添加至水性混合物， 搅拌 20 小时， 达到环境温度。 用 ( 浓 )HCl 调节混合物至 pH 2.0。混合物用 CH2Cl2(3×100ml) 萃取并随后干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩， 得到 7.5g(50％ ) 的标题化合物。MS(ESI)m/z 176(M+H)+。

    [1995] 实施例 126B

    [1996] (S)- 叔丁基 2- 甲酰吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [1997] 将草酰氯 (14.1ml， 161mmol) 于 CH2Cl2(331ml) 的混合物冷却至 -75℃。 在 30 分钟 内慢慢地添加二甲基亚砜 (19.4ml， 273mmol)/CH2Cl2(70ml)， 随后在 -75℃搅拌另外的 15 分 钟。在 -75℃在 1 小时内慢慢地添加 (S)- 叔丁基 2-( 羟甲基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯 (25.0g， 124mmol)/CH2Cl2(132ml)， 随后进一步搅拌 15 分钟。然后， 仍然在 -75 ℃， 在 30 分钟内添 加 Et3N(87ml， 621mmol)， 随后搅拌另外的 15 分钟。然后在 0℃搅拌混合物 90 分钟。在 0℃ 用 10 ％柠檬酸水溶液猝灭混合物。混合物用 10 ％柠檬酸水溶液稀释和分配。有机物用 H2O(5×150ml) 和盐水洗涤。 有机物然后被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩， 得到 24.7g(100％ ) + 的标题化合物。MS(ESI)m/z 200(M+H)

    [1990] 实施例 126C

    [1999] (S)- 叔丁基 2-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2000] 在 0 ℃ 搅 拌 实 施 例 126B(24.7g， 124.0mmol) 和 NH4OH(62.0ml， 497mmol) 于 甲 醇 (62ml) 的混合物， 随后在 10 分钟内慢慢地添加乙二醛水合物 (29.9ml， 262mmol)。在环境 温度搅拌混合物 16 小时。浓缩混合物， 用 H2O 稀释， 用 EtOAc(3×200ml) 萃取。有机物然 后被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。通过用 tBuOMe 研磨进行提纯， 得到 15.5g(53％ ) 的标 + 题化合物。MS(ESI)m/z 238(M+H) 。

    [2001] 实施例 126D

    [2002] (S)- 叔丁基 2-(4， 5- 二溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2003] 在 0℃搅拌实施例 126C(15.5g， 65.4mmol) 于 CH2Cl2(260ml) 的混合物， 随后在 10 分钟内分批添加 1- 溴吡咯烷 -2， 5- 二酮 (24.5， 137.0mmol)。0℃搅拌混合物 90 分钟。混 合物被浓缩， 用 EtOAc(600ml) 稀释， 用 H2O(3×200ml) 和盐水洗涤。有机物然后被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。通过用 Et2O 研磨提纯， 得到 24.9g(96％ ) 的标题化合物。MS(ESI) + m/z396(M+H) 。

    [2004] 实施例 126E

    [2005] (S)- 叔丁基 2-(5- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2006] 向实施例 126D(12.5g， 31.5mmol) 于二氧六环 (400ml) 和 H2O(400ml) 的混合物添 加 Na2SO3(43.7g， 347mmol) 于 H2O(400ml) 的溶液， 并且加热至回流 21 小时。浓缩混合物至 一半体积并且用 CH2Cl2(3×200ml) 萃取。有机物然后用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并且 浓缩。通过研磨 (CH2Cl2， tBuOMe， 和己烷 ) 提纯得到 5.2g(52％ ) 的标题化合物。MS(ESI) + m/z 317(M+H) 。

    [2007] 实施例 126F

    [2008] (S)-5- 溴 -2-( 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐

    [2009] 搅拌实施例 126E(5.0g， 15.8mmol) 于 4M HCl/ 二氧六环 (40ml) 的混合物 1 小时。 浓缩混合物， 得到 3.99g(100％ ) 的标题化合物。MS(ESI)m/z217(M+H)+。

    [2010] 实施例 126G

    [2011] (S)-1-((S)-2-(5- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 氨基甲酸甲酯

    [2012] 搅拌实施例 126F(3.99g， 15.8mmol)， 实施例 126A(2.77g， 15.8mmol)， N-(3- 二甲 基氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (3.63g， 19.0mmol)， 1- 羟基 - 苯并三唑水合物 (2.90g， 19.0mmol) 和 N- 甲基吗啉 (12.2ml， 111.0mmol) 于 DMF(150mL) 的混合物过夜。混 合物用 H2O 稀释并且用 EtOAc(3×300ml) 萃取。有机物用 H2O 和盐水洗涤。有机物然后被 干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。 通过色谱法 ( 硅胶， 75％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯得到 5.2g(88％ ) 的标题化合物。 1

    [2013] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.79(dd， J ＝ 6.67， 3.63Hz， 6H)， 1.84-1.96(m， 3H)， 2.02-2.14(m， 2H)， 3.51(s， 3H)， 3.66-3.80(m， 2H)， 3.96-4.03(m， 1H)， 4.91-4.99(m， 1H) ， 7.06(d ， J ＝ 1.52Hz ， 1H) ， 7.26(d ， J ＝ 8.46Hz ， 1H) ， 12.01(s ， 1H).MS(ESI)m/z + 373(M+H) .

    [2014] 实施例 126H(1S， 4S)-1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [2016] 使用实施例 69A 和 (R)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯烷甲醇 ) 的方法制备 (1S， 4S)-1， 4- 双 (4- 溴苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇。

    [2017] 实施例 126I

    [2019] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 五氟化硫苯基 ) 吡咯烷

    [2020] 在冰 / 盐浴中将甲磺酸酐 (2.95ml， 23.02mmol) 于 2-MeTHF(15ml) 的溶液冷却 至～ 0℃。在 40 分钟内向该冷溶液中滴加实施例 126H(4.0524g， 10.13mmol) 和 N， N- 二异 丙基乙胺 (5.5ml， 31.8mmol) 于 2-MeTHF(40ml) 的溶液。将反应慢慢地升温至 20℃。在这 时候添加 4- 氨基苯基五氟化硫 (7.1238g， 32.5mmol) 并且使混合物升温至 38℃ 17 小时。 冷却反应并且在 EtOAc 和水之间分配。有机级分用水 (2×)、 盐水 (1×) 洗涤和浓缩。通过 快速色谱法 ( 硅胶， EtOAc/ 己烷 ) 提纯得到标题化合物 (1.95g， 33％ )。LC/MSRt 2.38m/z + 584(M+H) 。

    [2021] 实施例 126J

    [2022] (2R， 5R)-1-(4- 五氟化硫苯基 )-2， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环 戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [2023] 使 用 描 述 于 实 施 例 39E 中 的 方 法 处 理 实 施 例 126I 的 产 物， 得到标题化合物 + (1.67g， 74％ )。MS(ESI)m/z 678(M+H) 。

    [2024] 实施例 126K

    [2025] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 五氟 -λ ～ 6 ～ - 硫 烷基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2026] 使用描述于实施例 39F 中的方法处理实施例 126J 的产物和实施例 126G， 得到标题 化合物 (0.75g， 30％ )。 1

    [2027] H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ 0.85(dd ， J ＝ 6.7 ， 15.8 ， 12H) ， 2.26-1.66(m ， 14H)， 3.53(s， 6H)， 3.87-3.63(m， 4H)， 4.14-3.91(m， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 3.0， 6.7， 2H)， 5.34(s， 2H)， 6.34(d， J ＝ 9.1， 2H)， 7.17(d， J ＝ 8.2， 4H)， 7.26(dd， J ＝ 8.4， 17.3， 2H)， + + 7.75-7.34(m， 8H)， 12.22-11.46(m， 2H).MS(ESI)m/z1010(M+H) ， 1008(M-H) .

    [2018] 实施例 127

    [2030] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-( 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -5- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2031] 使用实施例 76A， 39E， 39F， 55G， 和 26J( 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理实施例 26E 和 4-(1- 氮杂环庚烷基 ) 苯胺， 而得到标题化合物 (6.1mg)。MS(ESI)m/z 977(M+H)+。

    [2029] 实施例 128

    [2034] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 环 己 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -5- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2035] 使用实施例 126I， 126J， 和 126K 的方法处理实施例 126H 和 4- 环己基苯胺， 而得到 标题化合物 (0.14g)。

    [2033] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.85(dd， J ＝ 16.6， 6.9， 12H)， 1.32-1.06(m， 8H)， 1.65(dd， J ＝ 19.1， 6.2， 7H)， 2.27-1.82(m， 13H)， 3.53(s， 6H)， 3.78(d， J ＝ 6.8， 2H)， 4.10-3.95(m， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 6.9， 3.1， 2H)， 5.19(t， J ＝ 6.7， 2H)， 6.21(d， J ＝ 8.7， 2H)， 6.76(dd， J ＝ 8.6， 3.7， 2H)， 7.19-7.08(m， 4H)， 7.34-7.19(m， 2H)， 7.37(d， J ＝ 1.8， 1H)， 7.50(t， J ＝ 11.3， 1H)， 7.65-7.57(m， 3H)， 11.68(s， 1H)， 12.10-11.93(m， 1H).MS(ESI)m/ + z966(M+H) .1

    [2037] 实施例 129

    [2039] {(2S)-1-[(2S)-2-(4- 氯 -5-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{4- 氯 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-(4- 环己基 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2040] N- 氯琥珀酰亚胺 (0.046g， 0.342mmol) 被添加到实施例 128 的产物 (0.1435g， 0.149mmol) 于二氯甲烷 (7ml) 的溶液中， 在环境温度搅拌 17 小时。 反应用二氯甲烷稀释并 且用 NaHCO3 饱和水溶液 (2×) 洗涤， 浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， MeOH/ 二氯甲烷 ) 然后 通过制备 HPLC 提纯残余物， 得到标题化合物 (20.4mg， 13％ )。 1

    [2041] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δ0.94-0.73(m， 12H)， 1.39-0.99(m， 8H)， 1.75-1.41(m ， 6H) ， 2.27-1.77(m ， 12H) ， 3.53(s ， 6H) ， 3.86-3.66(m ， 3H) ， 4.08-3.96(m ， 2H) ， 5.11-4.89(m ， 2H) ， 5.30-5.12(m ， 1H) ， 5.55-5.33(m ， 1H) ， 6.21(d ， J ＝ 8.7 ， 1H) ， 6.88-6.67(m ， 2H) ， 6.94(dd ，J ＝ 4.3 ， 8.4 ， 1H) ， 7.42-7.02(m ， 6H) ， 7.56-7.42(m ， 3H)， 7.61(t， J ＝ 8.5， 1H)， 11.68(d， J ＝ 10.7， 1H)， 12.49-12.26(m， 1H).MS(ESI)m/ + z1034(M+H) .

    [2038] 实施例 130

    [2044] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2045] 顺序地使用实施例 126I， 39E， 39F， 39I， 和 26J( 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理 实施例 126H 和 4- 吗啉代苯胺， 而得到标题化合物 (0.16g)。 1

    [2046] H NMR(300MHz， DMSO-D6)δ0.86(dd， J ＝ 12.2， 6.6， 12H)， 1.77-1.55(m， 2H)， 2.03-1.77(m， 6H)， 2.21-2.03(m， 4H)， 2.45-2.39(m， 1H)， 2.58-2.54(m， 1H)， 2.82-2.74(m，

    [2043] 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.67-3.57(m， 4H)， 3.77(d， J ＝ 6.1， 3H)， 4.04(t， J ＝ 8.3， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 6.7， 3.0， 2H)， 5.18(t， J ＝ 5.0， 2H)， 6.22(d， J ＝ 9.0， 2H)， 6.58(dd， J ＝ 9.0， 1.9， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.4， 4H)， 7.32-7.17(m， 3H)， 7.37(d， J ＝ 1.8， 2H)， 7.55-7.41(m， 1H)， 7.63(t， + J ＝ 10.0， 4H)， 11.68(s， 1H)， 12.15-11.90(m， 1H).MS(ESI)m/z969(M+H) .

    [2047] 实施例 131

    [2049] [(2S)-1-{(2S)-2-[4- 氯 -5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{4- 氯 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 五 氟 -λ ～ ～ 6 ～ - 硫 烷 基 ) 苯 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2048] 使用描述于实施例 129 中的方法处理实施例 126K 的产物。通过反相 HPLC 提纯单 和二氯化的产物的混合物， 得到标题化合物 (90.9mg， 19％ )。 1

    [2051] H NMR( 游离碱 )(500MHz， DMSO-D6)δ0.84(dd， J ＝ 6.8， 16.1， 12H)， 2.23-1.70(m， 13H)， 3.53(s， 6H)， 3.85-3.66(m， 4H)， 4.02(ddd， J ＝ 4.8， 10.8， 16.1， 3H)， 5.05-4.91(m， 2H)， 5.43(d， J ＝ 5.8， 2H)， 6.36(d， J ＝ 9.1， 2H)， 7.28(d， J ＝ 8.4， 2H)， 7.34(d， J ＝ 8.3， 4H)， 7.46(d， J ＝ 9.4， 2H)， 7.72-7.58(m， 4H)， 12.43(s， 2H).MS(ESI)m/z1078(M+H)+.

    [2050] 实施例 132

    [2054] [(2S)-1-{(2S)-2-[4- 氯 -5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰 基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 五氟 -λ ～ 6 ～ - 硫 烷 基 ) 苯 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2055] 使用描述于实施例 129 中的方法处理实施例 126K 的产物。通过反相 HPLC 提纯单 和二氯化的产物的混合物， 得到标题化合物 (33.3mg， 7％ )。 1

    [2056] H NMR( 游 离 碱 )(500MHz， DMSO-D6)δ0.94-0.76(m， 12H)， 2.24-1.63(m， 13H)， 3.53(d， J ＝ 1.2， 6H)， 3.86-3.68(m， 4H)， 4.10-3.98(m， 2H)， 5.02-4.93(m， 1H)， 5.06(dd， J

    [2053] ＝ 3.2， 7.1， 1H)， 5.48-5.30(m， 2H)， 6.35(d， J ＝ 9.1， 2H)， 7.21-7.10(m， 2H)， 7.36-7.21(m， 4H)， 7.58-7.38(m， 4H)， 7.73-7.59(m， 4H)， 12.50-11.65(m， 2H).MS(ESI)m/z1044(M+H)+， 1042(M-H)+.

    [2057] 实施例 133

    [2059] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2060] 顺序地使用实施例 126I， 39E， 39F， 39I， 和 26J( 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方法处理 实施例 126H 和 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺， 而得到标题化合物 (91.4mg)。 1

    [2061] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.85(dt， J ＝ 7.1， 14.3， 12H)， 1.24(s， 2H)， 1.44(s， 6H) ， 1.70(d ， J ＝ 5.2 ， 2H) ， 2.04-1.82(m ， 6H) ， 2.23-2.04(m ， 4H) ， 3.21-3.03(m ， 4H) ， 3.53(s， 6H)， 3.87-3.67(m， 4H)， 4.12-3.96(m， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 3.2， 7.0， 2H)， 5.20(t， J ＝ 6.8， 2H)， 6.49(dd， J ＝ 3.1， 9.1， 1H)， 6.60(dd， J ＝ 2.9， 9.2， 1H)， 7.20-7.10(m， 4H)， 7.33-7.20(m， 3H)， 7.38(d， J ＝ 1.8， 2H)， 7.51(t， J ＝ 10.4， 1H)， 7.64(dd， J ＝ 8.1， 15.7， 3H)， 11.69(s， 1.4H)， 12.06(t， J ＝ 32.1， 0.6H).

    [2058] 实施例 134

    [2064] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[6-( 哌 啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2065] 顺序地使用实施例 113A， 113B， 116F( 在 30psi 在室温下在 SS 耐压瓶中进行 Ra-Ni 还原 120 分钟 )， 28I( 在 50℃进行反应 4 小时 )， 39I， 和 26J( 反应溶剂＝二氯甲烷 ) 的方

    [2063] 法， 处理实施例 109C 和 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺， 而得到标题化合物 (71mg)。 1

    [2066] H NMR(400MHz， 甲 醇 -D4)δ0.89(ddd， J ＝ 6.5， 20.7， 26.0， 12H)， 1.62-1.43(m， 6H)， 2.48-1.80(m， 13H)， 2.72-2.60(m， 2H)， 3.10-2.97(m， 4H)， 3.64(s， 6H)， 3.93-3.78(m， 2H)， 4.09-3.94(m， 2H)， 4.22(d， J ＝ 7.3， 2H)， 5.21(dd， J ＝ 5.2， 7.6， 1H)， 5.44-5.30(m， 2H)， 6.50(d， J ＝ 9.1， 1H)， 6.83-6.71(m， 1H)， 7.59-7.15(m， 7H).MS(ESI)m/z916(M+H)+， 914(M-H)+.

    [2067] 实施例 135

    [2069] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-(4-{2-[( 2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2070] 实施例 135A

    [2071] 2-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 硝基吡啶

    [2072] 在环境温度向 2- 氯 -5- 硝基吡啶 (5g， 31.5mmol) 和 4， 4- 二氟哌啶盐酸盐 (4.97g) 于乙醇 (40ml) 的浆液中添加 N， N- 二异丙基乙胺 (12.00ml， 69.4mmol)， 混合物被加热到 70 ℃ 18 小时。将反应物浓缩， 在 CH2Cl2 和 1M NaOH 之间分配。有机相被浓缩， 通过色谱 法 ( 用 2％ MeOH-CH2Cl2 然后 3％ MeOH-CH2Cl2 洗脱 ) 提纯， 而得到标题化合物， 为黄色油。 + MS(DCI)m/z 261(M+NH4) 。

    [2073] 实施例 135B

    [2074] 6-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺

    [2075] 在 250mLSS 耐 压 瓶 中 将 实 施 例 135A 的 产 物 (4.56g， 18.75mmol) 和 溶 剂 THF(20ml)/DMF 添加到 Ra-Ni 2800， 水浆液 (4.56g， 78mmol)， 在 30psi 和环境温度搅拌 2 小 时。使混合物通过尼龙膜过滤， 并且用 MeOH 洗涤。浓缩滤液， 在真空条件下干燥， 得到标题 化合物 (3.40g， 85％ )。 1

    [2076] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ2.03-1.88(m， 4H)， 3.49-3.38(m， 4H)， 4.61(s， 2H)， 6.73(d， J ＝ 8.8， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 2.9， 8.8， 1H)， 7.61(d， J ＝ 2.6， 1H).MS(ESI)m/ + z214(M+H ).

    [2077] 实施例 135C

    [2078] 5-(2， 5- 双 (4-(2-((S)- 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -5- 基 ) 苯 基 )-1H- 吡 咯 -1- 基 )-2-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡啶

    [2079] 将 TFA(0.046ml， 0.596mmol) 添加到实施例 138B 的产物 (0.2114g， 0.298mmol) 和

    [2068] 实施例 135B 的产物 (0.095g， 0.447mmol) 于甲苯 (2.98ml) 的混合物中。在 110℃加热混合 物 18 小时。反应被冷却和添加另外的 TFA(0.023ml， 0.298mmol)， 搅拌另外的一小时。在减 压下除去溶剂， 与甲苯共沸， 得到标题化合物。

    [2080] 实施例 135D

    [2081] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-(4-{2-[( 2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2082] 使用描述于实施例 26J 中的方法处理实施例 135C 的产物， 得到标题化合物。 1

    [2083] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ0.94-0.73(m， 12H)， 2.03-1.82(m， 10H)， 2.20-2.04(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.64(s， 4H)， 3.86-3.69(m， 4H)， 4.04(dd， 2H)， 5.04(dd， J ＝ 3.0， 7.0， 2H)， 6.53-6.39(m， 2H)， 6.93-6.79(m， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.4， 3H)， 7.13(dd， J ＝ 10.9， 19.3， 1H)， 7.30-7.21(m， 2H)， 7.39-7.30(m， 1H)， 7.42(d， J ＝ 1.7， 1H)， 7.48-7.43(m， 1H) ， 7.66-7.49(m ， 4H) ， 7.85(dd ， J ＝ 2.7 ， 9.7 ， 1H) ， 12.16-11.64(m ， 2H).MS(ESI)m/ + + z1000(M+H) ， 998(M-H) .

    [2084] 实施例 136

    [2086] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1-{4-[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ] 苯 基 }-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2087] 实施例 136A

    [2088] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4-( 三氟甲基磺酰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯

    [2089] 向实施例 26E 的产物 (0.60g， 1.52mmol) 和 4-( 三氟甲基磺酰基 ) 苯胺 (0.51g， 2.27mmol) 于甲苯 (12ml) 的浆液中添加氯化钛 (IV) 于甲苯的 1N 溶液 (1.6ml， 1.6mmol)。 在室温下搅拌该混合物过夜， 并随后加热回流 3 小时。冷却的混合物被过滤并且将固体残 余物悬浮在水和二乙醚的混合物中。固体用水和醚稀释并且强力搅拌 15 分钟。过滤混合 物并且然后充分地用二乙醚洗涤而得到标题化合物， 为粗制混合物， 其在随后的反应中使 用而无需进一步提纯 (0.60g， 68％收率粗制品 )。

    [2090] 实施例 136B

    [2091] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1-{4-[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ] 苯

    [2085] 基 }-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2092] 顺序地使用实施例 26G， 26H， 65B， 和 65C 的方法处理实施例 136A， 而得到标题化合 物 (90mg)。 1

    [2093] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.20-11.68(m， 2H)， 8.17-8.04(m， 2H)， 7.63-7.42(m， 8H) ， 7.31-7.15(m ， 2H) ， 7.02-6.90(m ， 4H) ， 6.64-6.53(m ， 2H) ， 5.08-4.97(m ， 2H) ， 4.05-3.97(m， 2H)， 3.83-3.69(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.18-1.79(m， 10H)， 0.90-0.78(m， 12H). MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1013.

    [2094] 实施例 137

    [2096] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2- 氰 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2097] 顺序地使用实施例 26F， 26G， 26H， 65B， 和 65C 的方法处理实施例 26E 和 2-(4- 氨基 苯基 )-2- 甲基丙腈， 而得到标题化合物 (100mg)。 1

    [2098] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.15-11.68(m， 0H)， 7.58-7.44(m， 0H)， 7.44-7.36(m， 0H)， 7.30-7.12(m， 0H)， 7.07-6.91(m， 0H)， 6.55-6.42(m， 0H)， 5.06-4.96(m， 0H)， 4.02(t， J ＝ 8.3， 0H)， 3.81-3.67(m， 0H)， 3.52(s， 0H)， 2.15-1.82(m， 0H)， 1.65(s， 0H)， 0.90-0.74(m， 1H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 948.

    [2095] 实施例 138

    [2101] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2100] 实施例 138A 1， 4- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丁烷 -1，4- 二酮 在室温下向实施例 26E 的产物 (2.00g， 5.05mmol)， 双 ( 频哪醇 (pinacolato)) 二 硼烷 (3.85g， 15.15mmol)， 乙酸钾 (1.982g， 20.20mmol) 于二甲氧基乙烷 (50ml) 的溶液中添 加 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (0.412g， 0.505mmol)， 使混合物脱气 ( 用 N2 吹扫 )。 加热混合 物而回流 1 小时。使冷却的混合物通过硅藻土过滤， 并且用乙酸乙酯洗涤。滤液用水， 盐水 洗涤和干燥 (Na2SO4)。在过滤和除去溶剂后， 通过色谱法 (80g 柱 ； 0％至 40％乙酸乙酯 - 己 1 烷的梯度洗脱 ) 提纯残余物， 而得到标题化合物 (2.22g ； 90％ )， 为白色固体。 HNMR(CDCl3 ； 400MHz) ： δ8.02(AA′ XX′， J ＝ 8.24Hz， 4H)， 7.91(AA′ XX′， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 3.47(s， 4H)， 1.36(s， 24H)。

    [2104] 实施例 138B

    [2107] (2S， 2 ′ S)-2， 2’ -[(1， 4- 二氧代丁烷 -1， 4- 二基 ) 双 ( 苯 -4， 1- 二基 -1H- 咪 唑 -5， 2- 二基 )] 二吡咯烷 -1- 甲酸二叔丁酯

    [2108] 使 实 施 例 138A 的 产 物 (2.22g， 4.53mmol)， PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加 合 物 (0.37g， 0.45mmol)， 1M 碳 酸 钠 (18ml， 18mmol) 和 实 施 例 26D 的 产 物 (4.30g， 13.6mmol) 于 乙 醇 (23ml)/ 甲苯 (23ml) 的溶液脱气 ( 吹扫 N2)， 在油浴中在 90℃加热过夜。 冷却的混合物被浓 缩， 残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相被浓缩并且残余物通过色谱法 (30％至 100％ 乙酸乙酯 - 己烷的梯度洗脱 ) 提纯， 而得到标题化合物 (1.90g， 59％ )， 为淡棕褐色固体。 1

    [2109] HNMR(DMSO-d6 ； 400MHz) ： δ12.06(m， 2H)， 8.04-7.96(m， 4H)， 7.89-7.78(m， 4H)， 7.69(m， 2H)， 4.85-4.75(m， 2H)， 3.53(m， 2H)， 3.35(m， 4H)， 2.24-1.87(m， 10H)， 1.39(br s， 8H)， 1.14(br s， 10H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 709.

    [2110] 实施例 138C

    [2111] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1-(3- 叔丁基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 )

    [2112] 向实施例 138B 的产物 (180mg， 0.25mmol) 和 3- 叔丁基苯胺 (57mg， 0.38mmol) 于 甲苯 (2.0ml) 的溶液中添加三氟乙酸 (39 微升 0.50mmol)。加热混合物至 110℃过夜。向 冷却的混合物中添加三氟乙酸 (0.4ml)， 在室温下搅拌该混合物 1 小时。在减压下浓缩混 合物。在 25％异丙醇 /CHCl3 和饱和碳酸氢钠溶液之间分配残余物。分离有机层， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在减压下浓缩， 得到标题化合物。

    [2113] 实施例 138D

    [2106] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2115] 在冰浴中冷却由 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺 盐 酸 盐 (109mg， 0.57mmol)， 1H- 苯 并 [d][1， 2， 3] 三 唑 -1- 醇 水 合 物 (87mg， 0.57mmol)， (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (100mg， 0.57mmol) 和 4- 甲 基 吗 啉 (0.14ml， 1.0mmol) 于 DMF(2.6ml) 构成的溶液。向该混合物中添加实施例 138C 的产物 (161mg， 0.26mmol)。将另外的 4- 甲基吗啉添加到混合物直到 pH 被调节到 8。搅拌反应 3.5 小时并 且然后除去冰浴， 搅拌反应另外的 16 小时。然后将水添加到反应混合物， 所得的沉淀物通 过过滤回收。残余物用大量的水随后用二乙醚洗涤。在硅胶上用 0-5％甲醇 /CH2Cl2 的溶 剂梯度洗脱通过色谱法提纯粗产物， 而得到标题化合物 (15mg， 6％收率 )。 1

    [2116] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.04-11.65(m， 2H)， 7.57-7.45(m， 4H)， 7.43-7.35(m， 2H) ， 7.33-7.08(m ， 5H) ， 7.05-6.91(m ， 4H) ， 6.79(t ， J ＝ 7.5 ， 1H) ， 6.53-6.40(m ， 2H) ， 5.05-4.99(m ， 2H) ， 4.02(t ，J ＝ 8.3 ， 2H) ， 3.82-3.68(m ， 4H) ， 3.56-3.47(m ， 6H) ， 2.18-1.79(m， 10H)， 1.09(s， 9H)， 0.89-0.75(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 937.

    [2117] 实施例 139

    [2119] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4- 环丙基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2120] 实施例 139A

    [2121] (S)-4， 4 ′ -(4， 4 ′ -(1-(4- 环丙基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 ) 四 (2， 2， 2- 三氟乙酸盐 )

    [2122] 向实施例 138B 的产物 (0.30g 0.43mmol) 和 4- 环丙基苯胺 (85mg， 0.64mmol) 于 甲苯 (3.4ml) 的溶液中添加三氟乙酸 (65 微升 0.85mmol)。加热混合物至 110℃过夜。向 冷却的混合物中添加三氟乙酸 (1.0ml)， 在室温下搅拌该混合物 1 小时。 在减压下浓缩混合 物， 并且然后用二乙醚研磨， 而得到标题化合物 (0.42g， 28％收率 )。

    [2123] 实施例 139B

    [2124] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4- 环丙基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2125] 用实施例 139A 的产物代替实施例 138C 的产物， 使用实施例 138D 的方法制备标题

    [2118] 化合物而得到标题化合物 (150mg， 40％收率 )。 1

    [2126] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.09-11.63(m， 2H)， 7.56-7.46(m， 4H)， 7.44-7.35(m， 2H)， 7.30-7.11(m， 2H)， 7.07-6.88(m， 8H)， 6.54-6.39(m， 2H)， 5.07-4.97(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.3 ， 2H) ， 3.83-3.66(m ， 4H) ， 3.52(s ， 6H) ， 2.18-1.79(m ， 10H) ， 1.26-1.19(m ， 1H) ， 0.98-0.90(m， 2H)， 0.90-0.74(m， 12H)， 0.69-0.60(m， 2H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 921.

    [2127] 实施例 140[(2S)-1-{(2S)-2-[5- 溴 -4-(4-{1-(4- 环丙基苯基 )-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯 基 ]-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2130] 向实施例 139 的产物 (47mg， 0.051mmol) 于 CH2Cl2(0.5ml) 的悬浮液添加 1- 溴吡咯 烷 -2， 5- 二酮 (9.1mg， 0.051mmol) 于 CH2Cl2(0.5ml) 的混合物。在室温下搅拌该混合物过 夜， 然后在减压下浓缩和用二乙醚研磨而得到溴化的化合物的混合物， 其进行用 10-100％ CH3CN/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度洗脱的反相 HPLC 提纯， 得到标题化合物 (8mg， 13％收 率 )。 1

    [2131] H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ 14.32(s ， 1H) ， 12.44(s ， 1H) ， 7.97(s ， 1H)， 7.62-7.48(m， 4H)， 7.31(d， J ＝ 8.4， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.5， 1H)， 7.18-7.08(m， 4H)， 7.09-7.00(m， 4H)， 6.61(d， J ＝ 3.7， 1H)， 6.57(d， J ＝ 3.7， 1H)， 5.07(t， J ＝ 7.0， 1H)， 4.98-4.91(m， 1H)， 4.08(t， J ＝ 7.9， 1H)， 4.02(t， J ＝ 8.3， 1H)， 3.90-3.67(m， 4H)， 3.52(s， 3H)， 3.51(s， 3H)， 2.18-1.83(m， 10H)， 1.22(s， 1H)， 1.01-0.93(m， 2H)， 0.89-0.72(m， 12H)， 0.70-0.62(m， 2H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1000.

    [2132] 实施例 141 {(2S)-1-[(2S)-2-(5- 溴 -4-{4-[5-(4-{5- 溴 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(4- 环丙基苯 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2135] 标题化合物作为实施例 140 中的另外的产物形成。 产物的混合物进行用 10-100％ CH3CN/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度洗脱的反相 HPLC 提纯， 得到标题化合物 (15mg， 23％收 率 )。 1

    [2136] H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δ12.43(s， 2H)， 7.54(dd， 4H)， 7.25(d， J ＝ 8.4， 2H)， 7.15-7.08(m， 4H)， 7.08-7.00(m， 4H)， 6.55(s， 2H)， 4.99-4.89(m， 2H)， 4.02(t， J ＝ 8.3 ， 2H) ， 3.82-3.68(m ， 4H) ， 3.51(s ， 6H) ， 2.22-2.03(m ， 4H) ， 2.00-1.81(m ， 6H) ， 1.27-1.19(m， 1H)， 1.02-0.92(m， 2H)， 0.90-0.77(m， 12H)， 0.70-0.61(m， 2H).MS(ESI ； M+H) m/z ＝ 1078.

    [2137] 实施例 142

    [2139] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(4- 三苯甲基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2140] 实施例 142A

    [2141] (S)-4， 4′ -(4， 4′ -(1-(4- 三苯甲基苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯 基 )) 双 (2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 ) 四 (2， 2， 2- 三氟乙酸盐 )

    [2142] 用 4- 三苯甲基苯胺代替 4- 环丙基苯胺， 使用实施例 139A 的方法制备标题化合物 而得到标题化合物。

    [2143] 实施例 142B

    [2144] {(2S)-1-[(2S)-2-(5- 溴 -4-{4-[5-(4-{5- 溴 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(4- 环丙基苯 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2145] 用实施例 142A 的产物代替实施例 138C 的产物， 使用实施例 138D 的方法制备标题 化合物而得到标题化合物 (71mg， 43％收率 )。 1

    [2146] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.15-11.69(m， 2H)， 7.61-7.48(m， 4H)， 7.46-7.37(m， 2H)， 7.35-7.15(m， 11H)， 7.10-6.91(m， 14H)， 6.55-6.44(m， 2H)， 5.11-5.00(m， 2H)， 4.03(t，

    [2138] J ＝ 8.5， 2H)， 3.86-3.70(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 2.21-1.83(m， 10H)， 0.92-0.76(m， 12H). MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1123.

    [2147] 实施例 143

    [2149] {(2S)-1-[(2S)-2-(5- 溴 -4-{4-[4- 溴 -5-(4-{5- 溴 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(4- 环己基苯 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2148] 在 -78 ℃向实施例 74 的产物 (100mg， 0.10mmol) 于 CH2Cl2(1.0ml) 的悬浮液添加 1- 溴吡咯烷 -2， 5- 二酮 (59mg， 0.33mmol) 于 CH2Cl2(1.0ml) 的混合物。搅拌该混合物 3 小 时， 升温至室温然后在减压下浓缩， 用二乙醚研磨， 而得到标题化合物 (103mg， 83％收率 )。 1

    [2151] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.47(s， 1H)， 11.02(s， 1H)， 7.54(d， J ＝ 26.1， 4H)， 7.29-6.98(m， 10H)， 6.71(s， 1H)， 5.01-4.90(m， 2H)， 4.02(t， J ＝ 8.1， 2H)， 3.86-3.67(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 2.18-1.58(m， 16H)， 1.35-1.20(m， 5H)， 0.90-0.76(m， 12H).MS(ESI ； M+H) m/z ＝ 1200.

    [2150] 实施例 144

    [2154] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2155] 实施例 144A

    [2153] 5- 硝基 -2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶

    [2157] 在室温下向 2- 氯 -5- 硝基吡啶 (100g， 632mmol) 于乙醇 (2000ml) 的浆液中添加哌 啶 (206ml， 2.08mol)， 混合物被加热到 60℃ 30 分钟。 冷却的混合物被浓缩， 残余物在 CH2Cl2 中吸收， 然后用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤。 混合物被干燥 (Na2SO4)， 过滤， 和浓缩， 而得到标题 化合物， 为黄色固体 (130.4g， 99％收率 )。 1

    [2158] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ8.94(d， J ＝ 2.9， 1H)， 8.17(dd， J ＝ 9.6， 2.9， 1H)， 6.93(d， J ＝ 9.6， 1H)， 3.79-3.73(m， 4H)， 1.69-1.64(m， 2H)， 1.61-1.51(m， 4H).

    [2159] 实施例 144B

    [2160] 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基氨基甲酸叔丁酯

    [2161] 向实施例 144A 的产物 (130.4g， 629mmol) 和重碳酸二叔丁基酯 (di-tert-butyl dicarbonate)(165g， 755mmol) 于 乙 醇 (750ml) 的 溶 液 中 添 加 PtO2(5.4g， 24mmol)。 在 40psi 用 H2 加压混合物并且在室温下搅拌过夜。为确保完全反应， 添加另外的 PtO2(3.2g， 14mmol)， 加热加压的混合物至 50℃ 1 小时。混合物然后被过滤， 在减压下浓缩并且吸收到 硅胶上， 放置在 3000ml 烧结玻璃漏斗中的 4 至 5″的二氧化硅塞上。材料用 15％二乙醚 / CH2Cl2 洗脱并且在减压下浓缩滤液， 残余物用沸腾己烷研磨。当浓缩滤液时回收另外的产 物， 其然后在硅胶上用 10％二乙醚 /CH2Cl2 洗脱进行色谱分离。收集合适的级分并且浓缩， 然后用沸腾己烷研磨。合并两批淡紫色固体， 得到标题化合物 (100g， 57％收率 )。 1

    [2162] H NMR(400MHz， DMSO)δ9.02(bs， 1H)， 8.11(s， 1H)， 7.63-7.54(m， 1H)， 6.74(d， J ＝ 9.1， 1H)， 3.42-3.37(m， 4H)， 1.57-1.49(m， 6H)， 1.45(9， 1H).

    [2163] 实施例 144C

    [2164] 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺二盐酸盐

    [2165] 将实施例 144B 的产物 (1.00g， 3.62mmol) 慢慢地添加到 4M 盐酸 (10ml， 40mmol)， 在室温下搅拌。在搅拌过夜后， 添加醚并且过滤固体。在真空烘箱中干燥至白色固体 1 (0.817g ； 84％ )。H NMR(400MHz， 甲醇 -d4)δ1.77(s， 6H)， 3.65(s， 4H)， 7.41(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.70(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 7.79(dd， J ＝ 2.7， 9.8Hz， 1H)。

    [2166] 实施例 144D

    [2167] 5-(2， 5- 双 (4-(2-((S)- 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯 基 )-1H- 吡 咯 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶

    [2168] 向 实 施 例 138B 的 产 物 (0.20g， 0.28mmol) 和 实 施 例 144C 的 产 物 (0.11g， 0.42mmol) 于甲苯 (2.8ml) 的溶液中添加 TFA(22 微升， 0.28mmol)。在 110℃搅拌该混合物 3 小时。向冷却的混合物中添加 TFA(0.5ml) 并且在室温搅拌该混合物 1 小时。然后在减压 下除去溶剂并且用二乙醚研磨， 干燥， 而得到 0.31g 的期望化合物， 为 TFA 盐。 1

    [2169] HNMR(DMSO-d6 ； 400MHz) ： δ9.78(br s， 2H)， 7.84(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 7.75(s， 2H)， 7.67(AA’ XX’ ， J ＝ 8.34Hz， 4H)， 7.35(dd， J ＝ 9.11， 2.71Hz， 1H)， 7.18(AA’ XX’ ， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 6.79(d， J ＝ 9.11Hz， 1H)， 6.53(s， 2H)， 4.79(app t， J ＝ 7.81Hz， 2H)， 3.4-3.2(m， 4H)， 2.44-2.36(m， 2H)， 2.25-1.98(m， 6H)， 1.65-1.45(m， 6H).

    [2170] 实施例 144E

    [2171] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2172] 向 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (0.17g， 0.89mmol)， 1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 醇水合物 (0.14g， 0.89mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰 基氨基 )-3- 甲基丁酸 (0.16g， 0.89mmol) 于 DMF(1.0ml) 的溶液中添加 4- 甲基吗啉 (0.3ml， 2.7mmol)。在室温搅拌该混合物 15 分钟并随后被添加到实施例 144D 的产物 (0.31g， 0.25mmol) 和 4- 甲基吗啉 (0.2ml， 1.8mmol) 于 DMF(0.7ml) 的溶液中。在搅拌 4 小时后， 将 水添加到该混合物， 通过过滤收集固体， 然后用水和二乙醚洗涤。在硅胶上用 60％ THF/ 己 烷洗脱提纯残余物而得到 100mg 的标题化合物。 1

    [2173] HNMR(400MHz， DMSO)δ12.17-11.70(m， 2H)， 7.84-7.76(m， 1H)， 7.64-7.50(m， 4H) ， 7.49-7.40(m ， 2H) ， 7.31-7.02(m ， 7H) ， 6.76-6.69(m ， 1H) ， 6.52-6.41(m ， 2H) ， 5.09-5.01(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.3， 2H)， 3.83-3.71(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.50-3.44(m， 4H)， 2.18-2.04(m， 4H)， 2.03-1.86(m， 6H)， 1.61-1.46(m， 6H)， 0.90-0.79(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 965.

    [2174] 实施例 145

    [2176] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1-{4-[( 三 氟 甲 基 ) 硫 烷 基 ] 苯 基 }-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2177] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 4-( 三氟甲基硫代 ) 苯胺， 而 得到标题化合物 (19mg)。 1

    [2178] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.18-11.65(m， 2H)， 7.73-7.63(m， 2H)， 7.60-7.48(m， 4H) ， 7.45-7.39(m ， 2H) ， 7.31-7.15(m ， 4H) ， 7.06-6.92(m ， 4H) ， 6.58-6.46(m ， 2H) ， 5.08-5.00(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.85-3.69(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.23-1.79(m， 10H)， 0.93-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 981.

    [2175] 实施例 146

    [2181] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(2- 甲基 -1， 3- 苯并噻 唑 -5- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2182] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 2- 甲基苯并 [d] 噻唑 -5- 胺 二盐酸盐， 而得到标题化合物 (19mg)。 1

    [2183] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 12.04-11.63(m ， 2H) ， 8.02-6.85(m ， 15H) ， 6.58-6.45(m， 2H)， 5.07-4.96(m， 2H)， 4.02(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.86-3.67(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.75(s， 3H)， 2.21-1.78(m， 10H)， 0.93-0.76(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 952.

    [2180] 实施例 147

    [2186] (4-{2， 5- 双 [4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 } 苄基 ) 膦酸二乙酯

    [2187] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 4- 氨基苄基膦酸二乙酯， 得 到标题化合物。 1

    [2188] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.19-11.63(m， 2H)， 7.56-7.44(m， 4H)， 7.42-7.34(m， 2H)， 7.32-7.10(m， 4H)， 7.10-6.91(m， 6H)， 6.53-6.40(m， 2H)， 5.10-4.98(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.91-3.67(m， 8H)， 3.53(s， 6H)， 3.23(d， J ＝ 21.8， 2H)， 2.22-1.80(m， 10H)， 1.15-1.04(m， 6H)， 0.92-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1031.

    [2185] 实施例 148

    [2191] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(1H- 吲唑 -6- 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2192] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 1H- 吲唑 -6- 胺， 而得到标题 化合物 (24mg)。 1

    [2193] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 13.08-12.99(m ， 1H) ， 12.05-11.62(m ， 2H) ， 8.13-8.04(m， 1H)， 7.74-7.66(m， 1H)， 7.54-7.42(m， 4H)， 7.41-7.34(m， 2H)， 7.31-7.09(m， 3H) ， 7.05-6.77(m ， 5H) ， 6.58-6.47(m ， 2H) ， 5.06-4.97(m ， 2H) ， 4.02(t ， J ＝ 8.4 ， 2H) ， 3.83-3.66(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.20-1.78(m， 10H)， 0.89-0.76(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 921.

    [2190] 实施例 149

    [2196] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[3- 氟 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2197] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 3- 氟 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯 胺， 而得到标题化合物。 1

    [2198] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.15-11.69(m， 2H)， 7.62-7.49(m， 4H)， 7.48-7.39(m， 2H)， 7.32-7.15(m， 2H)， 7.12-6.77(m， 7H)， 6.52-6.42(m， 2H)， 5.08-4.99(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.4 ， 2H) ， 3.84-3.70(m ， 4H) ， 3.53(s ， 6H) ， 3.01-2.89(m ， 4H) ， 2.19-1.82(m ， 10H) ， 1.68-1.43(m， 6H)， 0.92-0.75(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 982.

    [2195] 实施例 150

    [2201] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-( 己 氧 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2202] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 4-( 己氧基 ) 苯胺， 而得到标 题化合物 (15mg)。 1

    [2203] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.12-11.67(m， 2H)， 7.59-7.48(m， 4H)， 7.45-7.39(m， 2H) ， 7.30-7.13(m ， 2H) ， 7.08-6.96(m ， 6H) ， 6.90-6.83(m ， 2H) ， 6.52-6.42(m ， 2H) ， 5.07-5.01(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.5， 2H)， 3.92(t， J ＝ 6.4， 2H)， 3.83-3.70(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.19-1.83(m， 10H)， 1.73-1.63(m， 2H)， 1.45-1.21(m， 6H)， 0.92-0.77(m， 15H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 981.

    [2200] 实施例 151

    [2206] (4-{3- 叔 丁 基 -2， 5- 双 [4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 } 苄基 ) 膦酸二乙酯

    [2207] 标题化合物作为实施例 147 的另外的产物形成。 在硅胶上用 0-5％甲醇 /CH2Cl2 的 溶剂梯度洗脱通过色谱法提纯产物的混合物， 而得到标题化合物。 1

    [2208] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 11.68(d ，J ＝ 13.5 ， 2H) ， 7.55-7.39(m ， 5H) ， 7.37-7.23(m， 3H)， 7.21-6.90(m， 8H)， 6.43(s， 1H)， 5.07-4.99(m， 2H)， 4.06-3.97(m， 2H)， 3.83-3.58(m， 8H)， 3.53(s， 6H)， 3.07(d， J ＝ 21.5， 2H)， 2.20-1.81(m， 10H)， 1.15(s， 9H)， 0.98(t， J ＝ 7.0， 6H)， 0.90-0.78(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1087.

    [2205] 实施例 152

    [2211] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2， 2- 二 氯 -1- 甲 基 环 丙 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2212] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 4-(2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙 基 ) 苯胺， 而得到标题化合物 (36mg)。 1

    [2213] H NMR(400MHz.DMSO-D6)δ12.18-11.68(m， 2H)， 7.55-7.42(m， 4H)， 7.41-7.22(m， 6H) ， 7.17-6.90(m ， 6H) ， 6.57-6.44(m ， 2H) ， 5.08-5.00(m ， 2H) ， 4.03(t ， J ＝ 8.3 ， 2H) ， 3.86-3.69(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.22(t， J ＝ 8.5， 1H)， 2.18-1.81(m， 10H)， 1.79-1.72(m， 1H)， 1.65(s， 3H)， 0.92-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1003.

    [2210] 实施例 153

    [2216] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1， 1， 1， 3， 3， 3- 六 氟 -2- 羟 基 丙 烷 -2- 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2215] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 2-(4- 氨基苯基 )-1， 1， 1， 3， 3， 3- 六氟丙 -2- 醇， 而得到标题化合物 (45mg)。 1

    [2218] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.08-11.71(m， 2H)， 8.80(s， 1H)， 8.01-7.37(m， 8H)， 7.33-7.13(m， 4H)， 7.06-6.89(m， 4H)， 6.57-6.47(m， 2H)， 5.03(d， J ＝ 6.8， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.77(d， J ＝ 6.2， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.21-1.80(m， 10H)， 0.92-0.76(m， 12H). MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1047.

    [2217] 实施例 154

    [2221] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2222] 实施例 154A

    [2223] 4-(5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 吗啉

    [2224] 用吗啉代替哌啶， 使用实施例 144A 的方法制备标题化合物， 得到标题化合物。

    [2225] 实施例 154B

    [2226] 6- 吗啉代吡啶 -3- 胺

    [2227] 在 500mlSS 耐压瓶中， 向实施例 154A 的产物 (12.5， 59.5mmol) 于 THF(150mL) 的 溶液中添加 Ra-Ni2800， 水浆液 (12.5g， 212mmol)。混合物被加压 (H2， 30psi)， 在室温下搅 拌 2 小时。过滤混合物并且然后在减压下浓缩， 而得到标题化合物。

    [2228] 实施例 154C

    [2229] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2230] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和实施例 154B， 而得到标题化合 物。 1

    [2231] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.16-11.69(m， 2H)， 7.89-7.80(m， 1H)， 7.63-7.50(m， 4H) ， 7.50-7.40(m ， 2H) ， 7.39-7.02(m ， 7H) ， 6.80-6.71(m ， 1H) ， 6.52-6.41(m ， 2H) ， 5.10-5.00(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.7， 2H)， 3.85-3.72(m， 4H)， 3.69-3.59(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.45-3.37(m， 4H)， 2.20-1.82(m， 10H)， 0.94-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 967.

    [2220] 实施例 155

    [2234] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[ 双 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-5(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2235] 实施例 155A

    [2236] N， N- 双 (2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基吡啶 -2- 胺

    [2237] 用双 (2- 甲氧基乙基 ) 胺代替哌啶， 使用实施例 144A 的方法制备标题化合物而得 到标题化合物。

    [2238] 实施例 155B

    [2239] N2， N2- 双 (2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -2， 5- 二胺

    [2240] 使用实施例 154B 的方法处理实施例 155A， 得到标题化合物。

    [2241] 实施例 155C

    [2242] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[ 双 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-5(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2243] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和实施例 155B， 而得到标题化合 物。 1

    [2244] H N MR (400 MHz ，DMSO -D 6) δ 12.1 7-1 1 .67 ( m ， 2H)， 7 . 86- 7 .77 ( m ， 1H)， 7.63-7.49(m， 4H)， 7.49-7.38(m， 2H)， 7.34-7.20(m， 3H)， 7.20-7.03(m， 4H)， 6.64-6.56(m， 1H) ， 6.52-6.40(m ， 2H) ， 5.09-5.00(m ， 2H) ， 4.04(t ， J ＝ 8.2 ， 2H) ， 3.84-3.69(m ， 4H) ， 3.65-3.57(m ， 4H) ， 3.53(s ， 6H) ， 3.47-3.40(m ， 4H) ， 3.21(s ， 6H) ， 2.20-1.84(m ， 10H) ， 0.84(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1013.

    [2233] 实施例 156{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(2- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2248] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 2- 叔丁基苯胺， 而得到标题 化合物 (10mg)。 1

    [2249] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ 12.07-11.64(m ， 2H) ， 7.61-7.11(m ， 12H) ， 7.06-6.93(m ， 4H) ， 6.65-6.49(m ， 2H) ， 5.08-4.97(m ， 2H) ， 4.04(t ，J ＝ 7.2 ， 2H) ， 3.82-3.69(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 2.17-1.83(m， 10H)， 0.92-0.77(m， 21H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 937.

    [2250] 实施例 157

    [2252] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1， 4- 二 氧 杂 -8- 氮 杂 螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 苯 基 ]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 )-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯 基 )-1H- 咪 唑 -2- 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2253] 使用实施例 139A 和 138D 的方法处理实施例 138B 和 4-(1， 4- 二氧杂 -8- 氮杂螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 ) 苯胺， 而得到标题化合物 (156mg)。 1

    [2254] HNMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.06-11.65(m， 2H)， 7.59-7.46(m， 4H)， 7.44-7.36(m， 2H)， 7.30-7.13(m， 2H)， 7.09-6.96(m， 4H)， 6.90(p， 4H)， 6.53-6.39(m， 2H)， 5.08-4.98(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.90(s， 4H)， 3.86-3.71(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.29-3.20(m， 4H)， 2.19-1.83(m， 10H)， 1.73-1.64(m， 4H)， 0.93-0.77(m， 12H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1022.

    [2251] 实施例 158

    [2257] ([1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基甲烷二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2258] 实施例 158A

    [2256] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苄腈

    [2260] 在 160 ℃ 在 微 波 中 加 热 实 施 例 42C(2.0g， 3.9mmol) 和 氰 化 铜 (I)(1.047g， 11.69mmol) 于 DMF(19ml) 的溶液 7 小时。 然后混合物被倒入水 (700ml) 中并且然后浓缩， 添 加氢氧化铵 (40ml)， 用 EtOAc 萃取溶液。 有机萃取物被干燥， 过滤， 浓缩， 残余物通过快速色 谱法 ( 硅胶， EtOAc/ 己烷 ) 提纯， 得到 1.23g(78％ ) 的标题化合物。 MS(ESI)m/z 406(M+H)+。

    [2261] 实施例 158B

    [2262] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 二甲胺

    [2263] 向实施例 158A(0.63g， 1.554mmol) 于 THF(21ml) 的溶液中添加氢化锂铝 (0.236g， 6.21mmol)， 然后在室温下搅拌 20 分钟， 在 70℃搅拌 1 小时。混合物然后在冰浴中冷却， 添 加饱和氯化铵水溶液， 随后用 EtOAc 萃取， 有机层用 Rochelle 溶液萃取。然后干燥有机溶 液， 过滤并且浓缩而得到标题化合物。MS(ESI)m/z 414(M+H)+。

    [2264] 实施例 158C

    [2265] ([1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基甲烷二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2266] 向实施例 158B 的产物 (45mg， 0.109mmol)， 实施例 37B 的产物 (62.2mg， 0.228mmol) 和 HATU(91mg， 0.239mmol) 于 DMSO(3ml) 中添加 Hunig 碱 (0.095ml， 0.544mmol)， 在室温下 搅拌反应混合物 1 小时。在水和二氯甲烷之间分配反应混合物， 并且有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-10％甲醇 / 二氯甲烷 ) 提纯得到 55mg(55％ ) 的 标题化合物， 为立体异构体的混合物。

    [2267] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 8.11(m， 2H)， 7.08(s， 2H)， 6.95(m， 8H)， 6.74(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 5.97(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 5.01(m， 2H)， 4.15(m， 4H)， 4.05(m， 4H)， 3.80(m， 2H)， 3.31(s， 6H)， 2.40(m， 2H)， 1.90(m， 2H)， 1.85(m， 4H)， 1.80(m， 4H)， 0.95(s， 9H)， 0.70(m， 2H)， 0.65(m， 12H) ； MS(ESI)m/z 923(M+H)+.

    [2268] 实施例 159

    [2270] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S， 5R)-4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 硫 代 吗 啉 -3- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2271] 实施例 159A

    [2272] 2， 2’ - 硫基双 (1-(4- 溴苯基 ) 乙酮 )

    [2273] 2- 溴 -1-(4- 溴苯基 ) 乙酮 (27.8g， 100mmol) 溶液被溶解在丙酮中， 该溶液在冰浴

    [2269] 中冷却， 然后在 45 分钟内滴加溶于水 (100ml) 的硫化钠九水合物 (12.01g， 50mmol)。在室 温下搅拌所得的溶液另外的 2 小时， 收集反应中形成的固体并随后用水、 然后用乙醇洗涤， 在真空烘箱中干燥而得到 18.5g(43％ ) 的标题化合物。

    [2274] 实施例 159B

    [2275] 2， 2’ - 硫基双 (1-(4- 溴苯基 ) 乙醇 )

    [2276] 向 实 施 例 159A(5.0g， 11.68mmol) 于 乙 醇 (78ml) 的 溶 液 中 按 份 添 加 硼 氢 化 钠 (0.972g， 25.7mmol) 并且在室温搅拌该混合物 20 分钟。 然后浓缩溶液， 然后添加 1N 盐酸水 溶液 (100ml)， 用 EtOAc 萃取。有机萃取物被干燥， 过滤并且浓缩至 5.05g(100％ ) 的无色 固体， 为标题化合物。

    [2277] 实施例 159C

    [2278] N， N′ -(2， 2’ - 硫基双 (1-(4- 溴苯基 ) 乙烷 -2， 1- 二基 )) 双 (4- 叔丁基苯胺 )

    [2279] 向 实 施 例 159B(5.05g， 11.68mmol) 于 THF(145ml) 和 二 氯 甲 烷 (145ml) 的 溶 液中添加三乙胺 (4.86ml， 35.1mmol)， 在冰浴中冷却混合物。向该溶液中滴加甲磺酰氯 (2.276ml， 29.2mmol)， 随后在 0℃搅拌另外的 30 分钟， 随后在室温下浓缩至残余物。 所得的 残余物被溶解在 DMF(39ml) 中， 随后添加 4- 叔丁基苯胺 (18.62ml， 117mmol)， 在 50℃加热 混合物 5 小时。然后添加 1N 水性盐酸， 随后用 EtOAc 萃取。有机萃取物被干燥， 过滤并且 浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-30％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯， 得到 2.67g(42％ ) 的标题化合 物。

    [2280] 实施例 159D

    [2281] 3， 5- 双 (4- 溴苯基 )-4-(4- 叔丁基苯基 ) 硫代吗啉

    [2282] 向实施例 159C(350mg， 0.504mmol) 于甲苯 (5ml) 的溶液中添加硅胶 (1.0g)( 其已 经通过在 180℃在真空烘箱中加热 3 小时脱水 )， 和三氟甲磺酸 (0.045ml， 0.504mmol)， 并且 在 100℃加热 3 小时。在冷却至环境温度后， 添加二氯甲烷并且过滤除去硅胶， 溶液用半饱 和碳酸氢钠水溶液萃取。 有机萃取物被干燥， 过滤并且浓缩， 得到 220mg(80％ ) 的标题化合 + 物， 为异构体的混合物。MS(ESI)m/z 546(M+H) 。

    [2283] 实施例 159E

    [2284] 4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 5- 双 (4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 ) 硫代吗啉

    [2285] 使用描述于实施例 42D 中的方法处理实施例 159D 的产物 (200mg， 0.367mmol) 而 得到 105mg(45％ ) 的标题化合物， 为异构体的混合物。MS(ESI)m/z 640(M+H)+。

    [2286] 实施例 159F

    [2287] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(4-(4- 叔丁基苯基 ) 硫代吗啉 -3， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2288] 使用描述于实施例 42E 中的方法处理实施例 159E 的产物 (190mg， 0.297mmol) 和 实施例 26D 的产物 (282mg， 0.891mmol) 而得到 110mg(43％ ) 的标题化合物， 为异构体的混 + 合物。MS(ESI)m/z 859(M+H) 。 实施例 159G

    [2290] 4-(4- 叔丁基苯基 )-3， 5- 双 (4-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 ) 硫代吗啉

    [2289] 向实施例 159F 的产物 (110mg， 0.128mmol) 中添加二甲氧基乙烷 (5ml) 和 4N 盐酸 / 二氧六环溶液 (5ml)， 在室温下搅拌所得的溶液 1 小时。然后在真空条件下除去溶剂， 所 得的残余物用乙腈和水 (0.1％ TFA) 稀释， 用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反 相色谱法 (C18) 提纯， 得到 12mg(14％ ) 的标题化合物， 为立体异构体的混合物。 MS(ESI)m/ + z 658(M+H) 。

    [2292] 实施例 159H

    [2293] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S， 5R)-4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 硫 代 吗 啉 -3- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2294] 向实施例 159G 的产物 (10mg， 0.015mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基 丁酸 (5.86mg， 0.033mmol) 和 HATU(12.71mg， 0.033mmol) 于 DMSO(0.5ml) 中添加 Hunig 碱 (0.013ml， 0.076mmol)， 在室温下搅拌反应混合物 1.5 小时。在水和二氯甲烷之间分配反应 混合物， 并且有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。粗产物再溶在甲醇 (5ml) 中， 然后添加碳酸钾 (50mg)， 然后在室温下搅拌 20 分钟， 通过过滤除去固体， 浓缩滤液， 通过色 谱法 ( 硅胶， 0-10％甲醇 / 二氯甲烷 ) 提纯， 得到 7mg(47％ ) 的标题化合物。

    [2295] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 11.65(m ， 2H) ， 7.47(m ， 2H) ， 7.32(m ， 4H) ， 7.23(m， 4H)， 6.85(m， 4H)， 5.02(m， 2H)， 4.38(m， 2H)， 4.02(m， 2H)， 3.75(m， 4H)， 3.52(s， 6H)， 3.10(m， 2H)， 2.66(m， 2H)， 2.08(m， 4H)， 1.91(m， 4H)， 0.97(s， 9H)， 0.82(m， 12H) ； MS(ESI)m/z 973(M+H)+.

    [2296] 实施例 160

    [2298] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S， 5S)-4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 硫 代 吗 啉 -3- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2299] 和

    [2300] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3R， 5R)-4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 硫 代 吗 啉 -3- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2301] 实 施 例 159E 的 产 物 (100mg， 0.156mmol)，实 施 例 126G 的 产 物 (146mg， 0.391mmol)， 和 [1， 1 ′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)

    [2297] 二氯甲烷加合物 (25.5mg， 0.031mmol) 于甲苯 (3ml)， 乙醇 (3ml) 和 1N 碳酸氢钠水溶液 (0.469ml， 4.69mmol) 的混合物中， 鼓泡氮气通过溶液 10 分钟， 然后在 80℃加热 18 小时。 将 溶液冷却至室温， 添加水 (20ml)， 然后用二氯甲烷 (50ml) 萃取， 然后干燥， 浓缩， 残余物用 10-100％乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 洗脱， 通过反相色谱法 (C18) 提纯， 得到 8.5mg(6％ ) 的标 题化合物， 为立体异构体的混合物。

    [2302] 1H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 11.70(bs， 2H)， 7.64(m， 4H)， 7.45(m， 2H)， 7.37(m， 4H)， 7.28(m， 2H)， 7.01(m， 2H)， 6.46(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 5.38(m， 2H)， 5.07(m， 2H)， 4.03(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.10(m， 2H)， 2.12(m， 4H)， 1.91(m， 4H)， 1.12(s， 9H)， 0.86(m， 12H) ； MS(ESI)m/z973(M+H)+.

    [2303] 实施例 161

    [2305] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1， 1- 二氧化硫 代吗啉 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨 基甲酸甲酯

    [2304] 实施例 161A

    [2308] 3， 5- 双 (4- 溴苯基 )-4-(4- 叔丁基苯基 ) 硫代吗啉 1， 1- 二氧化物 (ACDv12)

    [2309] 向实施例 159D(850mg， 1.56mmol) 于丙酮 (15ml)， 水 (5ml) 和 THF(5ml) 的混合物 的溶液中添加四氧化锇 (2.5 ％， 在叔丁醇中， 0.587ml， 0.047mmol) 溶液， 在室温搅拌该混 合物 1.5 小时。溶液然后用水稀释， 用 EtOAc 萃取， 有机萃取物被干燥， 过滤并且浓缩， 得到 + 900mg(100％ ) 的标题化合物。MS(ESI)m/z 578(M+H) 。

    [2310] 实施例 161B

    [2311] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1， 1- 二氧化硫 代吗啉 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨 基甲酸甲酯

    [2312] 顺序地使用实施例 42D， 42E， 159G， 和 159H 的方法处理实施例 161A， 而得到标题化

    [2307] 合物， 为反式立体异构体的混合物。

    [2313] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 11.73(bs ， 2H) ， 7.64(m ， 4H) ， 7.55(m ， 2H) ， 7.44(m， 4H)， 7.24(m， 2H)， 7.04(m， 2H)， 6.60(m， 2H)， 5.48(m， 2H)， 5.06(m， 2H)， 4.04(m， 2H)， 3.78(m， 6H)， 3.52(s， 6H)， 2.11m， 4H)， 1.92(m， 6H)， 1.13(s， 9H)， 0.92(m， 12H) ； MS(ESI)m/z 1005(M+H)+.

    [2314] 实施例 162

    [2316] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2317] 在 Chiralpak IB 柱上用己烷 /THF/ 甲醇 (85/10/5) 的混合物洗脱， 通过手性色谱 提纯实施例 95B 的产物。标题化合物是洗脱的两种非对应异构体中的第一个。

    [2318] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.33-0.43(m， 2H)0.65-0.72(m， 2H)0.79-0.91(m， 12H)1.56-1.64(m ， 1H)1.66-1.72(m ， 2H)1.84-2.03(m ， 6H)2.06-2.19(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.73-3.84(m， 4H)4.04(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)5.06(dd， J ＝ 6.89， 3.09Hz， 2H)5.14-5.23(m， 2H)6.19(d ，J ＝ 8.67Hz ， 2H)6.60-6.67(m ， 2H)7.09-7.31(m ， 6H)7.34-7.68(m ， 6H)11.62-12.11(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z924.6(M+H).

    [2315] 实施例 163

    [2321] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2322] 顺序地使用实施例 113A( 在室温下进行环化反应过夜 )， 113B， 113C， 28I( 在 50℃ 进行反应 3 小时 )， 28J， 和 66E 的方法处理实施例 109C 和 4- 环丙基苯胺， 而得到标题化合 物 (122mg)， 为固体。

    [2320] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 3 2 - 0 . 3 9 ( m ， 2H)0.63-0.69(m， 2H)0.77-0.90(m， 12H)1.53-1.61(m， 1H)1.66-1.74(m， 2H)1.86-2.04(m， 8H)2.14-2.23(m， 4H)3.54(s ， 6H)3.78-3.87(m ， 4H)4.00-4.07(m ， 2H)5.10-5.18(m ， 2H)5.31-5.39(m ， 2H)6.22(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.57-6.65(m， 2H)7.00-7.07(m， 2H)7.16-7.32(m， 4H)7.36(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)11.97-12.27(m， 2H) ； MS (ESI+)m/z 872.5(M+H)+.

    [2324] 实施例 164

    [2326] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [2327] 顺序地使用实施例 113A( 在室温下进行环化反应过夜 )， 113B， 113C， 28I( 在 50℃ 进行反应 2 小时 )， 28J， 和 28K 的方法处理实施例 109C 和 4- 吗啉代苯胺， 而得到标题化合 物 (100mg)， 为固体。

    [2328] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 6 - 0 . 9 1 ( m ， 12H)1.66-1.72(m， 2H)1.87-2.03(m ， 8H)2.15-2.22(m ， 4H)2.72-2.78(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.57-3.62(m ， 4H)3.78-3.86(m， 4H)4.00-4.12(m， 2H)5.09-5.18(m， 2H)5.30-5.37(m， 2H)6.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.52-6.59(m， 2H)7.05(t， J ＝ 7.54Hz， 2H)7.18-7.32(m， 4H)7.36(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)11.91-12.28(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 917.5(M+H)+.

    [2325] 实施例 165

    [2331] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {(2- 氨基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2330] 实施例 165A

    [2333] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 )-1-(4- 碘苯基 ) 吡咯烷

    [2334] 使 用 实 施 例 113A 的 方 法 处 理 实 施 例 109C(3.34g， 6.0mmol) 和 4- 碘 代 苯 胺 (7.88g， 36.0mmol)， 其中在室温下使反应进行 4 天， 而得到标题化合物 (2.01g， 57％ )， 为黄 色固体。

    [2335] 实施例 165B

    [2336] 4-(5-(4-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 ) 吗啉

    [2337] 在 THF(18ml)/ 水 (6ml) 中 合 并 165A 的 产 物 (1.869g， 3.2mmol)， 4-(5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉 (0.929g， 3.20mmol)， 磷酸 钾 (1.359g， 6.40mmol)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(0.029g， 0.032mmol) 和 1， 3， 5， 7- 四 甲基 -6- 苯基 -2， 4， 8- 三氧杂 -6- 磷酰金刚烷 (phosphaadamante)(0.028g， 0.096mmol)。 用氮气吹扫混合物 15 分钟， 在室温下搅拌 24 小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配 反应混合物。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯 / 己 烷 (20％至 40％ ) 洗脱， 通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (1.01g， 51％ )， 为固体。

    [2338] 实施例 165C

    [2339] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4-(6- 吗啉代吡 啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 硝基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧 代亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸 二甲酯

    [2340] 在二氧六环 (15ml) 中合并实施例 165B 的产物 (683mg， 1.10mmol)， 实施例 116C 的 产 物 (895mg， 3.30mmol)， 碳 酸 铯 (1004mg， 3.08mmol)， 三 ( 二 亚 苄 基 丙 酮 ) 二 钯 (0) (60.4mg， 0.066mmol) 和 (9， 9- 二 甲 基 -9H- 呫 吨 -4， 5- 二 基 ) 双 ( 二 苯 基 膦 )(115mg， 0.198mmol)。用氮气吹扫混合物 15 分钟并且在 100℃搅拌 3 小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸 氢钠之间分配混合物。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 3％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (631mg， 53％ )， 为 固体。

    [2341] 实施例 165D

    [2342] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {(2- 氨基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2343] 在 THF(40ml) 中 合 并 实 施 例 165C 的 产 物 (628mg， 0.576mmol) 和 Ra-Ni2800(628mg)。在 30psi， 混合物被加氢 4 小时。过滤混合物并且滤液被蒸发。在硅胶 上用甲醇 / 二氯甲烷 (2％至 5％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (590g， 99％ )， 为固体。

    [2344] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.88(d， J ＝ 6.61Hz， 6H)0.91(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.62-1.69(m， 2H)1.82-2.04(m， 8H)2.10-2.20(m， 2H)2.52-2.56(m， 2H)3.37-3.41(m， 4H)3.52(s ， 6H)3.56-3.62(m ， 2H)3.65-3.70(m ， 4H)3.78-3.85(m ， 2H)3.98-4.07(m ， 2H)4.36-4.44(m， 2H)4.87(s， 4H)5.06(d， J ＝ 6.32Hz， 2H)6.36(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.42(d，J ＝ 8.02Hz， 2H)6.57(d， J ＝ 1.19Hz， 2H)6.78(d， J ＝ 8.89Hz， 1H)6.96(d， J ＝ 8.02Hz， 2H)7.23(d ， J ＝ 8.78Hz ， 2H)7.36(d ， J ＝ 8.24Hz ， 2H)7.68(dd ， J ＝ 8.78 ， 2.49Hz ， 1H)8.27(d， J ＝ 2.49Hz， 1H)9.24(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 1030.6(M+H)+.

    [2345] 实施例 166

    [2347] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2348] 在甲苯 (10ml) 中合并实施例 165D 的产物 (520g， 0.505mmol) 和乙酸 (0.087ml， 1.514mmol)。在 50 ℃搅拌该混合物 4 小时。蒸发溶剂， 并且在硅胶上用甲醇 / 二氯甲烷 (2％至 5％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (309mg， 62％ )， 为固体。

    [2349] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 3 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.70-1.76(m， 2H)1.84-2.05(m ， 8H)2.14-2.21(m ， 2H)2.55-2.60(m ， 2H)3.34-3.39(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.62-3.69(m， 4H)3.75-3.87(m， 4H)4.02-4.08(m， 2H)5.06-5.17(m， 2H)5.40-5.47(m， 2H)6.40(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.75(d， J ＝ 8.89Hz， 1H)7.02-7.20(m， 4H)7.25(s， 1H)7.28(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)7.34(s， 1H)7.39(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.47(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.60(d， J＝ 8.60Hz， 1H)8.21(s， 1H)11.96-12.11(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 994.5(M+H)+.

    [2346] 实施例 167

    [2352] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲 酸甲酯

    [2353] 顺序地使用实施例 26F， 26G， 74C， 19D， 和 74E 的方法处理实施例 26E 和 4- 哌啶子

    [2351] 基苯胺 (Maybridge)， 而得到标题化合物 (106mg)。 1

    [2354] HNMR(400MHz ， DMSO-D6) δ 0.83(d ， J ＝ 6.73Hz ， 6H)0.87(d ， J ＝ 6.73Hz ， 6H)1.50-1.62(m ， 6H)1.90-2.15(m ， 10H)3.13(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.77(m ， 4H)4.04(m ， 2H)5.04(m， 2H)6.47(m， 2H)6.80-7.35(m， 10H)7.42(m， 2H)7.53(m， 4H)11.73(s， 2H).

    [2355] 实施例 168

    [2357] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 三环 [3.3.1.1 ～ 3， 7～] 癸 -1- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2358] 顺序地使用实施例 26F， 26G， 74C， 19D， 和 74E 的方法处理实施例 26E 和 4-(1- 金刚 烷基 ) 苯胺盐酸盐 (Enamine)， 而得到标题化合物 (320mg)。 1

    [2359] H NMR(400MHz， 甲 醇 -D4)δ0.91(m， 12H)1.75-2.35(m， 25H)3.64(s， 6H)3.84(m， 2H)4.00(m ， 2H)4.20(m ， 2H)5.12(m ， 2H)6.48(s ， 2H)7.02(m ， 6H)7.31(m ， 4H)7.46(m ， 6H)7.72(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.82(d， J ＝ 8.24Hz， 1H).

    [2356] 实施例 169

    [2362] [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-[4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡 咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲 酸甲酯

    [2363] 顺序地使用实施例 26F， 26G， 74C， 19D， 和 74E 的方法处理实施例 26E 和 4- 吗啉代 苯胺 (Aldrich)， 而得到标题化合物 (133mg)。 1

    [2364] HNMR(400MHz ， DMSO-D6) δ 0.83(d ， J ＝ 6.83Hz ， 6H)0.87(d ， J ＝ 6.61Hz ， 6H)1.88-2.17(m， 10H)3.11(m， 4H)3.53(s， 6H)3.70-3.80(m， 8H)3.97-4.08(m， 2H)5.04(m， 2H)6.41-6.51(m， 2H)6.84-7.35(m， 10H)6.93-7.02(m， 6H)11.71-12.03(m， 2H).

    [2361] 实施例 170

    [2367] {(2S)-1-[(2S)-2-(5- 溴 -4-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{5- 溴 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-(4- 叔丁基 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2368] 在室温向实施例 44(0.100g， 0.106mmol) 于 CH2Cl2(5ml) 的溶液中添加 N- 溴琥珀 酰亚胺 (0.019ml， 0.223mmol)。在 15min 后， 反应用饱和 NaHCO3 洗涤并且浓缩。残余物通 过色谱法 ( 从 0％至 4％ MeOH-CH2Cl2 的 1％梯度洗脱 ； 12g 柱 ) 提纯而得到 60mg(51％ ) 的 标题化合物， 为浅黄色固体。 1

    [2369] H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ 0.8(d ， J ＝ 6.61Hz ， 6H)0.87(d ， J ＝ 6.56Hz ， 6H)1.11(s ， 9H)1.72-1.75(m ， 2H)1.87-1.98(m ， 7H)2.10-2.15(m ， 5H)3.53(s ， 6H)3.70-3.75(m， 4H)4.00 ＝ 4.06(m， 2H)4.96-5.00(m， 2H)5.27-5.35(m， 2H)6.24(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.97(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.24-7.35(m， 6H)7.60-7.65(m， 4H)12.41(m， 2H).

    [2366] 实施例 171

    [2372] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2373] 和

    [2374] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2375] 实施例 171A

    [2376] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苯甲酸二甲酯

    [2377] 在 100 ℃实施例 42C(0.5g， 0.974mmol)， Et3N(0.407ml， 2.92mmol) 和 [1， 1′ - 双

    [2371] ( 二 苯 基 膦 基 (diphenylphosphino)) 二 茂 铁 ] 二 氯 钯 (II)(71.3mg， 0.097mmol) 于 甲 醇 (20ml) 的混合物经受一氧化碳气体 (60psi) 的气氛 24 小时。使混合物通过硅藻土 (Celite) 过滤， 并且浓缩。通过色谱法 ( 硅胶， 25％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯得到 396mg(86％ ) + 的标题化合物。MS(ESI)m/z472(M+H)

    [2378] 实施例 171B

    [2379] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苯甲酰肼 (dibenzohydrazide)

    [2380] 使实施例 171A(350mg， 0.742mmol) 和肼 (0.140 微升， 4.45mmol) 于甲醇 (10ml) 的混合物回流 72 小时。浓缩混合物， 得到 350mg 的标题化合物， 为立体异构体的混合物。 + MS(ESI)m/z 472(M+H) 。

    [2381] 实施例 171C

    [2382] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2’ -(5， 5′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (4H-1， 2， 4- 三唑 -5， 3- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2383] 在微波中加热实施例 171B(105mg， 0.223mmol)， (S)-1-N-Boc-2- 氰基 - 吡咯烷 (175mg， 0.891mmol)， 和 K2CO3(9.23mg， 0.067mmol) 于正丁醇 (0.5ml) 的混合物至 150℃ 90 分钟。用 EtOAc 稀释混合物并且然后用 H2O 和盐水洗涤。有机物然后被干燥 (MgSO4)， 过滤 并且浓缩。通过色谱法 ( 硅胶， 90％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯得到 59mg(32％ ) 的标题化合物， 为 + 立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z 829(M+H) 。

    [2384] 实施例 171D

    [2385] (S)-5， 5′ -(4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (3-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-4H-1， 2， 4- 三唑 ) 五盐酸盐

    [2386] 搅拌实施例 171C(59mg， 0.071mmol) 于 4M HCl/ 二氧六环 (2ml) 的混合物 1 小 时。浓缩混合物， 得到 58mg(100％ ) 的标题化合物， 为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z + 628(M+H) 。

    [2387] 实施例 171E

    [2388] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2389] 和

    [2390] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2391] 搅 拌 实 施 例 171D(58mg， 0.071mmol)， (S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸 (25mg， 0.142mmol)， N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N ′ - 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (30mg， 0.157mmol)， 1- 羟 基 - 苯 并 三 唑 水 合 物 (24mg， 0.157mmol) 和 N- 甲 基 吗 啉 (78 微 升， 0.712mmol) 于 DMF(1ml) 的混合物过夜。混合物用 EtOAc 稀释。有机物然后用 H2O 和盐 水洗涤。有机物然后被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。化合物在半制备 C18 反相柱上使用 10-100 ％乙腈 /0.1 ％ TFA 水溶液的梯度进行 HPLC 提纯， 得到实施例 171 的标题化合物(24mg， 70％ )， 其首先洗脱 ( 反式异构体 ) 和实施例 172 的标题化合物， 其第二洗脱 ( 顺式 异构体 )。 1

    [2392] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm0.27(d， J ＝ 6.72Hz， 2H)， 0.71(dd， J ＝ 6.61， 2.49Hz， 2H)， 0.78-0.95(m， 9H)， 1.03(d， J ＝ 6.07Hz， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.22(s， 2H)， 1.65-1.77(m， 3H)， 1.82-2.30(m， 10H)， 3.52(s， 6H)， 3.57-3.66(m， 1H)， 3.71-3.92(m， 3H)， 4.00-4.16(m， 2H)， 5.07-5.15(m， 1H)， 5.25-5.34(m， 2H)， 5.65(d， J ＝ 4.88Hz， 1H)， 6.21(dd， J ＝ 8.73， 3.20Hz， 2H)， 6.94(dd， J ＝ 8.78， 2.82Hz， 2H)， 7.16-7.46(m， 6H)， + 7.83-7.92(m， 4H)， 14.01(s， 1H) ； MS(ESI)m/z 943(M+H) .

    [2393] 实施例 172

    [2395] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2396] 标题化合物， 实施例 172， 是实施例 171E 的工序中所述的第二洗脱的化合物。 该工 序得到 21mg(61％ ) 的标题化合物 ( 顺式异构体 )。 1

    [2397] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.27(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)， 0.71(d， J ＝ 6.61Hz， 2H)， 0.81-0.96(m， 9H)， 1.03(d， J ＝ 6.07Hz， 12H)， 1.12(s， 9H)， 1.22(s， 2H)， 1.82-2.30(m， 12H)， 3.52(s， 6H)， 3.72-3.91(m， 4H)， 4.03-4.17(m， 2H)， 4.33(d， J ＝ 4.23Hz， 1H)， 4.73-4.83(m， 2H)， 5.09-5.18(m， 2H)， 6.33(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.03(dd， J ＝ 8.78， 3.04Hz， 2H)， 7.29(d， J ＝ 7.70Hz， 1H)， 7.57-7.69(m， 4H)， 7.92-8.01(m， 4H)， 13.84(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 943(M+H)+.

    [2394] 实施例 173

    [2400] {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -2- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 吡 咯

    [2399] 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2401] 和

    [2402] {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -2- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2403] 实施例 173A

    [2404] 4， 4′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二苄腈

    [2405] 在微波中加热实施例 42C(1.0g， 1.948mmol) 和 CuCN(523mg， 5.84mmol) 于二甲基 甲酰胺 (9.5ml) 的混合物至 160℃ 4.5 小时。将混合物倒入二甲胺 /H2O 混合物 (1/10)， 用 EtOAc(3×150mL) 萃取。合并的有机层用 H2O 和盐水洗涤。有机物然后被干燥 (MgSO4)， 过 滤并且浓缩。通过色谱法 ( 硅胶， 20％ EtOAc/ 己烷 ) 提纯得到 395mg(50％ ) 的标题化合 + 物。MS(ESI)m/z 406(M+H) 。

    [2406] 实施例 173B

    [2407] 4， 4 ′ -(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 二 苯 甲 亚 胺 酸 二 甲 酯 (dibenzimidate)

    [2408] 在 0 ℃实施例 173A(0.5g， 1.233mmol) 于无水 MeOH(12ml) 的混合物鼓泡过量的 HCl(g)45 分钟。然后在环境温度搅拌混合物 24 小时， 然后浓缩而得到标题化合物。

    [2409] 实施例 173C

    [2410] 4， 4 ′ -(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 ) 二 苯 甲 亚 氨 基 酰 胺 (dibenzimidamide)

    [2411] 在 0℃实施例 173B(0.579g， 1.233mmol) 于无水 MeOH(12ml) 的混合物鼓泡过量的 NH3(g)45 分钟。然后在环境温度搅拌混合物 24 小时， 然后浓缩和通过色谱法 (C18 反相柱， 使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度 ) 进行提纯， 得到标题化合物， 为反式异构体 的混合物 ； 抛弃顺式异构体。

    [2412] MS(ESI)m/z 440(M+H)+。

    [2413] 实施例 173D

    [2414] (S)-1-((S)-2-(2- 重氮乙酰 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲 酸甲酯

    [2415] 在 0 ℃向实施例 37B(100mg， 0.367mmol) 和 Et3N(154 微升， 1.102mmol) 于四氢呋 喃 (4ml) 的混合物中添加氯甲酸异丁酯 (50 微升， 0.386mmol)。然后在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 随后添加过量重氮甲烷 /Et2O。在 3 小时内， 使混合物慢慢地到达环境温度。然后浓 缩混合物， 用 EtOAc 稀释。有机物然后用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。有机物被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩。通过色谱法 ( 硅胶， 100％ EtOAc) 提纯， 得到 82mg(75％ ) 的标题 + 化合物。MS(ESI)m/z 297(M+H) 。

    [2416] 实施例 173E

    [2417] (S)-1-((S)-2-(2- 溴乙酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲 酸甲酯

    [2418] 在环境温度向实施例 173D(70mg， 0.236mmol) 于 HOAc(0.6ml) 的混合物中添加48％ HBr(80 微升， 0.709mmol)。在环境温度搅拌混合物 1 小时。将混合物倒入冰 /H2O 中， 用 CH2Cl2(3×75ml) 萃取。有机物被干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩， 得到 63mg(76％ ) 的标题 + 化合物。MS(ESI)m/z350(M+H) 。

    [2419] 实施例 173F

    [2420] {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -2- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2421] 和

    [2422] {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -2- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2423] 使 实 施 例 173E(59.6mg， 0.171mmol)， 实 施 例 173C(25mg， 0.057mmol) 和 K2CO3(65mg， 0.470mmol) 于四氢呋喃 (1ml) 的混合物回流 4 小时。混合物用 CH2Cl2 稀释并 过滤并且浓缩。化合物在半制备 C18 反 且用 H2O 和盐水洗涤。有机物然后被干燥 (MgSO4)， 相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度进行 HPLC 提纯， 得到 4.5mg(6.7％ ) 标 题化合物实施例 173( 反式异构体 )。 1

    [2424] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.78-0.89(m， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.68-1.74(m， 4H)， 1.88-2.04(m， 8H)， 3.52(s， 6H)， 3.70-3.78(m， 4H)， 4.04(t， J ＝ 8.19Hz， 2H)， 5.07(t， J ＝ 4.61Hz， 2H)， 5.26(s， 2H)， 6.21(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 6.82(s， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)， 7.22(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.26(d， J ＝ 8.13Hz， 4H)， 7.78(d， J ＝ 8.13Hz， + 4H)， 7.82(d， J ＝ 7.70Hz， 2H)， 12.11-12.20(m， 2H).MS(ESI)m/z 941(M+H) .

    [2425] 实施例 174

    [2427] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [2428] 顺序地使用实施例 113A( 二氯甲烷用作溶剂， 在室温下进行环化过夜 )， 165C， 113C， 和 166 的方法处理实施例 109C 和 6- 甲氧基吡啶 -3- 胺， 而得到标题化合物， 将其通过 HPLC 在半制备 C18 反相柱上使用 10-100％乙腈 /0.1％ TFA 水溶液的梯度提纯， 得到 27mg

    [2426] 的标题化合物。 1

    [2429] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.76-0.86(m， 12H)， 1.69-1.76(m， 2H)， 1.84-2.04(m， 4H)， 2.13-2.22(m， 4H)， 2.52-2.60(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.55(s， 3H)， 3.76-3.85(m ， 4H) ， 4.05(t ， J ＝ 8.40Hz ， 2H) ， 5.08-5.16(m ， 2H) ， 5.31-5.41(m ， 2H) ， 6.36-6.45(m， 2H)， 6.74(dd， J ＝ 9.00， 3.04Hz， 2H)， 7.05(t， J ＝ 8.57Hz， 2H)， 7.15-7.24(m， J ＝ 17.02Hz， 3H)， 7.28(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.31(s， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)， 7.45(d， + J ＝ 8.13Hz， 1H)， 12.03(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 864(M+H) .

    [2430] 实施例 175

    [2432] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[6-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2433] 实施例 175A

    [2434] N， N- 二甲基 -5- 硝基吡啶 -2- 胺

    [2435] 加热 2- 氯 -5- 硝基吡啶 (5.0g， 31.5mmol) 以及二甲胺 (10.66g， 95mmol) 于乙醇 (40ml) 的 40％溶液的混合物至 75℃ 1 小时。将混合物冷却至周围温度， 用 CH2Cl2 稀释并 且用饱和 NaHCO3 水溶液 (3×100ml) 和盐水洗涤。有机物被干燥 (MgSO4)， 过滤并且浓缩， + 得到 5.27g(100％ ) 的标题化合物。MS (ESI)m/z 168(M+H) 。

    [2436] 实施例 175B

    [2437] N2， N2- 二甲基吡啶 -2， 5- 二胺

    [2438] 在 环 境 温 度 实 施 例 175A(5.27g， 31.5mmol) 和 Raney 镍 (5.27g， 90mmol) 于 四 氢呋喃 (60ml) 的混合物经受氢气的气氛 (30psi)2 小时。混合物被过滤并且浓缩， 得到 + 4.3g(100％ ) 的标题化合物。MS(ESI)m/z 138(M+H) 。

    [2439] 实施例 175C

    [2440] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[6-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2441] 使 用 实 施 例 174 中 所 称 或 所 述 的 方 法 处 理 实 施 例 175B， 而得到标题化合物 (8.5mg)。 1

    [2442] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.75-0.86(m， 12H)， 1.71(d， J ＝

    [2431] 4.99Hz， 2H)， 1.86-2.05(m， 6H)， 2.12-2.23(m， 3H)， 2.55(s， 2H)， 2.70(s， 6H)， 3.16(s， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.81(s， 3H)， 4.05(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 5.09-5.18(m， 2H)， 5.33(d， J ＝ 5.53Hz， 2H)， 6.33(d， J ＝ 9.00Hz， 1H)， 6.63(dd， J ＝ 9.05， 2.98Hz， 1H)， 7.04(d， J ＝ 7.70Hz， 2H)， + 7.19-7.31(m， 4H)， 7.34-7.48(m， 2H)， 12.02(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 877(M+H) .

    [2443] 实施例 176

    [2445] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(6- 叔 丁 基 吡 啶 -3- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2446] 使用实施例 174 中所称或所述的方法处理 6- 叔丁基吡啶 -3- 胺， 而得到标题化合 物 (62.5mg) 的标题化合物。 1

    [2447] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-d6)δppm0.74-0.88(m， 12H)， 1.08(s， 9H)， 1.68-1.77(m ， 2H) ， 1.83-2.04(m ， 7H) ， 2.12-2.23(m ， 4H) ， 2.53-2.61(m ， 2H) ， 3.16(d ， J ＝ 5.20Hz ， 2H) ， 3.52(s ， 6H) ， 3.76-3.85(m ， 4H) ， 4.00-4.11(m ， 3H) ， 5.08-5.16(m ， 2H) ， 5.37-5.46(m， 2H)， 6.54-6.61(m， 1H)， 6.88-6.96(m， 2H)， 7.08(t， J ＝ 9.00Hz， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.25-7.31(m， 3H)， 7.39(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)， 7.60(d， J＝ + 3.25Hz， 1H)， 12.04(d， J ＝ 27.76Hz， 2H) ； MS(ESI) m/z 890(M+H) .

    [2444] 实施例 177

    [2450] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S， 5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[6-( 哌 啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2451] 实施例 177A

    [2452] 5-((2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡

    [2449] 啶 使用描述于实施例 182A 中的方法处理 (1R， 4R)-1， 4- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁 烷 -1， 4- 二醇 ( 使用 (S)-(+)-α， α- 二苯基 -2- 吡咯烷甲醇和实施例 109C 的方法制备 的 )(0.60g， 1.5mmol) 而得到标题化合物 (0.41g， 50％ )。

    [2454] 实施例 177B

    [2455] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 硝基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代 亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二 甲酯

    [2456] 实 施 例 177A 的 产 物 (0.20g， 0.369mmol) 与 实 施 例 116C 的 产 物 (0.30g， 1.11mmol)， 碳酸铯 (0.336g， 1.03mmol)， Xantphos(38mg， 0.066mmol) 和三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (20.3mg， 0.022mmol) 合并。添加无水 1， 4- 二氧六环 (3.7ml)， 混合物用 N2 气体鼓泡 15 分钟。在密封管中在 100℃搅拌所得的混合物 2 小时。将混合物冷却至环境温度， 用水 稀释， 用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤， 干燥 (NaSO4)， 过滤并且浓缩。通过快速 色谱法 ( 硅胶， 0-10％ MeOH/CH2Cl2) 提纯两次得到标题化合物 (235mg， 60％ )。

    [2457] 实施例 177C

    [2458] (2S， 2′ S)-1， 1′ -((2S， 2′ S)-2， 2′ -(4， 4′ -((2S， 5S)-1-(6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氨基 -4， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代 亚甲基 ) 双 ( 吡咯烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二 甲酯

    [2459] 向实施例 177B 的产物 (237mg， 0.234mmol) 于乙醇 (1.2ml) 和四氢呋喃 (1.2ml) 的 溶液中添加氧化铂 (IV)(13.29mg， 0.059mmol)。混合物被置于氢气气氛下约 1 小时。混合 物被过滤 ( 硅藻土 )， 用甲醇洗涤并且浓缩。通过快速色谱法 ( 硅胶， 0-10％ MeOH/CH2Cl2) 提纯得到标题化合物 (186mg， 84％ )。

    [2460] 实施例 177D

    [2461] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S， 5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[6-( 哌 啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2462] 向实施例 177C 的产物 (113mg， 0.119mmol) 于甲苯 (1.2ml) 的溶液中添加乙酸 (34 微升， 0.593mmol) 和 3A 分子筛。加热混合物至 60℃ 2 小时。将反应冷却至环境温度并且 用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。使用 10-90％ CH3CN/ 水 (0.1％ TFA) 的溶剂梯度通过反相 HPLC(C18) 提纯粗产物。收集含期望 的产物的级分， 在真空中浓缩， 在饱和 NaHCO3 水溶液和 CH2Cl2 之间分配残余物。有机层被 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩， 得到标题化合物 (9mg， 8％ )。

    [2463] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.85(m， 7H)， 0.87(dd， J ＝ 6.7， 3.0Hz， 6H)， 1.23(s， 1H)， 1.43(s， 6H)， 1.72(s， 2H)， 1.97(s， 5H)， 2.18(s， 3H)， 3.09(s， 4H)， 3.30(s， 2H)， 3.53(d， J ＝ 1.5Hz， 6H)， 3.81(s， 4H)， 4.07(s， 2H)， 5.13(s， 2H)， 5.33(s， 2H)， 6.48(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 6.59-6.64(m， 1H)， 7.05(s， 2H)， 7.22(s， 1H)， 7.25-7.34(m， 4H)， 7.37(s， 1H)，

    [2453] 7.44(s， 1H)， 12.06(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 916(M+H)+.

    [2464] 实施例 178

    [2466] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 }-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [2467] 顺序地使用实施例 182A， 177B， 177C， 和 177D 的方法处理实施例 109C 和 5- 氨 基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶， 得到标题化合物。

    [2468] 1HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.79-0.89(m， 15H)， 1.61(s， 4H)， 1.97(s， 6H)， 2.19(s， 5H)， 3.50-3.58(m， 7H)， 3.82(s， 4H)， 3.99-4.10(m， 2H)， 5.15(s， 2H)， 6.89-6.98(m， 2H)， 7.19(s， 1H)， 7.26-7.34(m， 4H)， 7.36(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 11.94(d， J ＝ 12.9Hz， 2H).MS + m/z 901(M+H) .

    [2465] 实施例 179

    [2471] N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-{4-[(2S， 5S)1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺

    [2472] 和

    [2473] N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺

    [2474] 实施例 179A

    [2475] 1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 )-4-(4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮

    [2470] 向 氯 化 锌 (39.1g， 287mmol) 于 苯 (215ml) 的 混 合 物 中 添 加 二 乙 胺 (22.24ml， 215mmol) 和 2- 甲基丙 -2- 醇 (20.57ml， 215mmol)。在室温搅拌所得的混合物 2 小时， 在一 次加料中添加 2- 溴 -1-(4- 硝基苯基 ) 乙酮 (35.0g， 143mmol) 和 1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 )

    [2476] 乙酮 (42.9g， 215mmol)。在室温搅拌所得的混合物过夜。添加 5％ H2SO4 水溶液 (50ml)， 强 力搅拌来诱发沉淀。通过过滤收集所得的固体， 依次用苯， 水， 甲醇， 和 CH2Cl2 洗涤。在真空 中干燥固体而得到标题化合物。

    [2477] 实施例 179B

    [2478] 1-(4- 氯 -3- 硝基苯基 )-4-(4- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [2479] 分若干部分在 1 小时内向实施例 179A 的产物 (10.0g， 27.6mmol) 于 EtOH(220ml) 的溶液中添加硼氢化钠 (2.190g， 57.9mmol)。 在室温搅拌所得的混合物 1 小时， 通过硅藻土 过滤， 在真空中浓缩。将残余物溶解在 EtOAc 中， 用 1N HCl 水溶液洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物 (9.29g， 92％ )。

    [2480] 实施例 179C

    [2481] 1-(4- 叔丁基苯基 )-2-(4- 氯 -3- 硝基苯基 )-5-(4- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [2482] 在 0℃向实施例 179B 的产物 (9.29g， 25.3mmol) 于无水 CH2Cl2(200mL) 的溶液中 添加三乙胺 (10.53ml， 76mmol)， 随后滴加甲磺酰氯 (4.93ml， 63.3mmol)。在 0℃搅拌所得 的混合物 2 小时， 然后在真空中浓缩。所得的固体被溶解在无水 DMF(70ml) 中， 添加 4- 叔 丁基苯胺 (40.4ml， 253mmol)， 在 50℃搅拌所得的混合物 1 小时。将所得的混合物冷却至室 温， 倒入冰冷的 1N HCl 水溶液 (500ml) 而得到黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物， 干燥而 得到标题化合物 (13.2g)。

    [2483] 实施例 179D

    [2484] 4-(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4- 硝 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-N-(4- 甲 氧 基 苄 基 )-2- 硝基苯胺

    [2485] 合并实施例 179C 的产物 (13.2g， 27.5mmol) 和 4- 甲氧基苄胺 (18ml， 139mmol)， 在 145℃搅拌 1.5 小时。混合物被冷却至室温， 添加 CH2Cl2。滤出所得的沉淀物， 依次用 1N HCl 水溶液和饱和 NaHCO3 水溶液洗涤滤液。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。 在硅胶上使用 0-25％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (5.0g， 31％ )。

    [2486] 实施例 179E

    [2487] 4-(5-(4- 氨基苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-N1-(4- 甲氧基苄基 ) 苯 -1， 2- 二胺

    [2488] 向实施例 179D 的产物 (2.74g， 4.72mmol) 于 EtOH(25ml) 和 THF(25ml) 的溶液中 添加氧化铂 (IV)(0.5g， 2.2mmol)。在室温在 1 大气压 H2 下搅拌所得的混合物过夜。使混 合物通过硅藻土 (Celite) 过滤， 用甲醇洗涤， 在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用 0-45％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (1.74g， 71％ )。

    [2489] 实施例 179F

    [2490] (2S)- 叔丁基 2-(4-(5-(3-((S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺基 )-4-(4- 甲 氧基苄基氨基 ) 苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸 酯 向实施例 179E 的产物 (1.74g， 3.33mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲 酸 (1.793g， 8.33mmol) 和 HATU(3.17g， 8.33mmol) 于 DMSO(33ml) 的混合物中添加 Hunig 碱 (1.746ml， 10.00mmol)。在室温搅拌所得的混合物 1 小时， 在 H2O 和 CH2Cl2 之间分配。有机

    [2491] 层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-25％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度 通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (2.1g， 69％ )。

    [2492] 实施例 179G

    [2493] (2S)- 叔丁基 2-(4-(5-(4- 氨基 -3-((S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺基 ) 苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2494] 向实施例 179F 的产物 (1.06g， 1.16mmol) 于 CH2Cl2(40ml) 和 H2O(2ml) 的溶液中 分若干部分添加 2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 (DDQ)(0.316g， 1.393mmol)。在室温搅 拌该混合物 20 分钟并且用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真 空中浓缩。在硅胶上使用 0-25％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到 标题化合物 (0.53g， 57％ )。

    [2495] 实施例 179H

    [2496] (2S)- 叔丁基 2-(4-(5-(2-((S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2497] 在 65℃搅拌实施例 179G 的产物 (0.526g， 0.662mmol) 于乙酸 (4.73ml， 83mmol) 的 溶液 1 小时。所得的混合物在 CH2Cl2 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。有机层用 Na2SO4 干 燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-2.5％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法 提纯粗产物而得到标题化合物 (0.23g， 45％ )。

    [2498] 实施例 179I

    [2499] (S)-N-(4-((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [2500] 和

    [2501] (S)-N-(4-((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [2502] 向 实 施 例 179H 的 产 物 (0.302g， 0.389mmol) 于 CH2Cl2(3ml) 的 溶 液 中 添 加 TFA(2.5ml)， 在室温搅拌所得的混合物 1.5 小时。 在真空中浓缩该混合物， 使用 10-100％乙 腈 /H2O(0.1％ TFA) 的溶剂梯度通过反相 HPLC(C18) 提纯粗产物。反 - 吡咯烷异构体先于 顺 - 吡咯烷异构体洗脱。 在真空中浓缩含反式异构体的级分， 在 CH2Cl2 和饱和 NaHCO3 水溶液 之间分配残余物。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物 (83mg， 37％ )。

    [2503] 实施例 179J

    [2504] N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-{4-[(2S， 5S)1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺

    [2505] 和

    [2506] N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 -N-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺 向实施例 179I 的产物 (83mg， 0.144mmol)， (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (63mg， 0.361mmol)， 和 HATU(0.137g， 0.361mmol) 于 DMSO(1.5ml) 的混合物中添加 Hunig

    [2507] 碱 (0.101ml， 0.578mmol)， 在室温搅拌所得的混合物 1 小时。在 CH2Cl2 和 H2O 之间分配混合 物。有机层用 Na25O4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-3.5％ MeOH/CH2Cl2 的 溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (80mg， 60％ )。

    [2508] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.74-0.99(m， 12H)， 1.09(s， 9H)， 1.59-1.73(m， 2H) ， 1.81-2.05(m ， 6H) ， 2.07-2.24(m ， 2H) ， 3.50-3.56(m ， 6H) ， 3.58-3.67(m ， 1H) ， 3.76-3.85(m， 2H)， 3.99-4.10(m， 2H)， 4.43(dd， J ＝ 8.0， 4.9Hz， 1H)， 5.08-5.16(m， 1H)， 5.16-5.25(m ， 1H) ， 5.26-5.37(m ， 1H) ， 6.21(d ， J ＝ 8.8Hz ， 2H) ， 6.88-6.97(m ， 2.5H) ， 7.00-7.08(m， 1H)， 7.11-7.20(m， J ＝ 5.7Hz， 2.5H)， 7.21-7.34(m， 2H)， 7.37(dd， J ＝ 8.2， 2.0Hz， 0.5H)， 7.45(d， J ＝ 8.3Hz， 0.5H)， 7.50(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 9.98(s， 1H)， 12.01(m， + 1H) ； MS m/z 891.6(M+H) .

    [2509] 实施例 180

    [2511] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{5- 氯 -2-[(2S)-1{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 ) 吡 咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-5- 氯 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2512] 向实施例 43 的产物 (114mg， 0.121mmol) 于 CH2Cl2(1.2ml) 的溶液中添加 N- 氯琥珀 酰亚胺 (54mg， 0.41mmol)， 在室温搅拌所得的混合物 9 小时。 混合物通过 CH2Cl2 稀释并且用 饱和 NaHCO3 水溶液洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 和在真空中浓缩。使用 40％ -100％ 乙腈 / 水 (0.1％ TFA) 的溶剂梯度， 粗产物经受反相 HPLC(C18)。收集含期望的产物的级 分， 在真空中浓缩。在制备 TLC 板上， 用 3％ MeOH/CH2Cl2 洗脱， 提纯残余物而得到标题化合 物 (3.5mg， 3％ )。

    [2513] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.80-0.92(m， 12H)， 1.11(s， 9H)， 1.72(d， J ＝ 5.0Hz， 2H)， 1.87-2.04(m， 6H)， 2.05-2.23(m， 2H)， 3.53(s， 6H)， 3.72-3.82(m， 2H)， 4.04(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 4.98(dd， J ＝ 6.8， 3.5Hz， 2H)， 5.29(dd， J ＝ 3.5， 2.5Hz， 2H)， 6.23(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.96(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.27(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.32(d， J ＝ 8.2Hz， 4H)， + 7.61(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 12.41(s， 2H) ； MS m/z 1009.1(M+H) .

    [2510] 实施例 181

    [2516] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基 -2- 氯苯基 )-5-(4-{5- 氯 -2-[( 2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-5- 氯 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2517] 实施例 43 的产物 (114mg， 0.121mmol) 经受实施例 180 中所述的工序而得到标题 化合物 (4.7mg， 4％ )。

    [2518] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.78-0.89(m， 12H)， 1.05(s， 9H)， 1.85-1.97(m ， 10H) ， 2.04-2.18(m ， 4H) ， 3.52(s ， 6H) ， 3.69-3.81(m ， 4H) ， 4.03(t ， J ＝ 2H)， 4.95(dd， J ＝ 7.0， 4.0Hz， 2H)， 5.53(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 6.91-6.95(m， 1H)， 8.3Hz， 6.96-7.02(m， 2H)， 7.26(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.30-7.41(m， 4H)， 7.49(d， J ＝ 7.6Hz， 4H)， + 12.34(s， 2H) ； MS m/z 1045.1(M+H) .

    [2515] 实施例 182

    [2521] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2522] 实施例 182A

    [2523] 5-((2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶

    [2524] 在 0℃向实施例 69A 的产物 (0.50g， 1.25mmol) 于无水 CH2Cl2(12ml) 的悬浮液添 加 Et3N(0.52ml， 3.75mmol)， 随后添加甲磺酰氯 (0.243ml， 3.12mmol)。搅拌所得的混合物 和 0℃ 90 分钟并且然后蒸干。固体被溶解在无水 DMF(10ml) 中， 添加实施例 144C(1108mg， 6.25mmol)。在 40℃搅拌所得的混合物过夜， 在 0.2N HCl 水溶液和 EtOAc 之间分配。有机 过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用 EtOAc 和己烷的溶剂梯度通过柱 层用 Na2SO4 干燥， 色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (107mg， 16％ )。

    [2525] 实施例 182B

    [2520] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2527] 实施例 182A 的产物经受实施例 42D， 42E， 42F， 和 42G 中所述的工序而得到标题化 合物。

    [2528] 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.80-0.94(m， 12H)， 1.24(s， 4H)， 1.44(s， 6H)， 1.89-2.04(m， 6H)， 2.07-2.20(m， 4H)， 3.12(s， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.77(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 4.05(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 6.7， 3.0Hz， 2H)， 5.19(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.45-6.53(m， 1H)， 6.56-6.63(m， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.2Hz， 4H)， 7.21-7.32(m， 4H)， 7.38(d， J + ＝ 1.8Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 8.0Hz， 4H)， 11.69(s， 2H) ； MS m/z ＝ 968.8(M+H) .

    [2529] 实施例 183

    [2531] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2532] 实施例 183A

    [2533] 5-((2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶

    [2534] 用 6-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -3- 胺 代 替 实 施 例 144C， 实 施 例 69A 的 产 物 (1.0g， 2.5mmol) 经受实施例 182A 中所述的工序， 而得到标题化合物 (0.13g， 10％ )。

    [2535] 实施例 183B

    [2536] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2537] 实施例 183A 的产物经受实施例 42D， 42E， 42F， 和 42G 中所述的工序而得到标题化 合物。

    [2538] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.75-0.91(m， 12H)， 1.84(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 1.96-2.10(m， 6H)， 2.11-2.20(m， J ＝ 10.8， 5.5Hz， 2H)， 3.54(s， 6H)， 3.76-3.91(m， 4H)， 4.10(t， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 5.11(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 5.56(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 6.74(dd， J ＝ 8.8， 2.5Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.41(d， J ＝ 7.8Hz， 4H)， 7.44-7.48(m， J＝ 8.8Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 8.2Hz， 4H)， 7.76(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.97(s， 2H)， 14.50(s， 2H) ； MS + m/z 953.6(M+H) .

    [2530] 实施例 184

    [2541] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[2-( 哌 啶 -1- 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 (benzimdazol)-2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2542] 实施例 184A

    [2543] 2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 胺

    [2544] 向 2- 氯 -5- 硝 基 嘧 啶 (1.5g， 9.40mmol) 于 EtOH(15ml) 的 悬 浮 液 添 加 哌 啶 (2.79ml， 28.2mmol)， 使所得的混合物回流 2 小时。 在真空中浓缩冷却的混合物， 在 CH2Cl2 和

    [2540] 饱和 NaHCO3 水溶液之间分配残余物。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到 固体 (1.65g， 84％ )。 固体置于 250mL 不锈钢耐压瓶中并且溶于 THF(20ml)。 添加 Raney-Ni 2800/ 水浆液 (1.650g， 28.1mmol)， 在 H2 气体下在 30psi 的压力在室温搅拌该混合物 2 小 时。使混合物通过尼龙膜过滤， 在真空中浓缩而得到标题化合物 (1.4g， 99％ )。

    [2545] 实施例 184B

    [2546] 5-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧 啶

    [2547] 用实施例 184A 代替实施例 144C， 实施例 109C 的产物 (1.09g， 2.72mmol) 经受实施 例 182A 中所述的条件， 而得到标题化合物 (0.59g， 40％ )。

    [2548] 实施例 184C

    [2549] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 }-1-[2-( 哌 啶 -1- 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 (benzimdazol)-2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2550] 实施例 184B 的产物经受实施例 177B， 177C， 和 177D 中所述的工序而得到标题化合 物。

    [2551] 1H NMR(TFA 盐 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm0.71-0.91(m ， 12H) ， 1.24(s ， 2H) ， 1.32-1.41(m， 4H)， 1.44-1.52(m， 2H)， 1.82(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 1.92-2.26(m， 12H)， 3.86(s， 6H)， 4.12(t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 5.20(dd， J ＝ 8.0， 5.2Hz， 2H)， 5.54(d， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.40(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.51(s， 2H)， 7.57-7.61(m， 2H)， 7.72(d， J + ＝ 8.3Hz， 2H) ； MS m/z 917.5(M+H) .

    [2552] 实施例 185

    [2554] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2555] 和

    [2556] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2557] 实施例 185A

    [2558] 2， 5- 双 (4- 溴苯基 )-1-(4- 碘苯基 ) 吡咯烷

    [2559] 用 4- 碘代苯胺 (Aldrich， 4.38g， 19.99mmol) 于 DMF(6.25ml) 处理实施例 42B 的 产物 (1.39g， 2.499mmol)， 在 40-50℃加热两小时， 冷却并且稀释到 EtOAc 中。EtOAc 层用 1M HCl 洗涤 3×50mL， 用水， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。在 ISCO 40g 二氧化 硅筒上用 0-20％ EtOAc/ 己烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物， 为棕褐色泡沫， 是 + 立体异构体的混合物 (0.96g， 66％ )。MS(ESI)m/z 584(M+H) 。

    [2560] 实施例 185B

    [2561] 4-(5-(4-(2， 5- 双 (4- 溴苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉

    [2562] 在 THF(1.2ml)/ 水 (0.4ml) 中 合 并 实 施 例 185A 的 产 物 (0.1g， 0.171mmol)， 4-(5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ) 吗 啉 (0.050g， 0.171mmol)， 磷 酸 钾 (0.028ml， 0.343mmol)， 三 ( 二 亚 苄 基 丙 酮 ) 二 钯 (0) (1.570mg， 1.715μmol) 和 1， 3， 5， 7- 四 甲 基 -6- 苯 基 -2， 4， 8- 三 氧 杂 -6- 磷 酰 金 刚 烷 (phosphaadamante)(1.504mg， 5.14μmol)。 混合物用氮气吹扫 15 分钟， 稀释到 EtOAc 中， 用 1M 碳酸氢钠、 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。 在 Isco 12g 二氧化硅筒上用 20-70％ EtOAc/ 己烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物， 为米色粉末 (91mg， 86％ )。％ )。 + MS(ESI)m/z 620(M+H)

    [2563] 实施例 185C

    [2564] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2553] 和

    [2566] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -5- 基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2567] 如实施例 42D， 42E， 42F， 和 42G 中所述处理实施例 185B 的产物， 得到标题化合物。 1

    [2568] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz ， DMSO-d 6) δ 0.77-0.94(m ， 12H)1.71-2.47(m ， 16H)3.36-3.42(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.63-3.71(m ， 4H)3.74-3.84(m ， 3H)4.00-4.08(m ， 1H)4.79(d ，J ＝ 4.23Hz ， 1H)5.02-5.11(m ， 2H)5.24-5.32(m ， 1H)6.37(d ，J ＝ 8.89Hz， 1H)6.49(d， J ＝ 8.78Hz， 1H)6.79(dd， J ＝ 14.91， 8.95Hz， 1H)7.12-7.78(m， + 15H)8.23-8.31(m， 1H)11.64-12.11(m， 2H).MS(ESI)m/z 1046(M+H) .

    [2569] 实施例 186

    [2571] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 环 丙 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2572] 在 Chiralpak IB 柱上用己烷 /THF/ 甲醇 (85/10/5) 的混合物洗脱， 通过手性色谱 提纯实施例 95B 的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。

    [2573] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.35-0.42(m， 2H)0.65-0.73(m， 2H)0.80-0.92(m， 12H)1.58-1.65(m ， 1H)1.67-1.71(m ， 2H)1.87-2.02(m ， 6H)2.07-2.17(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.70-3.85(m， 4H)4.05(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)5.06(dd， J ＝ 6.72， 2.82Hz， 2H)5.16-5.25(m， 2H)6.19(d， J ＝ 8.67Hz， ， 2H)6.64(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)7.09-7.32(m， 6H)7.36-7.69(m， 6H)11.60-12.09(m， 2H) ； MS(ESI+)m/z 924.6(M+H).

    [2570] 实施例 187

    [2576] ([(2R， 5R)-1-{3-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {(2- 氨基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁

    [2575] 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2577] 实施例 187A

    [2578] (2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝基苯基 )-1-(3- 碘苯基 ) 吡咯烷

    [2579] 实 施 例 109C 的 甲 磺 酸 盐 (4.17g， 7.48mmol) 于 DMF(15ml) 用 3- 碘 代 苯 胺 (Aldrich， 7.2ml， 59.8mmol) 处理， 在环境温度搅拌 48 小时并且稀释到 EtOAc 中。EtOAc 层 用 1M HCl 洗涤 3×50mL， 用水， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。在 Isco 300g 二氧 化硅筒上用 10-30％ EtOAc/ 己烷洗脱， 通过快速色谱法提纯得到标题化合物， 为亮黄色泡 + 沫 (2.6g， 60％ )。MS(ESI)m/z 584(M+H) 。

    [2580] 实施例 187B

    [2581] 4-(5-(3-((2R， 5R)-2， 5- 双 (4- 氯 -3- 硝 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ) 苯 基 ) 吡 啶 -2- 基 ) 吗啉

    [2582] 在 THF(18ml)/ 水 (6ml) 中合并实施例 187A 的产物 (1.4g， 2.396mmol)， 4-(5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉 (0.695g， 2.396mmol)， 磷 酸钾 (1.017g， 4.79mmol)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(0.022g， 0.024mmol) 和 1， 3， 5， 7- 四 甲基 -6- 苯基 -2， 4， 8- 三氧杂 -6- 磷酰金刚烷 (phosphaadamante)(0.021g， 0.072mmol)。 混合物用氮气吹扫 15 分钟， 搅拌 6 小时， 稀释到 EtOAc 中， 用 1M 碳酸氢钠、 盐水洗涤， 干燥 过滤并且浓缩。在 Isco 120g 二氧化硅筒上用 20-60％ EtOAc/ 己烷洗脱， 通过快 (Na2SO4)， + 速色谱法提纯得到标题化合物， 为黄色玻璃 (1.1g， 74％ )。MS(ESI)m/z 620(M+H) 。

    [2583] 实施例 187C

    [2584] ([(2R， 5R)-1-{3-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {(2- 氨基苯 -4， 1- 二基 ) 氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁 烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2585] 使用实施例 165C 和 165D 中的方法处理实施例 187B 的产物 (0.5g， 0.806mmol)， 得 到标题化合物 (400mg， 45％两步 )。 1

    [2586] H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ0.89(dd， J ＝ 11.82， 6.61Hz， 12H)1.35-2.22(m， 14H)3.36-3.46(m， 8H)3.52(s， 6H)3.56-3.86(m， 4H)3.97-4.43(m， 4H)4.85(s， 4H)5.09(s， 2H)6.25(d， J ＝ 7.26Hz， 1H)6.42-6.51(m， 3H)6.58(s， 2H)6.66(d， J ＝ 7.59Hz， 1H)6.81(d， J ＝ 8.78Hz， 1H)6.95-7.02(m， 3H)7.36(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.51(dd， J ＝ 8.73， 2.33Hz， + 1H)8.12(d， J ＝ 2.06Hz， 1H)9.23(s， 2H).MS(ESI)m/z 1031(M+H) .

    [2587] 实施例 188{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-{3-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2590] 在 50℃实施例 187C 的产物 (0.4g， 0.388mmol) 用乙酸 (0.089ml， 1.553mmol) 于甲 苯 (7.77ml) 处理 4 小时， 冷却并且浓缩。将残余物溶解在 EtOAc 中， 用 10％碳酸氢钠、 盐水 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且浓缩。在 Isco Gold 12g 二氧化硅筒上用 1-6％ MeOH/ 二氯 甲烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物 (183mg， 45％ )。 1

    [2591] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.71-0.90(m， 12H)1.62-2.28(m， 14H)3.37-3.43(m， 4H)3.53(s ， 6H)3.64-3.68(m ， 4H)3.80(s ， 4H)4.05(t ， J ＝ 8.35Hz ， 2H)5.08-5.19(m ， 2H)5.48(s， 2H)6.29(d， J ＝ 8.02Hz， 1H)6.54-6.64(m， 2H)6.76(d， J ＝ 8.89Hz， 1H)6.93(d， J ＝ 4.66Hz， 1H)7.11(d， J ＝ 8.13Hz， 2H)7.23-7.30(m， 3H)7.34-7.40(m， 2H)7.46(s， + 2H)8.05(s， 1H)12.01(s， 2H).MS(ESI)m/z 995(M+H) .

    [2592] 实施例 189

    [2594] [(2S， 3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 羰 基 } 氨基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲氧基 -1- 氧 代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2595] 实施例 189A

    [2596] (S)- 叔丁基 2-(4-((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-((S)-1-((S)-2-( 甲氧基 羰基氨基 )-3- 甲基丁酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2597] 向 实 施 例 213 的 产 物 (33mg， 0.052mmol) 于 无 水 DMSO(0.5ml) 的 溶 液 中 添 加 (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (13.3mg， 0.062mmol)， HATU(23.5mg， 0.062mmol) 和 Hunig 碱 (18 微升， 0.10mmol)。在室温搅拌所得的混合物 90 分钟并且然后在 H2O 和 EtOAc 之间分配。 有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 和在真空中浓缩。 在硅胶上使用 0-10％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (33mg， 76％ )。

    [2598] 实施例 189B

    [2599] [(2S， 3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 羰 基 } 氨基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲氧基 -1- 氧 代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2600] 在室温搅拌实施例 189A 的产物 (30mg， 0.036mmol) 于 CH2Cl2 ∶ TFA 的 1 ∶ 1 混合物

    [2593] (0.4ml) 的溶液 45 分钟。 在真空中浓缩该混合物， 并且在饱和 NaHCO3 水溶液和 EtOAc(2×) 之间分配残余物。 合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中浓缩而得到固体。 用 (2S， 3R)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基氨基 ) 丁酸代替 (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸， 该 固体经受实施例 189A 中所述的工序 (27mg)， 而得到标题化合物 (17mg， 52％ )。

    [2601] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm0.85-0.97(m ， 6H) ， 1.08-1.19(m ， 12H) ， 1.60-1.66(m， 2H)， 1.80-2.05(m， 8H)， 2.08-2.20(m， 2H)， 3.25(s， 3H)， 3.42-3.50(m， 2H)， 3.52(s， 3H)， 3.53(s， 3H)， 3.58-3.72(m， 2H)， 3.76-3.87(m， 2H)， 3.98-4.06(m， 1H)， 4.26(t， J ＝ 7.81Hz， 1H)， 4.38-4.46(m， 2H)， 5.15(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)， 6.17(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 6.94(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)， 7.32(t， J ＝ 8.84Hz， 2H)， 7.49(dd， J＝ + 8.57， 2.06Hz， 4H)， 9.96(d， J ＝ 15.51Hz， 2H).MS(ESI)m/z 910.6(M+H) .

    [2602] 实施例 190

    [2604] ([1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基羰基肼 -2， 1- 二基 羰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 ) 二 甲酯

    [2605] 向实施例 171B 的产物 (50mg， 0.106mmol) 和实施例 37B 的产物 (72mg， 0.27mmol) 于无水 DMSO(1ml) 的溶液中添加 HATU(100mg， 0.27mmol) 和 Hunig 碱 (56 微升， 0.32mmol)。 在室温搅拌所得的混合物 90 分钟， 并且然后在 H2O 和 EtOAc(2×) 之间分配。合并的有机 层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 和在真空中浓缩。在硅胶上使用 0-10％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通 过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (68mg， 65％ )， 为顺式和反式立体异构体的混合 物。

    [2606] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm 0.81-0.98(m ， 12H) ， 1.08-1.17(m ， 9H) ， 1.64-1.77(m， 2H)， 1.78-2.06(m， 8H)， 2.07-2.22(m， 2H)， 3.50-3.55(m， 6H)， 3.58-3.69(m， 2H)， 3.70-3.83(m， 2H)， 3.96-4.08(m， 2H)， 4.38-4.49(m， J ＝ 8.13Hz， 2H)， 4.76-4.87(m， 0.7H) ， 5.28-5.40(m ， 1.3H) ， 6.14-6.33(m ， 2H) ， 6.92-7.08(m ， 2H) ， 7.27-7.38(m ， J ＝ 8.02Hz ， 5H) ， 7.62(d ， J ＝ 8.35Hz ， 1H) ， 7.79-7.96(m ， 4H) ， 9.87-9.98(m ， 2H) ， + 10.31-10.44(m， 2H) ； MS(ESI)m/z 981.1(M+H) .

    [2603] 实施例 191

    [2609] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2610] 和

    [2611] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2608] 实施例 191A

    [2613] 1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮

    [2614] 氯化锌 (2.73g， 20mmol) 用无水苯 (10ml) 处理， 随后用二乙胺 (1.55ml， 15mmol) 和叔丁醇 (1.4ml， 15mmol) 处理， 并且在室温搅拌所得的浆液 1.75 小时直到全部固体已经 溶解。向混浊的悬浮液中添加 4′ - 氯 -3′ - 硝基苯乙酮， 随后添加 2， 4′ - 二溴苯乙酮， 并且在室温搅拌所得的浅黄色浆液 68 小时。在搅拌下所得的稠白色浆液用 25mL 5％硫酸 水溶液处理并且过滤所得的浆液。固体用水 (50ml)、 MeOH(50ml) 和 CH2Cl2(50ml) 洗涤， 然 后在真空中在室温下干燥 1 小时， 在 55℃干燥 5 小时， 得到标题化合物， 为白色固体， 3.4g， 86％。

    [2615] 实施例 191B

    [2616] 1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [2617] 实施例 191A 的产物 (4.62g， 11.65mmol) 与 EtOH(100ml) 混合并且所得的浆液按 份地在五分钟内用固体 NaBH4(0.97g， 25.6mmol) 处理。搅拌所得的发泡浆液并且在回流下 加热 1 小时。通过 LC-MS 确认反应完成。将反应混合物冷却至室温， 在真空中浓缩成油状 残余物。将残余物溶解在 CH2Cl2 中并且施加到 80g 硅胶柱。在 32 分钟内， 该柱用己烷 / 丙 酮 90/10 至 20/80 的梯度洗脱。收集含产物的级分， 在真空中浓缩， 得到标题化合物， 为白 色固体， 3.14g， 67％。

    [2618] 实施例 191C

    [2619] 二甲烷磺酸 1-(4- 溴苯基 )-4-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯

    [2620] 实施例 191B 的产物 (3.14g， 7.84mmol) 被溶解在 70mL CH2Cl2 中， 并且在冰 - 丙酮 浴中冷却到 -10℃。 将三乙胺 (3.82ml， 27.4mmol) 滴加到冷溶液中， 随后在 10 分钟内滴加甲

    [2612] 磺酰氯 (1.53ml， 19.59mmol)/20mL CH2Cl2。 在冰冷条件下搅拌所得的澄清溶液 90 分钟。 通 过 LC-MS 分析确认反应完成， 在真空中除去溶剂， 留下浅黄色固体， 为标题化合物， (4.36g， 100％ )， 其在接下来的反应中直接使用。

    [2621] 实施例 191D

    [2622] 2-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4- 氯 -3- 硝基苯基 ) 吡咯烷

    [2623] 实施例 191C 中获得的浅黄色固体 (4.36g， 7.84mmol) 用 DMF(15ml) 处理， 随后滴 加 4- 叔丁基苯胺 (12.47ml， 78mmol)， 然后在 52℃放置在油浴中并且搅拌总共 12 小时。在 真空中浓缩反应混合物至油状的残余物。 混合物用 100mL EtOAc 稀释并且用 50mL 0.5M HCl 洗涤。水层用 100mLEtOAc 反萃。合并的有机萃取物用 10％ NaHCO3， 10％ NaCl 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中除去溶剂， 留下淡红色油。该油被溶解在 CH2Cl2(10ml) 中并 且施加到 80g 硅胶柱。在 32 分钟内， 该柱用己烷 / 丙酮 90/10 至 30/70 的梯度洗脱。分离 标题化合物， 为顺和反 - 吡咯烷异构体的 1 ∶ 1 混合物， 3.13g， 75％。

    [2624] 实施例 191E

    [2625] 4-(5-(4- 溴 苯 基 )-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 硝基苯胺

    [2626] 实 施 例 191D 的 产 物 (1.1g， 2.14mmol) 用 2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 胺 (3.22ml， 21.41mmol) 处理， 在 140℃ ( 油浴 ) 加热所得的浆液 1 小时。在真空中浓缩所得的均匀的 红色反应混合物， 留下红色油。该油用 30mL CH2Cl2 稀释， 过滤固体并且将滤液施加到 120g 硅胶柱。在 25 分钟内， 该柱用 CH2Cl2 洗脱。收集各级分， 在真空中浓缩， 得到标题化合物， 为橙色泡沫状固体， 是立体异构体的混合物 (1.18g)。

    [2627] 实施例 191F

    [2628] 4-(5-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-N1-(2， 4- 二甲氧基苄基 ) 苯 -1， 2- 二胺

    [2629] 实 施 例 191E 的 产 物 (1.18g， 1.831mmol) 被 溶 解 在 THF(10ml) ∶ EtOH(10ml) ∶ EtOAc(10ml) 的混合物中， 用 PtO2(42mg) 处理并且排空 10 分 钟， 随后通过气球引入 H2(g)。在室温下搅拌反应混合物过夜。次日， 反应混合物被过滤并 且在真空中除去溶剂， 留下深绿色泡沫状的固体。该固体被溶解在 10mL CH2Cl2 中， 施加到 40g 硅胶柱并且在 20 分钟内用己烷 /EtOAc ； 90/10 至 30/70 的梯度洗脱。 分离标题化合物， 为白色泡沫状的固体， 是异构体的混合物 0.54g， 48％。

    [2630] 实施例 191G

    [2631] (2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-2-(2， 4- 二甲氧基苄基氨基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸 甲酯

    [2632] (S)-1-((S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 (0.339g， 1.245mmol) 和 HOBt(0.191g， 1.245mmol) 被 溶 解 在 DMF(4ml) 中， 在冰浴中冷却并且用 EDAC(0.245g， 1.245mmol) 和 N- 甲基吗啉 (NMM)(0.55ml， 4.98mmol) 处理。 在冰浴中搅拌所 得的溶液 5 分钟， 用实施例 191F 的产物 /DMF(4ml) 滴加处理， 并且在冰浴中搅拌所得的深 色的混合物 1 小时， 然后在室温下搅拌 18 小时。次日， 用 EtOAc(50ml) 稀释反应混合物并 且将有机层用 10％ NaHCO3 和 10％ NaCl 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中除去溶剂， 留下油状的残余物， 为标题化合物， 是异构体的混合物 (0.65g)。ESI+(m/z) ： 868.2。

    [2633] 实施例 191H

    [2634] (2S)-1-((2S)-2-(2- 氨 基 -5-(5-(4- 溴 苯 基 )-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯氨基甲酰 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯

    [2635] 实施例 191G 的产物 (0.65g， 0.748mmol) 被溶解在 CH2Cl2(10ml) 中， 然后添加浓三 氟乙酸 (2ml， 26mmol))， 搅拌反应混合物 10 分钟。在真空中除去溶剂并且从 CH2Cl2( 两次 ) 和从甲苯 ( 一次 ) 中再蒸发残余物。将残余物溶解在 EtOAc(100ml) 中， 用 10％ NaHCO3 洗 涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤并且在真空中除去溶剂， 留下棕色泡沫状的材料， 为标题化合 物， 是异构体的混合物 (0.5g)。

    [2636] 实施例 191I

    [2637] (2S)-1-((2S)-2-(6-(5-(4- 溴苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯

    [2638] 实施例 191H 的产物 (0.5g， 0.696mmol) 用乙酸 (5ml， 87mmol) 处理， 在油浴中在 75℃加热 70 分钟。将反应混合物冷却至室温， 在真空中浓缩， 留下油状的残余物。将残余 物溶解在 EtOAc(100ml) 中， 用 10％ NaHCO3(20ml) 和 10％ NaCl(20ml) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤和在真空中除去溶剂， 留下棕色泡沫状的固体。将残余物溶解在 10mL CH2Cl2 中 并且施加到 12g 硅胶柱。在 15 分钟内， 该柱用 CH2Cl2/MeOH， 99/1-95/5 的梯度洗脱， 分离产 + 物， 为棕褐色固体， 是异构体的混合物 (0.31g)。ESI(m/z) ： 702.3。

    [2639] 实施例 191J

    [2640] (2S)-1-((2S)-2-(6-(1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧 杂环戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯

    [2641] 实 施 例 191I 的 产 物 (0.31g， 0.442mmol)， 联 硼 酸 频 哪 醇 酯 (bis(pinacolato) diboron)(0.34g， 1.327mmol) 和乙酸钾 (0.17g， 1.77mmol) 被合并并且溶于甲苯 (5ml) 中， 添加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁二氯钯 (II) 二氯甲烷络合物 (32mg， 0.044mmol)， 用 N2 鼓泡反应混合物 5 分钟， 密封， 在 95 ℃放置在油浴中 2 小时。将 混合物冷却至室温， 用 EtOAc(100ml) 稀释， 用水 (20ml) 和 10％ NaCl(20ml) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 在真空中除去溶剂， 留下棕色油。该油被溶解在 CH2Cl2(10ml) 中， 施加到 12g 硅胶柱， 在 18 分钟内该柱用己烷∶ EtOAc， 50 ∶ 50 至 0 ∶ 100 的梯度洗脱。分离标题 化合物， 为白色固体， 是异构体的混合物 (0.23g)。

    [2642] 实施例 191K

    [2643] (2S)- 叔丁基 2-(5-(4-(1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(2-((S)-1-((S)-2-( 甲氧基羰 基氨基 )-3- 甲基丁酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸酯。

    [2644] 实 施 例 191J 的 产 物 (0.23g， 0.308mmol) 和 实 施 例 26D 的 产 物 (0.195g， 0.615mmol) 在 20mL 微 波 管 中 合 并 并 且 溶 于 甲 苯 (1.5ml)/ 乙 醇 (1.5ml)。 向 该 溶 液 中 添 加 1M 碳 酸 钠 水 溶 液 0.92ml， 0.92mmol)， 随 后 添 加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁二氯钯 (II) 二氯甲烷络合物 (23mg， 0.036mmol)， 所得的 混合物用 N2 鼓泡 10 分钟， 密封和在 100 ℃加热 2 小时。将反应混合物冷却至室温， 用EtOAc(50ml) 稀释。分离含水的碳酸酯层， 将有机层用水 (20ml) 和 10 ％ NaCl(20ml) 洗 涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤和在真空中除去溶剂， 留下泡沫状的固体。固体被溶解在 10mL CH2Cl2 中， 施加到 12g 硅胶柱。在 20 分钟内， 该柱用 CH2Cl2/MeOH， 99/1-95/5 的梯度洗脱。 获得标题化合物， 为棕褐色固体， 是异构体的混合物 (0.11g)。

    [2645] 实施例 191L

    [2646] (2S)-2-(5-(4-(1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-((S)-1-((S)-2-( 甲 氧 基 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -6- 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 氯化吡咯烷

    [2647] 实施例 191K 的产物 (0.11g， 0.28mmol) 被溶解在二氧六环 (2ml) 中， 然后添加 4N HCl/ 二氧六环 (1ml)。在室温下搅拌所得的固体物质 30 分钟。在真空中除去溶剂， 留下棕 褐色固体， 为标题化合物， 是异构体的混合物 (0.092g)， 其在真空条件下存储过夜。

    [2648] 实施例 191M

    [2649] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2650] 和

    [2651] { ( 2 S ) - 1 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 5 - { 4 - [ ( 2 R ，S R ) - 1 - ( 4 - 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2652] 在 25mL RB 烧瓶中合并实施例 191L 的产物 (0.092g， 0.116mmol)， (S)-2-( 甲氧 基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (0.020g， 0.116mmol) 和 HOBt(000.018g， 0.116mmol) 并且将其 溶于 DMF(1ml)。反应混合物置于冰浴中并且用 EDAC(0.022g， 0.116mmol) 和 N- 甲基吗啉 (0.12ml， 1.091mmol 处理。 在冰浴中搅拌浅黄色反应混合物 1 小时， 然后在室温下搅拌 9 小 时。 用 EtOAc(100ml) 稀释反应混合物， 用水 (20ml) 和 10％ NaCl(20ml) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 过滤和在真空中除去溶剂， 留下油状的残余物。 将残余物溶解在 5mL CH2Cl2 中并且施 加到 12g 硅胶柱。在 22 分钟内， 该柱用 CH2Cl2/MeOH， 99/1-95/5 的梯度洗脱。从由该柱洗 脱的第一级分中分离标题化合物， 是由反式吡咯烷异构体的混合物构成的白色固体， 21mg， 19％。 1

    [2653] H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ ppm 0.71-0.95(m ， 12H)1.11(s ， 9H)1.99(m ， 6H)2.13(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.81(m ， 4H)4.04(m ， 4H)5.06(m ， 2H)5.11-5.15(m ， 1H)5.18-5.26(m ， 1H)5.32(m ， 1H)6.25(m ， 2H)6.86-6.96(m ， 1H)7.05(m ， 2H)7.33(m ， 6H)7.61(m， 2H)11.53(s， 1H)11.68(s， 1H)12.00(m， 2H) ； ESI+ ： 914.5.

    [2654] 实施例 192

    [2656] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2657] 和

    [2658] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2659] 从由实施例 191M 中所述的柱洗脱的迟级分中分离标题化合物， 为白色固体， 是顺 式吡咯烷异构体的混合物， 18mg， 17％。 1

    [2660] H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-d6) 0.71-0.95(m， 12H)1.11(s， 9H)1.99(m， 6H)2.13(m， 4H)3.53(s， 6H)3.81(m， 4H)4.04(m， 4H)4.72(m， 1H)， 4.83(m， 1H)5.11-5.15(m， 1H)5.18-5.26(m ， 1H)5.32(m ， 1H)6.25(m ， 2H)6.86-6.96(m ， 1H)7.05(m ， 2H)7.33(m ， 6H)7.61(m， 2H)11.53(s， 1H)11.68(s， 1H)12.00(m， 2H) ； ESI+ ： 914.5.

    [2655] 实施例 193

    [2663] ([(2S， 5S)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基亚氨基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2664] 和

    [2665] ([(2R， 5R)-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基亚氨基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2666] 顺序地使用实施例 99A， 99B， 和 1F 的方法处理实施例 86A 和 4-(5-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吗啉 ( 用 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲 基丁酸 (38.2mg， 0.218mmol) 代替 (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酸 )。反相 (C18) HPLC 得到标题化合物， 为白色固体， 是反式非对应异构体的 1 ∶ 1 混合物 (40.4mg， 50.6％

    [2662] 收率 )。 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.89(d， J ＝ 6.72Hz， 12H)1.67(d， J ＝ 5.64Hz， 2H)1.92-2.04(m， 2H)3.37-3.41(m， 4H)3.53(d， J ＝ 2.06Hz， 6H)3.67(d， J ＝ 5.10Hz， 4H)3.94(t， J ＝ 8.08Hz， 2H)5.25(s， 2H)6.33(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.78(d， J＝ 8.89Hz， 1H)7.14-7.23(m， 6H)7.32(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)7.54(d， J ＝ 7.92Hz， 4H)7.66(dd， J ＝ 8.84， 2.55Hz， 1H)8.26(d， J ＝ 2.49Hz， 1H)10.01(s， 2H).MS ESI(+)m/z@806.5(M+H)+.

    [2667] 实施例 194

    [2670] ({(2S， 5S)-1-[4-(1- 羟 基 -2- 甲 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ] 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸 ) 二甲酯

    [2669] 实施例 194A

    [2672] 2- 甲基 -2-(4- 硝基苯基 ) 丙酸乙酯

    [2673] 在室温下在氮气下向装备机械搅拌的 500ml Morton 烧瓶中添加 2-(4- 硝基苯基 ) 乙酸乙酯 (10.0g， 55.2mmol)， 无水二甲基甲酰胺 (200mL)18- 冠 -6(2.189g， 8.28mmol) 和甲 基碘 (23.13ml， 370mmol)。烧瓶在冰浴中冷却， 按份地添加氢化钠， 是 60％矿物油分散体的 形式 (7.73g， 193mmol) 以便保持内部温度等于或低于 +10℃。该添加需要 53 分钟。在添 加完成后， 使反应混合物慢慢地升温至室温并且搅拌过夜。 随后在冰浴中冷却， 接着强烈搅 拌下滴加水 (200mL)。在水 (1200ml) 和乙醚 (200mL) 之间分配混合物。用乙醚 (3× 每次 200ml) 萃取水相， 水洗 (3×150ml) 合并的有机层， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩， 以几乎定 量的收率得到标题化合物， 足够纯来用于分离。

    [2674] 实施例 194B

    [2675] 2- 甲基 -2-(4- 硝基苯基 ) 丙 -1- 醇

    [2676] 在 10.5 分钟内， 在室温下在氮气下通过套管向实施例 194A 的产物 (12.32g， 55.2mmol) 于无水 THF(300ml) 的溶液中滴加 1MBH3/THF(200mL)。在添加完成后， 烧瓶安装 冷凝器， 并且在氮气下加热混合物而在油浴中回流 10 小时， 然后冷却至室温。通过小心滴 加甲醇 (60ml) 使反应猝灭。 所得的混合物被浓缩至油， 其然后溶于乙酸乙酯 (150mL)， 用 1N HCl 处理并且使其在室温下搅拌 1 小时。将所得的有机相用盐水 (4×50ml) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。 在甲苯 (25ml) 中吸收残余物， 再浓缩。 将油状固体悬浮在己烷 (50ml) 中， 通过真空过滤收集。滤饼用己烷 (50ml) 洗涤， 然后在真空条件下干燥而得到标题化合 物 (9.55g， 89％收率 )， 为浅橙色固体。MS(DCI+)m/z@213.1(M+NH4)+。

    [2677] 实施例 194C

    [2678] 2-(4- 氨基苯基 )-2- 甲基丙 -1- 醇

    [2679] 实 施 例 194B 的 产 物 (0.321g， 1.644mmol) 被 溶 解 在 THF(10ml) 和 乙 醇 (2ml) 的混合物中。向其中添加氧化铂 (IV)(0.030g， 0.131mmol)。烧瓶用隔板覆盖并且内容

    [2671] 物真空脱气三次。通过气球引入氢气， 在室温下搅拌混合物。在两等份中添加另外的 38.2mg(0.167mmol) 的催化剂， 然后色谱分析确认原材料被消耗。在氢气下搅拌过夜后， 使 混合物通过砂 / 硅藻土塞过滤， 随后乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液至干燥并且在胺改性硅胶上 用乙酸乙酯 - 己烷 ( 从 8％乙酸乙酯开始并且增加到 66％乙酸乙酯 ) 洗脱通过色谱法提纯 残余物， 而得到标题化合物 (0.3645g， 68％收率 )， 为澄清油。 MS(DCI+)m/z@183.1(M+NH4)+。

    [2680] 实施例 194D

    [2681] 2-(4-((2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 硝基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 )-2- 甲基丙 -1- 醇

    [2682] 在 DMF(3ml) 中 合 并 实 施 例 194C 的 产 物 (0.595g， 3.60mmol) 与 如 实 施 例 37C 所 述 制 备 的 (1R， 4R)-1， 4- 双 (4- 硝 基 苯 基 ) 丁 烷 -1， 4- 二 基 二 甲 烷 磺 酸 酯 (0.259g， 0.530mmol)， 然后在氮气下在油浴中在 50℃加热过夜。在乙酸乙酯 (50ml) 和水 (50ml) 之 间分配反应混合物。有机相被水洗 (3×25ml)， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩至油。用乙酸 乙酯 - 己烷洗脱在硅胶上色谱分离， 得到标题化合物 (0.0835g， 34.1％收率 )， 为橙色半固 体。

    [2683] 实施例 194E

    [2684] 2-(4-((2S， 5S)-2， 5- 双 (4- 氨基苯基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 苯基 )-2- 甲基丙 -1- 醇

    [2685] 如实施例 99B 所述， 使实施例 194D 的产物 (83.5mg， 0.181mmol) 反应， 而以定量收 + 率得到标题化合物， 为浅黄色固体。MS(DCI+)m/z@402.3(M+H) 。

    [2686] 实施例 194F

    [2687] ({(2S， 5S)-1-[4-(1- 羟 基 -2- 甲 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ] 吡 咯 烷 -2， 5- 二 基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二 基 ]}) 双氨基甲酸 ) 二甲酯

    [2688] 如实施例 37F 所述， 实施例 194E 的产物 (73.0mg， 0.181mmol) 与实施例 37B 的产 物 (104.0mg， 0.380mmol) 反应。在通过反相 (C18)HPLC 提纯后分离标题化合物， 为米色固 体 (97.4mg， 59％收率 )。

    [2689] 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.79-0.96(m ， 12H)1.03(s ， 6H)1.61(s， 2H)1.76-2.04(m， 8H)2.04-2.17(m， 2H)3.20(dd， J ＝ 5.42， 1.84Hz， 2H)3.51(s， 6H)3.60(dd， 2H)3.78(s， 2H)4.01(t， J ＝ 8.46Hz， 2H)4.35-4.49(m， 3H)5.14(s， 2H)6.16(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.89(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.12(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)7.29(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.48(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)9.97(s， 2H).MSESI(+)， m/z@910.7(M+H)+.

    [2690] 实施例 195

    [2692] [(1S， 2R)-2- 甲 氧 基 -1-({(2S)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-O- 甲基 -L- 苏氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1-(6- 哌啶 -1- 基吡

    [2691] 啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 } 羰基 ) 丙基 ] 氨基 甲酸甲酯

    [2693] 用 (2S， 3S)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基氨基 ) 丁酸代替 (S)-2-( 甲氧基羰基氨 基 )-3- 甲基丁酸， 使用实施例 144E 的方法制备标题化合物， 而得到标题化合物 (280mg， 37％收率 )。 1

    [2694] H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ12.12-11.70(m， 2H)， 7.85-7.76(m， 1H)， 7.63-7.49(m， 4H) ， 7.49-7.39(m ， 2H) ， 7.34-7.03(m ， 7H) ， 6.77-6.69(m ， 1H) ， 6.54-6.41(m ， 2H) ， 5.08-4.99(m， 2H)， 4.27(t， J ＝ 7.6， 2H)， 3.86-3.75(m， 4H)， 3.54(s， 6H)， 3.50-3.43(m， 4H)， 3.17(s， 6H)， 2.19-1.88(m， 10H)， 1.61-1.44(m， 6H)， 1.12-0.99(m， 6H).MS(ESI ； M+H)m/ z ＝ 997.

    [2695] 实施例 196

    [2697] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [2698] 和

    [2699] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [2696] 实施例 196A

    [2702] (2S)-1-(4-(5-(4- 氨 基 苯 基 )-1-(4-(6- 吗 啉 代 吡 啶 -3- 基 ) 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 苯基氨基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基氨基甲酸甲酯

    [2703] 在 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 的 5-mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 4， 4 ′ -(1-(4-(6- 吗 啉 代 吡 啶 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺 (30mg， 0.061mmol ； 使用实施例 99A 和 99B 的方 法， 由实施例 86A 和 4-(5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )

    [2701] 吗啉制备的 )， 和 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 (11.22mg， 0.064mmol) 溶解在无 水 DMSO(1ml) 中， 添加 HATU(26.3mg， 0.067mmol) 和二异丙基乙胺 (0.021ml， 0.122mmol)， 在 25℃搅拌黄色溶液 30 分钟。用 MeOH(1ml) 稀释反应， 以 20mL/min 用 95 ∶ 50.1％ TFA 于 H2O/AcCN 至 25 ∶ 75 0.1％ TFA 于 H2O/AcCN 的 30 分钟梯度， 然后至 100％ AcCN10 分钟洗 脱通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak 筒 的 40mm Module) 提纯。通过旋转蒸发 ( 水浴 35° ) 浓缩纯级分至小体积， 在 20％ iPrOH/ CHCl3(50ml) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (15ml) 之间分配， 分离各层， 用无水 MgSO4 干燥有机萃取 物， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩， 得到标题化合物， 为灰白色固体 (14.6mg， 37％ )， 是立体异构 + + + 体的混合物。MS(ESI+)m/z 649(M+H) ， 707(M+AcCN+NH4) ， 1297(2M+H) 。

    [2704] 实施例 196B

    [2705] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2S， 5S)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [2706] 和

    [2707] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2R， 5R)-5-(4-{[N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 氨基 } 苯基 )-1-{4-[6-( 吗啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯 氨酰胺

    [2708] 在 氮 气 - 吹 扫 的 5-mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 实 施 例 196A 的 产 物 (14mg， 0.022mmol) 溶 解 在 无 水 DMSO(1ml) 中， 添 加 实 施 例 37B 的 产 物 (6.46mg， 0.024mmol)， HATU(9.30mg， 0.024mmol)， 和二异丙基乙胺 (7.54μL， 0.043mmol)。在 25℃搅拌 1 小时， 用 MeOH(1ml) 稀 释反应， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak 筒的 40mm Module) 以 20mL/min 用 95 ∶ 50.1 ％ TFA 于 H2O/AcCN 至 25 ∶ 750.1 ％ TFA 于 H2O/AcCN 的 30 分钟梯度， 然后至 100％ AcCN10 分钟洗脱进行提纯。通过旋转蒸发 ( 水浴 35℃ ) 浓缩纯级分至近乎干燥， 在 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷中吸收残余物， 蒸发 (3 次 )， 在真空 中干燥残余物而得到黄色固体 (11mg)。 TFA 盐被溶解在 20％ iPrOH/CHCl3(30ml) 中， 充分地 用饱和 NaHCO3 水溶液 (5ml) 洗涤， 用 20％ iPrOH/CHCl3(20ml) 萃取水相， 用无水 MgSO4 干燥 合并的有机萃取物， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 (7mg， 35％ )。 1

    [2709] H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm0.83-0.96(m ， 12H) ， 1.60-1.71(m ， 2H) ， 1.81-2.21(m， 7H)， 3.36-3.43(m， 4H)， 3.49-3.56(m， 6H)， 3.58-3.65(m， 1H)， 3.65-3.70(m， 4H)， 3.75-3.85(m， 1H)， 3.94(t， J ＝ 8.08Hz， 1H)， 4.02(t， J ＝ 8.19Hz， 1H)， 4.42(dd， J＝ 7.86， 4.93Hz， 1H)， 5.24(d， J ＝ 5.31Hz， 2H)， 6.32(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 6.78(d， J ＝ 9.00Hz， 1H)， 7.13-7.19(m， 4H)， 7.21(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.26-7.35(m， 2H)， 7.48-7.56(m， 4H)， 7.66(dd， J ＝ 7.86， 1.14Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 2.17Hz， 1H)， 10.00(d， J ＝ 3.47Hz， 2H) ； + MS(ESI+)m/z 903(M+H) .

    [2710] 实施例 197

    [2712] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2713] 和

    [2714] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪 唑 -4- 基 } 苯 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ] 苯 基 }-1H- 咪 唑 -2- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2711] 如实施例 1H 处理实施例 42F 的产物 (0.228g， 0.364mmol) 而得到 0.035g(10％ ) 的固体状的标题化合物， 是反式异构体的混合物。

    [2716] 1H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.91(d， J ＝ 7.59Hz， 18H)1.08(s， 9H)1.63-1.73(m， 2H)1.83-2.24(m， 12H)3.54(s， 6H)3.70-3.80(m， 2H)4.21(d， J ＝ 7.92Hz， 2H)5.06(dd， J ＝ 6.99， 3.52Hz， 2H)5.15-5.25(m， 2H)6.21(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)6.92(dd， J ＝ 8.73， 2.44Hz， 2H)7.05(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)7.14(dd， J ＝ 8.24， 3.47Hz， 4H)7.37(s， 2H)7.61(d， J ＝ 8.02Hz， 4H)11.69(s， 2H) ； MS ESI+m/z 968.8(M+H)+.

    [2715] 实施例 198

    [2719] [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲基硫烷基 ) 丁酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-4-( 甲基硫烷基 )-1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2720] 实施例 198A

    [2721] (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-4-( 甲基硫代 ) 丁酸

    [2722] 在 0℃向 (S)-2- 氨基 -4-( 甲基硫代 ) 丁酸 (1.0g， 6.7mmol) 于二氧六环的溶液中 添加 NaOH(11.06g， 22.12mmol)， 随后滴加氯甲酸甲酯 (1.04ml， 13.4mmol)， 在搅拌下在 2 小 时内溶液被升温至室温。溶液用 EtOAc 稀释， 用 1N HCl， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤和在

    [2718] 真空中除去溶剂而得到标题化合物 (1.3g， 6.27mmol， 94％ )。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.95-2.07(m， 1H)2.07-2.13(m， 3H)2.14-2.28(m， 1H)2.59(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)3.71(s， 3H)4.52(br s， 1H)5.33(br s， 1H)。

    [2723] 实施例 198B

    [2724] (2S， 2′ S)-N， N′ -(4， 4′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 ) 二吡咯烷 -2- 甲酰胺

    [2725] 使用实施例 34A， 34B， 34C， 和 34D 的方法处理实施例 38A 和 4- 三氟甲基苯胺， 得到 标题化合物。

    [2726] 实施例 198C

    [2727] [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲基硫烷基 ) 丁酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ] 苯基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-4-( 甲基硫烷基 )-1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2728] 使用实施例 1H 的方法处理实施例 198B 和实施例 198A， 而得到标题化合物， 在硅胶 上用 10-80％ EtOAc/CH2Cl2(29mg) 洗脱通过快速色谱法将其提纯。 1

    [2729] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.78(d， J ＝ 6.1Hz， 2H)1.83-2.00(m， 6H)2.02(s， 6H)2.04-2.26(m， 4H)2.43-2.61(m， 8H)3.47-3.83(m， 4H)3.69(s， 6H)4.75(dd， J ＝ 8.0， 2.0Hz， 4H)5.15(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)5.43(d， 2H)6.32(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)7.09(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)7.18(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)7.42(d， J ＝ 8.6Hz， 4H)9.05(s， 2H).MS(ESI)m/z 971(M+H)+.

    [2730] 实施例 199

    [2732] [(2S， 3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基戊酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯 烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代戊 -2- 基 ] 氨基甲酸甲 酯

    [2733] 实施例 199A

    [2734] (2S， 3S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基戊酸

    [2735] 在 0℃向 (2S， 3S)-2- 氨基 -3- 甲基戊酸 (1.0g， 7.62mmol) 于二氧六环 (10ml) 的 溶液中添加 NaOH(12.58g， 25.2mmol)， 随后滴加氯甲酸甲酯 (1.18ml， 15.25mmol)。在搅拌 下在 2 小时内溶液被升温至室温， 用 EtOAc 稀释， 用 1N HCl， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤和 1 在真空中除去溶剂而得到标题化合物 (1.4g， 7.4mmol， 97％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.27-1.39(m， 1H)1.38-1.53(m， 2H)1.58-1.72(m， 3H)1.82-1.94(m， 2H)2.04(d， J ＝ 3.8Hz， 2H)3.70(s， 3H)4.94(br s， 1H)。

    [2736] 实施例 199B

    [2731] [(2S， 3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基戊酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯 烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代戊 -2- 基 ] 氨基甲酸甲 酯

    [2738] 向 实 施 例 198B(60mg， 0.101mmol) 于 DMSO(0.5ml) 的 溶 液 中 添 加 实 施 例 199A(48mg， 0.254mmol)， 随后添加 HATU(96mg， 0.254mmol) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (0.089ml， 0.507mmol)， 在室温搅拌该溶液 1 小时。用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过 滤和在真空中除去溶剂而得到粗产物， 在硅胶上用 10-80％ EtOAc/CH2Cl2 洗脱通过快速色 谱法将其提纯而得到标题化合物 (11mg， 0.012mmol， 12％ )。 1

    [2739] H NMR(400Hz， CDCl3)δppm 0.78-1.00(m， 12H)1.69-1.81(m， 4H)1.81-1.94(m， 2H)1.99-2.10(m ， 2H)2.09-2.24(m ， 2H)2.50(br s ， 2H)2.53-2.61(m ， 2H)3.63(br s ， 2H)3.68(s， 6H)3.75-3.87(m， 2H)4.34(t， J ＝ 8.5Hz， 2H)4.79(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)5.14(d， J＝ 6.6Hz， 2H)5.28(d， J ＝ 9.3Hz， 2H)6.32(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)7.08(d， J ＝ 8.4Hz， 4H)7.18(d， J + ＝ 8.8Hz， 2H)7.41(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)9.23(s， 2H).MS(ESI)m/z 935(M+H) .

    [2740] 实施例 200

    [2742] [(2S， 3R)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3R)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ] 丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基 甲酸甲酯

    [2743] 实施例 200A

    [2744] (2S， 3R)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基氨基 ) 丁酸

    [2745] 用氯甲酸甲酯 (900 微升， 1.10g， 11.61mmol) 滴加处理 O- 甲基 -L- 苏氨酸 (1.01g， 7.59mmol) 于饱和碳酸氢盐溶液 (93ml) 的溶液， 随后在室温搅拌 24 小时。 甲基叔丁基醚萃 取混合物并且冷却至 0℃。通过添加浓盐酸溶液， 调节混合物至 pH 1-2。用乙酸乙酯 (3×) 萃取混合物， 合并的提取物用饱和氯化钠溶液萃取并且干燥 (Na2SO4)。在真空中浓缩溶液， 得到标题化合物 (1.31g， 90％ )， 为白色固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ5.44(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.39(dd， J ＝ 8.7， 2.3Hz， 1H)， 4.00(dd， J ＝ 6.2， 2.4Hz， 1H)， 3.71(s， 3H)， 3.36(s， 3H)， 1.21(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。MS(+ESI)m/z( 相对丰度 )192(60， M+H)， 209(100， M+NH4)。

    [2746] 实施例 200B

    [2747] [(2S， 3R)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3R)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ] 丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基

    [2741] 甲酸甲酯 以 和 实 施 例 199B 同 样 的 方 式 处 理 实 施 例 198B(60mg， 0.101mmol) 和 实 施 例 200A(48.5mg， 0.254mmol) 而得到标题化合物 (10.5mg， 0.011mmol， 11％ )。 1

    [2749] H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ ppm 1.19(s ， 3H)1.21(s ， 3H)1.78(d ， J ＝ 6.1Hz ， 2H)1.94-2.16(m ， 6H)2.40-2.57(m ， 4H)3.36(s ， 6H)3.66-3.84(m ， 6H)3.69(s ， 6H)4.64-4.72(m， 2H)4.81(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)5.64(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)6.31(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)7.08(d， J ＝ 8.6Hz， 4H)7.18(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)7.43(d， J＝ + 8.6Hz， 4H)8.85(s， 2H).MS(ESI)m/z 939(M+H) .

    [2748] 实施例 201

    [2752] [(2S， 3S)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3S)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ] 丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基 甲酸甲酯

    [2753] 实施例 201A

    [2754] (2S， 3S)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基氨基 ) 丁酸

    [2755] 用氯甲酸甲酯 (453 微升， 553mg， 5.85mmol) 滴加处理 allo-O- 甲基 -L- 苏氨酸 (519mg， 3.90mmol) 于饱和碳酸氢钠溶液 (47.6ml) 的溶液， 随后在室温搅拌 18 小时。用醚 萃取混合物， 将水相冷却至 0℃并且通过添加浓盐酸溶液酸化至 pH 2-3。 用乙酸乙酯 (3×) 萃取混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液萃取并且干燥 (Na2SO4)。在真空中浓缩得到 标题化合物 (640mg， 86％ )， 为无色的油。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ5.48(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.52(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 3.71(s， 3H)， 3.39(s， 3H)， 1.25(t， J ＝ 7.6Hz， 3H)。

    [2756] 实施例 201B

    [2757] [(2S， 3S)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S， 3S)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ] 丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基 甲酸甲酯

    [2758] 以 和 实 施 例 199B 同 样 的 方 式 处 理 实 施 例 198B(40mg， 0.068mmol) 和 实 施 例 201A(32.3mg， 0.169mmol) 而得到标题化合物 (22mg， 0.023mmol， 35％ )。 1

    [2759] H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ ppm 1.24(s ， 3H)1.25(s ， 3H)1.78(d ， J ＝ 6.2Hz ， 2H)1.87-1.99(m ， 2H)1.99-2.16(m ， 4H)2.45-2.58(m ， 4H)3.20(s ， 6H)3.46-3.56(m ， 2H)3.65-3.83(m， 6H)3.69(s， 6H)4.51-4.59(m， 2H)4.78(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)5.39(d， J ＝ 9.3Hz， 2H)6.30(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)7.08(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)7.16(d， J

    [2751] ＝ 8.8Hz， 2H)7.40(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)8.94(s， 2H).MS(ESI)m/z 939(M+H)+.

    [2760] 实施例 202

    [2762] [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-2- 苯 基乙酰 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-2- 氧代 -1- 苯乙基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2763] 实施例 202A

    [2764] (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-2- 苯乙酸

    [2765] 在 0 ℃向 (S)-2- 氨基 -2- 苯乙酸 (0.5g， 3.31mmol) 于二氧六环的溶液中添加 NaOH(5.46g， 10.92mmol)， 随后滴加氯甲酸甲酯 (0.51ml， 6.62mmol)， 在搅拌下在 1 小时内 溶液被升温至室温。用 EtOAc 稀释， 用 1N HCl， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真空中 除去溶剂而得到标题化合物 (0.35g， 1.673mmol， 51％ )。

    [2766] 实施例 202B

    [2767] [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-2- 苯 基乙酰 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-2- 氧代 -1- 苯乙基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2768] 以 和 实 施 例 199B 同 样 的 方 式 处 理 实 施 例 198B(40mg， 0.068mmol) 和 实 施 例 202A(35mg， 0.169mmol) 而得到标题化合物 (7.5mg， 7.7μmol， 11％ )。 1

    [2769] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.76-2.05(m， 8H)2.43-2.58(m， 4H)3.18-3.29(m， 2H)3.57-3.65(m， 2H)3.67(s， 6H)4.82-4.86(m， 2H)5.18(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)5.48(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)5.99(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)6.35(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)7.11(d， J ＝ 8.5Hz， 4H)7.21(d， J + ＝ 8.7Hz， 2H)7.27-7.32(m， 4H)7.32-7.43(m， 10H)8.92(s， 2H).MS(ESI)m/z 975(M+H) .

    [2761] 实施例 203

    [2772] [(2S)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三 氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2773] 实施例 203A

    [2771] (S)-( 叔丁氧基羰基氨基 )-3- 羟基 -3- 甲基丁酸

    [2775] 用重碳酸二叔丁基酯 (764mg， 3.50mmol) 处理 (S)-2- 氨基 -3- 羟基 -3- 甲基丁酸 (252mg， 1.89mmol) 于饱和碳酸氢钠溶液 (6.3ml) 和四氢呋喃 (6.3ml) 的溶液， 随后在室温 搅拌 24 小时。在真空中浓缩该混合物而除去四氢呋喃， 混合物用己烷萃取。将水相冷却至 0℃并且通过添加 1M 棕檬酸溶液酸化至 pH 3。混合物用乙酸乙酯萃取并且干燥 (Na2SO4) 合并的有机层。在真空中浓缩得到胶粘固体， 其包含除期望的产物外的其它杂质。这种物 质被溶解在乙酸乙酯中并且混合物通过微孔过滤器过滤而除去不溶的物质。 在真空中浓缩 1 该滤液并且在室温放置一周后， 最终固化而得到标题化合物， 为白色固体。 H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δ4.08(s， 1H)， 1.45(s， 9H)， 1.29(s， 3H)， 1.25(s， 3H)。MS(-ESI)m/z( 相 对 丰 度 )232(100， M-H)。

    [2776] 实施例 203B

    [2777] (S)-2-( 叔丁氧基羰基氨基 )-3- 甲氧基 -3- 甲基丁酸

    [2778] 在 0 ℃向实施例 203A(363mg， 1.56mmol) 于 THF(7ml) 的溶液中添加 NaH(373mg， 9.34mmol)， 继续搅拌 15 分钟。添加碘甲烷 (0.78ml， 12.45mmol) 并且使溶液升温至室温， 搅拌 18 小时。溶液用 H2O 猝灭， 用 EtOAc 稀释， 用 H2O， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且除 + 去溶剂而得到标题化合物 (165mg， 0.67mmol， 43％ )。MS(ESI)m/z 248(M+H) 。

    [2779] 实施例 203C

    [2780] (S)-3- 甲氧基 -2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸

    [2781] 向实施例 203B(163mg， 0.66mmol) 于 CH2Cl2(2ml) 的溶液中添加三氟乙酸 (2ml) 并且在室温搅拌该溶液 1 小时。在真空中除去溶剂并且将残余物悬浮在饱和 NaHCO3 中， 用 EtOAc 萃取， 合并有机萃取物， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真空中除去溶剂。将 残余物溶解在二氧六环 (1ml) 中并且添加 1M NaOH(1.1ml， 2.175mmol)， 随后滴加氯甲酸甲 酯 (0.102ml， 1.3mmol)。在室温搅拌该溶液 16 小时， 用 EtOAc 稀释， 用 1N HCl， 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物 (96mg， 0.468mmol， 71％ )。

    [2782] 实施例 203D

    [2783] [(2S)-3- 甲 氧 基 -1-{(2S)-2-[(4-{(2R， 5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3- 甲 氧 基 -2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-1-[4-( 三 氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [2784] 以 和 实 施 例 199B 同 样 的 方 式 处 理 实 施 例 198B(80.7mg， 0.136mmol) 和 实 施 例 203C(70mg， 0.341mmol) 而得到标题化合物 (62mg， 0.064mmol， 47％ )。 1

    [2785] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.25(s， 3H)1.33(s， 3H)1.39(s， 2H)1.74-1.82(m， 2H)1.89(s ， 2H)1.93-2.16(m ， 5H)2.38-2.59(m ， 4H)3.16-3.27(m ， 2H)3.24(s ， 3H)3.43-3.56(m， 2H)3.69(s， 3H)3.71-3.78(m， 2H)3.80(s， 3H)3.84-3.94(m， 1H)4.61(s， 1H)4.70-4.81(m ， 2H)5.15(d ，J ＝ 6.3Hz ， 2H)5.58(s ， 1H)6.32(d ，J ＝ 8.7Hz ， 2H)7.05-7.13(m， 4H)7.19(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)7.33-7.50(m， 4H)8.71(s， 1H)8.92(s， 1H). + MS(ESI)m/z 967(M+H) .

    [2786] 实施例 204

    [2788] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2789] 和

    [2790] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2787] 实施例 204A

    [2792] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2793] 和

    [2794] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2795] 浓缩来自实施例 55F 的后处理 (work up) 的醚级分， 通过快速色谱法 ( 硅胶， 二 氯甲烷 /EtOAc) 提纯， 得到标题化合物， 为反式非对应异构体的混合物 (0.20g， 10 ％ )。 + MS(ESI)m/z 742(M+H) 。

    [2796] 实施例 204B

    [2797] ([(2S， 5S)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2798] 和

    [2799] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2800] 使用描述于实施例 19D 和 19E( 使用 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸 ) 中 的方法处理实施例 204A 的产物， 得到标题化合物 (60.5mg， 22％ )。 1

    [2801] H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δ0.99-0.81(m， 12H)， 1.67(dd， J ＝ 3.4， 5.0， 3H)， 2.06-1.79(m， 8H)， 2.20-2.06(m， 5H)， 3.52(d， J ＝ 2.3， 6H)， 3.63(q， J ＝ 7.1， 1H)， 3.88-3.75(m， 1H)， 4.08-3.96(m， 2H)， 4.41(dt， J ＝ 12.8， 25.2， 2H)， 5.11(d， J ＝ 28.1， 2H)， 6.24(dd， J ＝ 6.0， 10.9， 2H)， 6.80(td， J ＝ 4.2， 8.9， 2H)， 6.88(dd， J ＝ 5.5， 6.4， 2H)， 7.22(ddd， J ＝ 5.3， 10.4， 20.8， 2H)， 7.32(d， J ＝ 8.3， 2H)， 7.43-7.34(m， 2H) ， 7.57(d， J＝ + 7.8， 2H)， 10.00(d， J ＝ 7.8， 2H).MS(ESI)m/z856(M+H) .

    [2791] 实施例 205

    [2804] ({(2R， 5R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [2805] 实施例 205A

    [2806] (1S， 4S)-1， 4- 双 (3- 硝基苯基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [2803] 使用描述于实施例 33 中的方法处理实施例 55A 的产物， 得到标题化合物 (1.74g， + 84％ )。MS(DCI)m/z 350(M+NH4) 。

    [2808] 实施例 205B

    [2809] (2R， 5R)-2， 5- 双 (3- 硝基苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷

    [2810] 使用描述于实施例 55C 和 55D 中的方法处理实施例 205A 的产物和 4- 氨基苯 并 三 氟 化 物 (aminobenzotrifluoride)， 得 到 标 题 化 合 物 (0.27g， 19 ％ )。MS(ESI)m/z + 858(M+H) 。

    [2811] 实施例 205C

    [2812] 3， 3′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双苯胺

    [2813] 使用描述于实施例 55E 中的方法处理实施例 205B 的产物。通过快速色谱法 ( 硅 胶， 甲醇 / 二氯甲烷 ) 分离标题化合物。MS(ESI)m/z 398(M+H)+， 396(M-H)+。

    [2814] 实施例 205D

    [2815] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(3， 3 ′ -((2R， 5R)-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯 烷 -2， 5- 二基 ) 双 (3， 1- 亚苯基 )) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 ) 二吡咯烷 -1- 甲酸 酯

    [2816] 用二氯甲烷代替 DMF， 使用描述于实施例 19C 中的方法处理实施例 205C 的产物， 得 + 到标题化合物 (0.36g， 77％ )。MS(ESI)m/z 792(M+H )。

    [2817] 实施例 205E

    [2818] ({(2R， 5R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [2819] 使用描述于实施例 19D 和 19E( 使用 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁酸和用 HOBt 和 EDC 代替 HATU) 中的方法处理实施例 205D 的产物， 得到标题化合物 (13.5mg， 3％ )。 1

    [2820] HNMR(TFA 盐 )(400MHz， METHANOL-D4)δ1.08-0.89(m， 12H)， 1.88-1.73(m， 2H)， 2.32-1.93(m， 10H)， 2.62(t， J ＝ 6.9， 2H)， 3.64(s， 6H)， 3.77-3.67(m， 2H)， 4.00-3.90(m，

    [2807] 2H)， 4.20(d， J ＝ 8.0， 2H)， 4.56-4.45(m， 2H)， 5.26(d， J ＝ 6.5， 2H)， 6.42(d， J ＝ 8.8， 2H)， 6.98(d， J ＝ 7.6， 2H)， 7.17(d， J ＝ 7.4， 2H)， 7.27(t， J ＝ 7.8， 2H)， 7.52-7.37(m， 4H). + + MS(ESI)m/z906(M+H) ， 904(M-H) .

    [2821] 实施例 206

    [2823] ({(2R， 5S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -3， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二 甲酯

    [2824] 提纯实施例 205E 来分离实施例 206 的产物 (12.5mg， 3％ )。 1

    [2825] H NMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δ0.90(dt， J ＝ 6.2， 10.3， 12H)， 2.23-1.73(m， 12H)， 2.47-2.39(m， 6H)， 3.52(d， J ＝ 3.3， 4H)， 3.89-3.73(m， 2H)， 4.03(t， J ＝ 8.4， 2H)， 4.44(dd， J ＝ 4.9， 7.8， 2H)， 4.83(t， J ＝ 5.5， 2H)， 6.50(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.36-7.15(m， 6H)， 7.39(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.73-7.57(m， 4H)， 10.04(d， J ＝ 10.0， 2H).MS(ESI)m/z906(M+H)+， 904(M-H)+.

    [2822] 实施例 207

    [2828] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 吡啶 -5， 2- 二基氨基甲 酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [2829] 和

    [2830] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 吡啶 -5， 2- 二基氨基甲 酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [2831] 实施例 207A

    [2827] 1， 4- 双 (6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丁烷 -1， 4- 二酮

    [2833] 在 苯 (12ml) 中 合 并 氯 化 锌 (3.04g， 22.82mmol)， 叔 丁 醇 (1.576ml， 16.71mmol) 和二乙胺 (1.731ml， 16.71mmol)。在室温搅拌所得的浆液 2 小时直到全部固体溶解。向 这种浆液添加 1-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (2.60g， 16.71mmol ； 参考文献 ： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 1998， 8， 3087-3092)， 随后添加 2- 溴 -1-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (2.61g， 11.14mmol ； 参考文献 ： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 1998， 8， 3087-3092)。在室温搅拌所得的透明的黄色溶液 88 小时。用 5％ H2SO4(10ml) 处理粘稠 的反应混合物， 搅拌 30 分钟， 过滤和干燥而得到标题化合物 (2.91g， 85％ )， 为固体。

    [2834] 实施例 207B

    [2835] 1， 4- 双 (6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丁烷 -1， 4- 二醇

    [2836] 在 0℃在乙醇 (94ml) 中合并实施例 207A 的产物 (2.90g， 9.38mmol) 和硼氢化钠 (0.745g， 19.70mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌 6 小时。蒸发溶剂， 并且在乙酸乙酯 和 1M HCl 之间分配残余物。将有机层用水， 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发而得到标 题化合物 (2.62g， 89％ )。

    [2837] 实施例 207C

    [2838] 二甲烷磺酸 1， 4- 双 (6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丁烷 -1， 4- 二基酯

    [2839] 在 二 氯 甲 烷 (50ml) 中 合 并 实 施 例 207B 的 产 物 (2.23g， 7.12mmol) 和 三 乙 胺 (2.98ml， 21.36mmol)。将混合物冷却至 -20℃和添加甲磺酰氯 (1.383ml， 17.80mmol)。在 室温搅拌该混合物 1 小时。蒸发溶剂而得到标题产物 ( 大约 3.34g)， 其被直接用于下一反 应。

    [2840] 实施例 207D

    [2841] 5， 5′ -(1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 氯吡啶 )

    [2842] 在 DMF(20ml) 中合并实施例 207C 的产物 (3.34g， 7.12mmol) 和 4- 叔丁基苯胺 (6.38g， 42.7mmol)。在室温搅拌该混合物 24 小时。在乙酸乙酯和 1M HCl 之间分配反应混 合物。将有机层用盐水洗涤两次， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯 / 己烷 (5％至 30％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (2.95g， 97％ )， 为黄色固体， 是立体异构体的混合物。

    [2843] 实施例 207E

    [2844] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 吡啶 -5， 2- 二基氨基甲 酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [2845] 和

    [2846] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 吡啶 -5， 2- 二基氨基甲 酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲 酯

    [2847] 在二氧六环 (4ml) 中合并实施例 207D 的产物 (0.171g， 0.40mmol)， 实施例 116C 的产物 (0.326g， 1.200mmol)， 碳酸铯 (0.365g， 1.120mmol)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) (0.022g， 0.024mmol) 和 (9， 9- 二 甲 基 -9H- 呫 吨 -4， 5- 二 基 ) 双 ( 二 苯 基 膦 )(0.042g， 0.072mmol)。用氮气吹扫混合物 15 分钟并且在 100℃搅拌 3 小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤和蒸发。在硅胶上用 甲醇 / 二氯甲烷 (1％至 4％ ) 洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物 (5mg， 1％ )， 是反式非对应异构体的混合物。

    [2848] 1H NMR(500MHz， DMSO-D6)δppm0.88(t， J ＝ 6.41Hz， 6H)0.92(t， J ＝ 7.32Hz， 6H)1.12(s ， 9H)1.68-1.75(m ， 2H)1.81-1.99(m ， 8H)2.07-2.18(m ， 2H)2.50-2.53(m ， 2H)3.52(s ， 6H)3.57-3.64(m ， 2H)3.78-3.86(m ， 2H)3.98-4.03(m ， 2H)4.55-4.63(m ， 2H)5.27(d， J ＝ 6.26Hz， 2H)6.18-6.27(m， 2H)6.99(dd， J ＝ 8.77， 1.60Hz， 2H)7.28-7.37(m， 2H)7.59(dd， J ＝ 8.62， 2.06Hz， 2H)7.96(d， J ＝ 8.39Hz， 2H)8.12-8.20(m， 2H)10.53(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 896.6(M+H)+.

    [2849] 实施例 208

    [2851] ([(2S， 5S)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2852] 和

    [2853] ([(2R， 5R)-1- 苯基吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯 烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2854] 由实施例 85C 作为另外的产物分离标题化合物。

    [2855] 1HNMR(TFA 盐 )(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.83-0.88(m， 6H)， 0.88-0.94(m， 6H)， 1.60-1.65(m， 2H)， 1.79-2.02(m， 8H)， 2.06-2.18(m， 2H)， 3.51(s， 6H)， 3.55-3.64(m， 2H)， 3.75-3.83(m， 2H)， 4.01(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 4.38-4.43(m， 2H)， 5.16(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 6.23(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 6.39(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.90(t， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 7.09-7.14(m， + 4H)， 7.25-7.31(m， 2H)， 7.45-7.50(m， 4H)， 9.97(s， 2H) ； MS m/z 838.4(M+H) .

    [2850] 实施例 209

    [2858] ({(2S， 5S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲 酸二甲酯

    [2859] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用 40％ 2-PrOH ∶ EtOH(1 ∶ 1)/60％己烷洗脱，

    [2857] 通过手性色谱分离实施例 23C 的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第一个。

    [2860] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.97(s， 18H)， 1.61-1.73(m， 2H)， 1.75-1.93(m， 4H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 2.08-2.21(m， 2H)， 3.54(s， 6H)， 3.57-3.70(m， 2H)， 3.70-3.83(m， 2H)， 4.21(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 4.38-4.48(m， 2H)， 5.27(d， J ＝ 6.51Hz， 2H)， 6.37(d， J＝ 8.78Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.25(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， + 7.52(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 10.02(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 951.6(M+H) .

    [2861] 实施例 210

    [2863] ({(2R， 5R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2， 5- 二基 } 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基 甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲 酸二甲酯

    [2864] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用 40％ 2-PrOH ∶ EtOH(1 ∶ 1)/60％己烷洗脱， 通过手性色谱分离实施例 23C 的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。

    [2865] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.96(s， 18H)， 1.64-1.75(m， 2H)， 1.76-1.93(m， 4H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 2.07-2.21(m， 2H)， 3.54(s， 6H)， 3.58-3.70(m， 2H)， 3.70-3.86(m， 2H)， 4.20(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 4.38-4.47(m， 2H)， 5.28(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)， 6.36(d， J＝ 8.89Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， + 7.52(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 10.03(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 951.4(M+H) .

    [2862] 实施例 211

    [2868] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3R)-3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2869] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用 50％ 2-PrOH ∶ EtOH(1 ∶ 1)/50％己烷洗脱， 通过手性色谱分离实施例 25 的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。

    [2870] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6) δ ppm0.76-0.92(m ， 12H) ， 1.05-1.19(m ， 2H) ， 1.37-1.54(m， 2H)， 1.57-1.70(m， 2H)， 1.69-1.96(m， 6H)， 1.94-2.07(m， 2H)， 2.07-2.22(m， 2H)， 3.53(s， 6H)， 3.55-3.64(m， 2H)， 3.69-3.83(m， 2H)， 4.17-4.28(m， 2H)， 4.42(dd， J ＝ 7.81， 5.20Hz， 2H)， 5.16(d， J ＝ 6.29Hz， 2H)， 6.20(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)， 6.77(t， J＝ 8.95Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 7.49(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 9.97(s， 2H) ； MS(ESI) m/

    [2867] z884.4(M+H)+.

    [2871] 实施例 212

    [2873] ([(2R， 5R)-1-(4- 氟苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3S)-3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2874] 在 Chiralpak AD-H 半制备柱上， 用 50％ 2-PrOH ∶ EtOH(1 ∶ 1)/50％己烷洗脱， 通过手性色谱分离实施例 24 的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。

    [2875] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.80(t ， J ＝ 7.37Hz ， 6H) ， 0.88(d ， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 1.02-1.18(m， 2H)， 1.41-1.59(m， 2H)， 1.59-1.75(m， 4H)， 1.80-1.95(m， 4H)， 1.95-2.06(m， 2H)， 2.08-2.23(m， 2H)， 3.52(s， 6H)， 3.56-3.67(m， 2H)， 3.74-3.89(m， 2H)， 4.07(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)， 4.39-4.47(m， 2H)， 5.16(d， J ＝ 6.18Hz， 2H)， 6.20(dd， J ＝ 9.22， 4.45Hz， 2H)， 6.78(t， J ＝ 8.95Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 7.35(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， + 7.50(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 9.99(s， 2H) ； MS(ESI)m/z 884.4(M+H) .

    [2872] 实施例 213

    [2878] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{4-[(2S， 5S)-5-(4- 氨基苯基 )-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺

    [2879] 向 实 施 例 37B 的 产 物 (17.7mg， 0.065mmol) 和 实 施 例 37E 的 产 物 (50mg， 0.130mmol) 于 无 水 DMSO(1.3ml) 的 溶 液 中 添 加 HATU(27.1mg， 0.071mmol) 和 Hunig 碱 (0.015ml， 0.084mmol)。 在 室 温 搅 拌 所 得 的 混 合 物 30 分 钟， 并 且 然 后 在 H2O(5ml) 和 EtOAc(3×5ml) 之间分配。合并的有机层用 Na2SO4 干燥。滤出干燥剂， 并且在真空中除去 溶剂。在硅胶上使用 0-5％ MeOH/CH2Cl2 的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题 化合物 (20mg， 24％ )。

    [2880] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.88(d， J ＝ 6.72Hz， 3H)， 0.93(d， J ＝ 6.72Hz， 3H)， 1.11(s， 9H)， 1.52-1.66(m， 2H)， 1.79-2.06(m， 4H)， 2.06-2.20(m， 1H)， 2.34-2.47(m， 2H)， 3.52(s， 3H)， 3.56-3.67(m， 1H)， 3.74-3.87(m， 1H)， 4.02(t， J ＝ 8.51Hz， 1H)， 4.42(dd， J ＝ 8.08， 4.83Hz， 1H)， 4.83-4.94(m， 2H)， 5.02(d， J ＝ 7.16Hz， 0.5H)， 5.08(d， J ＝ 7.59Hz， 0.5H)， 6.18(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 6.48(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 6.84(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)，

    [2877] 6.93(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 7.11(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)， 7.31(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)， 7.48(d， J＝ + 8.57Hz， 2H)， 9.97(s， 1H) ； MS(ESI)m/z 640.3(M+H) .

    [2881] 实施例 214

    [2883] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 ( 噻唑 -4， 2- 二基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [2884] 和

    [2885] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 ( 噻唑 -4， 2- 二基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [2886] 实施例 214A

    [2887] 1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二甲酸二乙酯

    [2888] 在 回 流 下 搅 拌 meso-2， 5- 二 溴 己 二 酸 二 乙 酯 (2.0g， 5.55mmol) 和 4- 叔 丁 基 苯 胺 (3.32g， 22.22mmol) 于 二 甲 氧 基 乙 烷 (12ml) 的 溶 液 10 小 时。 冷 却 的 混 合 物 在 EtOAc(100ml) 和 1N HCl 水溶液 (2×100ml) 之间分配， 用 Na2SO4 干燥有机层。 滤出干燥剂， 并且在真空中除去溶剂。在硅胶上使用 0-20％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯 粗产物而得到油状标题化合物 (1.95g， quant.)。1H NMR 表明顺∶反吡咯烷异构体的 3 ∶ 2 混合物。

    [2889] 实施例 214B

    [2890] 1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二甲酸

    [2891] 向 实 施 例 214A 的 产 物 (1.95g， 5.61mmol) 于 MeOH(50ml) 的 溶 液 中 添 加 NaOH(0.95g， 23.8mmol) 于 H2O(10ml) 的溶液。在室温搅拌所得的混合物过夜。在真空中浓 缩该混合物至大约 10mL 并且倒入 1N HCl(50ml) 中。混合物用 CH2Cl2(3×50ml) 萃取并且 滤出干燥剂， 并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物， 为浅 用 Na2SO4 干燥合并的有机层。 橙色固体 (1.42g， 87％ )， 是立体异构体的混合物。

    [2892] 实施例 214C

    [2893] 反 -1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二甲酸

    [2894] 使用 10-60％乙腈 /H2O(0.1％ TFA) 的溶剂梯度， 实施例 214B 的产物经受 C18 硅 胶上的柱色谱。标题化合物是洗脱的两个主要组分中的第一个。

    [2895] 实施例 214D

    [2896] 1， 1′ -( 反 -1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 (2- 重氮乙酮 )

    [2897] 在 0℃向实施例 214C 的产物 (0.963g， 3.31mmol) 于无水 CH2Cl2(20ml) 的溶液中 添加草酰氯 (1.157ml， 13.22mmol)， 随后添加 2-3 滴 DMF， 并且在室温搅拌所得的混合物 30

    [2882] 分钟直到没有观察到进一步起泡。通过用干燥 N2 蒸发浓缩冷却的混合物， 并且将残余物溶 解在无水 CH2Cl2(10ml) 中。向 0℃溶液中添加重氮甲烷于 Et2O 的溶液 ( ～ 0.6M， 20ml)， 在 0℃搅拌所得的混合物 1 小时。在真空中浓缩该混合物， 并且在硅胶上使用 0-100％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物 (0.54g， 48％ )。

    [2898] 实施例 214E

    [2899] 4， 4′ -( 反 -1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 二噻唑 -2- 胺

    [2900] 用 48％溴化氢水溶液 (0.500ml， 4.42mmol) 滴加处理实施例 214D 的产物 (0.50g， 1.47mmol) 于 Et2O(10ml) 的溶液。在室温搅拌所得的混合物 30 分钟。添加水 (1ml)， 并且 混合物用 Et2O(3×10ml) 萃取。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 和在真空中浓缩。将残 余物溶解在 EtOH(15ml) 中。 向所得的溶液中添加硫脲 (0.45g， 5.89mmol)， 在室温搅拌所得 的混合物 1 小时并且然后浓缩至大约 1mL。添加水 (10ml)， 并且使用饱和 NaHCO3 水溶液中 和 pH。通过过滤收集所得的固体， 在真空中干燥而得到标题化合物 (0.455g， 77％ )。

    [2901] 实施例 214F

    [2902] (2S， 2 ′ S)- 叔丁基 2， 2 ′ -(4， 4 ′ -( 反 -1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二 基 ) 双 ( 噻唑 -4， 2- 二基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2903] 在室温搅拌实施例 214E 的产物 (0.2g， 0.501mmol)， (S)-1-( 叔丁氧羰基 ) 吡咯 烷 -2- 甲酸 (0.431g， 2.002mmol)， 和 N1-(( 乙基亚氨基 ) 亚甲基 )-N3， N3- 二甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 (1.151g， 6.01mmol) 于 DMF(4ml) 和吡啶 (4ml) 的混合物过夜。在 1N HCl 水 溶液和 EtOAc(3×) 之间分配混合物， 并且合并的有机层用 Na2SO4 干燥。滤出干燥剂， 并且 在真空中除去溶剂。 在硅胶上使用 0-100％ EtOAc/ 己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产 物而得到标题化合物 (0.28g， 71％ )， 为反式非对应异构体的混合物。

    [2904] 实施例 214G

    [2905] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 ( 噻唑 -4， 2- 二基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [2906] 和

    [2907] (2S， 2 ′ S)-1， 1 ′ -((2S， 2 ′ S)-2， 2 ′ -(4， 4 ′ -((2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ) 双 ( 噻唑 -4， 2- 二基 ) 双 ( 氮烷二基 ) 双 ( 氧代亚甲基 )) 双 ( 吡咯 烷 -2， 1- 二基 )) 双 (3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2， 1- 二基 ) 二氨基甲酸二甲酯

    [2908] 在 2N HCl/ 二氧六环 (0.4ml) 中搅拌实施例 214F 的产物的溶液 1 小时并且然后 在真空中浓缩。残余物经受实施例 10 中所述的工序而得到标题化合物， 为反式非对应异构 体的混合物。

    [2909] 1H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δppm0.80-0.97(m， 14H)， 1.12-1.16(m， 9H)， 1.69-2.06(m， 8H)， 2.08-2.22(m， 2H)， 3.51-3.57(m， 6H)， 3.57-3.68(m， 2H)， 3.77-3.91(m， 2H)， 3.95-4.06(m， 2H)， 4.47-4.59(m， J ＝ 7.16Hz， 1H)， 5.08-5.17(m， 2H)， 6.31(t， J ＝ 8.24Hz， 2H)， 6.70(d， J ＝ 21.04Hz， 2H)， 7.02(dd， J ＝ 8.67， 6.40Hz， 2H)， 7.35(d， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 12.24(s， 2H).

    [2910] 实施例 215

    [2912] ([3- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2913] 向实施例 51 的产物 (455mg， 0.534mmol) 于 CH2Cl2(2.7ml) 的悬浮液添加 1- 溴吡咯 烷 -2， 5- 二酮 (95mg， 0.534mmol) 于 CH2Cl2(2.7ml) 的混合物。 在室温下搅拌该混合物过夜， 然后在减压下浓缩， 用二乙醚研磨而得到化合物的混合物， 其经受用 60-100％ MeOH/10mM 乙酸铵的梯度洗脱的反相 HPLC 提纯， 得到标题化合物 (84mg， 17％收率 )。 1

    [2914] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δ10.06(s， 1H)， 10.02(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.30(d， J ＝ 7.7， 2H)， 7.15-7.03(m， 6H)， 6.98(d， J ＝ 8.7， 2H)， 6.53(s， 1H)， 4.45-4.33(m， 2H)， 4.01(t， J ＝ 7.7， 2H)， 3.85-3.73(m， 2H)， 3.66-3.54(m， 2H)， 3.51(s， 6H)， 2.20-2.05(m， 2H)， 2.03-1.77(m， 8H)， 0.97-0.79(m， 12H). MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 933.

    [2911] 实施例 216

    [2917] ([3， 4- 二溴 -1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2， 5- 二基 ] 双 { 苯 -4， 1- 二基氨基甲酰 基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯

    [2918] 标题化合物作为实施例 215 中的另外的产物形成。 产物的混合物经受用 60-100％ MeOH/10mM 乙酸铵的梯度洗脱的反相 HPLC 提纯， 得到标题化合物 (125mg， 23％收率 )。 1

    [2919] H NMR( 游 离 碱 )(400MHz， DMSO-D6)δ10.08(bs， 2H)， 7.47(d， J ＝ 8.7， 4H) ， 7.33-7.27(m ， 2H) ， 7.13-7.01(m ， 8H) ， 4.43-4.35(m ， 2H) ， 4.01(t ， J ＝ 8.4 ， 2H) ， 3.84-3.74(m， 2H)， 3.65-3.55(m， 2H)， 3.51(s， 6H)， 2.21-2.05(m， 2H)， 2.05-1.78(m， 8H)， 0.91(d， J ＝ 6.7， 6H)， 0.86(d， J ＝ 6.6， 6H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 1011.

    [2916] 实施例 217

    [2922] 标题化合物作为实施例 215 中的副产物形成。产物的混合物经受用 60-100 ％ MeOH/10mM 乙酸铵的梯度洗脱的反相 HPLC 提纯， 得到标题化合物 (61mg， 12％收率 )。

    [2921] 297102333772 A CN 102333786

    [2923] 1说明书287/358 页H NMR( 游离碱 )(400MHz， DMSO-D6)δ10.00(s， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.7， 2H)， 7.38(d， J ＝ 8.9， 2H)， 7.29(d， J ＝ 6.6， 2H)， 7.14(d， J ＝ 7.3， 1H)， 7.11-7.05(m， 3H)， 7.01-6.93(m， 2H)， 6.89(t， J ＝ 8.7， 2H)， 4.37(dd， J ＝ 4.9， 7.4， 2H)， 4.00(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.84-3.74(m， 2H)， 3.64-3.55(m， 2H)， 3.51(s， 6H)， 2.19-2.05(m， 2H)， 2.03-1.78(m， 8H)， 1.23(s， 9H)， 0.91(dd， J ＝ 2.1， 6.6， 6H)， 0.86(d， J ＝ 6.4， 6H).MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 989.

    [2924] 实施例 218

    [2926] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 叔丁基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [2927] 实施例 218A

    [2928] 4- 溴 -N′ -(4- 溴苯甲酰基 ) 苯甲酰肼

    [2929] 在氮气下将等摩尔量的 4- 溴苯甲酰肼 (bromobenzohydrazide)(1.097g， 5mmol) 和 4- 溴苯甲酰氯 (1.120g， 5mmol) 溶解在无水吡啶 (25ml) 中并且在回流下 ( 油浴 135℃ ) 加热 6 小时。冷却反应至室温， 将混合物倒入无水 EtOH(100ml)， 并且在冷冻机中冷却 过夜而得到白色晶体。通过真空过滤收集的固体， 用无水 EtOH(2×5ml) 洗涤固体， 并且 1 在真空中干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (953mg， 48 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-D6) δppm 7.75(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.86(d， J ＝ 8.46Hz， 4H)， 10.63(s， 2H) ； MS(ESI-)m/z 395/397/399(M-H) 具有两个溴。

    [2930] 实施例 218B

    [2931] 3， 5- 双 (4- 溴苯基 )-4-(4- 叔丁基苯基 )-4H-1， 2， 4- 三唑

    [2932] 在装备有隔板和用氮气吹扫的烘干的 10-mL 圆底烧瓶中， 4- 叔丁基苯胺 (450mg， 3.01mmol) 被溶解在无水 1， 2- 二氯苯 (1.5ml) 中并且溶液被冷却至 0℃。由气密注射器慢 慢地滴加三氯氧化磷 (0.047ml， 0.502mmol) 于无水 1， 2- 二氯苯 (0.5ml) 的溶液。在添加 完成后， 移去冷却浴并且在室温下搅拌 1 小时而原位形成磷酰三胺 ( 反应逐渐变混浊 )。 然 后添加实施例 218A 的产物 (200mg， 0.502mmol)， 用回流冷凝器代替隔板， 并且在油浴中在 200℃加热反应物 4 小时。冷却浅棕色溶液至室温， 然后放置在冷冻机中 3 天并且通过真空 过滤收集灰白色固体 (20mg， 4- 溴 -N-(4- 叔丁基苯基 ) 苯甲酰胺副产物 )。 滤液用己烷 ( ～ 50ml) 处理并且在冷冻机中冷却混浊溶液 30 分钟。通过真空过滤收集灰白色固体 (73mg) 并且通过旋转蒸发将滤液浓缩成产物于 1， 2- 二氯苯的溶液。后者通过快速色谱法 ( 硅胶， 3.8 厘米 ×15 厘米床， CH2Cl2， 20％ EtOAc/CH2Cl2， 和 30％ EtOAc/CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到 1 标题化合物， 为松散的白色固体 (154mg， 60％ )。 HNMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.36(s， 9H)，

    [2925] 7.06(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.29(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.43(d， J ＝ 8.57Hz， 4H)， 7.46(d， J＝ + 8.57Hz， 2H) ； MS(ESI+)m/z 510/512/514(M+H) 具有两个溴。

    [2933] 实施例 218C

    [2934] 4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-3， 5- 双 ((4(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 ) 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三唑

    [2935] 向用氮气吹扫的烘干的 25-mL 圆底烧瓶中装入实施例 218B 的产物 (144.2mg， 0.282mmol)， 联 硼 酸 频 那 醇 酯 (bis(pinacalato)diboron)(215mg， 0.846mmol)， 乙酸钾 (90mg， 0.917mmol)， 和无水二氧六环 (1.5ml)。用氮气鼓泡混合物 30 分钟， 添加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (23.03mg， 0.028mmol)， 用氮气再鼓泡 5 分钟， 用玻璃塞代替橡胶隔板， 在油浴 (85℃ ) 中加热 2 小时。 冷却反应至室温， 通过硅藻土 545 的小型床真空过滤， 充分用 CH2Cl2 洗涤催化剂， 通过旋 转蒸发浓缩滤液至暗褐色油。通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 1 ∶ 1EtOAc/CH2Cl2) 提纯， 得到深米色固体 (230mg)。 用洗脱通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech Extract-Clean 10g 柱， 3 ％ MeOH/CH2Cl2) 重提纯， 得到标题化合物， 为米色固体 (171mg， 100％ )。 1

    [2936] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.27(s， 9H)， 1.33(s， 24H)， 7.06(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， + + 7.38-7.47(m， 6H)，7.71(d， J ＝ 7.92Hz， 4H) ； MS(ESI+)m/z 606(M+H) ， 1211(2M+H) .

    [2937] 实施例 218D

    [2938] (2S， 2′ S)- 叔丁基 2， 2′ -(4， 4′ -(4， 4′ -(4-(4- 叔丁基苯基 )-4H-1， 2， 4- 三 唑 -3， 5- 二基 ) 双 (4， 1- 亚苯基 )) 双 (1H- 咪唑 -4， 2- 二基 )) 二吡咯烷 -1- 甲酸酯

    [2939] 向 氮 气 - 吹 扫 的 微 波 管 (M 号， 5ml) 中 装 入 实 施 例 218C 的 产 物 (171mg， 0.282mmol)， 实施例 26D 的产物 (223mg， 0.706mmol)， 和无水 EtOH(1.5ml) 和甲苯 (1.5ml) 的混合物， 然后添加 1M 碳酸钠水溶液 (0.706ml， 0.706mmol)， 用氮气鼓泡混合物 20 分钟。 添 加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (23.07mg， 0.028mmol)， 再次用氮气鼓泡 5 分钟， 用铝钳口瓶盖密封试管， 在搅拌下在 100℃ 在微波反应器 (Personal Chemistry Emrys Creator) 中加热 1 小时。冷却反应至室温， 在 EtOAc(75ml) 中稀释反应， 用 H2O(2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至黄色固体 (330mg)。 通过快速色谱法 ( 硅胶， 3.8 厘米 ×15 厘米， 4％， 6％， 8％， 和 10％ MeOH/CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到标题化合物， 为浅黄色固体 (135mg， + 58％ )。MS(ESI+)m/z 824(M+H) 。

    [2940] 实施例 218E

    [2941] 4-(4- 叔丁基苯基 )-3， 5- 双 (4-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯 基 )-4H-1， 2， 4- 三唑

    [2942] 在氮气下将实施例 218D 的产物 (131.5mg， 0.160mmol) 溶解在无水 CH2Cl2(2ml) 中， 添加三氟乙酸 (1ml， 12.85mmol)， 在 25 ℃搅拌 30 分钟。通过旋转蒸发除去溶剂， 在 20％ iPrOH/CHCl3(50ml) 中吸收残余物， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (10ml) 洗涤， 用 20％ iPrOH/ CHCl3(2×25ml) 萃取水相， 用无水 MgSO4 干燥合并的有机萃取物， 过滤， 和通过旋转蒸发浓 缩。在 1 ∶ 5v/v CH2Cl2/ 己烷中吸收残余物， 在真空中浓缩， 得到标题化合物， 为淡棕褐色 固体 (114mg)。299102333772 A CN 102333786

    [2943] 1说明书289/358 页H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 1.30(s， 9H)， 1.66-1.94(m， 6H)， 1.98-2.12(m， 2H)， 2.80-3.07(m， 4H)， 3.70-3.86(m， 1H)， 4.12-4.22(m， 2H)， 4.34(d， J ＝ 4.01Hz， 1H)， 7.34(t， J ＝ 8.08Hz， 6H)， 7.47-7.57(m， 4H)， 7.68(d， J ＝ 8.35Hz， 4H)， 11.90(s， 2H) ； + MS(ESI+)624(M+H) ； (ESI-)m/z 622(M-H) .

    [2944] 实施例 218F

    [2945] ({(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三唑 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2946] 在用氮气吹扫的烘干的 5-mL 圆底烧瓶中， 在无水 DMF(1ml) 中溶解实施例 218E 的 产物 (50mg， 0.080mmol)， 冷却至 0 ℃。顺序地添加 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 甲基丁 酸 (29.5mg， 0.168mmol)， HOBt 水合物 (27.6mg， 0.180mmol)， EDAC(35.3mg， 0.180mmol)， 和 N- 甲基吗啉 (0.035ml， 0.321mmol)。在 25℃搅拌溶液 15 小时。在 EtOAc(50ml) 中稀释反 应， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (25ml)， H2O(3×25ml)， 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有 机相， 过滤， 和通过旋转蒸发浓缩至灰白色固体 (72mg)。通过快速色谱法 ( 硅胶， Alltech 6％至 8％ MeOH/CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到标题化合物， 为灰白色固 Extract-Clean 10g 柱， 体 (49mg， 65％ )。 1

    [2947] HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.82(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 0.86(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)， 1.29(s， 9H)， 1.79-2.01(m， 5H)， 2.03-2.22(m， 4H)， 3.53(s， 6H)， 3.70-3.86(m， 4H)， 4.04(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)， 5.04(dd， J ＝ 6.67， 3.20Hz， 2H)， 7.23-7.43(m， 8H)， 7.48-7.60(m， + 4H)， 7.61-7.73(m， 4H)， 11.77-12.21(m， 2H) ； MS (ESI+)m/z 939(M+H) .

    [2948] 实施例 219

    [2950] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 环己基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [2951] 实施例 219A

    [2952] 3， 5- 双 (4- 溴苯基 )-4-(4- 环己基苯基 )-4H-1， 2， 4- 三唑

    [2953] 在装备有隔板和用氮气吹扫的烘干的 10-mL 圆底烧瓶中， 4- 环己基苯胺 (545mg， 3.01mmol) 被溶解在无水 1， 2- 二氯苯 (1.5ml) 中并且溶液被冷却至 0 ℃。由气密注射器 慢慢地滴加三氯氧化磷 (78mg， 0.502mmol) 于无水 1， 2- 二氯苯 (0.5ml) 的溶液。反应变 为不可搅拌的固体凝胶 ； 除去冷却浴， 添加另外的 1， 2- 二氯苯 (0.5ml)， 超声波处理混合

    [2949] 物， 在室温下搅拌稠悬浮液 1 小时而原位形成磷酰三胺。添加实施例 218A 的产物 (200mg， 0.502mmol)， 用回流冷凝器代替隔板， 在 200 ℃在氮气下在油浴中加热反应 4 小时。当回 流时， 反应快速变为均匀的金色溶液。冷却溶液至室温， 通过快速色谱法 ( 硅胶， 3.8 厘 米 ×15 厘米， CH2Cl2 至 20 ％ EtOAc/CH2Cl2 至 40 ％ EtOAc/CH2Cl2 的梯度 ) 提纯， 得到标题 1 化合物， 为松散的白色固体 (201mg， 74 ％ )。 H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.19-1.33(m， 1H)1.35-1.50(m， 4H)1.78(d， J ＝ 14.42Hz， 1H)1.84-1.98(m， 4H)2.51-2.65(m， 1H)7.04(d， J ＝ 8.35Hz ， 2H)7.28(d ， J ＝ 8.57Hz ， 6H)7.43(d ， J ＝ 8.57Hz ， 4H) ； MS(ESI+)m/z + + 536/538540(M+H) ， 1072/1074/1076(2M+H) 具有两个溴。

    [2954] 实施例 219B

    [2955] 4-(4- 环 己 基 苯 基 )-3， 5- 双 (4(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 (dioxaboralan)-2- 基 ) 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三唑

    [2956] 向 用 氮 气 吹 扫 的 烘 干 的 10-mL 圆 底 烧 瓶 装 入 实 施 例 219A 的 产 物 (100mg， 0.186mmol)， 联 硼 酸 频 那 醇 酯 (bis(pinacalato)diboron)(142mg， 0.558mmol)， 乙酸钾 (59.4mg， 0.605mmol)， 和无水二氧六环 (3ml)。用氮气鼓泡粘稠白色混合物 30 分钟， 添 加 1， 1 ′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络 在油浴中加热 合物 (15.20mg， 0.019mmol)， 用氮气再鼓泡 5 分钟， 用玻璃塞代替橡胶隔板， (85℃ )。当加热时反应变为均质并且随时间颜色变深至红褐色。TLC(SiO2， 50％ EtOAc/ CH2Cl2)。在 2 小时后， 冷却反应至室温， 添加另外的联硼酸频那醇酯 (bis(pinacalato) diboron)(71mg， ～ 1.5 当量 ) 和乙酸钾 (30mg， ～ 1.75 当量 )， 在 85℃加热 1 小时。冷却棕 色反应至室温， 通过硅藻土 545 的小型床真空过滤， 用 CH2Cl2 充分地洗涤收集的固体， 通过 旋转蒸发浓缩滤液至棕色泡沫。用 30％ EtOAc/CH2Cl2 洗脱通过硅胶快速色谱法 (Alltech Extract-Clean 柱， 10g 床 ) 提纯， 得到产物， 为浅棕色油 (190mg)。用 3％ MeOH/CH2Cl2 洗脱 通过硅胶快速色谱法 (Alltech Extract-Clean 柱， 10g 床 ) 重提纯， 得到标题化合物， 为淡 + + 米色泡沫 (122mg， 100％ )。MS(ESI+)m/z 632(M+H) ， 1263(2M+H) 。

    [2957] 实施例 219C

    [2958] {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4- 环己基苯基 )-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-4H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 ] 苯基 }-1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲 酸甲酯

    [2959] 向 氮 气 - 吹 扫 的 微 波 管 (M 号， 5ml) 中 装 入 实 施 例 219B 的 产 物 (118mg， 0.187mmol)， 实施例 126G 的产物 (174mg， 0.467mmol)， 和无水 EtOH(1ml) 和甲苯 (1ml) 的混 合物， 然后添加 1M 碳酸钠水溶液 (0.467ml， 0.467mmol)， 用氮气鼓泡混合物 20 分钟。添加 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 - 二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物 (15.26mg， 0.019mmol)， 再次用氮气鼓泡 5 分钟， 用铝钳口瓶盖密封试管， 在搅拌下在 100℃ 在微波反应器 (Personal Chemistry Emrys Creator) 中加热 1 小时。冷却反应至室温， 在 EtOAc(50ml) 中稀释反应， 用 H2O(2×25ml) 和盐水 (25ml) 洗涤， 用无水 MgSO4 干燥有机 相， 过滤， 通过旋转蒸发浓缩至固体。通过快速色谱法 ( 硅胶， 梯级梯度 5％至 8％至 10％ MeOH/CH2Cl2) 提纯， 得到产物， 为棕褐色固体 (72mg)， 其是～ 85％纯的 ( 两种主要的杂质 )。 在 1.5mL 1 ∶ 1v/v MeOH/DMSO 中溶解不纯的产物， 以 20mL/min 用 95 ∶ 50.1％ TFA 于 H2O/AcCN 至 25 ∶ 750.1 ％ TFA 于 H2O/AcCN 的 30 分钟梯度， 然后 10 分钟至 100 ％ AcCN 洗脱， 通过 RP-C18HPLC(Waters Prep LC， 具有 Nova Pak HR C186μm 40×100mm Prep Pak 筒 的 40mm Module) 提纯。通过旋转蒸发 ( 水浴 35℃ ) 浓缩纯级分至小体积， 在 20％ iPrOH/ CHCl3(50ml) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (15ml) 之间分配， 分离各层， 用无水 MgSO4 干燥有机萃取 物， 过滤， 和通过旋转蒸发浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 (34.5mg， 19％ )。 1

    [2960] HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.83(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)0.86(d， J ＝ 6.72Hz， 6H)1.29-1.47(m ， 5H)1.65-2.01(m ， 12H)2.04-2.21(m ， 4H)3.53(s ， 6H)3.72-3.84(m ， 4H)4.04(t ，J ＝ 8.40Hz ， 2H)5.04(dd ，J ＝ 6.89 ， 3.20Hz ， 2H)7.23-7.40(m ， + 10H)7.51-7.72(m， 6H)11.84(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 965(M+H) .

    [2961] 根据上述方案和实施例中举例说明的方法和条件以类似的方式制备实施例 220-308。

    [2962] 实施例 220

    [2964] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3， 3- 二 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯 1

    [2965] H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ ppm 0.88(d ， J ＝ 13.55Hz ， 18H) ， 1.07(s ， 9H) ， 1.62-1.78(m， 2H)， 1.91-2.09(m， 4H)， 2.10-2.26(m， 4H)， 2.54-2.62(m， 2H)， 3.55(s， 6H)， 3.74-3.90(m， 4H)， 4.23(dd， J ＝ 8.78， 4.55Hz， 2H)， 5.09-5.23(m， 2H)， 5.31-5.43(m， 2H)， 6.26(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)， 6.84-6.97(m， 2H)， 7.06(dd， J ＝ 8.29， 2.55Hz， 2H)， 7.12(t， J＝ 9.43Hz， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)， + 12.02(s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 916(M+H) .

    [2963] 实施例 221 ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1H- 苯并咪唑 -5， 2- 二基(2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2R)-1- 氧代 -2- 苯丙烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸二甲酯 1

    [2969] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.03-1.10(m， 9H)， 1.49-1.58(m， 2H)， 1.67(d， J ＝ 16.70Hz， 6H)， 1.70-1.95(m， 4H)， 2.04(s， 3H)， 2.35-2.43(m， 1H)， 2.97-3.11(m， 2H)， 3.22-3.29(m， 1H)， 3.50(s， 6H)， 3.61-3.91(m， 1H)， 5.08-5.22(m， 2H)， 5.29-5.49(m， 2H)， 6.21-6.39(m ， 2H) ， 6.84-6.99(m ， 2H) ， 7.07-7.50(m ， 17H) ， 7.53(d ， J ＝ 8.24Hz ， 1H) ， + 7.61(s， 2H)， 12.10(two s， 2H) ； MS(ESI+)m/z 984(M+H) .

    [2970] 实施例 222

    [2972] (2R， 2′ R)-1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯 并咪唑 -5， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (2- 氨基 -2- 苯基丙 -1- 酮 ) 1

    [2973] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.10(s， 9H)， 1.55-1.66(m， 3H)， 1.68-1.82(m， 4H) ， 1.83-2.02(m ， 5H) ， 1.93(s ， 6H) ， 2.12-2.31(m ， 3H) ， 2.57(d ，J ＝ 3.90Hz ， 2H) ， 5.26-5.36(m， 2H)， 5.41-5.57(m， 2H)， 6.30(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.17-7.31(m， 2H)， 7.38(s， 2H)， 7.47-7.66(m， 13H)， 8.43(s， 6H) ； MS(ESI+)m/z868(M+H)+.

    [2971] 实施例 223

    [2976] {(2S， 3R)-1-[(2S， 4S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S， 4S)-4- 羟基 -1-[N-( 甲氧羰基 )-O- 甲基 -L- 苏氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 }-4- 羟基吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲氧基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯 1

    [2977] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(d， J ＝ 5.96Hz， 6H)， 1.09(s， 9H)， 1.74(d， J ＝ 5.64Hz， 2H)， 2.06-2.15(m， 3H)， 2.96-3.03(m， 1H)， 3.10(s， 6H)， 3.55(s， 6H)， 3.72(dd， J ＝ 9.65， 2.39Hz， 3H)， 3.94(dd， J ＝ 10.25， 4.72Hz， 2H)， 4.23-4.33(m， 2H)， 4.38(t， J＝ 7.10Hz， 1H)， 4.44-4.53(m， 2H)， 5.26(dd， J ＝ 8.46， 4.23Hz， 2H)， 5.49(d， J ＝ 5.53Hz， 2H)， 6.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 6.94(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)， 7.22(d， J ＝ 8.46Hz， 2H)， 7.37(d， J＝ + 7.59Hz， 2H)， 7.46(s， 2H)， 7.69(d， J ＝ 7.92Hz， 2H) ； MS(ESI+)m/z 952(M+H) .

    [2975] 实施例 224

    [2980] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-(1- 甲氧基 -2- 甲基 丙 -2- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2981] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm0.74-0.93(m ， 12H)1.04(s ， 6H)1.69(d ， J ＝ 4.34Hz， 2H)1.85-1.94(m， 2H)1.95-2.03(m， 6H)2.13-2.25(m， 2H)2.53-2.63(m， 4H)3.11(s， 3H)3.53(s， 6H)3.81(s， 4H)4.05-4.15(m， 2H)5.09-5.19(m， 2H)5.32-5.41(m， 2H)6.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.87(ddd， J ＝ 8.89， 4.77， 4.55Hz， 2H)7.07(t， J ＝ 7.37Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.25-7.33(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.46Hz， 1H)12.00-12.09(m， 2H) ； MS ESI+918.

    [2979] 实施例 225

    [2984] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[4-(1- 羟 基 -2- 甲 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2985] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6)d ppm 0.76-0.91(m ， 12H)1.01(d ， J ＝ 2.60Hz ， 6H)1.64-1.72(m， 2H)1.91(dd， J ＝ 14.42， 6.83Hz， 2H)1.95-2.05(m， 4H)2.14-2.23(m， 4H)2.54-2.60(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.76-3.87(m ， 4H)4.11(q ， J ＝ 4.77Hz ， 4H)4.42(s ， 1H)5.09-5.17(m， 2H)5.31-5.40(m， 2H)6.25(d， J ＝ 8.78Hz， 2H)6.83-6.92(m， 2H)7.07(t， J ＝ 7.21Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.26-7.32(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)11.99-12.06(m， 2H) ； MS ESI+m/z 904.5(M+H)+.

    [2983] 实施例 226

    [2988] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-{2-[4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-1， 3- 噻 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2989] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 3 - 0 . 9 1 ( m ， 12H)1.79-1.95(m， 4H)1.96-2.06(m ， 4H)2.15-2.27(m ， 2H)2.69-2.76(m ， 2H)3.43-3.50(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.78-3.88(m ， 4H)4.01-4.10(m ， 2H)5.11-5.18(m ， 2H)5.32-5.41(m ， 2H)6.43(s ， 2H)7.27(dd ，J ＝ 8.24 ， 2.39Hz ， 2H)7.35(s ， 1H)7.41-7.46(m ， 1H)7.09-7.18(m ， 2H)7.51(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.57-7.62(m， 2H)7.64-7.70(m， 2H)12.12(s， 2H) ； MS ESI+m/z 983.4(M+H)+.

    [2987] 实施例 227

    [2992] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 -2 ， 6- 二 甲 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [2993] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.77-0.89(m， 12H)1.02(s， 9H)1.84-2.05(m， 10H)2.13-2.19(m， 4H)2.24-2.30(m， 6H)3.53(s， 6H)3.80(s， 4H)4.04(t， J ＝ 8.08Hz， 2H)5.07-5.14(m， 2H)5.25(s， 2H)6.61(dd， J ＝ 5.10， 2.71Hz， 2H)7.06(dd， J ＝ 11.87， 8.51Hz， 2H)7.20-7.37(m， 6H)11.89(s， 1H)11.99(s， 1H) ； MS ESI+m/z 916.6(M+H)+.

    [2991] 实施例 228

    [2996] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-(4- 苯基环己基 ) 吡咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸 甲酯

    [2997] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 8 - 0 . 9 3 ( m ， 12H)1.15-1.44(m， 4H)1.46-1.59(m， 2H)1.67-1.78(m， 2H)1.84-1.96(m， 4H)1.98-2.10(m， 4H)2.14-2.27(m， 4H)2.67-2.75(m ， 2H)3.07-3.21(m ， 1H)3.45-3.52(m ， 1H)3.54(s ， 6H)3.78-3.91(m ， 4H)4.03-4.13(m， 2H)4.64-4.73(m， 2H)5.17(d， J ＝ 4.88Hz， 2H)7.00-7.06(m， 2H)7.09(t， J ＝ 7.32Hz ， 2H)7.14-7.24(m ， 3H)7.30(d ， J ＝ 8.46Hz ， 2H)7.38(d ， J ＝ 8.02Hz ， 1H)7.43-7.50(m， 3H)12.00(s， 2H) ； MSESLD+m/z914.

    [2995] 实施例 229

    [3000] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3001] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 3 - 0 . 9 4 ( m ， 12H)1.41-1.60(m， 6H)1.65-1.75(m， 2H)1.86-1.94(m， 2H)1.95-2.05(m， 4H)2.14-2.24(m， 4H)2.37-2.46(m， 2H)3.53(s ， 6H)3.77-3.86(m ， 7H)4.02-4.10(m ， 2H)5.09-5.17(m ， 2H)5.32-5.39(m ， 2H)6.26(d ，J ＝ 8.67Hz ， 2H)6.72-6.81(m ， 2H)7.06(t ，J ＝ 7.64Hz ， 2H)7.20(s ， 1H)7.26-7.31(m， 3H)7.37(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)12.00-12.05(m， 2H) ； MS ESLD+m/z 917(M+H)+.

    [2999] 实施例 230

    [3004] {(2S)-1-[(2S， 4S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S， 4S)-4- 羟 基 -1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 }-4- 羟基吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3005] 1H NMR(500MHz ， DMSO-D6)d ppm 0.67-0.91(m ， 12H)1.07(s ， 9H)1.69(d ， J ＝ 3.97Hz， 2H)1.78-1.89(m， 2H)2.01(d ， J ＝ 13.12Hz ， 2H)2.37-2.44(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.67(d， J ＝ 10.07Hz， 2H)3.95-4.07(m， 4H)4.38(s， 2H)5.12(s， 2H)5.37(s， 2H)6.25(d，

    [3003] J ＝ 8.54Hz， 2H)6.34(s， 2H)6.86-6.94(m， 2H)7.09(d， J ＝ 7.93Hz， 2H)7.22-7.33(m， 4H)7.39-7.51(m， 2H)12.27(d， J ＝ 21.05Hz， 2H) ； MS ESLD+m/z 920.

    [3006] 实施例 231

    [3008] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-(1 ， 3- 苯 并 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3009] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 8 - 0 . 9 1 ( m ， 12H)1.64-1.72(m， 2H)1.86-2.04(m， 6H)2.14-2.24(m， 4H)3.29(s， 2H)3.54(s， 6H)3.82(s， 4H)4.05-4.11(m， 2H)5.10-5.18(m， 2H)5.29-5.36(m， 2H)5.66(d， J ＝ 2.93Hz， 1H)5.70-5.75(m， 2H)5.99(d， J ＝ 2.28Hz， 1H)6.45-6.51(m， 1H)7.02-7.09(m， 2H)7.21(s， 1H)7.28(s， 1H)7.31(d， J ＝ 6.40Hz， 2H)7.37(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)12.03(s， 2H) ； MS TFA+m/z 876.8(M+H)+.

    [3007] 实施例 232 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-(4-{[(4S)-2- 氧 -1， 3唑烷 -4- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲 基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3013] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 7 - 0 . 9 2 ( m ， 12H)1.63-1.74(m， 2H)1.86-2.04(m ， 6H)2.13-2.26(m ， 4H)2.55-2.65(m ， 2H)3.25-3.33(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.75-3.87(m， 6H)4.05-4.17(m， 3H)5.09-5.19(m， 2H)5.36(d， J ＝ 5.10Hz， 2H)6.27(d， J ＝ 8.57Hz， 2H)6.71-6.79(m， 2H)7.05(t， J ＝ 9.60Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.27-7.33(m， MS ESI+m/z 3H)7.37(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.63(s， 1H)12.03(s， 2H) ； 931.5(M+H)+.

    [3014] 实施例 233

    [3016] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 丙 -2- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [3017] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6)d ppm 0.76-0.89(m ， 12H)1.07(t ， J ＝ 5.42Hz ， 6H)1.68(d， J ＝ 3.47Hz， 2H)1.85-2.05(m， 6H)2.14-2.25(m， 4H)2.58(d， J ＝ 4.77Hz， 2H)3.53(s ， 6H)3.81(s ， 4H)4.05(t ， J ＝ 8.40Hz ， 2H)4.13-4.25(m ， 1H)5.08-5.20(m ， 2H)5.32(d， J ＝ 5.31Hz， 2H)6.23(d， J ＝ 9.00Hz， 2H)6.45-6.55(m， 2H)7.05(t， J ＝ 8.19Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.26-7.33(m， 3H)7.37(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)12.02(d， J ＝ 4.55Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 890.4(M+H)+.

    [3015] 实施例 234

    [3020] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[2-(4- 氟 苯 基 )-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3021] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 5 - 0 . 8 5 ( m ， 12H)1.77-1.83(m， 2H)1.87-1.93(m ， 2H)1.95-2.06(m ， 4H)2.14-2.25(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.77-3.86(m ， 4H)4.03-4.10(m， 2H)5.12-5.18(m， 2H)5.28-5.35(m， 2H)7.06-7.16(m， 5H)7.28(dd， J ＝ 2H)7.33(s， 1H)7.40-7.45(m， 2H)7.47-7.55(m， 3H)12.10(s， 2H) ； MS ESI+m/z 8.29， 2.01Hz， 933.4(M+H)+.

    [3019] 实施例 235

    [3024] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基 甲酸甲酯

    [3025] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 4 - 0 . 8 7 ( m ， 12H)1.67-1.76(m， 2H)1.86-1.92(m ， 2H)1.96-2.06(m ， 4H)2.15-2.23(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.77-3.88(m ， 4H)4.05(t， J ＝ 8.84Hz， 2H)5.12(t， J ＝ 7.05Hz， 2H)5.37-5.46(m， 2H)6.34(d， J ＝ 9.11Hz， 2H)6.89(q， J ＝ 7.30Hz， 2H)7.02-7.11(m， 2H)7.21(s， 1H)7.26-7.33(m， 3H)7.39(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.47(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)12.06(d， J ＝ 17.02Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 916.4(M+H)+.

    [3023] 实施例 236

    [3028] {(2S)-1-[(2S， 4S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 )-5-{2-[(2S， 4S)-4- 甲氧 基 -1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 }-4- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3029] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.75-0.88(m， 12H)1.07(s， 9H)1.67-1.76(m， 2H)1.88-2.00(m， 4H)2.06-2.16(m， 2H)3.12-3.21(m， 2H)3.25(d， J ＝ 4.23Hz， 6H)3.54(s， 6.51Hz， 6H)3.59-3.69(m， 2H)4.02-4.13(m， 4H)4.16-4.28(m， 2H)5.11(td， J ＝ 9.38， 2H)5.35(t， J ＝ 5.37Hz， 2H)6.23-6.28(m， 2H)6.90(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)7.06(d， J ＝ 10.19Hz， 2H)7.22(d， J ＝ 3.25Hz， 1H)7.25-7.32(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.35Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)11.79(d， J ＝ 18.32Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 948.5(M+H)+.

    [3027] 实施例 237

    [3032] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[2， 5- 二 氟 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3033] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 4 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.74-1.83(m， 2H)1.86-1.93(m ， 2H)1.94-2.05(m ， 4H)2.13-2.25(m ， 4H)3.44-3.48(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.77-3.88(m ， 4H)4.06(t ，J ＝ 4.23Hz ， 2H)5.10-5.16(m ， 2H)5.63-5.74(m ， 2H)6.60-6.73(m， 1H)7.04-7.20(m， 4H)7.24-7.31(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.46Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)12.08(d， J ＝ 27.11Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 936.4(M+H)+.

    [3031] 实施例 238

    [3036] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3037] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) d p p m 0 . 7 5 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.71-1.79(m， 2H)1.87-1.95(m ， 2H)1.97-2.04(m ， 4H)2.13-2.25(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.77-3.86(m ， 4H)4.04-4.11(m， 2H)5.11-5.18(m， 2H)5.46-5.56(m， 2H)6.24(dd， J ＝ 8.24， 2.39Hz， 2H)7.04-7.11(m， 2H)7.19-7.25(m， 2H)7.28(dd， J ＝ 8.46， 3.69Hz， 2H)7.32(s， 1H)7.41(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.49(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)12.09(d d， J ＝ 15.72， 2.17Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 918.4(M+H)+.

    [3035] 实施例 239

    [3040] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 氰基苯基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸 甲酯

    [3041] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.76-0.90(m， 12H)1.70-1.79(m， 2H)1.90(dd， J ＝ 12.25 ， 6.40Hz ， 2H)1.95-2.02(m ， 4H)2.15-2.24(m ， 6H)3.54(s ， 6H)3.78-3.85(m ， 4H)4.06(t， J ＝ 8.29Hz， 2H)5.10-5.16(m， 2H)5.46-5.55(m， 2H)6.42(d， J ＝ 8.67Hz， 2H)7.05(dd， J ＝ 12.90， 8.57Hz， 2H)7.22(s， 1H)7.25-7.34(m， 5H)7.40(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.47(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)12.09(s， 2H) ； MS ESI+m/z 857.4(M+H)+.

    [3039] 实施例 240

    [3044] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[4-(2- 氰 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3045] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.75-0.91(m， 12H)1.47(s， 6H)1.67-1.76(m， 2H)1.85-1.95(m ， 2H)1.96-2.03(m ， 4H)2.15-2.24(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.77-3.85(m ， 4H)4.05(t， J ＝ 8.46Hz， 2H)5.10-5.17(m， 2H)5.37-5.45(m， 2H)6.34(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)6.97-7.04(m， 2H)7.07(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)7.21(s， 1H)7.28(d， J ＝ 10.52Hz， 3H)7.39(d， J ＝ 8.13Hz ， 1H)7.47(d ， J ＝ 8.24Hz ， 1H)12.05(d ， J ＝ 13.01Hz ， 2H) ； MS ESI+m/z 899.4(M+H)+.

    [3043] 实施例 241

    [3048] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 氰 基 -3- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3049] 1H NMR(400MHz ，DMSO-D6)d ppm0.74-0.92(m ， 12H)1.74(t ，J ＝ 9.00Hz ， 2H)1.87-1.94(m ， 2H)1.96-2.06(m ， 4H)2.15-2.25(m ， 4H)2.55-2.63(m ， 2H)3.54(s ， 6H)3.82(s， 4H)4.06(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)5.14(d， J ＝ 2.28Hz， 2H)5.55(dd， J ＝ 16.26， 6.07Hz， 2H)6.18-6.33(m， 2H)7.01-7.15(m， 2H)7.23(s， 1H)7.25-7.35(m， 4H)7.42(d， J ＝ 7.70Hz， 1H)7.49(d， J ＝ 8.46Hz， 1H)12.10(s， 2H) ； MS ESI+m/z 875.4(M+H)+.

    [3047] 实施例 242

    [3052] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(2， 2- 二 氟 -1， 3- 苯 并 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3053] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)d ppm 0.75-0.91(m， 12H)1.69-1.77(m， 2H)1.91(dd， J ＝ 14.26 ， 6.67Hz ， 2H)1.96-2.07(m ， 4H)2.14-2.24(m ， 4H)2.54-2.60(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.78-3.86(m， 4H)4.06(t， J ＝ 8.40Hz， 2H)5.10-5.17(m， 2H)5.36-5.44(m， 2H)6.05(dd， J ＝ 9.11， 2.17Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 2.60Hz， 1H)6.89-6.95(m， 1H)7.06(t， J ＝ 8.51Hz， 2H)7.22(s ， 1H)7.26-7.33(m ， 3H)7.39(d ，J ＝ 8.35Hz ， 1H)7.47(d ，J ＝ 7.59Hz ， 1H)12.03-12.09(m， 2H) ； MS ESI+m/z912.8(M+H)+.

    [3051] 实施例 243

    [3056] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[4-(1- 氨 基 -2- 甲 基 丙 -2- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3057] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6)d ppm 0.74-0.92(m ， 12H)1.01(d ， J ＝ 5.20Hz ， 6H)1.65-1.76(m， 2H)1.86-1.93(m， 2H)1.98(d， J ＝ 4.01Hz， 4H)2.13-2.25(m， 4H)2.41(s， 2H)2.53-2.61(m ， 2H)3.53(s ， 6H)3.81(s ， 4H)4.05(t ， J ＝ 8.35Hz ， 2H)5.08-5.17(m ， 2H)5.32-5.41(m， 2H)6.27(d， J ＝ 8.89Hz， 2H)6.81-6.92(m， 2H)7.07(t， J ＝ 7.97Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.25-7.32(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)12.02(d， J ＝ 19.63Hz， 2H) ； MS ESI+m/z 903.4(M+H)+.

    [3055] 实施例 244

    [3060] (2-{4-[(2R， 5R)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ] 苯基 }-2- 甲基丙基 ) 氨基甲酸甲酯

    [3061] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6)d ppm 0.75-0.91(m ， 12H)1.00(d ， J ＝ 6.07Hz ， 6H)1.64-1.75(m， 2H)1.83-1.94(m， 2H)1.96-2.05(m， 4H)2.14-2.23(m， 4H)2.89-3.00(m， 2H)3.17(d ， J ＝ 5.20Hz ， 2H)3.42(s ， 3H)3.53(s ， 6H)3.77-3.87(m ， 4H)3.99-4.07(m ， 2H)5.32-5.42(m ， 2H)6.27(d ，J ＝ 8.46Hz ， 2H)6.72-6.80(m ， 2H)5.08-5.20(m ， 1H)6.83-6.93(m， 2H)7.07(t， J ＝ 8.62Hz， 2H)7.20(s， 1H)7.26-7.33(m， 3H)7.38(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)7.45(d， J ＝ 8.57Hz， 1H)12.03(d， J ＝ 12.36Hz， 2H)MS ESI+m/z 961.4(M+H)+

    [3059] 实施例 245

    [3064] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3065] MS(ESI)m/z 934(M+H)+。

    [3063] 实施例 246

    [3068] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R ， 5R)-1-[4-(1 ， 1- 二 氧 化 硫 代 吗 啉 (dioxidothiomorpholin)-4- 基 )-3- 氟苯基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪 唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3069] MS(ESI)m/z 984(M+H)+。

    [3067] 实施例 247

    [3072] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[3- 氟 -4-(4- 甲 基 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3073] MS(ESI)m/z 948(M+H)+。

    [3071] 实施例 248

    [3076] {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -5- 基 }-1-[4-( 三 环 [3.3.1.1 ～ 3， 7～] 癸 -1- 基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3077] +ESI m/z( 相对丰度 )967(100， M+H)。

    [3075] 实施例 249

    [3080] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[4-( 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-3- 氟 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3081] +ESI m/z( 相对丰度 )948(100， M+H)。

    [3079] 实施例 250

    [3084] {(2S， 3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧羰基 )-O- 甲基 -L- 苏氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -6- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲氧基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3085] MS(ESI)m/z 920(M+H)+。

    [3083] 实施例 251

    [3088] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 -2- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3089] MS(ESI)m/z 890(M+H)+。

    [3087] 实施例 252

    [3092] [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 苯基 )-1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 ] 氨基甲酸甲酯

    [3091] MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 964.5。实施例 253

    [3096] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2S， 5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 }-1-{4-[(2- 甲氧基乙基 )( 甲 基 ) 氨基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3097] MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 919.4。

    [3095] 实施例 254

    [3100] {(2S， 3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2S， 5S)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧羰基 )-O- 甲基 -L- 苏氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -6- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲氧基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3101] MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 920.5。

    [3099] 实施例 255 [(2S)-1-(2-{5-[(2R， 5R)-5-[2-(1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ]-1-{4-[2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯基 } 吡咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 ] 氨基甲酸 甲酯

    [3105] MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 959.6。

    [3106] 实施例 256

    [3108] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[3- 氯 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3109] (ESI+)m/z 949.5(M+H)+。

    [3107] 实施例 257

    [3112] {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1-[4-( 哌啶 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3113] (ESI+)m/z 983.5(M+H)+。

    [3111] 实施例 258

    [3116] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R ， 5R)-1-[3- 氰 基 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3117] ESI+)m/z 940.4(M+H)+。

    [3115] 实施例 259

    [3120] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(6- 乙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3121] ESI+m/z 878(M+H)+。

    [3119] 实施例 260

    [3124] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 }-1-{6-[ 甲基 ( 甲磺酰 ) 氨 基 ] 吡啶 -3- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧 代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3125] ESI+m/z 940(M+H)+。

    [3126] 实施例 261

    [3128] {5-[(2R， 5R)-2， 5- 双 (2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬 氨 酰 ] 吡 咯 烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -6- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基氨基甲酸 2- 甲基丙 酯

    [3129] ESI+m/z 963(M+H)+。

    [3127] 实施例 262

    [3132] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[4-(3， 5- 二 甲 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氟 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3133] ESI+m/z 962(M+H)+。

    [3131] 实施例 263

    [3136] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-[4-( 二 乙 基 氨 基 )-3- 氟 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3137] ESI+m/z 922(M+H)+。

    [3135] 实施例 264

    [3140] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(6- 环 己 基 吡 啶 -3- 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 } 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3141] LC/MS ： m/z 916.4TFA 方法。

    [3139] 实施例 265{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3145] ESI+(m/z) ： 919.4(m+H)。

    [3146] 实施例 266

    [3148] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 吲 哚 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3149] m/z ＝ 886.5(LC/MS)。

    [3147] 实施例 267

    [3152] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 氧 基 -3- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3153] (ESI ； M+H)m/z ＝ 922.4。

    [3151] 实施例 268{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-[3- 氟 -4-( 丙 -2- 基 氧 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3157] (ESI ； M+H)m/z ＝ 908.5。

    [3158] 实施例 269

    [3160] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(3- 氟 -4- 羟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3161] (ESI ； M+H)m/z ＝ 866.3。

    [3159] 实施例 270

    [3164] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(3- 氟 -4- 甲 氧 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3165] (ESI ； M+H)m/z ＝ 880。

    [3163] 实施例 271

    [3168] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R ， 5R)-1-[3 ， 5- 二 氟 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3169] 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm0.73-0.90(m， 12H)1.32-2.28(m， 20H)2.76(s， 4H)3.54(s ， 6H)3.82(s ， 4H)3.99-4.12(m ， 2H)5.10-5.20(m ， 2H)5.36(d ， J ＝ 7.59Hz ， 2H)5.83-5.95(m， 2H)7.01-7.14(m， 2H)7.20(s， 1H)7.26-7.33(m， 3H)7.41(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.49(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)12.01-12.31(m， 2H) ； MS(ESI ； M+H)m/z ＝ 951.5.

    [3167] 实施例 272

    [3172] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 二甲酯

    [3173] ESI m/z 908.4(M+H)。

    [3171] 实施例 273

    [3176] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基甲酸 二甲酯

    [3177] ESI m/z 908.4(M+H)。

    [3175] 实施例 274

    [3180] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S)-3， 3- 二甲基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基 甲酸二甲酯

    [3181] ESI m/z 936.5(M+H)。

    [3179] 实施例 275

    [3184] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3R)-3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨 基甲酸二甲酯

    [3185] ESI m/z 940.5(M+H)。

    [3183] 实施例 276

    [3188] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3R)-3- 甲氧基 -1- 氧代丁烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨 基甲酸二甲酯

    [3189] ESI m/z 940.5(M+H)。

    [3187] 实施例 277

    [3192] ([(2S， 5S)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3S)-3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基

    [3191] 甲酸二甲酯

    [3193] ESI m/z 936.5(M+H)。

    [3194] 实施例 278

    [3196] ([(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 {1， 3- 噻唑 -4， 2- 二基氨 基甲酰基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 [(2S， 3S)-3- 甲基 -1- 氧代戊烷 -1， 2- 二基 ]}) 双氨基 甲酸二甲酯

    [3197] ESI m/z 936.5(M+H)。

    [3195] 实施例 279

    [3200] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -6- 基 } 吡咯 烷 -2- 基 ]-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3201] LCMS m/z 890(M+H)。

    [3199] 实施例 280

    [3204] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1， 3- 苯

    [3203] 并唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1， 3- 苯并唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3205] ESI+ ： (M+H) ： 890.5。

    [3206] 实施例 281

    [3208] N-( 甲氧羰基 )-L- 缬氨酰 -N-{5-[1-(4- 叔丁基苯基 )-5-(2-{(2S)-1-[N-( 甲氧 羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -6- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ]-2- 甲氧基苯 基 }-L- 脯氨酰胺

    [3209] ESI+ ： (M+H) ： 921.5。

    [3207] 实施例 282

    [3212] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 -2- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3213] ESI+ ： (M+H) ： 906.4。

    [3211] 实施例 283

    [3216] {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 [(1- 羟基环庚基 ) 甲酮 ]

    [3217] MS(ESI) 正离子 854(M+H)+。

    [3215] 实施例 284

    [3220] (1S， 4R， 1′ S， 4′ R)-1， 1′ -{[(2R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基羰基 ]} 双 (7， 7- 二甲基双环 [2.2.1] 庚 -2- 酮 )

    [3221] MS(ESI) 正离子 902(M+H)+.

    [3219] 实施例 285

    [3224] 1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (2， 2- 二苯基丙 -1- 酮 ) +

    [3225] MS(ESI) 正离子 (M+H) 。没有观察到， 但 +

    [3226] MS(APCI) 正离子 990(M+H) 观察到。

    [3223] 实施例 286

    [3229] (2S， 2′ S)-1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯 并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (3， 3， 3- 三氟 -2- 甲氧基 -2- 苯基丙 -1- 酮 ) +

    [3230] MS(ESI) 正离子 1006(M+H) 。

    [3228] 实施例 287{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 [(1- 苯基环戊基 ) 甲酮 ]

    [3234] MS(ESI) 正离子 918.6(M+H)+。

    [3235] 实施例 288

    [3237] 1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (2- 环戊基 -2- 苯基乙酮 )

    [3238] MS(ESI) 正离子 946(M+H)+。

    [3236] 实施例 289

    [3241] 1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (2- 环己基 -2- 苯基乙酮 )

    [3242] MS(ESI) 正离子 974(M+H)+。

    [3240] 实施例 290(2R， 2′ R)-1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯 并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (3， 3， 3- 三氟 -2- 甲氧基 -2- 苯基丙 -1- 酮 ) +

    [3246] MS(ESI) 正离子 1006(M+H) 。实施例 291

    [3249] {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 [(2， 2， 3， 3- 四甲基环丙基 ) 甲酮 ] +

    [3250] MS(ESI) 正离子 822(M+H) 。

    [3248] 实施例 292

    [3253] 1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (3- 甲基 -2- 苯基丁 -1- 酮 )

    [3254] MS(ESI) 正离子 893(M+NH4-H2O)+。

    [3252] 实施例 293

    [3257] {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 {[(1R， 3R)-2， 2- 二甲基 -3-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 环丙 基 ] 甲酮 }

    [3258] MS(ESI) 正离子 874(M+H)+。

    [3256] 实施例 294 {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基(2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 [(2， 2- 二氯 -1- 甲基环丙基 ) 甲酮 ]

    [3262] MS(ESI) 正离子 874(M+H)+。

    [3263] 实施例 295

    [3265] (2R， 2′ R)-1， 1′ -{[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯 并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 (2- 羟基 -2- 苯基丁 -1- 酮 ) +

    [3266] MS(ESI) 正离子 (M+H) 。

    [3264] 实施例 296

    [3269] {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 {[1-( 三氟甲基 ) 环丙基 ] 甲酮 }

    [3270] MS(ESI) 正离子 846(M+H)+。

    [3268] 实施例 297

    [3273] {[(2R， 5R)-1-(4- 叔丁基苯基 ) 吡咯烷 -2， 5- 二基 ] 双 [1H- 苯并咪唑 -6， 2- 二基 (2S) 吡咯烷 -2， 1- 二基 ]} 双 [(1- 苯基环丙基 ) 甲酮 ]

    [3274] MS(ESI) 正离子 862.5(M+H)+。

    [3272] 实施例 298

    [3277] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[4-( 二 氟 甲 氧 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3278] (ESI+)m/z 898.4(M+H)+。

    [3276] 实施例 299

    [3281] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(3， 5- 二 氟 -4- 甲 氧 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3282] (ESI+)m/z 898.4(M+H)+。

    [3280] 实施例 300

    [3285] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-[4-(4， 4- 二 甲 基 哌 啶 -1- 基 )-3- 氟 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯 1

    [3286] MS+ESI m/z( 相对丰度 )962(100， M+H) ； H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.52(d， J＝ 8.2， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.1， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.1， 3H)， 7.26(s， 1H)， 7.14(m， 2H)， 6.75(s， 1H)， 6.12(m， 2H)， 5.40(s， 2H)， 5.19(s， 2H)， 4.12(t， J ＝ 8.4， 2H)， 3.88(s， 4H)， 3.60(s， 6H)， 2.70(m， 5H)， 2.24(s， 4H)， 1.99(m， 7H)， 1.75(s， 2H)， 1.46(s， 3H)， 1.39(s， 8H)， 0.89(m， 20H).

    [3287] 实施例 301

    [3289] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4- 叔丁基苯基 )-5-{4- 氟 -2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲 基 丁 酰 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 -6- 基 } 吡 咯 烷 -2- 基 ]-4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁 -2- 基 } 氨 基甲酸甲酯

    [3290] MS(ESI)m/z 924(M+H)+。

    [3288] 实施例 302

    [3293] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R， 5R)-1-(4- 环 丙 基 -3- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3294] MS(ESI)m/z 891(M+H)+。

    [3292] 实施例 303

    [3297] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲 氧 羰 基 ) 氨 基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -6- 基 }-1-{4-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3298] MS(ESI)m/z 950(M+H)+， 948(M-H)+。

    [3296] 实施例 304

    [3301] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-[3- 氟 -4-(3- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3302] 1H NMR(400MHz ， DMSO-D6) δ ppm 0.76-0.89(m ， 12H)0.95(d ， J ＝ 6.72Hz ， 3H)1.62-1.72(m， 2H)1.83-2.06(m， 9H)2.09-2.24(m， 6H)2.52-2.61(m， 2H)2.91-3.15(m， 4H)3.52(s， 6H)3.74-3.86(m， 4H)4.05(t， J ＝ 8.35Hz， 2H)5.08-5.17(m， 2H)5.26-5.38(m， 2H)5.97-6.10(m ， 2H)6.35-6.45(m ， 1H)7.01-7.08(m ， 2H)7.19(s ， 1H)7.25-7.32(m ， 3H)7.36(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.44(d， J ＝ 7.92Hz， 1H)12.01(s， 2H).

    [3300] 实施例 305

    [3305] {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R ， 5R)-1-[2 ， 3- 二 氟 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3306] ESI+(m/z) ： 951.5 ； 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - D 6 ) δ p p m 0 . 7 4 - 0 . 9 0 ( m ， 12H)1.35-1.41(m， 2H)1.44-1.51(m， 4H)1.73-1.83(m， 2H)1.86-2.02(m， 6H)2.14-2.23(m， 4H)2.59-2.72(m ， 6H)3.53(s ， 6H)3.77-3.84(m ， 4H)3.97-4.10(m ， 2H)5.06-5.18(m ， 2H)5.46-5.56(m， 2H)6.36-6.47(m， 2H)7.03-7.11(m， 2H)7.23-7.45(m， 6H)11.95-12.10(m，

    [3304] 2H)

    [3307] 实施例 306

    [3309] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R， 5R)-1-(4- 乙 氧 基 -3- 氟 苯 基 )-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3310] ESI+(m/z) ： 894.4。

    [3308] 实施例 307

    [3313] {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R ， 5R)-1-[4-( 叔 丁 氨 基 )-3- 氟 苯 基 ]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯 并咪唑 -6- 基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代 丁 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯

    [3314] ESI+(m/z) ： 922 ； 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.75-0.90(m， 12H)0.97(s， 9H)1.61-1.71(m ， 2H)1.83-2.04(m ， 6H)2.12-2.23(m ， 4H)3.52(s ， 6H)3.76-3.86(m ， 4H)4.01-4.08(m， 2H)5.09-5.17(m， 2H)5.27-5.37(m， 2H)5.98-6.07(m， 2H)6.56-6.66(m， 1H)7.06(t， J ＝ 7.92Hz， 2H)7.19(s， 1H)7.27(d， J ＝ 9.00Hz， 3H)7.38(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.46(d， J ＝ 8.13Hz， 1H)12.00(s， 1H)12.08(s， 1H)

    [3315] 实施例 308

    [3317] 5-{(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[1-( 乙 氧 羰 基 )-2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -5- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-2-{1-[N-( 甲氧 羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -1- 甲酸乙酯

    [3318] 和

    [3319] 5-{(2R， 5R)-1-(4- 叔 丁 基 苯 基 )-5-[1-( 乙 氧 羰 基 )-2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧 羰 基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -6- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-2-{(2S)-1-[N-( 甲 氧羰基 )-L- 缬氨酰 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1H- 苯并咪唑 -1- 甲酸乙酯

    [3320] ESI+(m/z) ： 1032.5 ； 1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 0.70-1.04(m， 12H)1.08(s， 9H)1.33-1.46(m， 6H)1.65-1.77(m， 2H)1.81-2.13(m， 8H)2.20-2.28(m， 2H)2.55-2.62(m， 2H)3.53(d ，J ＝ 4.23Hz ， 6H)3.80-3.92(m ， 4H)4.04-4.13(m ， 2H)4.41-4.59(m ， 4H)5.38-5.49(m， 2H)5.66-5.76(m， 2H)6.17-6.33(m， 2H)6.82-7.00(m， 3H)7.18-7.56(m， 5H)7.75-7.91(m， 2H)

    [3321] 实施例 52、 53、 54、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 74、 75、 76、 77、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91、 93、 94、 95、 96、 97、 99、 101、 102、 103、 109、 110、 111、 112、 113、 117、 121、 122、 123、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 144、 145、 146、 148、 149、 150、 151、 152、 153、 154、 155、 156、 157、 159、 160、 161、 162、 163、 166、 167、 168、 169、 170、 171、 173、 176、 178、 179、 180、 181、 183、 184、 185、 186、 188、 189、 191、 192、 194、 195、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 205、 207、 208、 209、 210、 211、 212、 214、 215、 216、 217、 218、 219、 220、 221、 224、 226、 227、 228、 229、 230、 231、 233、 234、 235、 236、 237、 238、 240、 241、 242、 245、 247、 248、 250、 251、 252、 254、 256、 257、 258、 262、 263、 264、 266、 267、 268、 270、 271、 272、 273、 274、 275、 276、 277、 278、 282、 294、 295、 296、 297、 298、 299、 300、 301、

    [3316] 302、 305 和 306 的标题化合物在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下显示出小于 约 0.1nM 的 EC50 值。 实施例 51、 55、 56、 57、 70、 71、 72、 73、 78、 98、 100、 108、 114、 115、 116、 119、 120、 133、 134、 142、 143、 147、 164、 172、 174、 182、 196、 204、 206、 222、 223、 225、 239、 244、 249、 253、 259、 261、 265、 281、 287、 288、 292、 303、 304、 307 和 308 的标题化合物在 HCV 1b-Con1 复 制子分析中在 5％ FBS 的存在下显示出约 0.1 至约 1nM 的 EC50 值。 实施例 92、 105、 106、 107、 118、 124、 158、 165、 175、 177、 187、 190、 193、 213、 232、 243、 246、 255、 260、 269、 279、 280、 283、 284、 285、 286、 289、 290、 291 和 293 的标题化合物在 HCV 1b-Con1 复制子分析中在 5％ FBS 的存在下显示出约 1 至约 100nM 的 EC50 值。

    [3322] 本发明还预期了实施例 1-308 中的每一个化合物的可药用盐， 以及下文所述的每 一个化合物的可药用盐。

    [3323] 同样根据上述工序制备了以下化合物 ：

    [3324] 当在 5％ FBS 的存在下使用 HCV 1b-Con1 复制子分析测试时， 以上化合物中的每一 个显示出小于 1nM 的 EC50 值。

    [3332] 另外， 根据类似于上述那些的工序制备了以下立体异构体的混合物， 其中每一个 立体异构体混合物中的每一个化合物可以容易地使用如本领域技术人员所理解的手性色 谱或其他适合的方法分离， 因此， 本发明特征还在于这些立体异构体混合物中的每一个化 合物 ：

    [3331] 混合物 1混合物 2

    [3338] 混合物 3

    [3340] 混合物 4

    [3342] 混合物 5

    [3344] 混合物 6

    [3346] 混合物 7

    [3348] 混合物 8

    [3350] 混合物 9

    [3352] 混合物 10

    [3354] 混合物 11

    [3356] 混合物 12

    [3358] 混合物 13

    [3360] 混合物 14

    [3362] 混合物 15

    [3364] 混合物 16

    [3366] 混合物 17

    [3368] 混合物 18

    [3370] 混合物 19

    [3372] 混合物 20

    [3374] 混合物 21

    [3376] 混合物 22

    [3378] 混合物 23混合物 24

    [3381] 当在 5％ FBS 的存在下使用 HCV 1b-Con1 复制子分析测试时， 以上混合物中的每一 个 ( 除混合物 12 外 ) 显示出小于 1nM 的 EC50 值。混合物 12 在 HCV 1b-Con1 复制子分析中 在 5％ FBS 的存在下显示出约 1-10nM 的 EC50 值。

    [3382] 同样， 式 I 的以下化合物或其可药用盐可以同样根据上述方案和工序进行制备，

    [3380] 其中 A 选自表 1a， B 选自表 1b， D 选自表 2， Y 和 Z 各自独立地选自表 3， 和选自表 4， A， B， D 和 X 各自独立地任选被一个或多个 RA 取代， 并且其中 L1， L2， L3 和 RA 是如 上所述的。优选地， L1， L2 和 L3 是化学键。

    [3385] 表 1a.A

    [3386] 表 1b.B

    [3389] 表 2.D

    [3391] 表 3.Y 和 Z

    [3393] 表 3.Y 和 Z( 续 )

    [3395] 表 3.Y 和 Z( 续 )

    [3397] 表 4.

    [3399] 式 I 的化合物的其它实例提供于表 5 中。 表5

    [3402] 每一个化合物的抗 HCV 活性可以通过测量复制子中的荧光素酶报道基因在 5 ％ FBS 的存在下的活性来确定。荧光素酶报道基因被置于代替 HCV IRES 的脊髓灰质炎病毒 IRES 的翻译控制下， 并且使用 HuH-7 细胞来支持该复制子的复制。

    [3407] 使用各种本领域已知的试验， 可以评估本发明的化合物的抑制活性。例如， 可以 使用两种稳定的次基因组复制子细胞系用于细胞培养中的化合物表征 ： 一种源自于基因型 1a-H77， 另一个源自于基因型 1b-Con 1， 分别获自 University of Texas Medical Branch， Galveston， TX 或 Apath， LLC， St.Louis， MO。复制子构造可以是双顺反子次基因组复制子。 基因型 1a 复制子构造包含源自于 HCV 的 H77 株的 NS3-NS5B 编码区 (1a-H77)。复制子还 具有荧火虫荧光素酶报道者和新霉素磷酸转移酶 (Neo) 选择性标记。通过 FMDV 2a 蛋白 酶分离的这两个编码区包括双顺反子复制子构造中的第一个顺反子， 而第二个顺反子包含 NS3-NS5B 编码区， 添加了适应性突变 E1202G， K1691R， K2040R 和 S2204I。 1b-Con1 复制子构 造同于 1a-H77 复制子， 区别在于 HCV 5′ UTR， 3′ UTR， 和 NS3-NS5B 编码区源自于 1b-Con1 株， 以及适应性突变是 K1609E， K1846T 和 Y3005C。 另外， 1b-Con1 复制子构造包含 HCV IRES 和荧光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒 IRES。复制子细胞系可以被保持在 Dulbecco 改进 的 Eagle 培养基 (DMEM) 中， 后者包含 10％ (v/v) 胎牛血清 (FBS)， 100IU/ml 青霉素， 100mg/ ml 链霉素 (Invitrogen)， 和 200mg/mlG418(Invitrogen)。

    [3408] 通过测量荧光素酶报道基因的活性， 可以确定本发明化合物对 HCV 复制的抑制效 果。例如， 含复制子的细胞可以以 5000 细胞 / 孔的密度在 100μL 的含 5％ FBS 的 DMEM 中 接种到 96 孔板中。第二日， 化合物可以被稀释在二甲基亚砜 (DMSO) 中而在一系列八份对 开稀释物中形成 200x 储备液。稀释系列然后可以进一步在含 5％ FBS 的介质中被稀释 100 倍。具有抑制剂的介质被添加到过夜细胞培养板中， 后者已经包含 100μL 的具有 5％ FBS

    [3406] 的 DMEM。在人血浆的存在下测量抑制活性的试验中， 来自过夜细胞培养板的介质可以被替 换为含 40％人血浆和 5％ FBS 的 DMEM。细胞可以在组织培养恒温箱中被培养 3 天， 在该时 间后， 可以将 30μL 的被动裂解缓冲液 (Passive Lysis buffer)(Promega) 添加到每个孔， 并且然后培养该板 15 分钟， 同时摇动而使细胞溶解。荧光素溶液 (100μL， Promega) 可以 被添加到每个孔， 并且荧光素酶活性可以用 Victor II 光度计 (Perkin-Elmer) 测量。可以 为每一个化合物浓度计算 HCV RNA 复制的抑制百分率并且使用拟合至 4- 参数 logistic 方 程 (logistic equation) 的非线性回归曲线和 GraphPad Prism 4 软件， 可以计算 EC50 值。 使用以上所述的试验或类似的细胞型复制子试验， 本发明代表性的化合物显著地显示出对 HCV 复制的抑制活性。

    [3409] 本发明的特征还在于药物组合物， 其包括本发明的化合物。本发明的药物组合物 可以包括一种或多种本发明的化合物， 其每个具有式 I( 或 IA， IB， IC 或 ID)。

    [3410] 另外， 本发明的特征在于药物组合物， 其包括本发明的化合物的可药用盐， 溶剂化 物， 或前药。 在没有限制的情况下， 可药用盐可以是两性离子的或者源自于药学可接受的无 机或有机酸或碱。 优选地， 可药用盐在没有不适当的毒性、 刺激性或变态反应的情况下保持 了化合物的游离酸或碱的生物有效性， 具有合理的利益 / 风险比， 对于预期使用来说是有 效的， 并且不是生物学或其他方面不期望的。

    [3411] 本发明进一步特征在于药物组合物， 其包括本发明的化合物 ( 或其盐、 溶剂化物 或前药 ) 和另外的治疗剂。 作为举例而非限制， 这些其它治疗剂可以选自抗病毒药 ( 例如抗 HIV 药， 抗 HBV 药， 或其它抗 HCV 药剂如 HCV 蛋白酶抑制剂， HCV 聚合酶抑制剂， HCV 解旋酶 抑制剂， IRES 抑制剂或 NS5A 抑制剂 )， 杀菌剂， 抗真菌剂， 免疫调节剂， 抗癌药或化疗药， 抗 炎药， 反义 RNA， siRNA， 抗体， 或用于治疗肝硬化或肝炎的药剂。 这些其它治疗剂的具体实例 包括但不局限于利巴韦林， α- 干扰素， β- 干扰素， 聚乙二醇化干扰素 -α， 聚乙二醇化干 扰素 -λ， 利巴韦林， viramidine， R-5158， 硝唑尼特， 金刚烷胺， Debio-025， NIM-811， R7128， R1626， R4048， T-1106， PSI-7851(Pharmasset)( 核苷聚合酶抑制剂 )， PSI-938(Pharmasset) ( 核苷聚合酶抑制剂 )， PF-00868554， ANA-598， IDX184( 核苷聚合酶抑制剂 )， IDX102， IDX375( 非核苷聚合酶抑制剂 )， GS-9190( 非核苷聚合酶抑制剂 )， VCH-759， VCH-916， MK-3281， BCX-4678， MK-3281， VBY708， ANA598， GL59728， GL60667， BMS-790052(NS5A 抑制 剂 )， BMS-791325( 蛋白酶抑制剂 )， BMS-650032， BMS-824393， GS-9132， ACH-1095( 蛋白酶抑 制剂 )， AP-H005， A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A 抑制剂 )， A-689(Arrow Therapeutics) (NS5A 抑制剂 )， INX08189(Inhibitex)( 聚合酶抑制剂 )， AZD2836， telaprevir( 蛋白酶抑 制剂 )， boceprevir( 蛋白酶抑制剂 )， ITMN-191(Intermune/Roche)， BI-201335( 蛋白酶 抑制剂 )， VBY-376， VX-500(Vertex)( 蛋白酶抑制剂 )， PHX-B， ACH-1625， IDX136， IDX316， VX-813(Vertex)( 蛋 白 酶 抑 制 剂 )， SCH 900518(Schering-Plough)， TMC-435(Tibotec) ( 蛋白酶抑制剂 )， ITMN-191(Intermune， Roche)( 蛋白酶抑制剂 )， MK-7009(Merck)( 蛋 白 酶 抑 制 剂 )， IDX-PI(Novartis)， BI-201335(Boehringer Ingelheim)， R7128(Roche) ( 核 苷 聚 合 酶 抑 制 剂 )， MK-3281(Merck)， MK-0608(Merck)( 核 苷 聚 合 酶 抑 制 剂 )， PF-868554(Pfizer)( 非核苷聚合酶抑制剂 )， PF-4878691(Pfizer)， IDX-184(Novartis)， IDX-375(Pharmasset)， PPI-461(Presidio)(NS5A 抑 制 剂 )， BILB-1941(Boehringer I n g e l h e i m ) ，G S - 9 1 9 0 ( G i l e a d ) ，B M S - 7 9 0 0 5 2 ( B M S ) ，A l b uf e r o n ( N o v a r t i s ) ，ABT-450(Abbott/Enanta)( 蛋白酶抑制剂 )， ABT-333(Abbott)( 非核苷聚合酶抑制剂 )， ABT-072(Abbott)( 非核苷聚合酶抑制剂 )， 利托那韦， 其它细胞色素 P450 单氧酶抑制剂， 或 其任何组合。

    [3412] 在一种实施方案中， 本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物 ( 或其 盐、 溶剂化物或前药 )， 和一种或多种其它抗病毒药。

    [3413] 在另一实施方案中， 本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物 ( 或其 盐、 溶剂化物或前药 )， 和一种或多种其它抗 HCV 药剂。 例如， 本发明的药物组合物可以包括 具有式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 )， 和选自 HCV 聚合 酶抑制剂 ( 包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂 )， HCV 蛋白酶抑制剂， HCV 解旋酶抑制 剂， CD81 抑制剂， 亲环素抑制剂， IRES 抑制剂， 或 NS5A 抑制剂的药剂。

    [3414] 在又一实施方案中， 本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物 ( 或其 盐， 溶剂化物或前药 )， 和一种或多种其它抗病毒药， 如抗 HBV、 抗 HIV 药， 或抗 A 型肝炎、 抗 D 型肝炎、 抗 E 型肝炎或抗 G 型肝炎药。抗 HBV 药的非限制性实例包括阿德福韦， 拉米夫 定， 和替诺福韦。抗 HIV 药物的非限制性实例包括利托那韦， 洛匹那韦， 茚地那韦， 奈非那 韦， 沙奎那韦， 安普那韦， atazanavir， 替拉那韦， TMC-114， fosamprenavir， 齐多夫定， 拉米 夫定， 去羟肌苷， 司他夫定， 替诺福韦， 扎西他滨， 阿巴卡韦， 依法韦仑 (efavirenz)， 奈韦拉 平， delavirdine， TMC-125， L-870812， S-1360， 恩夫韦地， T-1249， 或其它 HIV 蛋白酶， 逆转 录酶， 整合酶或融合抑制剂。 如本领域技术人员理解的， 任何其它令人期望的抗病毒药还可 以包括在本发明的药物组合物中。

    [3415] 在优选实施方案中， 本发明的药物组合物包括本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 )， 和 HCV 蛋 白酶抑制剂。在另一优选的实施方案中， 本发明的药物组合物包括本发明的化合物 ( 例如 式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前 药 )， 和 HCV 聚合酶抑制剂 ( 例如非核苷聚合酶抑制剂， 或优选核苷聚合酶抑制剂 )。在又 一个优选的实施方案中， 本发明的药物组合物包括 (1) 本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 )， (2)HCV 蛋白酶抑制剂， 和 (3)HCV 聚合酶抑制剂 ( 例如非核苷聚合酶抑制剂， 或优选核苷聚合酶抑 制剂 )。蛋白酶和聚合酶抑制剂的非限制性实例如上所述。

    [3416] 本发明的药物组合物典型地包括可药用的载体或赋形剂。合适的可药用的载体 / 赋形剂的非限制性实例包括糖 ( 例如乳糖， 葡萄糖或蔗糖 )， 淀粉 ( 例如玉米淀粉或马铃薯 淀粉 )， 纤维素或它的衍生物 ( 例如羧甲基纤维素钠， 乙基纤维素或乙酸纤维素 )， 油(例 如花生油， 棉子油， 红花油， 芝麻油， 橄榄油， 玉米油或大豆油 )， 二醇 ( 例如丙二醇 )， 缓冲 剂 ( 例如氢氧化镁或氢氧化铝 )， 琼脂， 海藻酸， 粉末黄蓍胶， 麦芽， 明胶， 滑石， 可可脂， 无热 原的水， 等渗盐水， 林格溶液， 乙醇， 或磷酸盐缓冲液。 润滑剂， 着色剂， 释放剂， 包衣剂， 甜味 剂， 矫味剂或香料， 防腐剂， 或抗氧化剂也可以包含在本发明的药物组合物中。

    [3417] 使用本领域众所周知的方法， 本发明的药物组合物可以基于它们的给药途径来配 制。 例如， 使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂， 可以以无菌注射的水性或油性 (oleagenous) 悬浮液制备无菌注射制剂。 直肠给药的栓剂可以通过混合药物与合适的无刺激性的赋形剂 如可可脂或聚乙二醇来制备， 这些赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体， 因此在直肠中融化并释放药物。口服用的固体剂型可以是胶囊， 片剂， 丸剂， 粉末或颗粒。在这 样的固体剂型中， 活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖乳糖或淀粉混合。固体剂 型也可包括除惰性稀释剂外的其它物质， 如润滑剂。在胶囊， 片剂和丸剂的情况下， 剂型也 可包括缓冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣来制备。口服用的液体剂型可以包括可药 用的乳液， 溶液， 悬浮液， 糖浆或酏剂， 其包含在本领域中通常使用的惰性稀释剂。液体剂 型也可包括润湿剂， 乳化剂， 悬浮剂， 甜味剂， 矫味剂， 或香料。本发明的药物组合物也可以 以脂质体的形式给予， 如美国专利 6,703,403 中所描述的。适用于本发明的药物的制剂一 般性地在例如以下文献中进行了论述 ： Hoover， John E.， REMINGTON′ S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.， Easton， PA ： 1975)， 和 Lachman， L.， eds.， PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(Marcel Decker， New York， N.Y.， 1980)。

    [3418] 本文中所述的任何化合物， 或其可药用盐， 可用于制备本发明的药物组合物。

    [3419] 在优选实施方案中， 本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合物， 或优 选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 被配制在固体分散体中， 其中本 发明的化合物可以分子分散在无定形基体中， 后者包括可药用的亲水聚合物。基质还可包 含可药用的表面活性剂。用于配制本发明的化合物的合适的固体分散技术包括但不限于 熔体 - 挤出， 喷雾 - 干燥， 共同沉淀， 冷冻干燥， 或其它溶剂蒸发技术， 其中熔体 - 挤出和喷 雾 - 干燥是优选的。在一个实例中， 本发明的化合物被配制在固体分散体中， 后者包括共聚 后者包括共 维酮和维生素 E TPGS。 在另一实例中， 本发明的化合物被配制在固体分散体中， 聚维酮和 Span 20。

    [3420] 本文中所述的固体分散体可以包含至少 30wt％的可药用亲水聚合物或这样的亲 水聚合物的组合。优选地， 固体分散体包含至少 40wt％的可药用亲水聚合物或这样的亲水 聚合物的组合。更优选地， 固体分散体包含至少 50％ ( 包括， 例如， 至少 60％， 70％， 80％或 90％ ) 按重量计算的可药用的亲水聚合物或这样的聚合物的组合。本文中所述的固体分散 体还可包含至少 1wt％的可药用的表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。优选地， 固体 分散体包含至少 2wt％的可药用的表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。更优选地， 固 体分散体包含 4wt％至 20wt％的表面活性剂， 如 5wt％至 10wt％的表面活性剂。另外， 本文 中所述的固体分散体可以包含至少 1wt％的本发明的化合物， 优选至少 5％， 包括例如至少 10％。在一个实例中， 固体分散体包括 5％的本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的 化合物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 )， 其被分子分散在无 定形基体中， 后者包括 7％维生素 E-TPGS 和 88％共聚维酮 ； 固体分散体还可以与其它赋形 剂如甘露糖醇 / 汽相二氧化硅 (aerosil)(99 ∶ 1) 混合， 并且固体分散体与其它赋形剂的 重量比可以为 5 ∶ 1 至 1 ∶ 5， 其中 1 ∶ 1 是优选的。在另一实例中， 固体分散体包括 5％的 本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 )， 其被分子分散在无定形基体中， 后者包括 5％ Span 20 和 90％共 聚维酮 ； 固体分散体还可以与其它赋形剂如甘露糖醇 / 汽相二氧化硅 (aerosil)(99 ∶ 1) 混合， 固体分散体还可以与其它赋形剂如甘露糖醇 / 汽相二氧化硅 (aerosil)(99 ∶ 1) 混 合， 并且固体分散体与其它赋形剂的重量比可以为 5 ∶ 1 至 1 ∶ 5， 其中 1 ∶ 1 是优选的。

    [3421] 各种添加剂也可以被包括在固体分散体中或者与固体分散体混合。例如， 在压缩 固体分散体至片剂中可以使用至少一种选自流动调节剂， 粘合剂， 润滑剂， 填充剂， 崩解剂，增塑剂， 着色剂， 或稳定剂的添加剂。这些添加剂可以与研磨或磨细的固体分散体混合， 然 后压缩。崩解剂促进了压片在胃中快速分解并且保持所释放的颗粒彼此分离。合适的崩解 剂的非限制性实例是交联聚合物如交联聚乙烯基吡咯烷酮， 交联羧甲基纤维素钠或交联羧 甲基纤维素钠。合适的填充剂 ( 还称为填料 ) 的非限制性实例是乳糖一水合物， 磷酸氢钙， 微晶纤维素 ( 例如 Avicell)， 硅酸盐， 特别是二氧化硅， 氧化镁， 滑石， 马铃薯或玉米淀粉， 异麦芽糖醇 (isomalt)， 或聚乙烯醇。 合适的流动调节剂的非限制性实例包括高度分散的二 氧化硅 ( 例如胶态氧化硅如汽相二氧化硅 )， 和动物或植物脂肪或蜡。 合适的润滑剂的非限 制性实例包括聚乙二醇 ( 例如分子量为 1000 至 6000)， 硬脂酸镁和钙， 十八烷基富马酸钠 等。稳定剂的非限制性实例包括抗氧化剂， 光稳定剂， 自由基清除剂， 或抵抗微生物攻击的 稳定剂。

    [3422] 本发明进一步特征在于使用本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 来抑制 HCV 复制的方法。 该方法包括使感染 HCV 病毒的细胞与有效量的本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 接触， 由此抑制在细胞中 HCV 病毒的复制。如本文中使用的，″抑制″ 是指显著地降低或消除被抑制的活性 ( 例如病毒的复制 )。 在很多情况下， 代表性的本发明 化合物可以降低 HCV 病毒的复制 ( 例如， 在如上所述的 HCV 复制子试验中 ) 达至少 10％， 20％， 30％， 40％， 50％， 60％， 70％， 80％， 90％， 95％或更大。

    [3423] 本发明的化合物可以抑制一种或多种 HCV 亚型。易受本发明的 HCV 亚型的实例包 括但不限于 HCV 基因型 1、 2、 3、 4、 5 和 6， 包括 HCV 基因型 1a， 1b， 2a， 2b， 2c， 3a 或 4a。 在一个 实施方案中， 一种或多种本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 用于抑制 HCV 基因型 1a 的复制。 在另一实施方案中， 一种或多种本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 用 于抑制 HCV 基因型 1b 的复制。在又一实施方案中， 一种或多种本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 用于抑制 HCV 基因型 1a 和 1b 的复制。

    [3424] 本发明的特征还在于使用本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 来治疗 HCV 感染的方法。该方法典型地包括给予 HCV 患者治疗有效量的本发明的化合物 ( 或其盐， 溶 剂化物或前药 )， 或包括其的药物组合物， 由此降低患者的血液或肝中的 HCV 病毒水平。如 本文中使用的， 术语 “治疗” 是指逆转、 减轻、 抑制病症或状况的发展， 或者预防该病症或状 况， 或该术语适用于的病症或状况的一种或多种症状。术语 “治疗” 是指治疗的动作。在一 个实施方案中， 该方法包括给予 HCV 患者治疗有效量的两种或更多种本发明的化合物 ( 或 其盐， 溶剂化物或前药 )， 或包括其的药物组合物， 由此降低患者的血液或肝中的 HCV 病毒 水平。

    [3425] 本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂化物或前药 ) 可以作为唯一的活性药剂给予， 或 者与另外的期望药物如其它抗 HCV 药， 抗 HIV 药， 抗 HBV 药， 抗 A 型肝炎药， 抗 D 型肝炎药， 抗 E 型肝炎药， 抗 G 型肝炎药， 或其它抗病毒药物组合给予。本文中所述的任何化合物， 或 其可药用盐， 可用于本发明的方法。在一个实施方案中， 本发明的特征在于治疗 HCV 感染的 方法， 其中所述方法包括给予 HCV 患者本发明的化合物 ( 例如式 I， IA， IB， IC， 或 ID 的化合 物， 或优选选自实施例 1-308 的化合物， 或其盐， 溶剂化物或前药 )， 干扰素和利巴韦林。干 扰素优选地是 α- 干扰素， 更优选地是聚乙二醇化干扰素 -α 如 PEGASYS( 聚乙二醇干扰素 α-2a)。

    [3426] 本发明的化合物 ( 或其盐， 溶剂或前药 ) 可以以单个剂量或分开的剂量给予患者。典型的日剂量可以为， 在没有限制的情况下， 0.1 至 200mg/kg 体重， 如 0.25 至 100mg/kg 体 重。单个剂量组合物可以包含这些量或其约数以便构成日剂量。优选地， 每一个剂量包含 足够量的本发明的化合物， 其有效地降低在患者的血液或肝中的 HCV 病毒负载。制成单个 剂型的活性成分或被组合的活性成分的量可以变化， 这取决于待治疗的主体和给药的特定 方式。应当理解的是， 对于任何特定的患者， 具体剂量水平将取决于多种因素， 包括所使用 的特定化合物的活性， 年龄， 体重， 一般健康状态， 性别， 饮食， 给药时间 / 次数， 给药途径， 排泄速率， 药物组合， 和经历治疗的特定疾病的严重性。

    [3427] 本发明进一步特征在于使用本发明的药物组合物来治疗 HCV 感染的方法。该方法 典型地包括给予 HCV 患者本发明的药物组合物， 由此降低在患者的血液或肝中的 HCV 病毒 水平。任何本文中所述的药物组合物可被用于本发明的方法。

    [3428] 另外， 本发明特征在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗 HCV 感染的药物的 用途。本文中所述的任何化合物， 或其可药用盐， 可用于制备本发明的药物。

    [3429] 本发明的化合物还可以进行同位素取代。 优选的同位素取代包括用稳定的或非放 射性同位素如氘， 13C， 15N 或 18O 的取代。加入重原子， 如用氘代替氢， 可能引起同位素效 应， 其可能改变药物的药物动力学。 在一个实例中， 在本发明的化合物中的至少 5mol％ ( 例 如至少 10mol％ ) 的氢被氘取代。在另一实例中， 在本发明的化合物中的至少 25mol％的氢 被氘取代。 在进一步的实例中， 在本发明的化合物中的至少 50， 60， 70， 80 或 90mol％的氢被 氘取代。氘的自然丰度为约 0.015％。氘取代或富集， 在没有限制的情况下， 可以通过用氘 交换质子或者通过用富集的或被取代的原材料合成分子来实现。 其它本领域已知的方法也 可以用于同位素的取代。

    [3430] 本发明的上述描述提供了示例和说明， 但不意欲是详尽的或者将本发明限制到所 公开的精确内容。 改变和变化， 根据上述教导是可能的或者可以由本发明的实施来获得。 因 此， 要注意的是本发明的范围由权利要求和其等同方案来定义。369