优选实施方式的详述
本发明提供一种含有溶解度改进形式的药物和提高浓度聚合物的
组合物。所述的溶解度改进形式可以是药物的结晶性非常易溶盐形式、
药物的高能结晶形式(例如，高溶解度多晶型)、药物的水合物或溶剂
化物结晶形式、药物的无定形形式，药物与增溶剂的混合物，或药物
在水或有机液体中的溶液。适用的药物和适用的提高浓度聚合物如下
文详述。
当采用常规混合技术如混合和一起机械搅拌干燥组分或通过干法
-或湿法制粒进行混合时，溶解度改进形式的固体药物和提高浓度聚合
物被称作″简单物理混合物″。所以，药物和聚合物的简单物理混合物
是指在该混合物中，该药物所具有的特性例如结晶药物情况中的熔点
或无定形药物情况中的玻璃化转变温度与药物单独时的那些性质相
配。这与药物/聚合物的分子分散体相反，这种分散体观察不到药物熔
点，而且观察到玻璃化转变温度不同于单独的聚合物和药物，并且在
分散体中对药物/聚合物质量比的呈函数变化。
也可以通过两种组分向使用环境的合并给药使溶解度改进形式的
药物和提高浓度聚合物结合。所谓的合并给药是指所述的溶解度改进
的药物形式可以与所述的提高浓度聚合物分开给药，但在相同的通用
时间框架(general time frame)内。例如，溶解度改进的药物形式
可以以其自身的剂型在与提高浓度聚合物大致相同的时间给药，其采
取独立剂型。溶解度改进形式的药物和提高浓度聚合物给药之间的时
间差异使它们进入使用环境中进行物理接触。当它们不是同时合并给
药时，一般优选先给予提高浓度聚合物，随后施用溶解度改进形式的
药物。
已知许多药物能够以数种形式存在，并且可以配制为溶解度改进
形式，以便提供相对于药物的最低溶解度形式的平衡浓度来说药物的
初始升高的水中浓度。然而，在不存在提高浓度聚合物时，初始升高
的药物浓度经常可能迅速降低至接近于药物的平衡浓度，因为药物会
从溶液中沉淀或结晶出来。这是通过不同的机理发生的。例如，由于
使用环境中存在其他离子，非常易溶的盐形式可以被转化为另一种具
有较低平衡浓度的盐形式。溶解药物也可以改变其离子状态，例如通
过质子化或去质子化导致以低溶解度形式从溶液中沉淀或结晶出来。
或者，在溶解时高能结晶形式可能会迅速转化为低能结晶形式，其具
有较低的平衡浓度。同样地，该药物可以与增溶剂混合。例如，特别
是当该药物是碱时，药物可以在低pH下具有较高的水中溶解度。这样
的药物可以与增溶剂如无机或有机酸混合。该酸可以通过降低剂型中
的pH以及该剂型附近使用环境中的pH来发挥增溶剂的作用，由此提
高药物的局部溶解度。然而，由于药物扩散离开该剂型，使用环境的
pH可能升高，这归因于增溶性酸的浓度较低，由此降低药物的溶解度
并且造成药物沉淀。所以，所述的溶解度改进的药物形式通过其自身
一般在使生物利用度达到预期升高中具有有限的成就。在某些情况中，
沉淀或结晶成为低溶解度形式是如此迅速，以致于甚至没有达到溶解
度改进形式的最大溶解度。
本发明人认识到本发明的关键是可以保持由溶解度改进形式的药
物所提供的药物在溶液内的初始高浓度，并且在某些情况中，可以通
过使用提高浓度聚合物借助延迟沉淀作用、结晶作用或药物向低溶解
度形式的转化作用来提高药物浓度。所以，无需暗示任何具体的作用
机理，可以相信本发明的提高浓度聚合物可以被视作以结晶或沉淀抑
制剂发挥作用。令人惊奇地，与形成药物和聚合物的分散体相反，这
可以通过把提高浓度聚合物与呈固体形式的药物简单结合来完成。或
者，聚合物可以包衣在含药物片剂或珠粒上，或者分开给药但给药到
与溶解度改进的药物形式相同的使用环境，并且其仍然长时间起到维
持大于平衡药物浓度的功能，也就是较高的生物利用度。此外，当药
物是存在于液体中的溶液形式时，聚合物可以与药物共同溶解在该液
体中，或者悬浮于该液体中，或者甚至包括含有该液体的胶囊壁或包
衣。
由于药物经常可以以许多结晶或无定形形式的任何形式存在，同
时由于这些形式之间的相互转化常常不可预知，在水溶液中可能需要
非常短直至非常长的时间使被溶解药物浓度达到其平衡值。在任何情
况中，提高浓度聚合物的存在可以增加药物浓度降低至平衡浓度所需
要的时间。事实上，当本发明的组合物给药至使用环境如GI道时，在
其中被溶解药物从GI液被吸收，大多数或全部的药物在该药物基本转
化为其最低溶解度形式之前就可以被吸收。通常，被溶解药物的浓度
比平衡药物浓度提高了1.25倍-20倍的级别，并且在某些情况中是20
倍-100倍。例如，对照组合物提供1mg/mL的平衡浓度，而所述的组
合物提供1.25mg/mL的最大药物浓度，该组合物提供了1.25倍的增
量。
虽然不希望受到具体理论的约束，但可以相信本发明的提高浓度
聚合物一般不具备显著增溶不溶性药物的能力(也就是，提高游离药
物的平衡溶解度)。取而代之的是，可以相信所述的提高浓度聚合物主
要在减慢在药物开始溶解后药物的沉淀或结晶的速率方面发挥作用。
提高浓度聚合物的存在能够使药物的溶解度改进形式所提供的初始增
高或升高的浓度至少部分地保持至少数分钟，并且在某些情况中，保
持数小时。此外，在其中药物的溶解度改进形式的溶解作用被减慢而
低溶解度药物形式的沉淀作用在提高浓度聚合物不存在的条件下十分
快速的情况中，提高浓度聚合物的存在可以导致该药物的最大浓度，
其大大高于聚合物不存在下所观察到的浓度。
一种改进药物浓度的可能机理包括所述的提高浓度聚合物和被溶
解药物的关联，形成了″聚合物/药物组合件″。这样的组合件可以构成
多种形式，包括聚合性胶束、尺寸范围在数毫微米至1000毫微米的高
能聚合物-药物聚集体，聚合物稳定化药物胶体或聚合物/药物复合物。
另一种观点是，被溶解物开始从溶液沉淀或结晶(例如，由于成核作用
开始)，所述的聚合物吸附至这些药物聚集体或核上，防止或者至少延
迟成核作用或结晶生长过程。在任何情况中，所述的聚合物的存在能
够提高溶解或至少可吸收的药物的量。存在于上述不同的药物/聚合物
组合件中的药物显然相当不稳定并且可能有助于药物的吸收过程。
当进行溶解测试时，本发明的提高浓度聚合物在使用环境中提供
的超过平衡浓度的药物的高浓度与含有等量溶解度改进形式的药物的
对照组合物相比时间更长。也就是说，虽然对照组合物可以在使用环
境中提供高于平衡浓度的药物的高浓度，但该对照组合物提供的时间
要比本发明的含有升高药物浓度聚合物的组合物短。更加优选地，本
发明的组合物提供大于平衡浓度的高药物浓度比不含有提高浓度聚合
物的对照组合物所提供的药物浓度在时间上长至少15分钟，优选至少
60分钟，并且更优选至少90分钟的时间。
在此所用的术语，在溶液或在使用环境中的″药物的浓度″是指可
以溶解为溶剂化单体分子形式的药物，其被称作″游离药物″，或任何
其他含有药物的亚微米结构、组合件(assembly)、聚集体、胶体或
胶束。在此所用的″使用环境″可以是动物(例如哺乳动物且特别是人
体)的GI道、皮下间隙、阴道、动脉和静脉血管、肺道或肌肉内组织
的体内环境，或者是测试溶液的体外环境，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)
或模型禁食十二指肠(MFD)溶液。一种适用的PBS溶液是一种含有20mM
磷酸钠、47mM磷酸钾、87mM NaCl和0.2mM KCl的水溶液，调至pH 6.5。
一种适用的MFD溶液是相同的PBS溶液其中附加存在7.3mM牛磺胆酸
钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-胆碱磷酸。
本发明人发现，在某些情况中，当本发明的组合物溶解在使用环
境中时，药物采取聚合物/药物聚集体形式存在的强有力证据。特别是，
业已发现，当溶解度改进形式的药物与提高浓度聚合物一起溶解在使
用环境中达到超过其平衡溶解度值的水平时，溶液的光散射大大增加。
动态光散射测量显示出，当只有聚合物(例如HMPCAS或CAP)溶解时，
其中存在少数聚合物聚集体是在10nm-20nm的平均粒度范围内。当把
药物加入到该溶液中，光散射信号一般变化很小，直至药物的总浓度
超过该药物的平衡溶解度。在这些较高的药物水平下，光散射信号显
著增加，并且动态光散射分析显示出溶液中微粒的平均粒度具有非常
大的尺寸，一般为50nm-1,000nm，并且在某些情况中是小于10且至
多2,000nm。
此类溶液(由本发明的组合物生成)的NMR分析以及任何未溶解沉
淀的化学分析显示，使光散射信号增高的微粒是由聚合物和药物组成。
虽然这些聚合物/药物聚集体的组成随药物和提高浓度聚合物的具体
特性及其含量而变化，但所述的聚合物/药物聚集体一般含有约5％(重
量)-约90％(重量)的聚合物，其余的包括非结晶性药物。此外，所述
的聚合物/药物聚集体还含有大量的水。一旦存在适当的条件，通常会
在数分钟内迅速形成聚合物/药物聚集体，并且相当稳定，含量和尺寸
上在1至20小时的时间内即生理有关的时间框架内常常只有20％-50
％或更小的变化。
此外，通过本发明的组合物溶解在使用环境中形成的此类溶液的
NMR分析业已显示出具有″游离药物″浓度，其超过1.5倍-10倍或更多
结晶药物溶解度的浓度并且其甚至可以超过无定形药物的溶解度。此
类″超饱和″药物浓度可以维持1小时至20小时或更长时间，超过了足
够使药物吸收速率增高和从GI道吸收药物的总量的时间。
本发明的组合物可以经体内测试、或者更常见地体外测试来确定
是否属于本发明的范围。通过加入到PBS或MFD溶液中并且搅拌促进
溶解可以测试组合物的溶解作用。在PBS或MFD中符合至少一个或多
个浓度标准的组合物或药物施用的方法，或者当口服给药至动物(包括
哺乳动物，例如人体)的GI道内时符合一个或多个浓度或生物利用度
标准的组合物或药物施用的方法是本发明的组合物和方法。
一方面，本发明的含有与提高浓度聚合物结合的溶解度改进形式
的药物的组合物在使用环境中提供最大药物浓度，也就是说至少是不
存在聚合物的对照组合物在该使用环境中所提供的药物的平衡浓度的
1.25倍。此外，所述的组合物可以在更长的时间内提供超过平衡浓度
的药物浓度，其提供的时间要长于由常规对照组合物提供的该药物浓
度的时间。常规的或对照组合物是单独的溶解度改进形式的药物或与
重量等于本发明组合物中升高药物浓度聚合物重量的惰性稀释剂结合
的药物。更加优选地，本发明的组合物所获得的最大药物浓度是对照
组合物所提供平衡浓度的至少2倍且更优选至少3倍。
在科学术语中，当药物在溶液中的浓度不随时间变化时就是获得
该药物的平衡浓度。此时，药物业已转化为其最低能量形式，它易受
到其具体环境的影响。这种形式典型地是该药物的最低溶解度结晶形
式。在一些情况中，从体外或体内溶液中形成药物的最低能量、最低
溶解度形式的速率可以非常缓慢，需要数天或数月。因为口服给药在
GI道中的保留时间一般仅仅是24小时的数量级，为了本发明的目的，
平衡浓度可以被设计为在转运至使用环境后20小时后的药物浓度。所
以，在说明书和权利要求书中所用的″平衡浓度″是指由对照组合物在
体外溶解测试中(例如PBS或MFD溶液)经20小时后提供的药物浓度，
或利用体内测试在20小时后由对照组合物产生的药物浓度，其中对照
中存在足够量的药物，以使对照组合物提供的最大理论药物浓度大于
该药物的溶解度。虽然在某些情况中，该药物浓度在20小时后仍然改
变，但本发明的组合物的性能与20小时后测出的对照组合物在使用环
境中的″平衡浓度″的比较能够判断出该组合物是否属于本发明的范围
内。
或者，本发明的组合物在引入到使用环境即时起1200分钟的过程
内提供至少90分钟的溶解AUC，其是含有等量溶解度改进形式的药物
但不含有提高浓度聚合物的对照组合物所提供的溶解AUC的1.25倍，
溶解AUC是在指定时间内药物浓度相对于时间的图形的积分。出于测
定一种组合物或方法是否是本发明的组成部分的目的，在短至90分钟
的时间段、至多1200分钟的时间段内计算出溶解AUV。该时间段可以
挑选在引入到使用环境的时间(时间＝0)和引入到使用环境内后1200
分钟之间的任何时间段。所以，可接受的时间段包括，例如(1)从引入
到使用环境内的时间至引入到使用环境内后90分钟；(2)从引入到使
用环境内的时间至引入到使用环境内后180分钟；(3)从引入到使用环
境内后90分钟至引入到使用环境内后180分钟；和(4)从引入到使用环
境内后300分钟至引入到使用环境内1200分钟。如果它在至少一个
可接受时间段内符合溶解AUC标准，该组合物或方法是本发明的组成
部分。AUC的体外测定可以通过将药物组合物溶解在例如PBS或MFD
溶液中后绘制药物浓度对时间的曲线来进行。其中使用环境例如是GI
道的AUC的体内测量非常复杂。这需要采集GI液样本作为时间的函数，
因此与体外溶解测试和体内相对生物利用度测试相比是不优选的。
在一个优选实施方式中，含有混合物的所述组合物提供药物的较
高相对生物利用度。一般地，利用一种体外测试方法评估且发现是本
发明的组成部分的组合物或方法将再进行体内测试。在本发明的组合
物或方法中的药物生物利用度可以利用进行此类测定的常规方法在动
物体内测试，例如哺乳动物和人体中。体内生物利用度的常规测量是″
相对生物利用度″，其被定义为从用来测定本发明的组合物或方法的血
浆或血清药物浓度和时间的曲线测定得到的血浆或血清AUC与不含有
提高浓度聚合物的对照组合物或方法的血浆或血清AUC的比例。
本发明的组合物获得至少1.25的相对生物利用度。更加优选地，
本发明的组合物所提供的相对生物利用度至少是1.5，更优选是至少
2，并更优选至少为3。
本发明的组合物或方法通过一种或多种体外溶解测试或体内相对
生物利用度测试或体外和体内测试两者。
溶解的药物在溶解测试中的浓度典型地是通过采集测试介质样本
并分析被溶解药物的浓度来测定的。为了避免造成错误测定的较大量
药物沉淀，过滤或离心该测试溶液。″溶解的药物″典型地是指可以通
过0.45μm注射过滤器的物质，或者在离心后保留在上清液中的物质。
过滤可以利用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯(polyvinylidine
difluoride)注射过滤器进行，其由Scientific Resources以商标
TITAN出售。离心一般是在聚丙烯微离心管中在约13,000G下进行
约60秒。可以采用其他类似的过滤或离心方法并且得到有用的结果。
例如，利用其他种类的微型过滤器可以得到比用上述过滤器得到或高
或低(±10-40％)的数值，但仍然能够鉴定出优选的组合物。所属领域普
通技术人员应理解，″溶解的药物″的这种定义不但包括溶剂化药物分
子，而且包括广泛的品种，例如具有亚微米级尺寸的聚合物药物组合
件，如药物聚集体、聚合物和药物混合物的聚集体、胶束、聚合性胶
束、胶体微粒或毫微晶体、聚合物/药物复合物和其他含有此类药物的
物质，其在所述溶解测试中存在于滤液或上清液中。
药物
本发明适用于任何能够配制为溶解度改进形式的药物。术语″药物
″是常规术语，代表当施用给动物、尤其是人体时具有有益的预防和/
或治疗特性的化合物。所述的药物不一定是难溶从而获益于本发明，
虽然难溶药物代表适用于本发明的一个优选种类。虽然在所需使用环
境中存在可察觉的溶解度，如果提高浓度聚合物的加入可以减小治疗
功效所需要的剂量的尺寸或在希望迅速启动药物的有效作用的情况中
提高药物吸收的速率时，该药物也可以受益于本发明所产生的增加的
溶解度/生物利用度。
本发明分析了当药物是″低溶解度药物″时的特定效用，是指该药
物可以″基本上不溶于水″其意味着该药物在生理相关性pH(例如pH
1-8)下具有小于0.01mg/ml的最小水中溶解度，″难溶于水″是指水中
溶解度至多约为1-2mg/mL，或甚至低于中等水中的溶解度，具有约
1mg/mL至高达约20-40mg/mL的水中溶解度。通常，可以说药物具有
大于10ml的剂量-水中溶解度的比例，并且更典型地大于100mL，其
中该药物的溶解度是在任何生理相关性水溶液中可以观察到的最小值
(例如，pH至介于1-8的那些)，所述的水溶液包括USP模拟胃肠缓冲
剂。
优选种类的药物包括但不限于：抗高血压药、抗焦虑药、抗凝血
剂、抗惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤药、
β-阻断剂、抗炎剂、抗精神病剂、认知增强剂、降胆固醇剂、肥胖治
疗药、自身免疫疾病药物、阳痿治疗药、抗细菌和抗真菌剂、催眠药、
抗帕金森氏病剂、抗阿尔茨海默病剂、抗生素、抗抑郁药和抗病毒药。
可以通过本发明给药的上述和其他种类的药物和治疗剂的具体实
例如下文所述，但仅仅是举例说明。各个提及的药物应理解为包括药
物的中性形式、药学可接受盐以及前药。抗高血压药的具体实例包括
哌唑嗪、硝苯地平、曲马唑嗪和多沙唑嗪；抗焦虑药的具体实例是羟
嗪；降血糖剂的具体实例是格列吡嗪；阳痿治疗药的具体实例是西地
那非(sildenafil)柠檬酸盐；抗肿瘤药物的具体实例包括苯丁酸氮芥、
洛莫司汀和棘霉素；咪唑类抗肿瘤药物的具体实例是妥布氯唑；抗
炎剂的具体实例包括倍他米松、泼尼松龙、阿斯匹林、氟比洛芬和
(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟脲；巴比
妥类药物的具体实例是苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、
奈非那韦(nelfinavir)和利巴韦林；维生素/营养剂的实例包括维生素
A和维生素E；β阻断剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药
的具体实例是阿朴吗啡；利尿剂的具体实例包括氯噻酮和螺内酯；抗凝
剂的具体实例是双香豆素；强心剂的具体实例包括地高辛和洋地黄毒
苷；雄激素的具体实例包括17-甲基睾酮和睾酮；肾上腺盐皮质激素的
具体实例是脱氧皮质酮；甾类催眠药/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；
合成代谢剂的具体实例包括氟甲睾酮和美雄酮(methanstenolone)；
抗抑郁药物的具体实例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-
苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧
基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、匹西汀(pyroxidine)、氟西
汀、帕罗西汀、文拉法辛(venlafaxine)和舍曲林；抗生素的具体实例
包括氨苄青霉素和青霉素G；抗感染药物的具体实例包括苯扎氯胺和
氯己定；冠状血管舒张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；催眠药的
具体实例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体实例包括乙酰唑胺和氯
唑酰胺(chlorzolamide)；杀真菌剂的具体实例包括益康唑、特康唑、
氟康唑、沃康唑(voriconazole)和灰黄霉素；抗原生动物剂的具体实例
是甲硝唑；驱肠虫剂的具体实例包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；
抗组胺药的具体实例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪和桂利嗪；
抗精神病剂的具体实例包括齐普多奈(ziprasidone)、氟司必林、利哌
利酮和五氟利多；胃肠道药物的具体实例包括洛派丁胺和西沙必利；5-
羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮舍林和米安舍林；麻醉剂的具体实例
是利多卡因；降血糖剂的具体实例是醋磺环己脲；止吐剂的具体实例是
茶苯海明；抗菌剂的具体实例是考曲阿唑(cotrimoxazole)；多巴胺能
剂的具体实例是L-DOPA；抗阿尔茨海默病剂的具体实例是THA和多奈
培齐(donepezil)；抗溃疡剂/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇静
剂/催眠药的具体实例包括利眠宁和三唑仑；血管舒张药的具体实例是
前列地尔；血小板抑制剂的具体实例是前列腺环素；ACE抑制剂/抗高
血压药的具体实例包括依那普利酸(enalaprilic acid)和赖诺普利；
四环素类抗生素的具体实例包括土霉素和米诺环素；大环内酯抗生素
的具体实例包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和螺旋霉素；糖原磷酸化
酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲
基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-
吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-
基-)-3-氧丙基]酰胺。
可由本发明给药的药物的其它实例是降糖药物氯磺丙脲，抗真菌
剂氟康唑，抗高胆固醇血症剂阿托司汀(atorvastatin)钙、抗精神病剂
替沃噻顿盐酸盐、焦虑治疗剂盐酸羟嗪和盐酸多塞平、抗高血压药物
阿罗地平磺酸盐、抗炎剂吡罗昔康、valdicoxib、卡布洛芬和
celicoxib，和抗生素卡茚西林钠、巴氨西林盐酸盐、醋竹桃霉素和盐
酸多希环素。
药物是溶解度改进形式，如本发明的概述中所述。然而，其它测
试介质也可以用来测定药物是否是溶解度改进形式，适用的介质随各
个药物而不同。一般地说，溶解度改进的药物形式将在该测试介质内
提供最大浓度，该浓度大于该药物的低溶解度形式在相同测试介质中
所提供的平衡浓度。此外，由于药物在测试介质中提供的最大浓度总
是大于或等于同一药物在相同测试介质中所提供的平衡浓度，所以如
果该药物在测试介质中提供的最大浓度大于药物的低溶解度形式所提
供的最大浓度，则该药物被视为是溶解度改进形式。
当进行测定药物是否是溶解度改进形式的测试时必须小心，因为
如上所述，溶解度改进的药物转化为其最低能量状态(例如低溶解度形
式)的速率将由于药物和药物的不同以及测试介质与测试介质的差异
而变化很大。如上所述，溶解度改进形式的药物转化为其最低能量形
式的速率将因药物与药物的差异而有很大改变，并且将高度依赖于评
估该药物形式的使用的环境。所以，较理想的是在体外测试中评估具
体药物形式的溶解度改进，其中可以小心地控制所述的使用环境。溶
解度改进形式的药物将在体外测试介质中提供、至少暂时地提供溶解
的药物浓度，所述的介质例如是蒸馏水，或具有生理相关性pH(例如
1-8)的PBS或MFD溶液，该浓度大于低溶解度形式的药物所提供的平
衡浓度。业已发现37℃的蒸馏水是用于测试药物形式的溶解度改进以
判定该药物形式是否是溶解度改进形式的常规使用环境。
在本发明的一个方面中，药物的溶解度改进形式是结晶并且药物
的非常易溶盐形式。在此所用的″非常易溶盐形式″是指该药物是一种
盐形式，其在至少一种体外测试介质中提供药物的最大浓度，该浓度
大于该药物的最低溶解度形式所提供的平衡浓度。该药物可以是符合
这个标准的碱性、酸性或两性离子型药物的任意药学可接受盐形式。
碱性药物的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氯化物、溴化物、
乙酸盐、碘化物、甲磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、
酒石酸盐、乳酸盐等。酸性药物的盐形式的实例包括钠、钙、钾、锌、
镁、锂、铝、葡甲胺、二乙醇胺、苯乍生(benzathine)、胆碱和普
鲁卡因盐等。这些盐也可以用于两性离子药物。
虽然实质上具体碱性药物的任何盐形式可以在使用环境中提供比
已知低溶解度盐形式更高的药物浓度，但事实上通常是碱性药物的游
离碱或盐酸盐形式比相同药物的其它盐形式具有更低的水中溶解度。
此外，在哺乳动物的GI道的使用环境中，碱性药物的游离碱和盐酸盐
形式一般是与增溶药物保持平衡的药物形式。所以，当药物的溶解度
改进形式仅仅由碱性药物组成时，该溶解度改进形式必须在使用环境
中提供比该药物的游离碱和盐酸盐形式升高的药物浓度。
优选的非常易溶盐形式是那些盐形式，它们的水中溶解度是较易
溶的结晶游离碱和结晶盐酸盐形式的水中溶解度的至少1.25倍、优选
至少2倍、和更优选至少5倍。然而如下所述，当所述溶解度改进形
式由与增溶剂结合的药物组成时，可以采用该药物的低溶解度盐形式
或甚至游离碱形式。
还应该注意到对于低溶解度碱性药物而言，它们一般在低pH的胃
环境中所具有的溶解度高于在pH一般约为6-8的肠道或结肠中的溶解
度。所以，即使把此类药物的最低溶解度的已知药物形式给药至胃环
境中也可以产生被溶解药物的高浓度，这样的组合物和方法不构成本
发明的组成部分。
更加优选地，当药物的溶解度改进形式仅仅由碱性药物的结晶盐
形式组成时，该药物的溶解度改进形式在胃液或模拟胃液中提供药物
浓度，该浓度大于该药物的游离碱或盐酸盐盐形式在相同流体中所提
供的最大药物浓度。此外，当药物的溶解度改进形式仅仅由结晶碱性
药物组成时，其在胃液的存在下增溶(即在胃液中比在肠液中更加易
溶)，含有该碱性药物的溶解度改进形式和提高浓度聚合物的组合物
优选地提供比对照改善的相对生物利用度，所述对照含有等量的但采
取低溶解度形式(例如盐酸盐盐形式)的同一药物和等量的提高浓度聚
合物。
具有结晶性非常易溶盐形式的碱性药物的实例是舍曲林。在pH3
下，舍曲林乳酸盐在蒸馏水中具有256mg/mL的溶解度(用游离碱表示)，
然而，用游离碱表示，HCl盐形式仅仅具有3mg/mL的溶解度。在舍曲
林乳酸盐给药到模拟或真实胃液中时，药物将乳酸盐抗衡离子与胃液
中存在的氯离子交换，并且沉淀或结晶出氯化物盐和/或游离碱直至达
到平衡浓度。平衡浓度低于舍曲林乳酸盐所提供的最大浓度。药物溶
解度也随着周围液体的pH的增高而降低，这是因为药物向游离碱形式
的转化作用增强，游离碱形式在pH 7下具有0.2mg/mL的溶解度，其
低于氯化物盐形式的溶解度。所以，相对于舍曲林的结晶盐酸盐和结
晶游离碱形式来说，结晶舍曲林乳酸盐是溶解度改进形式。
应该注意到，虽然蒸馏水可以用作评估药物是否是溶解度改进形
式的测试介质，它一般不适宜用作体外使用环境，因为其pH和氯化物
含量不能反映出典型的体内使用环境。所以，溶解度改进形式适宜在
氯化物含量接近于预期体内使用环境且pH介于约6-8的体外使用环
境中提供比平衡浓度高的药物浓度。
或者，在本发明的另一方面中，药物以高能结晶形式存在，其具
有比低能结晶形式提高的溶解度。已知一些药物可以结晶成为几种不
同结晶形式的一种。此类结晶形式常常称作″多晶型″。在此所用的″
高能结晶形式″是指药物成为一种结晶形式，其至少在体外测试介质中
提供了药物的最大浓度，该浓度大于另一种低能结晶形式所提供的药
物的平衡浓度。
所述药物的一个实例是″A1″形式的5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-
苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧丙基]酰胺，
其在PBS中具有约480μg/mL的溶解度，而″A2″形式在PBS中仅仅具
有87μg/mL的溶解度。
在本发明的另一方面中，虽然所述的药物可以能够以无定形或结
晶形式存在，但在组合物中其呈无定形形式。药物以其无定形形式在
至少体外测试介质中提供药物的最大浓度，其大于该药物以结晶形式
所提供的药物的平衡浓度。所述药物的一个实例是5-氯-1H-吲哚-2-
甲酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基-)(2R)-羟基-3-氧
丙基]酰胺，其无定形形式的Cmax是270μg/mL，而其结晶形式的Cmax仅
仅为160μg/mL，两种结果均在pH 6.5的MFD溶液中测定。
在本发明的另一方面中，药物的溶解度改进形式是药物与增溶剂
的混合物。该药物/增溶剂混合物在至少体外测试介质中至少暂时地提
供药物的最大浓度，其大于不含有增溶剂的药物所提供的药物的平衡
浓度。此类药物/增溶剂混合物的一个实例是与柠檬酸混合的舍曲林盐
酸盐，与舍曲林盐酸盐的3mg/ml相比，其平衡溶解度是28mg/mL，两
者均在pH 3下测量。
增溶剂的实例包括：表面活性剂；pH控制剂，例如缓冲剂、有机酸、
有机酸盐、有机和无机碱，以及有机和无机碱盐；甘油酯；偏甘油酯；
甘油酯衍生物；聚氧乙烯和聚氧丙烯醚及其共聚物；脱水山梨糖醇酯；
聚氧乙烯山梨糖醇酐酯；碳酸盐；磺酸烷基酯；和环糊精。在这方面中，
药物和增溶剂均优选是固体。
当为药物选择适当的增溶剂时需要考虑多种因素。所述的增溶剂
应该不与药物发生不利的相互作用。此外，所述的增溶剂应该非常有
效，只需要少量就可以产生改善的溶解度。还希望所述的增溶剂在使
用环境具有高溶解度。对于酸性、碱性和两性离子性药物来说，有机
酸和有机酸盐，有机和无机碱，以及有机和无机碱盐已知是有效的增
溶剂。一般希望这些化合物每克具有高数目的酸或碱的当量。此外，
一般希望挑选酸或碱增溶剂以使药物的离子形式与增溶剂的相应的共
轭酸或碱盐形成的盐具有高溶解度。因此增溶剂的选择高度依赖于该
药物的性质。
在本发明的另一方面中，所述的药物的溶解度改进形式是该药物
基本上溶解或悬浮在液体中的溶液或混悬液，其浓度是该药物在使用
环境中的平衡浓度的至少10倍。适合这种药物的溶解度改进形式的实
例包括：水不可混溶的甘油三酯植物油，例如红花油、芝麻油、玉米
油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、大豆油、橄榄油等；水不可混溶的精制
和合成和半合成油，例如矿物油、称作MIGLYOL的甘油三酯，包括辛
酸/癸酸的甘油三酯和辛酸/癸酸/亚油酸的甘油三酯，长链甘油三酯
油，例如三油精，其它室温下为液体的混合链甘油三酯，甘油单酯，
甘油二酯，和甘油单-、二-和三酯的混合物；脂肪酸和酯；水混溶醇，甘
油和丙二醇；和水混溶聚乙二醇类(PEGs)，其在使用环境的温度下为液
体(其一般是约35-40℃)，例如PEG-400。此类可以商购的物质的实例
包括玉米油、丙二醇、CREMOPHOR RH-40(聚烃氧基(polyoxyl)-40氢
化蓖麻油)，LABRAFIL M 2125(亚油酰基(linoleoyl)聚烃氧基
(polyoxyl)-6甘油酯类)，和1944(油酰基聚烃氧基-6甘油酯类)，乙
醇，PEG 400，吐温80，甘油，薄荷油，大豆油(长链甘油三酯)，芝麻油
(长链甘油三酯)，碳酸丙烯酯，和生育酚基TPGS。其它关键的市售原料
包括MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯类)，油酸，橄榄油(长链甘油三
酯)，CAPMUL MCM(中链甘油单酯)，CAPMUL PG-8(丙二醇辛酰甘油单和
二酯)，CREMOPHOR EL(聚烃氧基35蓖麻油)，LABRASOL(辛酰基己酰
基聚烃氧基-8甘油酯)，三醋精(乙酰基甘油三酯)，MAISINE 35-1(甘油
基一亚油酸酯)，OLICINE(甘油一油酸/亚油酸酯)，PECEOL(甘油一油酸
酯)，TRANSCUTOL P(二甘醇一乙基醚)，PLUROL Oleique CC(聚甘油基
-6二油酸酯)，LAUROGLYCOL 90(丙二醇一月桂酸酯)，CAPRYOL 90(丙
二醇一辛酸酯)，MYVACETS(乙酰基化一甘油酯类)，ARLACELS(脱水山
梨糖醇脂肪酸酯)，PLURONICS(氧化丙烯和环氧乙烷的共聚物)，BRIJ
30(聚氧乙烯4月桂基醚)，GELUCIRE 44/14(月桂酰基聚烃氧基-32甘
油酯)，和GELUCIRE 33/01(脂肪酸的甘油酯)。这些和其它有关物质的
混合物是可接受的，只要它们在其通常约35-40℃的使用环境的温度
下为液体。
提高浓度聚合物
适合本发明多个方面使用的提高浓度聚合物应该是惰性的，也就
是它们在化学上不与药物以不利方式发生反应，并且应该在水溶液中
在生理相关性pH(例如1-8)下具有至少一定的溶解度。几乎任何在至
少部分的1-8的pH范围内具有至少0.1mg/mL的溶解度的中性或可电
离聚合物是适用的。
优选种类的提高浓度聚合物包括可电离和非电离纤维素聚合物
(包括带有醚或酯或者酯和醚取代基的混合物的那些聚合物及其共聚
物，包括所谓的″肠溶″和″非肠溶″聚合物)；以及乙烯基聚合物和具有
羟基、烷基酰氧基和环酰氨基的取代基的共聚物。还优选所述的提高
浓度聚合物在性质上是″两亲性″，这意味着该聚合物具有疏水和亲水
部分。
优选两亲性和/或可电离聚合物，因为可以相信此类聚合物倾向于
与药物之间具有较强的相互作用，并且可以促进多种上述聚合物/药物
组合件的形成。此外，此类聚合物的离子化基团的同性电荷之间的排
斥作用可以发挥限制聚合物/药物组合件的尺寸尺寸达到毫微米或亚
微米规模的作用。例如，虽然不希望受到具体理论的约束，但此类聚
合物/药物组合件可以含有疏水性药物簇，其被提高浓度聚合物包围，
该聚合物的疏水性区域转向内指向药物同时该聚合物的亲水性区域转
向外为朝向水环境。或者，根据药物的特定化学本质，聚合物的离子
化官能团可以，例如，经离子对或氢键与药物的离子或极性基团关联。
在可电离聚合物的情况中，聚合物的亲水性区域应含有离子化官能团。
此类药物/提高浓度聚合物的组合件在溶液中可以是非常相似的带电
聚合胶束样结构。在任何情况中，不管作用机制如何，发明人已经观
察到这样的两亲性聚合物、特别是可电离纤维素聚合物，例如下列那
些聚合物业已表现出与药物之间的相互作用，由此抑制其结晶作用。
可以通过用至少一种相对疏水的基团来取代各糖重复单元上存在
的3个羟基取代基的任何一个或全部羟基来制备两亲性纤维素。疏水
性取代基基本上可以是任何取代基，如果其取代达到足够高水平或程
度的取代，其可以使得该纤维素聚合物基本上的不溶于水。聚合物的
亲水区域可以是那些相对未取代的部分，因为未取代羟基本身就较亲
水，或那些被亲水取代基取代的区域。疏水取代基的实例包括醚连接
的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基，例如乙酸
酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯连接的芳基，例如苯基、苯甲酸
酯或苯醚。亲水基团包括醚-或酯-连接非电离基团，例如羟基烷基取
代基羟乙基、羟丙基和烷基醚基，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。
特别优选的亲水取代基是那些醚-或酯-连接的纤维素，下列取代具有
可电离基团例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸
酯。具体取代基包括，琥珀酸、柠檬酸、邻苯二甲酸、1，2，4-苯三酸、
羟基苯氧基、氨基乙氧基、硫代琥珀酸、二乙基氨基乙氧基、三甲基
氨基乙氧基、磺酸乙氧基(sulphonate ethox)和磷酸乙氧基
(phosphate ethoxy)。
应该注意到，聚合物名称，例如″纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯″(CAP)
是指纤维素聚合物家族的任意成员，其具有经过酯基连接在纤维素聚
合物羟基的明显片段上的乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团。通常，各取代
基的取代的程度可以在0.1-2.9的范围内，只要符合该聚合物的其它
标准。″取代的程度″是指纤维素链上的每个糖重复单元的3个羟基被
取代的平均数目。例如，如果纤维素链的所有羟基被邻苯二甲酸取代，
邻苯二甲酸的取代的程度是3。各个聚合物家族类型中还包括具有相
对少量的附加取代基的纤维素聚合物，这些附加取代基基本上不改变
该聚合物的性能。
应该注意到，在此的聚合物命名法中，醚连接的取代基在“纤维
素”之前作为连接在醚基的部分来描述；例如″乙基苯甲酸纤维素″
具有乙氧基苯甲酸取代基。同样地，酯连接的取代基在“纤维素”之
后作为羧酸酯来描述；例如″纤维素邻苯二甲酸酯″的各邻苯二甲酸
酯的一个羧酸经酯键与该聚合物连接并且其余的羧酸未反应。
符合两亲性的定义、具有亲水和疏水区域的纤维素聚合物的具体
实例包括聚合物，例如CAP和纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯(CAT)，
其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于没有乙酸
酯取代基或具有一个或多个离子化邻苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯
取代基的那些来说是疏水的；和聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)
或羟丙基纤维素乙酸酯(HPCA)，其中具有的甲氧基或乙酸取代基的数
目比未取代的羟基或羟丙基取代基的高的纤维素重复单元相对于该聚
合物的其它重复单元来说构成疏水区域。
符合两亲性定义的非纤维素聚合物是相对亲水性和相对疏水性单
体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。此类共聚物
的商购等级的实例包括EUDRAGITS，其是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的
共聚物，由Rohm Tech Inc.，Malden，Massachusetts生产。
在生理相关性pH下至少部分电离的可以用作提高浓度聚合物的可
电离聚合物实例包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟丙基
甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟乙基甲基
纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，羧
乙基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素和羧酸官能化聚甲基
丙烯酸酯。
可以用作提高浓度聚合物的非电离聚合物的聚合物包括：羟丙基
甲基纤维素乙酸酯，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，
羟乙基甲基纤维素，羟乙基纤维素乙酸酯，羟乙基乙基纤维素，具有
至少一部分的其未水解(乙酸乙烯酯)形式的重复单元的聚乙烯醇，聚
乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物，聚乙二醇，聚乙二醇聚丙二醇共聚物，聚
乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚乙烯醇共聚物以及chitan。
一类符合本发明的要求的聚合物包括：具有酯-或醚-连接的芳族
取代基的纤维素聚合物，其中该聚合物具有至少0.1的取代程度。芳
族取代基的实例包括苯甲酸酯、苯氧基和乙氧基苯基。为了使该芳族
取代的聚合物也具有必要的水中溶解度，还希望足够的亲水基团如羟
丙基或羧酸官能团连接在该聚合物上。此类羧酸基团可以以醚的方式
连接在该聚合物上，这可以是例如羧乙基，或者它们可以经酯基连接，
例如琥珀酸酯基。羧酸和芳族基团可以结合为一个取代基，这可例如
是羧酸取代的芳族基团，其可以经酯基连接，其中包括邻苯二甲酸酯、
1，2，4-苯三酸酯，吡啶二甲酸的不同异构体，对苯二甲酸酯，间苯二
甲酸酯和这些基团的烷基取代衍生物。可以经过醚基连接的羧酸取代
的芳族基团的实例包括水杨酸，烷氧基苯甲酸，如乙氧基苯甲酸或丙
氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的不同异构体，例如乙氧基邻苯二甲
酸和乙氧基间苯二甲酸，和烷氧基烟酸的不同异构体，例如乙氧基烟酸
和乙氧基吡啶甲酸。
特别优选的纤维素的可电离聚合物的集合是那些具有羧酸官能芳
族取代基和烷基化取代基的聚合物。示例聚合物包括：纤维素乙酸酯
邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯
邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维
素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、
纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤
维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、乙
基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸
酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯
1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁
酸酯1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间
苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟
丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯
甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素
乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一特别优选的纤维素的可电离聚合物的集合是那些具有非芳族
羧酸酯取代基的聚合物。示例聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯
琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸
酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯
和羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
更优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙
酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙
酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸
酯1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯间苯
二甲酸酯。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟
丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素
乙酸酯1，2，4-苯三酸酯。
虽然已经讨论了的适合本发明的混合物使用的特定聚合物，但这
些聚合物的混合物也适用。所以术语″提高浓度聚合物″除了单一种类
的所述聚合物以外还包括所述聚合物的混合物。
组合物的制备
可以通过干法-或湿法-混合将药物或药物混合物与提高浓度聚合
物混合形成组合物来制备本发明的组合物。混合方法包括物理加工以
及湿法制粒和包衣方法。任何实质上不会使药物和聚合物转化为分子
分散体的常规混合方法均可以采用。
例如，混合方法包括对流混合、剪切混合或扩散混合。对流混合
包括通过叶片或平桨的方式、旋转螺旋或倒置该粉末床使较大量的物
质从粉末床的一个部分移动到另一部分。剪切混合是当被混合物料中
形成滑动平面时进行。扩散混合包括单个微粒位置的交换。这些混合
方法可以利用间歇式或连续型设备完成。转鼓混合器(例如双壳)是间
歇式加工的常用设备。连续混合可以用来改善组合物的均匀性。
也可以利用研磨来制备本发明的组合物。研磨是减小固体的粒度
的机械加工方法(粉碎)。由于在某些情况中研磨可以改变结晶结构并
且引起一些物料的化学变化，所以研磨条件选择为不改变药物的物理
形式，也就是药物和聚合物不在分子水平下混合形成聚合物和药物的
分散体。最常用的研磨设备是旋转剪切机、锤、滚筒和流能磨。设备
的选择取决于药物形式中的组分的特性(例如柔软的、磨耗的或易碎
的)。也可以选择湿法-或干法-研磨技术用于这些方法中的几种，同样
取决于组分的特性(例如药物在溶剂中的稳定性)。如果投放的物料不
均匀的话，研磨过程可以与混合过程同时进行。适合本发明使用的常
规混合和研磨方法在Lachman，等，The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy(3d Ed，1986)中作了全面探讨。本发明的组合
物的组分也可以通过干法-或湿法-制粒法来结合，只要制粒条件选择
为不会使实质部分的药物转化为聚合物和药物的分子分散体。
除了上述物理混合物之外，本发明的组合物可以构成任何装置
(device)或装置的集合，它们可以实施将溶解度改进形式的药物和
提高浓度聚合物两者转运到使用环境的目标。所以，在口服施用给哺
乳动物的情况中，剂型可以构成层叠片剂，其中一层或多层含有药物
的溶解度改进形式并且一个或多个其它层含有提高浓度聚合物。或者，
剂型可以是包衣片剂，其中片芯含有所述的溶解度改进的药物形式并
且包衣含有所述的提高浓度聚合物。此外，所述的溶解度改进的药物
形式和提高浓度聚合物甚至可以存在于不同的剂型中，例如片剂或珠
粒，并且可以同时或分开给药，只要所述的溶解度改进的药物形式和
提高浓度聚合物两者以这种方式给药可以使药物和聚合物在使用环境
中达到接触。当所述的溶解度改进的药物形式和提高浓度聚合物分开
给药时，一般优选聚合物在药物之前施用。
相对于存在于本发明的混合物中的药物的量而言，提高浓度聚合
物的量取决于该药物和提高浓度聚合物，并且可以在0.01至5的药物：
聚合物重量比的范围内变化。然而，在大多数情况中，优选该药物：
聚合物的比例大于0.05并小于2.5，并且药物浓度或相对生物利用度
的提高常常在药物：聚合物的比例为1或小于1时观察到。对于某些药
物来说甚至等于0.2或小于0.2。产生满意结果的最小药物∶聚合物比
例根据药物和药物的不同而变化，而且最好在体外和/或体内溶解测
试中测定。
通常，为了使药物的药物浓度或相对生物利用度最大化，优选降
低该药物∶聚合物的比例。在低的药物：聚合物比例下，溶液中存在足
够的可利用的提高浓度聚合物，从而确保药物从溶液的沉淀作用或结
晶作用被抑制，由此药物的平均浓度非常高。对于高药物/聚合物比例，
溶液中不存在足够的提高浓度聚合物，并且可以更容易发生药物的沉
淀作用或结晶作用。然而，剂型中可使用的提高浓度聚合物的量常常
受到剂型的总量条件的限制。例如，当希望口服给予人体时，在低的
药物/聚合物比例下，单个片剂或胶囊中的药物和聚合物的总量对于预
期的给药剂量来说可能是不可接受地大。所以，在特定剂型中常常需
要采用比最佳值低的药物/聚合物比例，从而在该剂型中提供足够的药
物剂量，所述剂型足够的小以利于转运到使用环境中。
赋形剂和剂型
虽然本发明的组合物中的关键成分仅是以其溶解度改进形式给药
的药物和提高浓度聚合物，但组合物中可以含有其他赋形剂。这些赋形
剂可以与药物/聚合物混合物一起使用以把混合物配制为片剂、胶囊、
混悬液、混悬液用粉末剂、霜剂、经皮贴剂、储库剂等。药物和提高
浓度聚合物可以以任何实质上不改变药物的方式加入到其他剂型组分
中。此外，如上所述，以其溶解度改进形式的药物和提高浓度聚合物
可以分别与赋形剂混合形成不同的珠粒，或层，或包衣，或片芯或甚
至分开的剂型。
一种非常有用的赋形剂是表面活性剂。适用的表面活性剂包括脂
肪酸和烷基磺酸酯；商购的表面活性剂例如苯扎氯铵(HYAMINE
1622，购自Lonza，Inc.，Fairlawn，N.J.)；DOCUSATE SODIUM(购
自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，MO)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂
肪酸酯(TWEEN；购自ICI Americas Inc.，Wilmington，DE)；
LIPOSORBP-20(购自Lipochem Inc.，Patterson NJ)；CAPMUL
POE-0(购自Abitec Corp.，Janesville，WI)；和天然表面活性剂，
例如牛磺胆酸钠，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，卵磷
脂，和其他磷脂类化合物和甘油单-和二酯。可以有利地使用此类物质
通过促进润湿来提高溶解的速率，由此提高最大溶解浓度，并且也可
以抑制药物通过与被溶解药物的相互作用通过下列机制发生结晶作用
或沉淀作用，所述机制例如络合作用、包合复合物的形成、胶束的形
成或吸附在固体药物、结晶或无定形的表面上。这些表面活性剂可以
占到该组合物重量的至多5％(重量)。
加入pH改性剂也是有益的，例如酸、碱或缓冲剂，它们延迟组合
物的溶解作用(例如，当聚合物是阴离子型时加入酸，如柠檬酸或琥珀
酸)，或者提高该组合物的溶解速率(例如，当聚合物是阴离子型时加
入碱，如乙酸钠或胺类化合物)。
常规的基质物质、络合剂、增溶剂、填充剂、崩解剂或粘合剂也
可以加入成为组合物自身的组成部分，或者通过湿法或机械制粒或其
他方式加入。这些物质可以占到该组合物的至多90％(重量)。
基质物质、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、
微晶纤维素、二碱价二磷酸钙和淀粉。
崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲
基纤维素和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶，如瓜
耳胶和黄芪胶。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
其他常规形式的赋形剂可以用于本发明的组合物中，包括那些所
属领域熟知的赋形剂。通常，赋形剂如颜料、润滑剂、矫味剂等可以
按照常规目的并以不损害本发明组合物的特性的典型量使用。可以使
用这些赋形剂把组合物配制为片剂、胶囊、混悬液、混悬液用粉末剂、
霜剂、经皮贴剂等。
本发明的组合物可以用于多种给药的剂型中。剂型的实例是可以
经口服摄取的粉末剂或颗粒剂，它们或是干燥，或通过加入水重构形
成糊剂、浆液、混悬液或溶液；片剂；胶囊；复合微粒；和丸剂。
可以将多种添加剂与本发明的组合物混合、研磨或制粒，形成适合上
述剂型的原料。
在某些情况中，如果用肠溶聚合物进行包衣以防止或延迟溶解作
用直至该剂型离开胃为止时，总的剂型或构成该剂型的微粒、颗粒或
珠粒可以具有优越的性能。肠溶包衣材料实例包括HPMCAS、HPMCP、
CAP、CAT、羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯。
本发明的组合物可以以控释剂型给药。在一种这样的剂型中，所
述溶解度改进形式的药物和提高浓度聚合物的组合物被掺混在可侵蚀
聚合物基体装置中。所谓的可侵蚀基体是指水可侵蚀或水可溶胀或水
可溶解，也就是在纯水中可侵蚀或可溶胀或可溶解，或者需要酸或碱
的存在来充分离子化该聚合基体以引起侵蚀作用或溶解作用。当与含
水使用环境接触时，可侵蚀聚合基体吸取水并且形成水溶胀的凝胶或
“基体”，其可以捕获溶解度改进的药物和提高浓度聚合物的混合物。
水溶胀的基体逐渐被侵蚀，溶胀，崩解或溶解在该使用环境中，由此
控制药物混合物向使用环境的释放。
或者，本发明的组合物可以通过非侵蚀基体装置给药或混合在非
侵蚀基体装置中。
或者，本发明的药物混合物可以利用包衣渗透控释剂型给药。这
种剂型具有两个组成部分：(a)核芯，其含有渗透剂和溶解度改进形式
的药物以及提高浓度聚合物，它们或是混合的或者在核芯的分开区域
中；和(b)包围在该核芯四周的非溶解和非侵蚀包衣，包衣控制水从含
水使用环境向核芯的流量，由此通过部分或全部核芯的挤压引发药物
释放到使用环境中。含在这种装置的核芯内的渗透剂可以是水可溶胀
亲水性聚合物、酶原或osmagent。该包衣优选是聚合物，水可渗透的，
并且具有至少一个转运出口(port)。
或者，本发明的药物混合物可以经包衣水凝胶控释剂型给药，其
具有三个组成部分：(a)含有所述溶解度改进形式的药物的组合物，(b)
水可溶胀的组合物，其中该水可溶胀组合物是在核芯内的分开区域中，
该核芯由含药物组合物和水可溶胀组合物形成，和(c)包围该核芯的
包衣，其是水可渗透、水可溶解的、并且具有至少一个转运出口。在
使用中，核芯经包衣吸取水，水可溶胀的组合物发生溶胀并且升高了
核芯内的压力，使含药物组合物流化。由于包衣保持完整，含药物的
组合物从转运出口挤出到使用环境中。提高浓度聚合物可以以分开的
剂型给药，可以含在含药物组合物中，或者可以构成该剂型所用包衣
的全部或部分。
当溶解度改进的药物形式是该药物在水或有机液体中的溶液或混
悬液时，该组合物可以经软明胶或硬明胶胶囊给药，这是所属领域已
知和容易理解的。这些剂型含有水可溶的软或硬明胶外壳，其包封了
已经溶解和/或悬浮了药物的载体。适合这个目的的载体的实例如上所
述。在此，提高浓度聚合物可以溶解或悬浮在水或有机液体中。或者，
该软或硬明胶外壳可以用提高浓度聚合物包衣或由提高浓度聚合物制
成。
或者，本发明的组合物可以合并给药，是指溶解度改进形式的药
物可以与提高浓度聚合物分开给药，但给药在相同的通用时间框架中
进行。所以，溶解度改进形式的药物可以例如以其自身的剂型在与提
高浓度聚合物大致相同的时间给药，所述聚合物在一个分开的剂型中。
如果分开给药，一般优选在60分钟的间隔内施用溶解度改进形式的药
物和提高浓度聚合物，使两者共同存在于使用环境中。当不同时给药
时，提高浓度聚合物优选在药物的溶解度改进形式之前给药。
除了上述添加剂或赋形剂，可以利用本发明的组合物采用所属领
域技术人员已知的任何常规物质和方法制备适当的剂型。
本发明的其他特征和实施方式将根据下列实施例变得更加显而易
见，这些实施例举例说明本发明但不限定其范围。
实施例1-3
这些实施例示范了含无定形药物和提高浓度聚合物的混合物的组
合物，以及被称作“微量离心”方法的体外溶解测试。该方法用来测
试MF级的羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯混合物的溶解作用
(HPMCAS-MF，含有23.4％甲氧基，7.2％羟丙氧基，9.4％乙酰基，11.0％
琥珀酰基；平均分子量10,000-20,000，由Shin Etsu制造)和无定
形5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-
基-)-(2R)-羟基-3-氧丙基]酰胺(一种糖原磷酸化酶抑制剂)(药物
1)。药物1的最大浓度Cmax对于存在于pH 6.5 MFD溶液中的无定形形
式来说是270μg/mL，而结晶形式的Cmax仅为160μg/mL。
通过把10g的药物1加入到118g的丙酮和6.2g水中制得无定形
药物(在此是溶解度改进形式)。利用喷雾干燥快速除去该溶液中的溶
剂。在喷雾干燥过程中，将该药物溶液置于加压容器中，该加压容器
以受控速率把药物溶液传递到市售喷雾干燥器(Mobile Minor Hi-Tec
Non-Aqueous Feed Spray Dryer，由Niro A/S制造，Soburg，
Denmark)。Niro喷雾干燥器由两液喷嘴雾化器构成，该雾化器固定到
干燥室的顶部。氮雾化气以2.7bar传递到喷嘴，并且药物溶液是以
197g/分钟的流速传递。干燥气体(被加热至197℃的氮气)经入口导管
传递到干燥室中，该入口导管围绕在两液喷嘴周围。存在于该室内的
喷雾干燥物质与干燥气体一起经过转运导管并进入到旋风分离器中。
在旋风分离器的顶部，排出口排出氮气并蒸发使溶剂逸出。喷雾干燥
的物质收集在罐中。该物质是干燥、白色、基本上无定形的粉末。无
定形药物的收率为43％。
在37℃的温度控制箱中，将3.6mg的无定形药物1精确称量到8
个空的微量离心管(聚丙烯，Sorenson Bioscience，Inc.)。该化合
物在溶液中的理论最大过饱和浓度为2000μg/mL(3.6mg药物[1000
μg/1mg]/1.8mL＝2000g/mL)。(简称为理论Cmax的理论最大过度饱
和浓度是指如果全部化合物溶剂时的浓度)。测试按一式两份进行。
仅仅由无定形药物1组成的对照1存在于管1和2中。对于实施
例1，将1.2mg的HPMCAS-MF加入至管3和4中。对于实施例2，将
3.6mg的HPMCAS-MF加入到管5和6中。对于实施例3，将10.8mg的
HPMCAS-MF加入到管7和8中。这四组的样品代表无定形药物1的对
照1和组合物1、2和3，它们的药物∶聚合物比例分别为3∶1、1∶1和
1∶3。
当时间等于0时，将1.8mL的37℃PBS溶液(8.2mM NaCl，1.1mM
Na2HPO4，4.7mM KH2PO4，pH 6.5，290mOsm/kg)加入到各管中。封闭
离心管并开始计时。随后将离心管在Fisher Vortex Genie 2混合器
的最高速下连续混合60秒。取出离心管转移至离心机(Marathon，
Model Micro A)，随后在13,000G下离心60秒。4分钟时，从离心
管中的无固体上清液中经吸量管转移出50μL样品。通过在涡旋混合器
中连续混合该样品30秒使该固体重新悬浮在离心管中。将离心管再次
置于离心机中并且静置直至采集下一个样品。将各个样品离心，取样，
并且按照上述方法重新悬浮。通过把50μL的上清液加入到250μL的
甲醇中来稀释各个样品，通过高效液体色谱(HPLC)测定化合物的浓度
(Hewlett Packard 1100，Zorbax SB C18柱，35％乙腈(ACN)/65％ H2O，
吸光度是在297nm下用二极管数组分光光度计(diode array
spectrophotometer)测量)。
按照上述方法在4，10，20，40，90，180和1200分钟后采集样
品，分析，并且计算出化合物的浓度。数据概括在表1.1中。实施例
1-3分别在超过20小时的时间内持续使溶液中的药物浓度高于对照1
所提供的平衡浓度(1200分钟)。
表1.1
时间
(分钟)
[药物1](μg/mL)
对照1
(单独药物)
1
(3∶1药物1
∶HPMCAS-MF)
2
(1∶1药物1
∶HPMCAS-MF)
3
(1∶3药物1
∶HPMCAS-MF)
4
574
714
754
998
10
507
736
739
1032
20
286
695
835
1064
40
217
690
845
1132
90
187
728
897
1184
180
208
683
917
1301
1200
203
440
626
1377
得到药物的最大浓度(Cmax)，计算并在表1.2中列出了根据药物1
对时间所绘制的曲线下从0至90分钟的溶解下面积(AUC90)及20小时
或1200分钟后的浓度(C1200)，以及理论Cmax。理论Cmax是如果全部药物
1溶解时得到的药物浓度。也就是说，加入到测试溶液中的以μg计的
活性药物的总量除以以mL计的测试溶液的总体积。很显然，实施例1、
2和3的Cmax分别是单独无定形药物(对照1)的Cmax的1.28倍、1.6倍
和2.4倍，而实施例1、2和3的AUC是无定形单独(对照1)的AUC的
2.7倍、3.0倍和4.2倍。
表1.2
实施例
Cmax
(μg/ml)
AUC90
(分钟*μg/ml)
C1200
(μg/ml)
理论Cmax
(μg/ml)
对照1
(药物1单用)
574
23,500
203
2000
1
(3∶1药物1∶HPMCAS-MF)
736
62,200
440
2000
2
(1∶1药物1∶HPMCAS-MF)
917
74,200
626
2000
3
(1∶3药物1∶HPMCAS-MF)
1377
98,400
1377
2000
实施例4
本实施例示范了无定形药物1和提高浓度聚合物的另一个组合物。
按照实施例1所述的内容制备无定形药物1，并且在被称作“胃缓冲
液至PBS的转移测试(gastric buffer to PBS transfer test)”的
体外测试中测定构建用口服粉末剂(OPC)混悬液的溶解作用。该测试通
过与小体积的酸液(胃缓冲液)接触30分钟随后与PBS溶液(肠缓冲液)
接触来模拟OPC剂型的口服给药。
为了进行这些测试，将40mL的胃缓冲液(0.084 M HCl，0.058 M
NaCl，7.0atm，pH 1.2)在37℃下加入到500mL dissoette烧瓶中。
对照2由0.6g的无定形药物1组成。实施例4由0.6g的无定形药物
1和1.8g的HPMCAS-MF组成。分别将对照2和实施例4的组分称重
至OPC瓶内，向各瓶中加入15mL的2％(重量)吐温80。混合各个溶液
2分钟。向各个OPC瓶中加入去离子水(105mL)，把各瓶反转2次，
将内容物加入到各自的dissoette烧瓶中。漂洗各个OPC瓶2次加入
至相应的dissoette烧瓶内，每次用60mL的去离子水。在100rpm下
搅拌各个dissoette烧瓶30分钟；25分钟后从各瓶取样。搅拌30分
钟后，向各个dissoette瓶中加入0.55mL的10％NaOH和200mL的
2.5×PBS(PBS溶液具有2.5倍的标准缓冲盐浓度)。各瓶内的溶液的
pH用10％NaOH调节至6.5。
在使pH调节至6.5之后，在4，10，20，40，90，180和1200分
钟时采集样品。这通过从各dissoette烧瓶转移出4滴并且将液滴置
于各自的微量离心管中来完成。样品在13,000G下离心1分钟。取上
清液(50μl)并且加入到存在于HPLC小瓶内的250μl甲醇中。用HPLC
测定药物的浓度。结果如表2.1所示。
表2.1
[药物1](μg/mL)
时间(分钟)
对照2：
(只有药物1)
实施例4
(1∶2药物1∶HPMCAS-MF)
0
720
427
4
359
857
10
357
880
20
325
893
40
291
886
90
263
923
180
251
765
1200
237
528
Cmax、AUC180(从0至180分钟计算的AUC)、the C1200和理论Cmax如
表2.2所示。
表2.2
实施例
Cmax
(μg/ml)
AUC180
(分钟*μg/ml)
C1200
(μg/ml)
理论
Cmax(μg/ml)
对照2
(只有药物1)
720
50,800
237
1250
实施例4
(1∶2药物∶HPMCAS-MF)
923
155,600
528
1250
如数据显示，由无定形药物和HPMCAS-MF聚合物组成的实施例4
的Cmax是仅由无定形药物组成的对照2的1.28倍，同时实施例4的
AUC180是对照2的AUC180的3倍。
实施例5-9
这些实施例示范了与不同比例的提高浓度聚合物混合的无定形药
物1的组合物。把无定形药物1(15mg)加入至含有1.5mL的PBS溶液
和不同浓度的HPMCAS-MF的微量离心管中。在37℃下利用实施例1所
述的微量离心法测定溶解性能。对于各种聚合物的浓度在1.5小时和
20小时时测定药物的浓度。结果如表3所示.
表3
实施例
药物1∶HPMCAS-MF的比例
(w∶w)
[药物]1.5小时
(μg/ml)
[药物]20小时
(μg/ml)
对照3
无HPMCAS-MF
224
196
5
20∶1
447
289
6
10∶1
487
293
7
5∶1
4928
1550
8
1∶1
7453
5431
9
1∶2
8099
7451
表3中的数据显示，即使在低聚合物浓度下，也可以观察到一定
的浓度升高效应。然而，该效应随着药物∶聚合物的重量比的降低而升
高。这表明为使浓度升高效应最大化，组合物中必须存在足够量的聚
合物。
实施例10-11
这些实施例示范了非常易溶盐形式(溶解度改进形式)的药物和提
高浓度聚合物的组合物。如描述溶解度改进的药物部分中所讨论的，
舍曲林乳酸盐(药物2)是抗抑郁药舍曲林的可溶性盐。舍曲林乳酸盐
的溶解度是256mg/mL(用游离碱306g/mol的分子量计算)，而其盐酸
盐的溶解度仅为3mg/mL(用游离碱的分子量计算)，两者均在pH 3下
测定。
为了进行这些测试，把1.8mg舍曲林乳酸盐加入到存在于6个微
量离心管各管内的0.9mL HPLC水中，对于对照4，把调至pH 8.0
的0.9mL 2×PBS(PBS溶液具有2倍的标准缓冲盐浓度)加入到管1
和2中。对于实施例10，将0.9mL的含有3.6mg的HPMCAS-MF的2×
PBS(pH 8.0)加入到管3和4。对于实施例11，将含有3.6mg的CAT
的0.9mL 2×PBS(pH 8.0)加入到管5和6中。对照4不含有提高浓
度聚合物。
利用实施例1所述的微量离心法在37℃下测量溶解性能。按照实
施例1所述在4，10，20，40，90和180分钟后采集样品。样品在
35％H2O/65％ACN(体积/体积)中稀释并和通过HPLC分析。流动相是35
％(体积)带有存在于ACN中的0.05M乙酸的HPLC水溶液的0.025 M三
乙胺。所用的分析色谱柱是Phenomenex ODS 20，药物浓度在230nm
下用二极管数组检测。微量离心测试的结果如表4.1。
表4.1
[药物2](μg/mL)
时间
(分钟)
对照4(只有药物2)
实施例10(1∶2药物
2∶HPMCAS-MF)
实施例11(1∶2药物
2∶CAT)
4
101
617
456
10
89
550
376
20
72
459
321
40
67
413
286
90
63
373
283
180
60
341
245
这些数据显示，对于含有提高浓度聚合物的组合物，药物2的最
大浓度是对照4的最大浓度的4.5倍-6.1倍。
表4.2
实施例
Cmax
(μg/ml)
AUC180
(分钟*μg/ml)
理论Cmax
(μg/ml)
对照4
(只有药物2)
101
11,700
1000
10
(1∶2药物2∶HPMCAS-MP)
617
70,300
1000
11
(1∶1药物2∶CAT)
456
50,900
1000
表4.2显示，含HPMCAS-MF的组合物的AUC180是对照4的6.0倍，
并且含有CAT的组合物的AUC180是对照4的4.4倍。
实施例12-14
这些实施例示范了含有非常易溶盐形式(在此为溶解度改进形式)
的药物和提高浓度聚合物的组合物。齐普多奈(Ziprasidone)甲磺酸盐
(药物3)是抗精神病剂齐普多奈的可溶盐形式。为了进行这些测试，
把0.5mg该药物加入至8个微量离心管的每一个中。对于对照5，没
有提高浓度聚合物加入至管1和2中。对于实施例12，把1.0mg的
CAT加入至管3和4。对于实施例13，把1.0mg的CAP(NF级，得自
Eastman Fine Chemical of Kingsport，Tennessee)加入到管5和6。
对于实施例14，取1.0mg HPMCP(NF级，得自Eastman Chemical
Company)加入到管7和8。
利用实施例1所述的微量离心法在37℃下测量溶解性能。对于各
个测试，在微量离心管中加入0.616mg的药物3。在0时间，把1.8mL
PBS加入到各个离心管内。利用HPLC测量药物浓度，同时流动相是
60％(体积)存在于ACN中的0.O2 M KH2PO4，pH 3.0，在254nm下用二
极管数组检测。溶解测试的结果如表5.1所示。
表5.1
[药物3](μg/mL)
时间
(分钟)
对照5
(只有药物3)
实施例12
(1∶2药物3∶CAT)
实施例13
(1∶2药物3∶CAP)
实施例14
(1∶2药物
3∶HPMCP)
10
3
23
18
22
20
11
23
21
18
40
6
11
22
6
90
7
6
25
6
180
1
5
23
12
表5.2报告了Cmax、AUC180和理论Cmax。实施例12-14的Cmax是对照
5的2.0倍-2.3倍，同时实施例12-13的AUC180是对照5的1.6倍-4.0
倍。
表5.2
实施例
Cmax(μg/ml)
AUC180(分钟*μg/ml)
理论Cmax(μg/ml)
对照5
(只有药物3)
11
1000
342
12
(1∶2药物3∶CAT)
23
1600
342
13
(1∶2药物3∶CAP)
25
4000
342
14
(1∶2药物3∶HPMCP)
22
1600
342
实施例15-16
这些实施例示范了高能结晶状态(在此为溶解度改进形式)的药物
和提高浓度聚合物的组合物。业已分离出表皮生长因子受体酪氨酸激
酶抑制剂(EGFR-TK抑制剂)[6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-
基]-(3-乙炔基-苯基)胺的甲磺酸盐(药物4)的多种具有不同溶解度
的多晶型。例如，″A″形式在水中具有102μgA/mL的溶解度，而″C″形
式具有28μgA/mL的溶解度。这些多晶型是亚稳态，其可以快速相互
转变为更稳定的形式，在使用环境中达到较低的平衡浓度。在这些实
施例中，研究了″A″多晶型。
为了进行这些测试，在6个微量离心管的每个中加入2.5mg的多
晶型″A″。对于对照6，没有提高浓度聚合物加入到管1和2中，对于
实施例15，将1.2mg的HPMCAS-MF加入到管3和4中。对于实施例
16，将1.2mg的HPMCP加入到管5和6中。
利用实施例1所述的微量离心法在37℃下测量溶解性能。在0时
间时，把1.8mL PBS加入到管1-6中。利用HPLC测定药物浓度。流
动相是0.2％(重量)三氟乙酸(调至pH 3.0)和氢氧化铵在HPLC水和
85/15(v/v)乙腈/异丙醇中的55/45(v/v)混合物。所用的分析色谱柱
是Inertsil C8，药物浓度是在252nm下用二极管数组检测来测定的。
溶解测试的结果如表6.1所示。
表6.1
[药物4](μg/mL)
时间(分钟)
对照6
(只有药物4)
实施例15
2.1∶1(药物4∶HPMCAS-MF)
实施例16
2.1∶1(药物4∶HPMCP)
4
17
287
164
10
18
113
41
20
21
34
32
40
14
36
44
90
18
29
49
1200
10
32
121
表6.2显示，含有HPMCAS-MF的组合物(实施例15)的Cmax是对照6
的Cmax的13.7倍，同时其AUC90是对照6的3.2倍。含有HPMCP的组合
物(实施例16)的Cmax是对照6的7.8倍，而其AUC90是对照6的2.9倍。
表6.2
实施例
Cmax
(μg/ml)
AUC90
(分钟*μg/ml)
C1200
(μg/ml)
理论Cmax
(μg/ml)
对照6
(只有药物4)
21
1500
10
1391
15
(2.1∶1药物4∶HPMCAS-MF)
287
4800
32
1391
16
(2.1∶1药物4∶HPMCP)
164
4400
121
1391
实施例17
该实施例示范了与药物的溶解度改进形式的药物混合的增溶剂。
舍曲林HCl的溶解度(药物5)是在37℃和pH 3.1水中(用乙酸调至pH
3.1)以及相同pH下饱和柠檬酸中测定。如表7.1所示，药物5的溶解
度在柠檬酸的存在下显著升高，得到9.3的溶解度改善因子。所以，
柠檬酸是药物5的优良增溶剂。
表7.1
药物形式
舍曲林HCl(mg/ml)
药物5
3
在饱和的柠檬酸中药物5
28
对于实施例17，在硫酸盐缓冲液(pH 7.9)中制备含有
1,000μg/mL药物5、500μg/mL的柠檬酸和1,000μg/ML HPMCAS-MF的
溶液。对于对照7，制备不含有提高浓度聚合物的溶液。
利用实施例1所述的微量离心法在37℃下测量溶解性能。按照实
施例1所述在15，30，60，120和240分钟采集样品并且用与实施例
10相同的方法分析药物5。这些测试的结果如表7.2所示，同时多个
计算值在表7.3中给出。
表7.2
实施例
时间(分钟)
[药物5](μg/ml)
17
15
106
30
94
60
55
120
59
240
58
对照7
5
15
64
30
52
60
55
120
52
240
39
表7.3
实施例
Cmax
(μg/ml)
AUC120
(分钟*μg/ml)
理论Cmax
(μg/ml)
实施例17
106
8700
1000
对照7
64
6500
1000
这些数据显示，提高浓度聚合物HPMCAS的加入导致实施例17的
Cmax是对照7的1.7倍。此外其AUC120是对照7的1.3倍。
实施例18
本实施例示范了本发明的体内应用。将可溶性药物形式和提高浓
度聚合物的水溶液给予狗。溶解度改进的药物形式是药物
4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
-4-甲酰胺半富马酸盐的甲磺酸(mesylate)盐(药物6)。对于这种药物，
盐酸盐的溶解度在pH 4下为0.37mgA/mL，同时该甲磺酸盐(药物的
溶解度改进形式药物)的溶解度在pH 4下是3.7mgA/mL。这些药物形
式的两种形式的溶解度随着pH增高而降低。在pH 7下，盐酸盐的溶
解度是0.0009mgA/mL，并且甲磺酸盐的溶解度是0.0042mgA/mL。
理想地，应在胃液中保持该溶解度改进的药物形式的较高溶解度，并
且还能够在pH升高的肠液中保持该药物浓度。
实施例18制备成含有15mgA药物6的混悬液，其中药物
6/HPMCAS-LF的物理混合物为1∶10(w/w)。对照8不含有HPMCAS。
实施例18和对照8的混悬液组合物如表8.1所示。
表8.1
组分
实施例18(g)
对照8(g)
药物6(0.814效价)
0.246
0.246
HPMCAS
2.000
-
无菌水
40
40
pH
2.9
4.1
在过夜禁食后，给狗施用20mL的混悬液，随后立刻通过手术安
放的进口进行10cc的空气吹洗，直接进入上行结肠。在给药之前和给
药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小时从颈静脉收集血样(5ml)。
通过LC/MS分析测定标准品、对照物和研究样品中的药物6的血
浆浓度。将从样品、标准品和对照的100μL血浆等分试样加入到96
孔平板的适当孔中，随后在各个孔中加入5μL的内标(IS)，4-[5-氟
-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-
甲酰胺(10μg/mL在50/50乙腈/水中)；随后向各孔中加入100μL
乙腈。涡旋和离心(在1730G下5分钟)后，将各孔的上清液转移到96
孔平板的新的孔中，并且取20μL注射到LC/MS系统。反相HPLC系统
由Waters C18 Symmetry分析色谱柱(2.1mm×150mm)组成。流动
相溶剂是：溶剂A＝5mM乙酸铵，每1L流动相中含有1％异丙醇；
和溶剂B＝乙腈，每1L的流动相含有1％异丙醇。梯度是0-3.0分钟，
由100％A-0％A，在3.1分钟转变恢复至100％A，流速为0.5mL/min。
药物6和IS的保留时间均为约2.6分钟。检测是由SCIEX PE API-150
质量分光计完成，该仪器安装有Turbo IonSpray界面。监测阳离子以
分别定量分析药物6(m/z 394.1)和IS(m/z 410.3)。药物6的峰面积
反应相对于内标的峰面积反应的比例用来构建标准曲线，其中利用线
性最小平方回归法和1/x2加权。血浆测定的定量下限(LLOQ)和定量
上限(ULOQ)分别是0.01和5μg/mL。通过采用在狗血浆中制备的质量
控制的样品来监测该分析的性能。
药动学数据如表8.2所示，其中Cmax是观测的血浆药物6浓度的
最大值，是由给予各种形式药物的狗的数值平均得到。AUC1200是血浆
药物6浓度对0-24小时(1200分钟)的时间的曲线下的平均面积。
表8.2
实施例
剂量1
(mg)
n2
Cmax
(μg/ml)
AUC1200
(μg-小时/ml)
实施例18
50
1
1.41
9.63
对照8
50
2
0.28
3.12
1在本测试中所用狗的平均重量是约9kg
2所研究的狗的数量
这些数据证明，当给予小猎犬时，HPMCAS和药物6的物理混合物
产生较高的系统型药物6接触，其高于单独给予药物6所得的接触。
HPMCAS形式的Cmax和AUC1200分别是对照的5.0倍和3.1倍。这些数据
证实本发明在输送化合物至结肠中的有效性。
实施例19
实施例19示范了类似于实施例18所用的组合物，其按照下面方
法进行体外测试。实施例19通过首先将20mL去离子水加入到小玻
璃烧杯中，并且随后用10M HCl调节pH介于pH1-2内来制备。随后，
通过搅拌5分钟使100mg的药物6溶于该溶液中。在此期间，pH保
持在1-2的范围内，得到5mg/mL的药物6终浓度。
药物6的混合物随后被等分到两个小玻璃烧杯中，它们各自含有
一个磁搅拌棒。向一个烧杯中加入10mg的HPMCAS-LF的样本(实施例
19)并且第二个烧瓶中不加入提高浓度聚合物(对照9)。所以，药物/
聚合物比例在该测试中是1∶4(重量∶重量)。两者的pH随后均用0.1
M和0.01 M NaOH调至pH 6.8。覆盖上烧杯并且搅拌该混合物。
利用玻璃Pasteur吸量管在60，120，180，240和1440分钟时
采集样本(≈1ml)。将各个样本转移到1.0mL塑料注射器中，其连
接着Gelman Acrodisc 1.2μm注射滤器。随后使样本经该滤器排出
至玻璃HPLC注射小瓶中，加盖，立刻用HPLC分析，计算出化合物的
浓度。用Zorbax C8 Reverse Phase，5μm，4.6×150mm柱分析
样本同时在264nm下检测。
这些测试的结果如表9.1和9.2所示。它们表明，实施例19的
Cmax是对照9的2.5倍。此外，实施例19的AUC180是对照9的3.7倍。
这些数据很好地吻合了实施例18所述的体内测试。
表9.1
[药物6](μg/ml)
时间(分钟)
实施例19
(1∶4药物6
∶HPMCAS-LF)
对照9
(只有药物6)
60
46
21
120
52
7
180
47
9
240
51
6
1440
36
4
表9.2
样品
Cmax
(μg/ml)
AUC180
(分钟*μg/ml)
理论Cmax
(μg/ml)
实施例19(1∶4药物6
∶HPMCAS-LF)
52
7290
250
对照9(只有药物6)
21
1950
250
实施例20
利用动态光散射分析来证明聚合物/药物聚集体在溶液中的形成。
把不同量的无定形药物1和HPMCAS-MF加入至PBS，并且用
PSS-NICOMP 380 Submicron粒度计测定光散射。对于这些测试，把
0.1、1.0、10.0、25.0或50.0mg的固体无定形药物1加入到含有200mg
的HPMCAS-MF的研钵中，并且用刮铲混合。随后把各种药物/聚合物混
合物加入到在37℃下平衡2小时的50mL PBS中。表10给出了存在
于溶液中的最终的聚合物和药物的浓度。2小时后，转移出1mL的溶
液，在13,000rpm下离心5分钟。测量各离心溶液的上清液的动态光
散射(基于微粒的扩散作用)，并且计算出溶液中任何药物和聚合物微
粒的粒度。药物和聚合物在溶液中的浓度以及相应的溶液中大量微粒
的平均粒度如表10所示。应该注意到5号和6号溶液，报导的数值是
平均值，同时大约85％的微粒体积在该平均粒度的约30％内。
表10
溶液号
药物1浓度
(mg/ml)
HPMCAS-MF浓度
(mg/mL)
粒度(nm)
1
0
2.0
12
2
0.002
2.0
18
3
0.02
2.0
16
4
0.2
2.0
14
5
0.5
2.0
84
6
1.0
2.0
83
当没有药物存在时(1号溶液)，存在粒度约为10-20nm的小微粒，
这归因于聚合物(HPMCAS-MF)的聚集作用，似乎是其两亲性导致的结
果。在无定形药物1的低浓度(0.002-0.2mg/mL)下，光散射表明由于
聚合物单独存在，溶液中只有小微粒(粒度约10-20nm)。对于无定形
药物1的较高浓度下(≥0.5mg/mL)，其高于无定形药物1的溶解度
(约0.2-0.4mg/mL)，微粒是以约80-85nm的平均粒度存在。这证明
了溶液中聚合物/药物聚集体的形成，并且显示出聚集体形成所需的药
物的量大约等于或大约无定形药物的溶解度。
已经证实由这些聚合物/药物聚集体所提供的浓度增高效应使药
物1的浓度高于表10中所示的那些浓度(更加高于无定形药物的溶解
度)。对于实施例9所述的溶解测试，37℃下把10.0mg/mL无定形药
物1加入至PBS，其中含有20mg/mL HPMCAS-MF。实施例9的对照是
单独的无定形药物。在1.5小时测定的药物1的浓度对于单独的无定
形药物来说是224μg/mL，对于实施例9来说是8,099μg/mL。实施
例9中药物与聚合物的比例相对于上述6号溶液中所用的比例(表
10)。药物/聚合物聚集体在溶液中的形成使药物1在溶液中能够保持
远远大于其无定形溶解度的浓度。
为了测定药物/聚合物聚集体组合物，重新制备4号、5号和6号
溶液(表10)并用HPLC和NMR进行分析。37℃下将药物和聚合物加入
到PBS中。加入药物和聚合物样本后2小时进行离心(13,000rpm下
5分钟)。通过NMR测定游离药物和游离聚合物在上清液中的浓度。离
心后用HPLC测定溶解的药物在上清液中的总量，其由″游离″(溶剂化)
药物和聚合物/药物聚集体中的药物组成。离心出的沉淀被溶解在DMSO
中并且通过NMR分析，得到药物和聚合物的浓度。含在药物/聚合物聚
集体中的药物的量通过从溶解药物的总量中减去上清液中的游离药物
的浓度来测定。含在药物/聚合物聚集体中的聚合物的量通过从所用
聚合物总量中减去游离聚合物和沉淀形式的聚合物来测定。结果如表
11所示。
表11
溶液号
总的药
物浓度1
(μg/ml)
HPMCAS-
MF浓度
(μg/ml)
溶液中
游离药
物1浓度
(μg/ml)
溶液中
的游离
聚合物
浓度
(μg/ml)
总的溶
解药物1
(μg/ml)
沉淀的
药物1
(μg/ml)
沉淀的
聚合物
(μg/ml)
聚集体
中的药
物1
(μg/ml)
聚集体
中的聚
合物
(μg/ml)
4
200
2000
166
1770
198
0
0
32
230
5
500
2000
265
1367
462
47
88
197
545
6
1000
2000
301
1004
542
377
535
241
461
表11中的数据表明对于超过溶解度限的药物浓度(5号和6号溶
液)来说，总溶解的药物的很大部分含在药物-聚合物聚集体内。此外，
6号溶液的游离药物浓度是结晶药物1的溶解度(80μg/mL)的约3.8
倍并且是无定形药物1的溶解度(200μg/mL)的约1.5倍。
上面说明书中所用的术语和表达方式在此作为说明书的术语而不
是限定，并且在使用术语这些术语和表达方式时，不意味着排除所示
和所述特征或其部分的等效特征，应该认为本发明的范围仅仅由下面
的权利要求书来定义和限定。