一种治疗脂肪肝的药物 (一)技术领域
本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物，具体地说涉及一种以中草药为原料制备的中成药。(二)背景技术
所谓脂肪肝，是指肝脂肪过量浸润，肝内脂肪含量超过肝脏重量的10％，或组织学上80％以上的肝实质脂肪化的一种病态。
人体的肝脏功能与脂肪代谢关系密切。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏重量的3％～5％。但在某些异常的情况下，肝脏内的脂肪含量增多，脂肪细胞大量充盈于肝细胞内，导致脂肪的过量浸润；而浸润的脂肪却不被肝脏消耗或运转到其他部位，致使脂肪微滴散布于肝脏之中，减弱了肝脏的正常生理功能，从而产生一系列的临床症状与体征，就叫做脂肪肝。
轻型脂肪肝患者可无任何症状表现，或表现为食欲好，喜油腻，肝脏可肿大，血清谷丙转氨酶轻度或中度升高，胆固醇增高，B超检查有助于诊断。这一类人约占脂肪肝总数的25％以上。症状明显者则表现为食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，饭后腹胀，疲乏，中上腹或右上腹部隐痛，饭后或运动时尤为明显，大便不规则，可伴便秘和稀便。此外，还出现多种维生素缺乏的症状，如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤淤斑等。患者体型大多肥胖(也有呈消瘦状)，肝脏轻度肿大，无压痛或轻度压痛、叩击痛。肝功能大多正常或轻、中度升高，如甘油三酯、胆固醇含量及麝香草酚浊度试验均有所升高，且伴高脂血症。
脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，流行病学调查其主要为酒精、肥胖等引起的慢性脂肪肝。也可由妊娠、药物和毒物中毒、营养不良、糖尿病、肝炎病毒或其它病原体感染以及先天代谢缺陷等引起。脂肪肝是西方国家常见病。在我国，由于近年来生活水平提高，饮食结构的变化及预防措施的相对滞后，脂肪肝发病率持续上升，且发病年龄越来越小。
祖国医学认为脂肪肝是由于过食肥甘，恣意饮酒，导致湿热，蕴结肝经，瘀血阻滞，湿热久羁，熬炼成痰，痰浊阻络，痰瘀胶着为主要病机，与中医理论中的痰、湿、瘀、积等密切相关。在祖国医学文献中尚无“脂肪肝”这一名称，以往研究报道多按“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治。
脂肪肝虽然是良性病变，但其纤维化的发生率高达25％，且约1.5％～8.0％患者可发生肝硬化。一旦发生肝硬化，其预后与一般的门脉性肝硬化相同。即预示着腹水、静脉曲张、消化道大出血、最后死亡。四环素、黄磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶，死亡率很高。绝大多数慢性脂肪肝预后良好。如能早期诊治，可以阻止脂肪肝的进一步发展，甚至使其逆转。
所以，脂肪肝的早期诊断尤为重要。B超检查现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。B超可检出肝脂肪含量达30％以上地脂肪肝，肝脂肪含量达50％以上的脂肪肝，超声诊断敏感性可达90％以上。
目前，脂肪肝的治疗仍以去除病因为主，减重、饮食治疗并辅以药物治疗，可有效地控制病度的进一步发展，并可使病情逆转。
治疗的基本原则为及早治疗，防止其并发症。措施包括：(1)治疗原发病，尤其注意易被忽视的病因，如药物性肝损害、磷中毒、肉碱缺乏状态、甲状腺功能亢进或减退、重症贫血及心肺功能不全的慢性缺氧状态等；(2)饮食治疗，纠正营养失衡；(3)维持理想体重及必要的锻炼；(4)维持相对正常的血脂及血糖水平；(5)行为纠正及自我保健意识的教育；(6)防止肝细胞坏死、炎症及肝纤维化。
西药治疗脂肪肝的药物有：力平脂、烟酸肌醇脂等，力平脂其优点降脂效果显著，其不足是在降脂的同时，往往损伤肝脏，而且在停药1个月后，往往血脂有回升的趋势。烟酸肌醇脂，在服药降血脂的同时，也有损害肝脏的趋势。中药在治疗脂肪肝方面有较大的潜力，在长期的临床治疗中，中药汤剂治疗脂肪肝疗效好，但携带不方便，鉴于以上情况，多年来不断寻找一种吸收快、奏效迅速的剂型，已是本领域研究的当务之急。(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种以舒肝健脾，益气活血为基本治疗大法治疗脂肪肝的药物。此药可有效的解决汤剂治疗和携带的不便，具有舒肝健脾，益气活血，降脂化瘀，柔养肝体，恢复肝用之功效。
本发明的技术方案是基于祖国医学对“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治，《素问·五常证大论》曰“痞，闭塞不通也”，“不通则痛”的理论，根据祖国医学治疗大法，治疗气机不通之证当以通利为主。《素问·六节脏象论》说：“凡十一脏取决于胆。”这是胆腑理论的核心体现。王冰以“中正刚断无私偏”为胆作辨；李东垣以春升化安作解释，张景岳以“通达阴阳”为辨。五脏皆有气血，气血皆赖于肝胆疏泄为以用。肝胆互为表里，共同疏泄气血，其中肝之疏泄不致太过或不及是胆腑参与了调节作用，张志聪说：“肝气虽强，非胆不断。”以上皆说明祖国医学极为重视胆在脏腑气血运行中的作用。肝为阳脏，体阴而用阳，性喜条达，肝主疏泄，以助脾运化水湿，肝与胆相表里，肝郁则胆气亦郁，若胆失净化，则肝失疏泄加剧，浊脂赘积，致使脾之运化水湿功能失健，水湿内停，热自内生，日久成瘀，而耗伤正气。肝胆郁滞则胁胀满不适，脾失健运则纳呆，倦怠乏力或有痞满，脾为后天之本，湿热壅滞，伤及脾气，损伤肾阳，则脾肾俱损，水湿内停，热自内生，则见大便干，苔黄，日久成瘀，气血瘀滞，耗伤正气。本发明在结合以上理论的基础上，参考现代药理研究成就，主要在研究“血瘀”方面下工夫，采用了舒肝健脾，益气活血为基本治疗大法，从几十种抗脂药物药材中精心筛选，科学配伍，筛选出以下复方。处方以柴胡，人参、三七舒肝健脾，益气活血为君药。辅以茵陈、当归、白芍为臣药，增强了清利肝胆、活血化瘀，降脂保肝之功效。加以砂仁、麦芽(炒)、草决明、枸杞子舒肝健脾，降脂保肝为辅佐药。使以山楂降脂化瘀，使以甘草祛邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，得中和之性，调和诸药，共奏舒肝健脾，降脂保肝利胆化瘀之功效。
本发明的治疗脂肪肝的药物是由下述重量配比的原料制成的：
柴胡6～30 人参6～30 三七6～30 茵陈6～30
当归6～22 白芍8～23 砂仁6～22 麦芽(炒)10～30
草决明8～23 枸杞子8～23 山楂8～23 甘草2～9
制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是：
柴胡10～23 人参10～23 三七10～23 茵陈10～23
当归8～15 白芍10～16 砂仁8～15 麦芽(炒)15～25
草决明10～16 枸杞子10～16 山楂10～16 甘草4～7
本发明药物的最佳重量(份)配比是：
柴胡15 人参15 三七15 茵陈15
当归10 白芍12 砂仁10 麦芽(炒)20
草决明12 枸杞子12 山楂12 甘草5
上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1.将人参、三七、砂仁按重量(份)配比制为细粉，过100-120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15-20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.2～0.4克。
本发明的治疗脂肪肝的药物中，以人参补气健脾，降脂保护心、肝细胞。以三七能化腐生新，和营止血，通脉行瘀，化瘀血而不伤新血，允为理血妙品，故共为此方君药。配以茵陈清利肝胆，促进胆的净化作用。当归增强肝组织的耗氧量，降脂扩冠，对心肝有保护作用，调益荣血，滋养气血。白芍养血柔肝，强五脏，补肾气消瘀血，三药为臣药，增强了活血化瘀降脂保肝的功效。加之砂仁行气宽中，麦芽(炒)舒肝解郁，消食和中，为补助脾胃之辅佐品，同人参并用能运化其补益之力，不致作胀满，为其性善消化。草决明有降脂，柔肝明目作用。枸杞子含微量胡萝卜素，治疗头目眩晕，精血不足，降脂降糖。上药加入本方为辅佐药。山楂降脂消食，活血化瘀。甘草，味辛甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速，助参治气虚健脾之功人所周知，去邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老，故为方中之使药。全方闪光点使胆起到净化作用，共奏舒肝健脾，益气活血，柔养肝体，恢复肝用之功，对脂肪肝的治疗和预防有显著的效果。
本发明的治疗脂肪肝的药物，临床与经山东医科院药理实验证明：1.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中谷丙转氨酶水平，对小鼠肝细胞具有明显保护作用。2.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中甘油三酯水平，明显减轻肝组织脂肪样变性。3.可明显降低四氯化碳中毒小鼠受损伤的肝组织具有明显保护作用，可减少肝细胞变性、坏死的程度和范围。它可明显降低血脂，降低血粘稠度，同时具有保肝降酶作用，动物实验表明，其可对抗过氧化损伤，明显改善肝内脂肪浸润，减轻脂肪肝的程度，推迟或阻止肝硬化的产生。
本发明的治疗脂肪肝的药物经山东医科院急性毒性实验证明：鼠灌胃给药MID大于30g/Kg，根据统计学Wright法则，有99.99％的把握证明口服给药是安全的，未出现任何中毒症状及副作用。
本发明的治疗脂肪肝的药物经临床使用观察：药理作用显著，能明显改善肝细胞的损伤，恢复肝功能，有抗氧化，抗人体自由基，抗血栓形成和血小板聚集的活性成分，降低血脂和血粘稠度，改善微循环，改善人体的新陈代谢，增强人体免疫功能。并且在临床应用中也未发现不良反应，说明该药是安全的。
本发明经山东省科技情报所查新报告显示：检索1980年以来文献，相关文献4篇，密切相关0篇，参考文献0篇，未见到与本发明组方、临床应用、疗效相同的文献报道。
本发明药物对脂肪肝的治疗效果，经128例病人(其中治疗组80例对照组48例)系统临床观察，并选择病史、病情、病程、年龄、性别及原始治疗方法相当的患者服用“复方益肝灵”为对照组进行对比实验，结果总有效率为92.5％，实验组显效率为34％。症状总有效率分别为92.1％、95.3％、88.6％，显效率分别为32％、28％、30％。与对照组比较(总有效率为64.5％，显效率为13％)，有显著性差异(P＜0.01＝。并且对脂肪肝患者的ALT、γ-GT、TG、LDL的升高有改善作用。
下面结合实验数据列表予以说明：
表1 脂肪肝总疗效分析组别 例数 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)实验组 80 34(42.50) 40(50.00) 6(7.50) 92.50对照组 48 13(27.08) 18(37.50) 17(35.41) 64.58
结论：经Ridit分析，μ＝3.04 P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。
表2本发明药物实验组治疗后 (n＝80)症状 例数 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)腹胀 76 32(42.10) 38(50.00) 6(7.80) 92.10％纳呆 64 28(43.75) 33(51.56) 3(4.68) 95.31％乏力 70 30(42.85) 32(45.71) 8(11.42) 88.56％右胁隐痛 70 30(42.85) 31(44.28) 9(12.85) 89.13％肢体肥胖 42 18(42.85) 17(40.47) 7(16.66) 83.32％头晕头胀 64 28(43.75) 33(51.56) 3(4.68) 95.31％
表3 复方益肝灵对照组治疗后 (n＝48)症状 例数 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)腹胀 42 8(19.04) 13(30.95) 21(50.00) 50％纳呆 40 6(15.00) 9(22.50) 25(62.50) 37.5％乏力 48 7(14.58) 10(20.83) 31(64.58) 35.41％右胁隐痛 40 17(42.50) 16(40.00) 7(17.50) 82.5％肢体肥胖 25 7(28.00) 7(28.00) 11(44.00) 56％头晕头胀 40 6(15.00) 9(22.50) 25(62.50) 37.5％
两组单项症状治疗前后比较经卡方检验
腹胀：x2＝27.1754 P＜0.01 治疗前后有明显差异
纳呆：x2＝4.02 P＜0.05 治疗前后有差异
乏力：x2＝57.57 P＜0.01 治疗前后有明显差异
右胁隐痛：x2＝22.1 P＜0.01 治疗前后有明显差异
肢体肿胀：x2＝5.96 P＜0.05 治疗前后有差异
头晕头胀：x2＝4.02 P＜0.05 治疗前后有差异结论：实验组在改善腹胀、纳呆、乏力、右胁隐痛、体胖肢体肿胀、头晕头胀，疗效明显优于对照组。
表4 两组B超改善情况比较组别 例数 显效(％) 有效(％) 总有效率(％)实验组 80 43(53.75) 31(38.75) 92.50对照组 48 18(37.50) 14(29.17) 66.67结论：经Ridit分析，μ＝2.72＞μ0.01＝2.58，P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。
表5 血脂改善情况化验 组别 例数 治疗前 治疗后30天 t值30 P值30项目 (mmol/L) (mmol/L)ALT 实验组 40 44.5±7.9 39.1±4.7 7.35 0.0001
复方益
肝灵组 24 44.8±2.4 42.8±1.8 6.10 0.0001GGT 实验组 40 71.1±23.6 51.8±9.9 7.10 0.0001
复方益
肝灵组 24 56.1±4.8 53.3±2.3 4.36 0.0002TG 实验组 40 3.5±1.0 2.1±0.5 9.42 0.001
复方益
肝灵组 24 3.9±0.6 3.3±0.6 8.04 0.0001LDL 实验组 40 3.6±0.6 3.2±0.4 5.2586 0.0001
复方益
肝灵组 24 3.7±0.3 3.5±0.4 3.97 0.0006
表6 两组治疗后60天血脂改善情况化验项目 组别 治疗后60天 t值 P值30 t30/60 p30/60ALT 实验组 38.1±4.7 7.54 0.0001 2.36 0.002
复方益肝灵组 40.5±1.3 6.4 0.0001 6.65 0.0001GGT 实验组 45.6±4.0 7.114 0.001 7.59 0.001
复方益肝灵组 50.6±1.5 6.42 0.0001 7.08 0.0001TG 实验组 1.7±0.1 10.64 0.0001 5.73 0.001
复方益肝灵组 2.7±0.6 10.46 0.0001 6.06 0.0001LDL 实验组 2.9±0.5 8.19 0.0001 3.77 0.0006
复方益肝灵组 3.3±0.3 4.58 0.0001 2.206 0.0381
P＜0.001，有显著性差异，有统计学意义，治疗组优于对照组。
表7 实验组用药30天、60天后t检验结果
下降均数 SD SE T P
me anALT 治疗30天同治疗前比 5.6 4.819 0.762 7.35 0.001
较
治疗60天同治疗前比
较 7.147 5.528 0.948 7.539 0.001
治疗60天与治疗30天
相比较 0.794 1.966 0.337 2.355 0.0246GGT 治疗30天同治疗前比 19.875 17.699 2.798 7.10 0.0001
较
治疗60天同治疗前比
较 27.558 22.54 3.865 7.137 0.0001
治疗60天与治疗30天
相比较 7.588 10.1927 1.748 4.3411 0.001TG 治疗30天同治疗前比 1.37 0.92 0.15 9.42 0.0001
较
治疗60天同治疗前比
较 1.876 1.028 0.176 10.64 0.0001
治疗60天与治疗30天
相比较 0.521 0.53 0.091 5.37 0.001LDL 治疗30天同治疗前比 0.045 0.547 0.0867 5.259 0.0001
较
治疗60天同治疗前比
较 0.555 0.389 0.068 8.19 0.0001
治疗60天与治疗30天
相比较 0.206 0.32 0.055 3.77 0.0006结论：用本发明药物治疗30天可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。
用本发明药物治疗60天，可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。
后30天同前30天疗效相比，虽有下降减缓趋势，但下降仍有统计学意义，即后30天的治疗显著地使上述物质含量下降。
表8 对照组用药30天、60天后t检验结果
下降均 SD SE T P
数
me anALT 治疗30天同治疗前比 1.478 1.163 0.242 6.0976 0.0001
较
治疗60天同治疗前比
较 4.000 2.167 0.442 9.043 0.0001
治疗60天与治疗30
天相比较 2.375 1.689 0.345 6.888 0.0001GGT 治疗30天同治疗前比 2.79 3.134 0.6398 4.363 0.0002
较
治疗60天同治疗前比
较 5.522 4.122 0.8594 6.4249 0.0001
治疗60天与治疗30
天相比较 2.762 1.786 0.3898 7.086 0.0001TG 治疗30天同治疗前比 0.6696 0.399 0.0823 8.041 0.0001
较
治疗60天同治疗前比
较 1.27 0.595 0.122 10.459 0.0001
治疗60天与治疗30
天相比较 0.6043 0.4781 0.0997 6.0617 0.0001LDL 治疗30天同治疗前比 0.274 0.033 0.0689 3.9736 0.0006
较
治疗60天同治疗前比
较 0.326 0.3414 0.07 4.581 0.0001
治疗60天与治疗30
天相比较 0.08696 0.189 0.039 2.206 0.0381
即用复方益肝灵治疗30天可显著降低患者血清中ALT、GGT、TG、LDL水平，具有保肝功效，治疗60天同治疗30天疗效相比较，仍具有统计学意义，即在治疗30天后继续治疗30天，仍能显著降低上述物质在血清中的含量，但下降幅度已有减缓趋势。
表9 方差分析：
30天：治前 60天：治前 60∶30ALT 0.0002 0.0081 0.0023GGT 0.0001 0.0268 0.0001TG 0.0033 0.0297 0.0001LDL 0.1136 0.0395 0.0329
由二种药物使各种物质下降幅度的方差分析P值，说明虽然二种药物均可显著降低ALT、GGT、TG、LDL水平，但本发明药物的疗效显著优于复方益肝灵，仅有对LDL治疗30天疗效，二药无显著差异。(四)具体实施方式
实施例1
按下述配比称取原料(千克)：
柴胡15 人参15 三七15 茵陈15
当归10 白芍12 砂仁10 麦芽(炒)20
草决明12 枸杞子12 山楂12 甘草5
生产方法是：
1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过100目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。
实施例2
按下述配比称取原料(千克)：
柴胡6 人参6 三七6 茵陈6
当归6 白芍8 砂仁6 麦芽(炒)10
草决明8 枸杞子8 山楂8 甘草2
生产方法是：
1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。
实施例3
按下述配比称取原料(千克)：
柴胡30 人参30 三七30 茵陈30
当归22 白芍23 砂仁22 麦芽(炒)30
草决明23 枸杞子23 山楂23 甘草9
生产方法是：
1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。