《1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102329259A43申请公布日20120125CN102329259ACN102329259A21申请号201110322579X22申请日20111021C07D205/0420060171申请人南京工业大学地址211816江苏省南京市浦口区浦珠南路30号南京工业大学江浦校区药学院72发明人卢定强高林卢震寰孙磊74专利代理机构江苏致邦律师事务所32230代理人樊文红54发明名称1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法57摘要本发明涉及一种1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法，涉及在医药化工技术中阿折地平的应用技术领域。本发明将1二苯甲基3吖丁啶醇、氰乙酸和活化剂泵入。
2、反应釜中，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统循环除水，即得1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯。在此步反应过程通过外循环除水装置使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸的损失，实现低能耗、简单、快捷的生产，得到1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的收率大于93，反应底物的利用率明显提高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图1页CN102329269A1/1页21一种化学机构式为III所示的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法，将化学结构式为I的1二苯甲基3吖丁啶醇、化学结构式为II的氰乙酸和活化剂泵入。
3、含有溶剂的反应釜中加热并搅拌反应，整个反应过程中将反应料液泵入外循环除水系统中进行循环除水后，反应料液再回流入反应釜中继续反应；反应结束后冷却，过滤除去沉淀；滤液减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥后减压蒸馏，得到淡黄色物质即化学结构式为III的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品；。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于还包括将1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品重结晶后得到1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的纯品的步骤。3根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸的反应的摩尔配比为1116。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的活。
4、化剂包括EDC或DCC。5根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂的摩尔配比为1113。6根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂包括THF或二氯甲烷，其加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇的初始浓度为23MOL/L的量。7根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应温度为3090。8根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应时间为515H。9根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的外循环除水系统是单支装填除水剂填料的填料柱，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱。
5、并联组合。10根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的除水剂是分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。11根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的0212倍摩尔量。权利要求书CN102329259ACN102329269A1/6页31二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法技术领域0001本发明涉及一种1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法，涉及在医药化工技术中阿折地平的应用技术领域。背景技术00021二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯（1BENZYDRYL3AZETIDINYLCYANOACE。
6、TATE）为阿折地平（AZELNIDIPINE）的中间体，其CAS号为116574142。0003阿折地平（AZELNIDIPINE）化学名2氨基1,4二氢6甲基43硝基苄叉3,5吡啶二羧酸31二苯甲基3吖丁啶醇酯5异丙酯。分子式为C33H34N4O6，分子量58265，CAS号123524527，其化学结构式如下阿折地平是由日本三共（SANKYO）公司与宇部（UBE）公司于2003年联合开发推出的新一代1,4二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它选择作用于L型钙通道，化学结构与硝苯地平相似，临床用于治疗全身性高血压和心绞痛，少数用于治疗充血性心衰。它通过抑制钙离子进入可兴奋的组织，引起外周血管和冠脉血管。
7、舒张。阿折地平的舒张外周血管作用比维拉帕米强，但对心脏传导的作用不如维拉帕米。其为持续性钙离子拮抗剂，具冠状血管扩张作用和抗高血压作用。适应治疗心衰和高血压危像，作用迅速。对轻症或中等症状原发性高血压，肾障碍伴高血压以及重症高血压患者的降压作用疗效较好。0004阿折地平属于1,4二氢吡啶类化合物，按照HANTZSCH吡啶合成反应原理，主流的合成路线有以下2条路线1以二苯甲胺为起始原料，与环氧氯丙烷进行亲核加成开环，再进行分子内的亲核取代反应闭环制得4，化合物4与氰乙酸在DCC的作用下生成酯5。然后，化合物5的氰基与乙醇进行加成，再用醋酸铵处理制得中间体2（1二苯甲基3氮杂环丁基3,3二氨基丙烯。
8、酸酯醋酸盐）。中间体2和中间体3（23硝基苄基丙酮乙酸异丙酯）缩合闭环反应得到终产物阿折地平1。该路线反应条件温和，处理方法简单，副反应少，收率较高。说明书CN102329259ACN102329269A2/6页40005合成路线1反应条件比较温和，比较适合于工业化生产。而1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯（酯5）作为合成路线中必需的关键中间体，其收率的提高将会直接影响最终产物阿折地平的产率。0006路线2以二苯甲胺为起始原料，与环氧氯丙烷进行亲核加成开环，再进行分子内的取代反应闭环制得4，化合物4与氰乙酸在DCC的作用下生成酯5，5与盐酸羟胺成肟，乙酰化，钯碳催化氢解制得中间体2。中间体2和中间。
9、体3缩合闭环反应得到终产物阿折地平1。该法虽然反应时间短，但反应条件苛刻，不易在反应过程中进行监测。0007目前报道的关于阿折地平关键中间体1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯合成路线较为单一，如下所示1988年，日本的KOIKEHIROYUKI等人将化合物4与氰乙酸溶于THF中，搅拌，后加入1,3二环已基碳二亚胺（DCC），然后升温至55，继续搅拌反应11H，冷却，过滤，减压蒸出说明书CN102329259ACN102329269A3/6页5溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，无水碳酸钠干燥，减压浓缩，剩余物硅胶柱层析得到黄色油状化合物5（93）（JP63253082；EP0266922；CN8710。
10、7150；）。该工艺路线的粗品是使用硅胶柱层析得到的产品，柱层析的精制方法是不利于工业化生产的。00082007年，吴国生等人改进了1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯合成方法。即在氮气下，化合物4、氰基乙酸在THF溶解后，向溶液中加入DCC，回流10H，冷却，过滤，减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，干燥，得1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯，收率为95（中国新药杂志,2007,1612951952）。此工艺方法的收率虽有提高，但是增加了氮气保护和回流反应，既造成了环境污染又增加了生产成本。00092009年，陈国斌等人将化合物4和氰基乙酸溶于THF中，搅拌下分批加入DC。
11、C，升温至55，反应10H,冷却，过滤，减压蒸出溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯，收率为90（化学工业与工程,2009,2611518）。该工艺方法考虑到DCC溶于THF的放热效应而采用了分批加料的方式，但收率未见提高。00102010年，刘剑峰等人将腈基乙酸和化合物4溶于THF中，搅拌溶解，再加入DCC，55下搅拌11H。将反应物冷却，过滤，用少量THF冲洗滤饼，合并滤液，减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到黏稠状液体产物,无需纯化直接用于后续阿折地平的合成反应（中国药物化学杂志,2010,203192。
12、194）。该工艺方法省略了一些粗品精制处理，而导致产物杂质较多。0011总的来说，现有技术中从化合物4向化合物5反应的这一步会伴随水产生，进而抑制反应的正向进行，降低了化合物5的得率。因此，如何有效地除去反应过程中产生的水，成为了进一步提高反应收率，降低生产成本的必要手段。发明内容0012本发明的技术目的是提供一种由1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸为原料生产1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的方法，使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到产物1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的转化率大于93，反应底物利用率明显提高。0013为实现本。
13、发明的技术目的，本发明的技术方案如下。0014一种化学机构式为III所示的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法，将化学结构式为I的1二苯甲基3吖丁啶醇、化学结构式为II的氰乙酸和活化剂泵入含有溶剂的反应釜中加热并搅拌反应，整个反应过程中将反应料液匀速泵入外循环除水系统中进行循环除水后，反应料液再回流入反应釜中继续反应；反应结束后冷却，过滤除去沉淀；滤液减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥后减压蒸馏，得到淡黄色物质即化学结构式为III的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品；说明书CN102329259ACN102329269A4/6页6。0015进一步地，本发明所述的1二苯。
14、甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的制备方法，还包括1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品重结晶后得到1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的纯品的步骤。0016本发明所述的1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸的反应的摩尔配比为1116。0017本发明所述的活化剂包括EDC或DCC。0018本发明所述的1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂的摩尔配比为1113。0019本发明所述的溶剂包括THF或二氯甲烷，其加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇的初始浓度为23MOL/L的量。0020本发明所述的反应温度为3090。0021本发明所述的反应时间为515H。0022本发明所述的外循环除水系统是指单支装填除水剂填。
15、料的填料柱，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂填料的填料柱并联组合。0023进一步地，所述的除水剂包括分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。0024本发明所述的反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的0212倍摩尔量。0025本发明的有益效果在于（1）本发明的装填除水剂填料的外循环除水系统，不仅除水剂价格低廉，更换、再生方便，而且由于不会将除水剂引入反应体系，因此通过本方法获得的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯经过简单的重结晶纯化就可直接进行后续反应制备阿折地平，产品绿色环保，可广泛应用于精细化学品和化工。
16、原料等的行业中。0026（2）本发明设计的装填除水剂的外循环除水系统，可以根据反应器的生产能力任意设计除水柱的尺寸、数量和组合方式，并选择不同的除水剂，以满足连续、高效地除去反应体系生成的水的要求。0027（3）本发明由于及时高效地除去了水，有效地抑制了反应产物1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯逆向水解反应，提高了产品收率。且所用的反应试剂毒性小，极利于工业化生产。附图说明0028图1为本发明技术方案的示意图。0029图中的标记为1原料储罐；2泵；3反应釜；4机械搅拌装置；5外循环除水系统；6产物出料控制阀。说明书CN102329259ACN102329269A5/6页7具体实施方式0030实施例。
17、1如图1所示，本发明所述的技术方案如下。0031首先在原料储罐1中将化学结构式为I的1二苯甲基3吖丁啶醇、化学结构式为II的氰乙酸和活化剂按照摩尔比配制好备用。反应前，通过泵2将原料储罐1中的配比好的反应原料泵入含有溶剂的反应釜3中，加热并打开机械搅拌装置4搅拌开始反应，整个反应过程中将反应料液用另一个泵2匀速泵入外循环除水系统5中进行循环除水后，反应料液再回流入反应釜3中继续反应；反应结束后冷却物料并通过产物出料控制阀6放出物料，过滤除去沉淀；滤液减压蒸馏回收溶剂，所得剩余物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥后减压蒸馏，得到淡黄色物质即化学结构式为III的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品；。00。
18、32实施例2本实施例的技术方案同实施例1，其参数条件和反应结果如下。0033本实施例的外循环除水系统为单支装填除水剂的除水柱，除水柱的尺寸为1M内径012M，除水剂的装填率为80。0034反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为HYPER0DS2C18（250MM046MM5M）色谱柱；流动相甲醇水7030；柱温30；流速1ML/MIN；进样量20L；UV检测波长222NM。0035将1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸以11的摩尔比，1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂DCC以115的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将271KG混合反应底物泵入含有THF的反应釜中，THF的加入量为使得加入各反应物后整个反。
19、应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇的初始浓度为2MOL/L的量；加热至90强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的12倍摩尔量的流量通入装填有无水氯化钙的外循环除水系统再回到反应釜中，反应8H后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的THF，剩余物经HPLC测定，1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯收率为913。0036实施例3本实施例的技术方案同实施例1，其参数条件和反应结果如下。0037本实施例的外循环除水系统为两支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1M内径012M，除水剂的装填率为80。0038反应底物及产物HPLC定性定量检测方。
20、法及操作均与实施例2相同，改变活化剂溶剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下将1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸以12的摩尔比，1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂EDC以12的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将368KG混合反应底物泵入含说明书CN102329259ACN102329269A6/6页8有二氯甲烷的反应釜中，二氯甲烷的加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇的初始浓度为3MOL/L的量；加热至60强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的02倍摩尔量的流量通入装填有无水硫酸钠的外循环除水系统再回到反应釜中，反应5H后停止，开启。
21、釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的二氯甲烷，剩余物经HPLC测定，1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯收率为925。0039实施例4本实施例的技术方案同实施例1，其参数条件和反应结果如下。0040本实施例的外循环除水系统为两支装填除水剂的除水柱串联组合，除水柱的尺寸为1M内径012M，除水剂的装填率为80。0041反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例2相同，改变活化剂溶剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下将1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸以16的摩尔比，1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂DCC以13的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将684KG混合反应底物泵入含有二氯甲烷的反应釜中，。
22、二氯甲烷的加入量为使得加入各反应物后整个反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇的初始浓度为27MOL/L的量；加热至50强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的1倍摩尔量的流量通入装填有无水硫酸镁的外循环除水系统再回到反应釜中，反应15H后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的THF，剩余物经HPLC测定，1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯收率为901。0042实施例5本实施例的技术方案同实施例1，其参数条件和反应结果如下。0043本实施例的外循环除水系统为三支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1M内径012M，除水剂的装填率为80。。
23、0044反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例2相同，改变活化剂溶剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下将1二苯甲基3吖丁啶醇和氰乙酸以14的摩尔比，1二苯甲基3吖丁啶醇和活化剂EDC以11的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将455KG混合反应底物泵入含有20L的THF的反应釜中，加热至30强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以流速为每小时反应体系中1二苯甲基3吖丁啶醇初始摩尔量的08倍摩尔量的流量通入装填有分子筛的外循环除水系统再回到反应釜中，反应10H后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的THF，剩余物经HPLC测定，1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯收率为918。0045实施例6实施例25所述最后得到的残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，分取滤液有机层干燥后减压蒸馏，得到淡黄色物质即化学结构式为III的1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的粗品。0046将粗品加入适量的无水乙醇，5保藏12天即重结晶可得到1二苯甲基3吖丁啶醇氰基乙酸酯的纯品结晶。说明书CN102329259ACN102329269A1/1页9图1说明书附图CN102329259A。