在2-位上一取代或二取代的环戊酮的制备方法 本发明涉及用于制备在2-位上一取代或二取代的环戊酮的方法。本发明更具体地涉及制备2，2-二甲基环戊酮。
本发明的技术领域
环烷酮(例如在2-位上一取代或二取代的环戊酮)可有利地用作杀菌剂(亚苄基吡咯基甲基环烷烃类)合成中的中间体，这类杀菌剂在EP-A-0,378,953中有具体叙述。
本发明的目的
虽然用于制备在2-位上一取代或二取代的环戊酮的方法在文献中已有许多报道(尤其可参见：J.Am.Chem.Soc.，60，2416-2419(1938)；Bull.acad.sci.URSS，Classe sci.Chim.，(29-40)，489-493(1947)和CA42，4536d；J.Org.Chem.，25，1841-1844(1960)；J.Am.Chem.Soc.，102(1)，190-197(1980)；Organometallics，7(4)，936-945(1988))，但是确实需要能有一种方法，该方法能从易得的且价廉的原料开始，方便地以工业规模进行操作而不需采用复杂的设备，使良好地环戊酮的生产成为可能。
现已发现了能到达该目的的方法，这正是构成本发明的主题。
本发明的描述
本发明涉及用于制备下式的在2-位上一取代或二取代的环戊酮的方法：
其中R1表示：氢原子；含有1至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；或为式(R2)p-苯基-(-CR3R4-)q的基团，其中R1为含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4可以相同或不同，各表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，p和q为整数，它们可以相同或不同，其范围为0至3；所述方法的特征在于它包括下面的连续进行的(a)至(d)四个步骤，如果需要，这些步骤可以在同一个反应器中依次进行：
步骤(a)包括：
*(a1)使式(II)的在2-位上任意取代的1，3-丁二烯：(其中R1的定义与上述式(I)的相同)与式(III)的带有活性亚甲基的化合物进行反应：(其中X表示R6或OR6基团，R5和R6可以相同或不同，各表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基)，该反应是在水溶液介质中在催化剂的存在下进行的，该催化剂包括至少一种水溶性膦和至少一种铑化合物，得到式(IV)的反应产物：其中，R1、R5和X的定义与上述式(I)和式(III)中的相同，
*然后进行(a2)，通过沉降，将含有催化剂的水溶液相与有机相分离，离析式(IV)的反应产物(该产物在有机相中)，然后任选地可以通过用适宜的溶剂萃取和/或通过蒸馏，使反应产物得到纯化；
步骤(b)包括：使用式(IV)的反应产物，该产物是从上述步骤(a2)中的有机相中得到的，呈粗产物形式或纯产物的形式，以及：
*(b1)，若使用式(IV)的化合物，其中X表示R6基团，则将该化合物：
(b1.1)通过用已制得的碱金属烷氧化物的醇溶液进行已知的处理，使其进行脱酰反应，得到式(V)的反应产物：其中R1和R5的定义与上述式(IV)中的相同，
(b1.2)，该反应之后进行COOR5酯基的碱性水解，然后进行酸化反应，这些反应均以已知的方法，在同一反应介质中进行，得到式(VI)的产物：其中R1的定义与上述式(I)中的相同，
*(b′1)，若使用式(IV)的化合物，其中X表示OR6基团，则将该化合物：
(b′1.1)，进行COOR5和COOR6酯基的碱性水解反应，
(b′1.2)，该反应之后将生成的羧酸盐基团进行热脱羧反应，然后进行酸化反应，这些反应以已知的方法，在同一反应介质中进行，得到式(VI)的产物：其中R1的定义与上述式(I)中的相同，
*然后(b2)从有机相中分离水相，离析反应产物，式(VI)的单羧酸(该产物在水相中)，然后可任选地通过用适宜的溶剂萃取，使反应产物进行纯化；
步骤(c)：包括使用式(VI)的酸，该产物可以是从上述步骤(b2)中在水相中得到的粗产物形式，或是纯产物的形式，以及：
*(c1)，根据第一种可能性，使用甲酸作为水和CO的运载体以及基于强无机或有机酸的催化剂，使该化合物进行羟基羰基化反应，得到式(VII)的反应产物：其中R1的定义与上述式(I)中的相同，
*(c′1)，根据第二种可能性，直接使用CO压力为1MPa至10MPa的CO、水以及基于强无机或有机酸的催化剂，使该化合物进行羟基羰基化反应，得到式(VII)的反应产物：其中R1的定义与上述式(I)中的相同，
*然后(c2)，通过向反应介质中加水使该化合物沉淀，离析反应产物，式(VII)的二羧酸，然后可任选地通过重结晶纯化该二酸；
步骤(d)：包括使用式(VII)的二羧酸，该产物可以是从上述步骤(c2)中沉淀得到的粗产物形式，或是纯产物的形式，以及：
*(d1)，根据第一种可能性，通过与低级羧酸酐反应，使二酸转化成环酐，然后在反应中失去CO2，使该化合物进行环化脱羧反应，得到所需要的式(I)的环戊酮，
*(d′1)，根据第二种可能性，通过在基于下列物质的催化剂的存在下，使二酸在水相或气相中热解，得到所需要的式(I)的环戊酮：(i)选自元素Rb、Cs、V、Mo、B、Al、Ga、In、Tl、Sn、Sb或Bi中的金属或准金属或其衍生物，或者(2i)磷酸衍生物，缩合或非缩合的磷酸，其质子被除上述(i)中的金属或准金属之外的金属阳离子取代或者被铵离子取代，
*然后(d2)，用适当的方法离析反应产物。
作为R1的非限制性实施例(除氢之外)可以提到的有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基和相应的烷氧基以及苯基、邻、间或对甲苯基、二甲苯基和苄基。
作为R5和R6的非限制性实施例可以提到的有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
较好的是，R1为甲基，而R5和R6(可以相同或不同)为甲基和乙基。
因此，一个问题是，在本发明的方法的步骤(a)中，含有活性亚甲基的式(III)化合物如何在式(II)(在2-碳上可任选地带有取代基)的1，3-丁二烯的4-碳上进行加成反应。该反应可以用已知的方法进行，尤其如EP-A-0，044，771文献中所提到的，该文献的内容在此引作参考；该反应使得到式(IV)的加成产物成为可能，该产物是主要包括下面两种异构体的混合物：
对所用的丁二烯而言，通过在下面1至8的有利的条件下(最好是这些条件相结合)进行加成反应，可以得到式(IV)的加成产物(根据X的定义，可以是酮酯或二酯)的优异的摩尔产率，该产率可达到90％，甚至90％以上：1.每摩尔任意取代的式(II)的丁二烯使用1至1.5mol式(III)含有活性亚甲基的化合物；2.使用结构中X为R6的化合物作为式(III)的含活性亚甲基的反应物；3.使用选自(磺苯基)二苯基膦、二(磺苯基)苯基膦和三(磺苯基)膦的钠、钾、钙、钡、铵、四甲基铵和四乙基铵盐的化合物作为可溶性膦；4.使用选自氧化铑Rh2O3；氯化铑RhCl3；溴化铑RhBr3；硫酸铑Rh2(SO4)3；硝酸铑Rh(NO3)3；乙酸铑Rh(CH3CO2)3；四羰基铑[Rh(CO)4]2；乙酰丙酮化三价铑；氯化(1，5-环辛二烯)铑[Rh(C8H12Cl]2或氯化二羰基铑[Rh(CO)2Cl]2的水溶性化合物作为铑化合物；5.铑化合物的用量(用每100mol丁二烯所用元素铑的克原子数表示)为O.02至20；6.膦的用量(用每一克原子元素铑所用该化合物的摩尔数表示)为1至10；7.将含有碱金属的碱(例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠)加入反应介质中，旨在提高反应活性，加入量为每升水中加0.01至3mol的碱，形成反应介质组合物之一部分；8.反应温度为50℃至150℃并保持一段时间，该时间的长短取决于所选的温度且可在，例如，2小时(反应在100℃下进行)至5小时(反应在80℃下进行)的范围内变化。
关于步骤(a)的加成反应中实际所用的器具，更具体地可以参照上述文献EP-A-0,044,771中的内容。
在本发明方法的步骤(b)中，取(b1)，进行的是：—式(IV)的酮酯化合物的脱酰反应，包括用氢原子取代可去除的COX(其中X＝R6)，得到式(V)的酯，然后—所述式(V)的酯进行碱性水解，然后使反应介质酸化，从其盐(就地生成的)置换出所需的式(VI)的羧酸。
在本发明方法的步骤(b)中，取(b′1)，进行的是：—式(IV)的二酯中的COOR5和COOR6两个酯基的碱性水解，生成作为中间体的含有两个羧酸碱金属盐基团的化合物，然后—反应介质酸化之后，这两个羧酸碱金属盐基团中的一个进行脱羧，而剩余的羧酸碱金属盐基团转化为羧基COOH，得到所需的式(VI)的羧酸。
所有这些反应可以用尤其在Bull.Chem.Soc.Japan，52(1)，216-217(1979)文献中提到的已知的方法进行，其内容在此也引作参考。
考虑到以上所述[参见步骤(a)，操作条件2]，步骤(b)最常从以酮酯形式存在的式(IV)的化合物开始进行，也就是说通过使用(b1)。
当使用式(IV)的酮酯时，通过在下面的1至7的有利条件下(最好是这些条件相结合)进行反应，可以得到式(VI)羧酸的优异的摩尔产率，该产率可达到80％，甚至80％以上：1.使用得自碱金属(例如钠和钾)和含有1至5个碳原子的直链或支链伯一元醇(例如甲醇和乙醇)的烷氧化物进行脱酰反应。2.使用烷氧化物的醇溶液，该溶液在醇中制得，在该溶液中相对于每一摩尔烷氧化物碱可含有高达20mol的醇，更确切地说含有5至15mol醇；3.每摩尔式(IV)的原料酮酯使用1至1.5mol烷氧化物碱；4.脱酰反应通常是在对应于所用醇的沸点温度进行的，反应持续的时间应足以去除(就地生成的)R6-CO-G化合物为准，在该化合物的结构中，G表示所用碱金属烷氧化物的有机基团(当碱金属烷氧化物使用，例如，CH3ONa时，该G基团表示OCH3)；该反应时间为，例如，2至6小时；5.脱酰反应完成之后，也就是说去除R6-CO-G化合物之后，通过向反应介质中加入用每1mol碱金属烷氧化物碱10至30mol量的水进行碱性水解反应；6.碱性水解反应通常是在对应于反应混合物的回流温度下进行的，反应持续的时间应足以通过蒸馏去除所述混合物中存在的醇为准；7.水解反应是通过加入特定量的无机单酸或多酸(可含或可不含氧，例如盐酸、硝酸和硫酸)酸化残留的反应混合物水溶液，使pH值为1左右至3左右而使之完全的。
关于脱酰反应和碱性水解反应中实际所用的器具，更具体地可以参照上述文献Bull.Chem.Soc.Japan，52(1)，216-217(1979)中的内容。
在本发明方法的步骤(c)中，将羧基COOH加至带有取代基R1的式(VI)的羧酸的碳原子上。该合成要求对于每摩尔待官能化的式(VI)的羧酸总的导入1mol一氧化碳(CO)和1mol水。
第一种合成方法(对应于(c1))包括使用甲酸作为水和CO运载体以及采用基于强酸的催化剂；现有技术中有一种类似的已知反应(尤其参见文献New J.Chem.，1992，16，521-524，其内容在此引作参考)，但从未用于式(VI)的带有单羧酸化合物结构的底物以求制得式(VII)的二羧酸。
另一种合成方法(特别好的，对应于(c′1))包括加压下在基于强酸的催化剂的存在下，直接用CO反应；现有技术中也有一种类似已知的反应(尤其参见文献Russian Chemical Reviews，58(2)，117-137(1989)，其内容在此也引作参考)，但还是从未使用过式(VI)的带有单羧酸化合物结构的底物。
对于(c′1)(是最常用的步骤)，当使用式(VI)的单羧酸时，通过在下面1至7的有利的条件下(最好是这些条件相结合)进行反应，可得到优异的式(VII)的二羧酸的摩尔产率，该产率可达到85％，甚至85％以上：1.在CO大过量下，在一适当的反应器中进行反应，也就是说每摩尔待羟基羰基化的式(VI)的原料化合物对应于大于2mol的量的CO，CO气体在1MPa至10MPa之间的所需压力下加入；2.在反应开始时，注意反应器中必需存在的所有组分；3.使用强无机或有机单或多酸(可含或可不含氧)作为催化剂，其中的至少一个酸官能团(当存在许多个时)具有小于或等于3的水中电离常数pKa′，例如：来自盐酸、硫酸、磷酸或焦磷酸的无机酸；来自有机磺酸(尤其是对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)的有机酸，有机膦酸(尤其是一烷基或一芳基膦酸，例如甲基膦酸或苯基膦酸)或多卤代强羧酸(例如二卤代和三卤代，尤其是氯和氟代乙酸或丙酸)。特别适用的强酸是硫酸；4.进行羟基羰基化反应时，每摩尔式(VI)的原料羧酸使用1至15mol的水和1O至50H+离子；5.反应所需的水和强酸以浓缩强酸水溶液的形式与反应介质一起导入，其中纯酸的重量浓度和量是特定的，以便能导入所需量的水和所需数目的H+离子；6.使用浓的强酸水溶液，其中纯酸的浓度(重量)为90至98％；7.反应温度从室温(20℃)至100℃，并一直保持至CO吸收停止。
对于另一(c1)变化步骤，可以在下面1至6的有利的条件下(最好是这些条件互相结合)进行反应：1.通过将甲酸(变化步骤c1.1)或甲酸与式(VI)的原料羧酸的混合物(变化步骤c1.2)加入含有下面物质的反应器中进行反应：对于变化步骤c1.1，含有强酸催化剂和式(VI)的原料羧酸；或者对于变化步骤c1.2，只含强酸催化剂；2.甲酸的用量(用该化合物相对于一摩尔式(VI)的羧酸的摩尔数表示)为1至4mol；3.使用对应于上面变化步骤(c′1)进行反应的条件3中给出定义的化合物作为催化剂；4.强酸催化剂以纯的状态或以浓水溶液的形式使用，其中纯酸的浓度(重量)至少为95％；5.强酸催化剂的用量(用每摩尔式(VI)的原料羧酸的H+数表示)为5至40H+离子；6.反应温度从室温(20℃)至100℃，并根据温度值保持3小时至6小时。
关于羟基羰基化反应中实际所用的器具，更具体地可以参照化学参考书，也可参考上述文献Russian Chemical Reviews，58(2)，117-137(1989)和New J.Chem.，1992，16，521-524。
在本发明方法的步骤(d)中，式(VII)的二羧酸进行环化得到式(I)的环戊酮。
第一种合成方法(对应于(d1))包括，通过与低级羧酸酐反应，将二酸转化成环酐，然后在温度的影响下在反应过程中失去CO2；现有技术中已知一种类似的反应(尤其参见文献Compt.rend.，142，1084-1085(1906)和Compt.rend.，144，1356-1358(1907)，其内容在此引作参考)。
另一种合成方法(尤其用于此，对应于(d′1))包括使二酸在液相或气相中在特定催化剂的存在下进行热解反应；现有技术中也有一种类似的已知反应(尤其参见文献Bull.acad.sci.URSS，classesci.chim.，(29-40)，489-493(1947)和J.Org.Chem.，25，1841-1844，(1960))，但其中没有提到这里所说的使用特定的催化剂。
对于(d′1)，当使用式(VII)的二羧酸时，通过在下面1至6的有利的条件下(最好是这些条件互相结合)进行热解反应，得到优异的式(I)的所需环戊酮的摩尔产率，该产率可达到75％，甚至75％以上：1.在液相中进行环化脱羧反应，也就是说在反应溶剂(有机溶剂或多种有机溶剂的混合物)的存在下反应，所述溶剂对原料二羧酸和得到的环酮是惰性的，并具有200℃至500℃的高沸点温度。作为适用的有机溶剂的具体实例特别可提到的是：链烷烃类(例如癸烷、十一烷、十二烷或十四烷)；芳族烃类(例如二甲苯、枯烯或含有烷基苯混合物的石油馏分，尤其是Solvesso类(一种含芳烃量高的溶剂)馏分)；无机酸的高级酯类(例如磷酸三(甲苯酯))或羧酸的高级酯类(例如邻苯二甲酸辛酯)；芳族醚类(例如二苯醚或二苄醚)；链烷烃和/或环烷油类或油蒸馏的残余物；2.在反应物中由原料二酸、催化剂和有机溶剂生成的式(VII)的原料二羧酸的浓度通常为反应物重量的10至50％；3.使用下面物质作为催化剂：—类型(i)，铷、铯、钒、钼、硼、铝、镓、铟、铊、锡、锑或铋的金属或准金属形式；单或双氧化物或者单或双氢氧化物形式；单或双无机盐形式(例如硝酸盐、硫酸盐、含氧硫酸盐、卤化物、含氧卤化物、硅酸盐或碳酸盐)；或者单或双有机盐形式(例如乙酰丙酮化物，烷氧化物(如甲氧化物或乙氧化物)，或羧酸盐(如乙酸盐或草酸盐))。作为适用的(i)催化剂的具体实例，特别要提到下面的催化剂：四硼酸钠或四硼酸钾；氧化锡；锡酸钠或锡酸钾；碳酸铋，碳酸铯或碳酸铷；氧化钼，氧化铝，氧化铟或氧化锑；或者乙酸铊；—类型(2i)，磷酸盐或缩合磷酸盐，焦磷酸盐或多磷酸盐类，在其结构中阳离子尤其是来自在Bulletin de la Societe Chimique deFrance，No.1(1966)公布的周期分类中第1A(除铷和铯之外)、2A或3B族元素的阳离子或者铵离子。作为适用的(2i)催化剂的具体实例，特别要提到下面的催化剂：磷酸钠或磷酸钾，焦磷酸钠或焦磷酸钾，三磷酸钠或三磷酸钾，或者五磷酸钠或五磷酸钾；4.催化剂的用量(用对应于每100mol二羧酸的金属阳离子的克原子数表示)为0.1至30％，更确切地为5至20％；5.在200℃至300℃的温度下进行环化脱羧反应，该温度可选择成等于反应混合物的回流温度；6.通过蒸馏去除(一旦生成的)环酮、二氧化碳气体和水以进行环化脱羧反应，在反应结束时，用本技术领域的常规方法(尤其是通过沉降或结晶)从馏出物中回收环酮。
下面的实施例(不意味着限制)用于说明本发明，并说明本发明如何应用于实践中。
实施例1
本实施例说明本发明方法中步骤(a)的进行过程。
向预先用氮气清洗过的不锈钢高压釜中依次导入下面的物品：-93.6mg[Rh(1，5-环辛二烯)Cl]2，即3.8×10-4克原子元素铑，-1.208g(11.4×10-3mol)Na2CO3，-2.736g含有30％(重量)下式的三(磺基苯)膦的钠盐水溶液：即14.4×10-4mol所述膦，-80ml经氮气鼓泡脱气的蒸馏水，-34g(0.50mol)新蒸的异戊二烯，以及-71.8g(0.62mol)乙酰乙酸甲酯。
高压釜关闭之后，在自动加压下使氮气压力达到2×105Pa并在100℃下加热2小时。
冷却之后，将高压釜中的物质倾析至分液漏斗以分离水相和有机相。收集的水相中含有催化剂，而上层有机相(不含催化剂)中含有所需的式(IV)的加成产物。
用20ml盐水溶液洗涤分离的有机相。用50ml乙酸乙酯萃取水相，然后用20ml盐水溶液洗涤。合并有机相，然后用无水Na2SO4干燥。过滤Na2SO4之后，在减压下蒸去乙酸乙酯，在减压下蒸馏以纯化得到的初产物(70-72℃；3×102Pa)，得到91.14g无色液体，经NMR、质谱、IR和气相色谱分析，其中含有99％(重量)下式的酮酯：对应于所用异戊二烯的摩尔产率为98％。
实施例2
本实施例说明本发明方法中步骤(b)的进行过程。
向预先用氩气清洗过的并装有机械搅拌器、温度计、250ml滴液漏斗和蒸馏柱的1升三颈圆底烧瓶中导入600ml无水甲醇。
然后将27.6g(1.20mol)切成细条的钠逐步导入该圆底烧瓶中。当所有的钠反应完成之后，179.2g(0.974mol)实施例1中制备的酮酯在约10分钟期间加入，并使如此得到的溶液达到沸点。蒸去其中的乙酸甲酯(就地生成的)，以及反应介质中存在的部分甲醇。该蒸馏操作需要加热3小时。
在该时间的终点，逐步加入400ml蒸馏水，同时继续蒸馏，以除去反应介质中剩余的甲醇。
当所有的甲醇都去除之后，使残余的反应物冷却，并用100ml环己烷洗涤。然后用H2SO4酸化经沉降分离的水相，使pH值达到2。
通过沉降，所需的式(VI)的羧酸自动分离析出。立即萃取水相两次，每次用100mlCH2Cl2。合并有机相，然后用无水Na2SO4干燥。过滤Na2SO4之后，在减压下蒸去CH2Cl2，在减压下蒸馏以纯化得到的初产物(70-74℃；3×102Pa)，得到108.3g无色液体，经NMR、IR和蒸气相色谱分析，其中含有95％(重量)下式的羧酸：对应于所用酮酯的摩尔产率为82.5％。
实施例3
本实施例说明本发明方法中步骤(c)的进行过程。
向装有机械搅拌器、温度计和50ml滴液漏斗的250ml三颈圆底烧瓶中加入358.7g含有95％(重量)纯酸的浓硫酸水溶液(即6.95H+离子和0.997mol水)。
然后在搅拌下缓慢导入32g(0.25mol)实施例2中制备的羧酸，同时将温度保持在5℃左右。然后将如此得到的溶液倾析至含有内钽衬的高压釜中，该高压釜在室温(20℃)及5MPa的CO压力下搅拌。
与CO接触23小时之后，将反应物缓慢导入保持在10℃左右的水中。通过过滤分离出固体沉淀物，然后用50ml冷水洗涤。干燥之后，得到39.2g白色固体，经NMR、IR和HPLC色谱分析，其中含有92.5％(重量)下式的二羧酸：
用1升水稀释残余的滤液，并在4℃保持12小时：这样能额外分离出3.17g纯态的所需二羧酸。
对应于所用单羧酸的二羧酸总的摩尔产率为90.8％。实施例4
本实施例说明本发明方法中步骤(d)的进行过程。
向装有加热系统、机械搅拌器、Vigreux型蒸馏柱和由固体二氧化碳冷却的接收器的50ml三颈圆底烧瓶中加入18.6g二苯基醚(溶剂)、5g(28.7×10-3mol)实施例3中制备的2，2-二甲基己二酸和1.056g分子式为Na2B4O7·10H2O的四硼酸钠(即5.6×10-3克原子钠正离子)。
在搅拌下，将反应物加热15分钟，直至达到所用溶剂的回流温度，该温度为250℃。然后将温度保持在250℃，蒸馏生成的环酮至由固体二氧化碳冷却的收集器中直至蒸完；该操作持续1小时35分钟。
收集到6.357g馏出液，其中含有生成的下式的环酮：水和二苯醚。将水吸收在无水硫酸钠中。过滤并用CH2Cl2淋洗之后，用CH2Cl2使馏出液达到100ml，用气相色谱法采用内标法分析溶液中的二甲基环戊酮。
向蒸馏残余物中加入20ml二氯甲烷，用水和氢氧化钠混合物(60/40，体积)20ml萃取两次；用HPLC色谱法分析水相中含有的未转化的二甲基己二酸。
得到的结果如下：—经GPC分析，对应于所用二羧酸的二甲基环戊酮的摩尔产率为：80％，—二羧酸的摩尔转化率为：87％，—对应于转化的二羧酸的二甲基环戊酮的摩尔产率为：92％。