一种拉呋替丁注射液及其制备方法 技术领域：
本发明涉及制剂加工领域，具体地说是含有拉呋替丁的制剂及其制备方法。
背景技术：
拉呋替丁的化学结构为：
化学名：(±)-2-(2-呋喃甲基亚磺酰基)-N-{4-[4-(1-哌啶甲基)-2-吡啶氧基]-顺-2-丁烯基}乙酰胺
拉呋替丁(lafutidine)是近两年刚开发不久的新一代H2受体拮抗剂，主要用于治疗消化性溃疡，本品可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌。相比其它同类药物(如雷尼替丁和法莫替丁)，本品对H2受体的阻断作用更有效、持久，所以具有抗胃酸分泌作用更加持续的优点。现临床使用的只有拉呋替丁片，口服应用。
拉呋替丁不溶于水，其口服应用起效慢，生物利用度较低。
药理、药代动力学角度分析，通过静脉注射或肌肉注射用药，既能避免拉呋替丁的首过效应，又能使拉呋替丁直接进入血液，提高拉呋替丁在血液中的浓度和缩短达峰时间，迅速被人体利用，可以达到迅速起效和提高生物利用度的目的。目前其同类药物雷尼替丁和法莫替丁均已开发了注射用剂型，但是由于拉呋替丁的结构与雷尼替丁和法莫替丁差异较大，其水溶性极差，几乎不溶于水，(雷尼替丁为水溶性，法莫替丁可溶于弱酸和醇类溶剂)，给该类药物注射用制剂的配方研究和加工制备带来很大的困难，用常规的注射用针剂加工方法无法制备出可实用的拉呋替丁针剂，到目前为止，还未有成功的将拉呋替丁加工制成注射用制剂的文献报道，更没有可实用的注射用制剂上市。
发明内容：
为了使拉呋替丁治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、zollinger-ellison综合症的功能充分发挥，使拉呋替丁在使用后能够达到迅速起效和提高生物利用度的目的，应当选择和研究更有利于药品有效成分吸收利用并加快药品有效成分吸收利用的注射用剂型。
本发明提供了一种含有拉呋替丁的注射用制剂，它以拉呋替丁为活性组分，添加适量的辅剂加工制成，可用于静脉注射和肌肉注射，拉呋替丁制剂组合物通用名称为——拉呋替丁注射液。
本发明内容包括拉呋替丁注射液制剂组合物的配方和制备方法。
本发明所述的拉呋替丁注射液的制剂组合物的配方如下：
活性组分 拉呋替丁
辅剂包括 有机溶剂
表面活性剂
抗氧化剂
渗透压调节剂
注射用水。
上述配方各组分的含量范围如下：
重量％
活性组分 拉呋替丁 0.01～10
辅剂包括 有机溶剂 10～70
表面活性剂 0.1～2
抗氧化剂 0.01～2
渗透压调节剂 0.1～10
注射用水 余量；经过稳定性实验和临床药理实验确认，其优选的含量范围为：
重量％
活性组分 拉呋替丁 0.1～1.0
辅剂包括 有机溶剂 30～70
表面活性剂 0.2～1
抗氧化剂 0.05～1
渗透压调节剂 0.5～5
注射用水 余量；其最佳含量范围为：
重量％
活性组分 拉呋替丁 0.2～0.3
辅剂包括 有机溶剂 40～60
表面活性剂 0.4～0.8
抗氧化剂 0.08～0.12
渗透压调节剂 0.6～1.0
注射用水 余量。
由于拉呋替丁理化性质与其同类药物差异较大，几乎不溶于水，因而不能套用常规的注射用制剂加工工艺，用一般的酸性较弱的常用有机酸，不能使拉呋替丁达到所要求的溶解度，而即使在较强的酸性条件下使其溶解，在其后的调整处理过程中，又会有大量的拉呋替丁固体物析出，不能制得合格的产品。
本发明的特点是采用了一般注射用制剂中不常采用的强酸盐酸对拉呋替丁进行处理，促使其在溶剂水中达到所要求的浓度含量，同时加入一定量的有机溶剂和表面活性剂，以确保在后续处理工艺中溶液的稳定性，确保无拉呋替丁结晶析出，因而选择拉呋替丁和有机溶剂及表面活性剂之间的用量比例是本发明的主要技术特征之一。
经实验研究，本发明人确定上述组分优选用量比例范围如下：
拉呋替丁∶有机溶剂∶表面活性剂＝1∶(30～700)∶(0.2～10)
上述组分用量比例的最佳范围为：
拉呋替丁∶有机溶剂∶表面活性剂＝1∶(133～200)∶(1.33～4)
本发明所述的拉呋替丁注射液制剂组合物的配方所说的有机溶剂可选用通用于药物注射用剂型的诸如丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙醇等，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选丙二醇或/和聚乙二醇，综合分析，以选用丙二醇为最佳。
本发明所述的拉呋替丁注射液制剂组合物的配方所说的表面活性剂可选用通用于药物注射用剂型的诸如聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油、月桂醇硫酸钠等，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选表面活性剂聚山梨酯-80或/和聚氧乙烯蓖麻油，综合分析，以聚山梨酯-80最佳。
本发明所述的拉呋替丁注射液制剂组合物的配方所说的抗氧化剂，可选用通用于药物注射用剂型的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠等，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选亚硫酸氢钠或/和亚硫酸钠或/和硫代硫酸钠，综合分析，以选用亚硫酸氢钠为最佳。
本发明所述的拉呋替丁注射液制剂组合物的配方所说的渗透压调节剂，可选用通用于药物注射用剂型的诸如氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷等，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选氯化钠或/和甘露醇，综合分析，以选用氯化钠为最佳。
本发明所述拉呋替丁注射液的制备方法如下：
按前述配方用量称取一定量的活性组分拉呋替丁将其用1mol/L的盐酸溶液溶解，加入配方量的表面活性剂，加热至50℃～60℃，搅拌均匀，加入配方量的有机溶剂，搅拌均匀，将配方量地渗透压调节剂和抗氧剂用少量注射用水溶解与上述溶液混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值在4.0～5.0的范围内，用注射用水定容，按制剂规格要求分装于安瓿中，熔封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
使用本发明所提供的配方和制备方法制成的拉呋替丁注射液可用于静脉注射和肌肉注射。
本发明拉呋替丁注射液稳定性良好，可达到保质期2年以上，提高了生物利用度，缩短了达峰时间。
本发明所述的拉呋替丁注射液与现有技术的片(或胶囊)相比，具有以下优点：
1、本发明拉呋替丁注射液起效快。一般静脉注射使用拉呋替丁5mg，血液中的拉呋替丁血药浓度迅速达到峰浓度，肌肉注射使用拉呋替丁，血液中的拉呋替丁血药浓度在0.5小时内达到峰浓度，而使用同等剂量的拉呋替丁片的血药浓度的达峰时间为2小时。
2、本发明拉呋替丁注射液生物利用度高，一般静脉注射使用拉呋替丁5mg，血液中的拉呋替丁血药峰浓度为211ug/L，而使用同等剂量的拉呋替丁片的血药浓度峰值只能达到136ug/L。
3、本发明拉呋替丁注射液起效快，一般静脉注射使用拉呋替丁5mg可迅速减轻溃疡引起的疼痛，一般注射后5～10分钟即可起效，而使用同等剂量的拉呋替丁片，一般半小时后才可明显感觉到疼痛的减轻。对于消化性溃疡病人来说，迅速减轻溃疡所带来的疼痛是非常必要的。
4、本发明拉呋替丁注射液对消化性溃疡病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周内，拉呋替丁注射液的治愈率为25％，而使用同等剂量的拉呋替丁片的治愈率为11％，在2周时，拉呋替丁注射液的治愈率为37％，拉呋替丁片的治愈率为24％，在4周时，拉呋替丁注射液的治愈率为57％，拉呋替丁片的治愈率为47％。
5、本制剂生产工艺简单，质量容易控制。
本发明所述的拉呋替丁注射液与现有技术的同类H2受体拮抗剂雷尼替丁注射液和法莫替丁注射液相比，具有以下优点：
1、与法莫替丁和雷尼替丁相比其优势在于其用药剂量较小，每次用量为5mg，而法莫替丁的用量为每次40mg，雷尼替丁使用剂量为每次50mg。
2、在对活动性十二指肠溃疡病人进行随机、双盲、对照研究，病人随机接受拉呋替丁5mg或雷尼替丁50mg，共治疗4周。溃疡愈合率分别为55％和42％，而疼痛消失率分别为90％和74％。
3、在对活动性胃溃疡病人进行随机、双盲、对照研究，病人随机接受拉呋替丁5mg或法莫替丁40mg，共治疗8周，在4周时溃疡愈合率分别为53％和45％，在6周时溃疡愈合率分别为77％和63％，在8周时，溃疡愈合率分别为87％和78％。
具体实施方式：
现以实施例说明本发明的具体实施方式，详见表1：
表1拉呋替丁注射液实施例表
实验序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10拉呋替 丁片 雷尼替丁 注射液 法莫替丁 注射液
活性组分拉呋替丁(mg) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 - - -
有机溶剂聚乙二醇400(mg) - - - 400 - - - - - - - - -
丙二醇(mg) 700 800 1000 600 1200 1000 1000 1000 500 1500 - - -
表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(mg) - - - - 10 - - - - - - - -
聚山梨酯-80(mg) 18 12 10 10 - 10 10 10 30 5 - - -
抗氧剂亚硫酸氢钠(mg) 5 8 2 10 3 4 2 15 1 4 - - -
亚硫酸钠(mg) - - - - - - - - 5 - - - -
硫代硫酸钠(mg) - - - - - 2 - - - - - - -
渗透压调节剂氯化钠(mg) - 2 4 8 18 2 4 8 6 - - - -
甘露醇(mg) 10 - - - - - - - - 50 - - -
注射用水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 - - -
加速实验结果(降解产物百分比) 2.4 3.7 1.3 1.2 1.8 3.2 1.1 1.2 1.8 1.9 - - -
使用剂量(以拉呋替丁计) - - - - - - - - - 5mg 5mg 雷尼替丁 50mg 法莫替丁 40mg
血药峰浓度(μg/L) - - - - - - - - - 211 136 - -
4周治愈率(％) - - - - - - - - - 54 47 42 45