含钙铁元素的药物组合物 (一)所属技术领域
本发明属于同时含有钙元素和铁元素的药物组合物，用于因钙元素和/或铁元素缺乏引起的疾病的治疗和预防。
(二)背景技术
钙和铁对于人体具有重要的生理和生物化学功能，是人体保持健康的重要因素。同时，钙和铁对人体多种疾病的发生、发展和转归起重要的作用。不幸的是，在自然人群中钙和铁的缺乏很常见，而且常常是两种元素的缺乏同时发生。某些特殊人群(例如老人、儿童、孕妇、哺乳期妇女)钙和铁的缺乏更为常见，导致多种疾病的发生。从营养角度看，钙和铁的充足供应对于儿童的生长发育非常重要。随着人类食物和动物饲料越来越精致化，在食品和饲料中增加钙和铁的必要性也更加突出。补充钙和铁成为保健和疾病治疗领域的重要措施。市售的补钙剂种类繁多，但普遍存在溶解度低、钙含量低和吸收低三大缺陷。许多补铁剂又存在胃肠反应、便秘等副作用。而当同时口服补钙剂和补铁剂时又有一个技术难题：在化学结构上，钙和低价铁(亚铁)都是二价阳离子，在体内吸收、代谢过程中，互相抵触、拮抗，使钙元素和铁元素的吸收利用率很低。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种同时含有钙元素和铁元素的药物组合物，这种组合物作为药品的有效成分，其中的钙元素和铁元素能够比较充分地为人体吸收利用。
本发明目的是按以下重量配比的组分配制实现的：补骨脂1200～1600份 枸橼酸苹果酸钙配位化合物10～200份甘氨酸铁配位化合物1份
三种成分用量优选配比为，补骨脂1300～1500份 枸橼酸苹果酸钙配位化合物20～80份甘氨酸铁配位化合物1份
三种成分用量最佳配比为，补骨脂1400份 枸橼酸苹果酸钙配位化合物40份甘氨酸铁配位化合物1份
在枸橼酸苹果酸钙配位化合物中，元素钙相当于其质量的五至八分之一；在甘氨酸铁配位化合物中，元素铁相当于其质量的五分之一。
上述组合物作为有效成分，配以制药可接受的载体，按通常地工艺方法加工制作成药剂学上所称的药剂，包括片剂、颗粒型冲剂、胶囊剂、口服液及其他适用的剂型，成为同时补钙和补铁的药品，可以用于因钙元素和/或铁元素缺乏引起的疾病的治疗和预防。
本发明枸橼酸苹果酸钙为钙元素通过配位键与枸橼酸苹果酸形成的配位化合物(螯合物)；甘氨酸铁则是铁元素通过配位键与氨基酸之一种——甘氨酸形成的配位化合物(螯合物)。这类配位化合物具有独特的优点：①人体吸收率高。因其为可溶性有机矿物质，在酸性胃液及碱性肠液中均能够稳定地溶解而不产生沉淀，所含的钙和铁元素能够在小肠被吸收入血。②无副反应。一般的无机盐类钙剂因碱性过强而中和胃酸，造成消化不良；在肠内产生沉淀造成腹泻或便秘，而本发明钙铁复合剂因pH值接近中性，高溶解度和高吸收率故无上述副反应。③以配位化合物形式存在的钙元素和铁元素化学性质稳定，在人体内不产生竞争和排斥反应，解决了同时补钙和铁的难题。④中西药结合，中药补骨脂有温肾助阳、主治腰膝冷痛的功用，促进钙和铁的吸收利用。三者制成的复合制剂，具有很高的生物利用度。
针对本发明所进行的临床疗效观察表明，本发明对治疗和预防多种与钙元素和铁元素相关的疾病有明显效果；对促进幼儿生长发育有一定效果，特别是可以减少儿童佝偻病的发生；对改善孕妇和哺乳期妇女的血红蛋白水平有效果；对预防妊娠中毒症有一定效果。其突出特点在于，只要服用按本发明配制的一种剂型的药物，即可以同时解决人体缺钙、缺铁的问题。
(四)具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1制取钙铁复合剂片剂
按重量“补骨脂∶枸橼酸苹果酸钙配位化合物∶甘氨酸铁配位化合物＝1400∶40∶1”比例称取三种原料药物，将补骨脂粉碎，过120目筛，与枸橼酸苹果酸钙配位化合物、甘氨酸铁配位化合物混合均匀，添加赋型剂等常规辅料。轧制成片。每日口服量相当于生药补骨脂14g、枸橼酸苹果酸钙配位化合物300mg、甘氨酸铁配位化合物10mg。
实施例2制取钙铁复合剂胶囊
按重量“补骨脂∶枸橼酸苹果酸钙配位化合物∶甘氨酸铁配位化合物＝1500∶36∶1”比例称取三种原料药物，将补骨脂煎煮3次，每次2小时，取煎煮液浓缩、烘干、粉碎，得细粉，与枸橼酸苹果酸钙配位化合物、甘氨酸铁配位化合物混合均匀，装入胶囊即为成品。每日口服量相当于生药补骨脂15g、枸橼酸苹果酸钙配位化合物360mg、甘氨酸铁配位化合物10mg。
实施例3制取钙铁复合剂营养口服液(糖浆剂)配方：补骨脂1400g 枸橼酸苹果酸钙配位化合物30g甘氨酸铁配位化合物1g 氨基酸5g 蜂蜜100g砂糖250g 柠檬酸2g 香精适量。
制备方法：
1.将补骨脂加水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时。合并煎液，滤过，滤液浓缩至约1升，放冷，加乙醇1.5升，搅拌均匀，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩至浸膏状，用适量水稀释，滤过，备用。
2.将砂糖溶于水，过滤，浓度为65％，灭菌，冷至30℃以下。加入蜂蜜、氨基酸、柠檬酸、补骨脂浸膏、枸橼酸苹果酸钙配位化合物、甘氨酸铁配位化合物、香精，加水至1000毫升，混合均匀，装瓶，灭菌。
使用时每人每次口服2.5毫升，每天2次。每日口服量约相当于生药补骨脂7克、枸橼酸苹果酸钙配位化合物150mg、甘氨酸铁配位化合物5mg。
实施例4治疗儿童缺铁性贫血66例疗效观察
对66例儿童缺铁性贫血进行口服本发明钙铁复合剂的实验，并以服用富马酸铁进行对照，对比观察方法和结果记载如下。
1.一般资料
132例儿童均符合缺铁性贫血诊断标准，其中男71例，女61例。年龄10个月～6岁4个月。其中10个月～1岁12例，～2岁23例，～3岁25例，～4岁27例，～5岁30例，～6岁4个月15例。按随机法分为治疗组和对照组，各66例患儿。治疗组与对照组儿童在性别、年龄、家庭经济条件、贫血程度及实验室检查等方面均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。见表1。
表1治疗组与对照组病例一般资料对比组别例数 性别 平均 年龄 平均 体重 kg 贫血血清铁μmol/L 经济条件 血清总铁 结合力 μmol/L 血清蛋 白 μg/L 男 女 轻 度 中 度温饱小康治疗组66 30 36 5.1 ±1.2 18.2 ±3.41 30 36 6.34 ±1.84 4 62 81.37 ±12.86 8.81 ±2.12对照组66 35 31 5.0 ±1.3 18.4 ±3.62 32 34 6.42 ±1.91 5 61 80.96 ±12.79 8.29 ±2.23 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05
2.诊断标准
周围血红细胞＜4.0×1012/L，血红蛋白＜110g/L，红细胞平均容积＜80立方微米，红细胞平均血红蛋白的浓度＜310g/L。血请铁＜9.0μmol/L，血清总铁结合力＞62.7μmol/L，血清蛋白＜12μg/L。
3.治疗方法
治疗组儿童使用按实施例3方法制备的本发明钙铁复合糖浆剂。每毫升约含补骨脂(相当于生药)1.4g、枸橼酸苹果酸钙配位化合物30mg、甘氨酸铁配位化合物1mg。相当于每毫升糖浆剂含元素钙6mg、元素铁0.33mg。
对照组儿童口服富马酸铁片(齐鲁制药厂生产)，每片50mg，相当于元素铁8mg。
以上两组均每日服药1次。根据儿童体重，按1mg/kg体重用药。两组疗程均为3个月。
4.结果
治疗组和对照组病例红细胞数、血红蛋白含量变化情况和贫血被治愈的病例数统计见表2。
表2三个疗效指标分析 组 别 例 数 红细胞增加 (×1012/L)血红蛋白增加 (g/L) 纠正贫血 例 ％ 治疗组 66 1.6 51.2 58 87.96 对照组 66 1.5 49.5 39 59.14 P ＞0.05 ＞0.05 P＜0.01
上表显示，服用本发明钙铁复合剂的治疗组儿童，平均红细胞增加量和血红蛋白增加量均略高于服用富马酸铁的对照组，但经统计学处理后显示两组无显著性差异(P＞0.05)。
纠正贫血的情况，按指标血红蛋白＞110g/L，血清铁蛋白＞12μg/L，血清铁＞10.1μmol/L，血清总铁结合力＜62.7μmol/L进行统计，治疗组贫血纠正率达87.96％，对照组为59.14％，治疗组明显优于对照组(P＜0.01)。
可以认为本发明钙铁复合剂对儿童补铁的效果好于富马酸铁。
本实验还对治疗组12名儿童口服本发明钙铁复合剂前与钙元素相关的三项指标——血钙、血磷和碱性磷酸酶——进行了检测，于3个月后疗程结束时对其中的11名儿童进行相同项目的复查，表明口服本发明钙铁复合剂大大改善了儿童钙元素的营养状况。(表3)
表3治疗组部分病例治疗前后钙指标变化 组别 例数 血清钙mmol/L 血清磷mmol/L 碱性磷酸酶U/L 治疗前 12 2.54±0.05 2.05±0.37 135.58±22.71 治疗后 11 2.64±0.17 1.89±0.27 110.46±13.24 P ＞0.01 ＞0.01 ＜0.01
实施例5治疗绝经期妇女原发性骨质疏松症46例疗效观察
应用本发明钙铁复合剂片剂治疗46例绝经期妇女原发性骨质疏松症，另17例以钙尔奇D600片作对照，进行临床疗效对比观察，验证本发明钙铁复合剂疗效。
1.临床资料
选择绝经后妇女符合“骨质疏松”和“骨量减少”标准的病人。根据中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组1999年1月制定的“中国人原发性骨质疏松症诊断标准”，骨密度值与当地同性别的峰值骨密度相比(BMD)，其变化与分类为，基本正常：减少1～12％；骨量减少：减少13～24％；骨质疏松：减少≥25％。
临床主要症状为腰背痛。
对有以下情况者排除在观察病例之外：肝肾功能严重损害者；患有内分泌疾病、代谢疾病及其它重要疾病者，包括糖尿病、慢性风湿性、类风湿性关节炎、原发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等；3个月内服用过肝素、皮质类固醇、雌激素、降钙素等影响骨代谢药物者。
临床观察共80例，年龄45～79岁，平均62.35岁。治疗组46例，平均年龄62.50岁。对照组为17例，平均年龄60.88岁，平均年龄63.41岁。经t检验，P＞0.05，两组的年龄分布无显著性差异，具有可比性。(见表1)
绝经时间为2～27年，钙铁复合剂治疗组平均13.38年，中药对照组平均12.76年。经t检验，P＞0.05，两组比较无显著性差异，具有可比性。(见表1)
表1年龄分布、绝经时间及病情状况比较( x±s) 组别 例 数 年龄分布 (岁) 绝经时间(年) 病情状况(例)骨质疏松骨质减少 治疗组 46 62.50±6.23 13.38±6.24 41 5 对照组 17 60.88±7.77 12.76±9.30 15 2
2.方法和标准
(1)分组：按照分层分段随机分组表，以3∶1的比例将病人分成治疗组和对照组，以观察表记录患者临床症状及化验检查结果。服药半年后做全面复查。
(2)给药方法：
治疗组：治疗组口服按实施例3方法制备的本发明钙铁复合剂片剂，每日服药1次。每日用药量约相当于生药补骨脂70g、枸橼酸苹果酸钙配位化合物1500mg、甘氨酸铁配位化合物50mg。每日用药量约相当于钙元素300mg，铁元素10mg。
对照组：口服钙尔奇D600片，苏州立达制药有限公司生产，每片含碳酸钙1.5g，相当于钙元素600mg。每天1次，每次1片。
按每日用药所含元素钙的量，治疗组仅为对照组的1/2。
(3)观测指标
①使用双能X线骨密度测量仪测量股骨上端骨密度，治疗前后测量同一部位。
②观察主要症状腰背痛、骨痛的变化。
(4)化验检查
骨形成指标：用RIA法测定骨钙素。
骨破坏指标：用ELISA法测定尿吡啶酚。
性激素指标：雌二醇、睾酮测定。
鉴别诊断及安全性指标：尿素氮、转氨酶、钙、磷、碱性磷酸酶、血尿常规。
3.疗效判定标准
显效：骨密度值较前有所提高，并且临床主要症状消失或明显好转。
有效：骨密度值较前无增加，但生化指标改善，并且临床主要症状好转。
无效：骨密度值继续下降，并且生化指标无改善，临床症状无好转。
同时对治疗前后主要症状“腰痛”进行评分比较，标准为，
0分：无腰痛；
1分：轻度腰痛。疼痛较轻，偶尔出现；
2分：中度腰痛。时轻时重，反复发作，但不影响生活与工作；
3分：重度腰痛。疼痛较重，呈持续性，已影响正常生活、工作。
治疗前后比较，分值减2分为显效，减1分为有效，减0分为无效。
4.结果
(1)治疗前后骨密度、骨钙素、尿吡啶酚测定结果(表2)
表2治疗前后骨密度、骨钙素、尿吡啶酚测定结果比较( x±s) 组别 骨密度(％) 骨钙素(ng/ml) 尿吡啶酚 治疗组 治疗前 63.9±11.4 4.7±3.9 46.9±20.5 治疗后 67.1±11.4* 10.9±7.2* 27.7±14.6* 对照组 治疗前 63.5±12.4 3.9±3.3 44.0±16.6 治疗后 63.5±11.0** 6.8±6.1** 32.5±15.2**
注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，**P＞0.05
结果显示，治疗组治疗后骨密度平均提高了3.22％，有非常显著性差异，骨钙素显著增加，尿吡啶酚显著下降；对照组治疗后骨密度无显著增加，骨钙素无显著增加，尿吡啶酚无显著下降；空白对照组骨密度平均减少了4.76％。骨钙素显著增加，尿吡啶酚较前有所增加，但无显著性差异。
(2)治疗前后激素水平的观察(表3)
表3雌激素水平观察表( x±s) 组别 病例 雌二醇 睾酮治疗组 18 治疗前 48.3±74.1 65.1±105.0 治疗后 25.6±10.2 157.1±243.0*对照组 4 治疗前 24.9±9.8 36.1±50.0 治疗后 23.5±7.0 59.5±42.2
注：*P＜0.05，两组雌二醇治疗前后内后均无显著性差异。治疗组睾酮较治疗前有显著性增加。
(3)治疗后临床主症缓解率(表4)
表4临床主症腰痛改善情况表 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 例 ％ 例 ％ 例 ％ 例 ％ 治疗组 46 32 69.57 13 28.26 1 2.17 45 97.83* 对照组 17 5 29.41 5 29.41 7 41.18 10 58.82注：经X2检验*P＜0.01有非常显著性差异
治疗组主要症状缓解率为97.83％，显效率为69.57％，对照组主要症状缓解率为58.82％，显效率为29.41％，两组相比，总有效率及显效率均有非常显著性差异，治疗组明显优于对照组。
(4)综合疗效(表5)
表5综合疗效分析 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 (％) 例 ％ 例 ％ 例 ％ 治疗组 46 36 78.26** 8 17.39 2 4.35 95.65* 对照组 17 7 41.18 7 41.18 3 17.65 82.35注：X2检验结果：*P＞0.05，**P＜0.01
(5)药物不良反应
治疗组46例患者治疗前后查血、尿、便常规、转氨酶、尿素氦均未出现异常改变，治疗组未出现胃肠反应，对照组17例中有4例出现胃轻度不适，占23.5％。
5.结论
试验结果显示，患者服本发明钙铁复合剂后骨钙素(反映骨代谢中骨转换和骨形成的特异指标)显著升高，尿吡啶酚(吡啶酚是骨内I型胶原的重要组成成分，它的尿含量反映骨吸收的程度)下降，说明本发明钙铁复合剂有促进骨形成和抑制骨吸收的作用。治疗前后雌二醇无显著性改变，说明该药的作用机制不是通过雌激素的作用。
综上所述，本发明钙铁复合剂提高骨密度，改善临床主症，促进骨形成，抑制骨吸收，是一种疗效显著、安全可靠的防治原发性骨质疏松症的药物。
实施例7治疗原发性骨质疏松症116例
应用本发明钙铁复合剂与普通钙制剂为对照组治疗原发性骨质疏松症，其中本发明钙铁复合剂治疗组116例，对照组76例，取得了较好的效果。
1.临床资料
治疗组：定期体检者和自愿者共116例，均为原发性骨质疏松症，骨密度测量比正常值低两个标准差。年龄最小35岁，最大75岁，其中女性87例，男性29例。
对照组：自愿者76例，均为原发性骨质疏松症，骨密度测量均比正常值低两个标准差，年龄最小30岁，最大67岁，其中女性50例，男性26例。
两组病例在性别、年龄、骨密度测量及实验室检查等方面均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
2.方法
治疗组：治疗组口服按本发明实施例2制作的钙铁复合剂胶囊，每日服药1次，(每日药量相当于生药补骨脂7g、枸橼酸苹果酸钙配位化合物180mg、甘氨酸铁配位化合物5mg。)疼痛严重者加服氨糖美辛，嘱咐病人适当的参加体育锻炼，晒太阳和调整饮食。
对照组：口服钙尔奇D，每天2次，每次1片。(碳酸钙1.5克，相当于元素钙600毫克)对疼痛严重者加服氨糖美辛，嘱咐病人参加体育锻炼、晒太阳和调整饮食。
3.疗效判断标准
对治疗前后主要症状“疼痛”进行分级比较；治疗前后进行骨密度测量。疼痛的等级标准为，
0级：无疼痛；
I级：只在注意力集中时感觉疼痛；
II级：注意力分散时也感觉疼痛；
III级：疼痛影响睡眠。
服药后4个月到8个月后进行复查，按以下标准判断疗效。
显效：疼痛减轻2级及2级以上，且骨密度正常；
有效：疼痛减轻1级，且骨密度与初诊相比有所增加；
无效：疼痛未减轻，且骨密度降低。
4.结果
本发明钙铁复合剂用于治疗116例原发性骨质疏松症患者的疗效见表1。
表1综合疗效分析组别例数 显效 有效 无效 总有效 率(％) 例 ％ 例 ％ 例 ％治疗组116 96 82.8 15 12.9 5 4.3 95.7对照组76 38 50.0 20 26.3 18 23.7 76.3
X2检验P＜0.001说明本发明钙铁复合剂用于防治原发性骨质疏松症疗效显著。
5.结论
本发明钙铁复合剂的有效钙和有效铁含量高，其氨基酸螯合物便于钙的吸收和利用。辅以中药补骨脂，促进钙的吸收和利用，故具有很高的生物利用度。