一种注射用雷贝拉唑钠 技术领域：
本发明涉及制剂加工领域，具体地说是含有雷贝拉唑钠的制剂。
背景技术：
雷贝拉唑钠的化学结构为：
化学名：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-α-吡啶基]甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠]
雷贝拉唑钠(sodium rabeprazole)是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑取代物，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，雷贝拉唑钠特异性地抑制H+-K+-ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶，对基础胃酸和由刺激引起的胃酸分泌有抑制作用。雷贝拉唑钠适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、zollinger-ellison综合症。现临床应用的为雷贝拉唑钠肠溶片和雷贝拉唑钠肠溶胶囊。
雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成肠溶片或肠溶胶囊后口服吸收起效较慢，且生物利用度较低。
【发明内容】
为了使雷贝拉唑钠治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、zollinger-ellison综合症的功能充分发挥，应当选择和研究更有利于药品有效成分吸收利用并加快药品有效成分吸收利用的剂型。
从药理、药代动力学角度分析，通过肌肉或静脉注射用药，既能避免避免雷贝拉唑钠口服在胃酸中被破坏，又能使雷贝拉唑钠迅速被血液吸收或直接进入血液，提高雷贝拉唑钠在血液中的浓度和缩短达峰时间，迅速被人体利用，可以达到迅速起效和提高生物利用度的目的。但是由于雷贝拉唑钠本身性质不稳定，容易在酸性环境中破坏，其水溶液性质也非常不稳定，临床使用的奥美拉唑注射液也常有变色情况发生，由于以上因素的影响，给该类药物注射用制剂的配方研究和加工制备带来很大的困难，到目前为止，还未有成功的将雷贝拉唑钠加工制成注射用制剂的文献报道，更没有可实用的注射用制剂上市。
为了使雷贝拉唑钠在使用后能够达到迅速起效和提高生物利用度的目的，本发明提供了一种新的含有雷贝拉唑钠的制剂，它以雷贝拉唑钠为活性组分，添加适量的辅剂加工制成，可用于肌肉注射和静脉注射，雷贝拉唑钠制剂组合物通用名称为——注射用雷贝拉唑钠。
本发明内容包括注射用雷贝拉唑钠制剂组合物的配方和制备方法。
本发明所述地注射用雷贝拉唑钠的制剂组合物的配方如下：
活性组分 雷贝拉唑钠
辅剂包括 赋形剂
pH调节剂
抗氧化剂
上述配方各组分的含量范围如下：
雷贝拉唑钠 (1～50)份 (重量份数，以下同)
赋形剂 (10～500)份
pH调节剂 (1～50)份
抗氧化剂 (1～50)份
经过稳定性实验和临床药理实验确认，其优选的含量范围为：
雷贝拉唑钠 (5～20)份 (重量份数，以下同)
赋形剂 (50～300)份
pH调节剂 (2～20)份
抗氧化剂 (1～20)份
其最佳含量范围为：
雷贝拉唑钠 (8～12)份 (重量份数，以下同)
赋形剂 (100～200)份
pH调节剂 (4～8)份
抗氧化剂 (1～10)份
由于雷贝拉唑钠在酸性环境或有水存在的情况下不稳定，容易造成分解变质和药效的损失，本发明人经过研究后认为，本发明雷注射用贝拉唑钠制剂组合物配方的关键是控制好雷贝拉唑钠与pH调节剂相互间的用量比例以及控制该制剂冻干品的残留水分。
经稳定性实验和临床药理实验筛选研究后，本发明人确认，在前述注射用雷贝拉唑钠制剂配方中，活性组分雷贝拉唑钠与pH调节剂之间的用量应当控制在如下重量比例：
其优选重量比例为：
雷贝拉唑钠∶pH调节剂＝(0.25～10)∶1
最佳重量比例为：
雷贝拉唑钠∶pH调节剂＝(1～3)∶1
控制注射用雷贝拉唑钠制剂中水分的方法是在制备过程中控制冷冻干燥的温度、时间和真空度等参数来实施的。本发明所述的注射用雷贝拉唑钠，其冻干品水分控制在≤2.0％。
其优选水分控制指标为≤1.0％。
其最佳水分控制指标为≤0.5％。
本发明所述的注射用雷贝拉唑钠制剂组合物的配方所说的赋形剂，可选用通用于药物注射用剂型的氯化钠、甘露醇、右旋糖苷等，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选使用氯化钠和甘露醇，综合分析，以选用甘露醇为最佳。
本发明所述的注射用雷贝拉唑钠制剂组合物的配方所说的pH调节剂，可选用通用于药物注射用剂型的氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸钠，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选使用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，综合分析，以选用磷酸氢二钠为最佳。
本发明所述的注射用雷贝拉唑钠制剂组合物的配方所说的抗氧化剂，可选用通用于药物注射用剂型的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠、羟基甲烷硫酸钠，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠，综合分析，以选用亚硫酸氢钠为最佳。
本发明所述注射用雷贝拉唑钠的制备方法如下：
按前述配方用量称取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂，将其溶解于相当于上述组分总重量2～10倍的无菌注射用水中，经0.22μm的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40℃～-35℃5～7小时，然后缓慢升温，并启动真空泵，保持冻干机中真空度0.15mmHg，低温真空干燥约28～32小时，至冻干机搁板的温度到0℃左右，再继续升温至10℃，继续保持冻干机中真空度0.1mmHg，高温真空干燥约2.5～3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，即得到注射用雷贝拉唑钠。
上述配方中雷贝拉唑钠也可以用雷贝拉唑钾代替。
使用本发明所提供的配方和制备方法制成的注射用雷贝拉唑钠可用于肌肉注射和静脉注射。
本发明雷贝拉唑钠粉针剂稳定性良好，可达到保质期2年以上，并且避免了胃酸对雷贝拉唑钠的破坏，提高了生物利用度，缩短了达峰时间。
本发明所述的注射用雷贝拉唑钠与现有技术的肠溶片(或肠溶胶囊)相比，具有以下优点：
1、本发明注射用雷贝拉唑钠起效快。一般静脉注射使用雷贝拉唑钠10mg，血液中的雷贝拉唑钠血药浓度迅速达到峰浓度，肌肉注射使用注射用雷贝拉唑钠10mg，血药浓度的达峰时间为0.5小时，而使用同等剂量的雷贝拉唑钠肠溶片的血药浓度的达峰时间为2小时。
2、本发明注射用雷贝拉唑钠生物利用度高，一般静脉注射使用注射用雷贝拉唑钠10mg，血液中的雷贝拉唑钠血药峰浓度为421ug/L，而使用同等剂量的雷贝拉唑钠肠溶片的血药浓度峰值只能达到293ug/L。
3、本发明注射用雷贝拉唑钠起效快，一般静脉注射使用注射用雷贝拉唑钠10mg可迅速减轻溃疡引起的疼痛，一般注射后5～10分钟即可起效，肌肉注射使用注射用雷贝拉唑钠10mg，一般注射后20分钟即可起效，而使用同等剂量的雷贝拉唑钠肠溶片，一般半小时后才可明显感觉到疼痛的减轻。对于消化性溃疡病人来说，迅速减轻溃疡所带来的疼痛是非常必要的。
4、本发明注射用雷贝拉唑钠对消化性溃疡病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周内，注射用雷贝拉唑钠的治愈率为61％，而使用同等剂量的雷贝拉唑钠肠溶片的治愈率为13％，在2周时，雷贝拉唑钠粉针的治愈率为84％，雷贝拉唑钠肠溶片的治愈率为48％，在4周时，雷贝拉唑钠粉针的治愈率为93％，雷贝拉唑钠肠溶片的治愈率为69％。
5、本制剂为注射用冷冻干燥制品，水分含量低，酸碱环境恒定，制剂的稳定性提高。两年内降解产物的比例不到1％。
6、本制剂生产工艺简单，质量容易控制。
7、本制剂便于携带、贮存和运输。
具体实施方式：
现以实施例说明本发明的具体实施方式，详见表1：
表1 注射用雷贝拉唑钠实施例表 序号 各组分含量 水分 (％)使用剂量(以 雷贝拉唑钠计) 效果 活性 组分 赋形剂 PH调节剂 抗氧剂 加速实验3个月 降解产物所占 百分比 血药峰浓度 (μg/L)2周内治愈率 (％) 雷 贝 拉 唑 钠 氯 化 钠 甘 露 醇 磷 酸 钠 磷 酸 氢 二 钠 磷 酸 二 氢 钠 亚 硫 酸 氢 钠 硫 代 硫 酸 钠 亚 硫 酸 钠 1 5mg 50mg —— 10mg —— —— —— 5mg —— 1.7 10mg 3.74 —— —— 2 10mg —— 100mg —— 5mg —— 15mg —— —— 1.2 10mg 1.44 —— —— 3 20mg 200mg —— —— 10mg —— —— —— 20mg 1.9 10mg 2.03 —— —— 4 8mg —— 300mg —— —— 5mg —— 5mg —— 1.5 10mg 1.90 —— —— 5 12mg —— 200mg —— —— 10mg —— —— 10mg 0.7 10mg 1.97 —— —— 6 10mg —— 100mg 20mg —— —— —— 15mg —— 0.8 10mg 2.21 —— —— 7 10mg —— 150mg —— 5mg —— 10mg —— —— 0.3 10mg 0.94 —— —— 8 10mg 100mg —— —— —— 5mg —— 15mg —— 1.3 10mg 1.57 —— —— 9 10mg —— 200mg —— 5mg —— 5mg —— —— 0.3 10mg 0.99 421 84 10 10mg —— 300mg —— 4mg —— 3mg —— —— 1.2 10mg 1.5 —— —— 11 5mg —— 300mg —— 18mg —— 18mg —— —— 1.0 10mg 1.2 —— —— 12 10mg —— 200mg —— 10mg —— 10mg —— —— 0.5 10mg 1.1 —— —— 13 10mg —— 400mg —— 1mg —— 2mg —— —— 1.5 10mg 1.0 —— —— 肠溶片 —— —— —— —— —— —— —— —— —— 10mg —— 293 48 对比 洛赛克 (针剂) —— —— —— —— —— —— —— —— —— 40mg —— —— 68