双氯芬酸钠贴剂及制备方法 技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种双氯芬酸钠贴剂及其制备方法。
背景技术：
双氯芬酸钠系邻胺基苯甲酸类的非甾体消炎镇痛药，其作用机制与乙酰水杨酸相似，可选择性切断花生四烯酸代谢系列中前列腺素环氧合酶的作用，阻断前列腺素E2(PGF2)的合成，进而发挥抗炎、消肿和解热、镇痛作用。其消炎、解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。临床主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；各种软组织肿痛，包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、颈椎病；软组织损伤，包括挫伤、打扑伤、扭伤、撕裂伤、劳损；对红斑狼疮、牙痛、痛经及癌症、手术后疼痛及各种原因引起的发热也有良好的治疗效果。
双氯芬酸钠在国内已有的外用制剂有凝胶剂、乳膏剂、贴剂等，与凝胶剂、乳膏剂等透皮制剂比较，贴剂具有给药次数少，剂量准确的优点。但已见报道的双氯芬酸钠贴剂(双氯芬酸钠透皮控释贴膏，公开日1998年2月25日，公开号1174031A，)经试用其粘力不够，剥离强度实验结果，接合力为80g，远远低于我国医用橡皮膏国家标准和卫生部标准。因而在关节等部位贴敷不紧密，稍加活动即发生移动、变形。因此，有必要寻找一种粘度适宜、与皮肤粘贴牢固、对皮肤无刺激性的双氯芬酸钠外用贴剂。
发明内容：
本发明提供一种使用方便、透皮性能好、与皮肤粘贴牢固而适度、对皮肤无刺激性的双氯芬酸钠贴剂。
本发明双氯芬酸钠贴剂包括背衬层、药物储库及保护膜，药物储库由双氯芬酸钠、压敏胶、渗透促进剂组成。它们的配比如下：(％w/w)
双氯芬酸钠 1-10
压敏胶 40-95
渗透促进剂 1-40
它们的成分分别为：
1.压敏胶可为丙烯酸酯类压敏胶或聚异丁烯类压敏胶，其中：
(1)丙烯酸酯类压敏胶由一个或多个含有4-14个碳原子的烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯和丙烯酸或甲基丙烯酸单体共聚而得，压敏胶中加入增塑剂来改善粘附性能，增塑剂选自：①多羟基聚合物，如聚乙二醇；②含有6-20个碳原子的脂肪酸酯，例如琥珀酸酯、癸二酸酯；③脂肪酸，如柠檬酸、琥珀酸等。增塑剂的用量是压敏胶用量的10-50％。可同时选用1-2种增塑剂。
(2)聚异丁烯类压敏胶由一种低分子量聚异丁烯和一种高分子量聚异丁烯混合而成，高分子量的聚异丁烯平均分子量为45万～210万，低分子量聚异丁烯平均分子量为1000～45万，两种聚异丁烯之比例为5-95∶95-5％。低分子量的聚异丁烯在压敏胶中主要起增粘作用和改善胶粘层的柔软性和韧性，改进对基材的润湿性；高分子量的聚异丁烯主要增加压敏胶的剥离强度和内聚强度。
2.渗透促进剂：选自(1)有机溶剂类：如乙醇、丙二醇、脂肪酸酯、二甲基亚砜及其同类物；(2)有机酸、脂肪醇：如油酸、亚油酸、月桂醇；(3)氮酮及其同系物；(4)表面活性剂：选自阳离子型、阴离子型和非离子型，如十二烷基硫酸钠、吐温80；(5)角质保湿与软化剂：如尿素、水杨酸和吡咯烷酮类；(6)萜烯类：如薄荷醇、樟脑、柠檬烯和桉树脑。可同时选用其中的1-3种。
本发明双氯芬酸钠贴剂按前面所列的成分和比例制备，包括下列步骤：
1.制备压敏胶基质(详见实施例)
2.制备双氯芬酸钠贴剂(详见实施例)
将双氯芬酸钠加入上述基质，搅拌使完全溶解；再加入渗透促进剂，使混合均匀，超声去除气泡后涂于背衬，60℃干燥去除溶剂，覆上保护膜。按所需大小切割，密封包装。通常面积为10-100cm2。
上述背衬材料可选自聚乙烯、铝箔、聚丙烯和聚酯等。保护膜材料选自聚乙烯、聚丙烯等。
本发明双氯芬酸钠贴剂的透皮和皮肤刺激性实验：
1.体外透皮实验(方法详见经皮给药新剂型.陆彬主编.药物新剂型与新技术.北京：人民卫生出版社，1998：375)
采用改良Franz扩散池，将小鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。贴剂贴敷在角质层面，接受室内加入适量PH7.4磷酸盐缓冲液(PBS液)。32℃恒温水浴循环并300转/分磁力搅拌，在2、4、8、12、24小时取样，每次1ml，并立即补充等体积PBS溶液，高效液相色谱法(HPLC)测定样品浓度，结果见表1，其中Q为单位面积累积透过量。
表1双氯芬酸钠贴剂体外透皮实验结果
透皮时间(小时) 2 4 8 12 24
Q(μg/cm2) 20.30 42.81 73.55 135.08 239.85
由表1可见，本发明双氯芬酸钠贴剂透皮速率为10.07μg/cm2·h，24小时累积透过百分率为23.97％，表明本发明双氯芬酸钠贴剂透皮性能良好。
2.粘性实验(方法详见郑俊民主编.经皮给药新剂型.北京：人民卫生出版社，1997)
将不锈钢板表面用有机溶剂清洗，干燥，擦净。将双氯芬酸钠贴剂的保护膜撕去，贴于不锈钢板上，然后在贴剂上用压辊以300mm/分钟的速度压一个往返。放置20分钟后，在贴剂的一端做180℃的折返，同时把粘附部分揭起25mm，接于拉力器上，以300±20mm/分钟地速度连续拉下。拉下时每隔20mm读数一次，共读4次。试验三个不同的贴剂，求取12个测定值的平均值，测定结果平均拉力为150g，说明本发明双氯芬酸钠贴剂的粘性较好，符合国家有关规定。
3.皮肤刺激性实验[方法详见新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)，中华人民共和国药政局，1993：57，198-208]
3.1皮肤过敏性实验
实验动物：豚鼠40只，雌雄各半，体重300±50g，购自第二军医大学实验动物所。
将豚鼠背部左侧用脱毛剂脱毛，脱毛区面积约3×3cm2，随机分成三组，第一组为阳性对照组，动物14只，给阳性致敏物0.1％ 2，4-二硝基氯代苯，(上海试剂一厂生产，用75％乙醇配制)；第二组为受试物组，动物13只，给双氯芬酸钠贴剂；第三组为阴性对照组，动物13只，给阴性对照物空白贴剂(除不含双氯芬酸钠外，其余成分与本发明双氯芬酸钠贴剂均相同，下同)。在第一次给药后第7和第14天，以同样方法重复给药一次，每次用药前24小时脱毛。
于末次给受试物致敏后14天(24小时前在豚鼠背部右侧脱毛，面积约3×3cm2)，在豚鼠右侧脱毛区以同样方法再分别给药一次(阳性对照组给1％的2，4-二硝基氯代苯)，6小时后去掉贴剂，于即刻、24、48和72小时观察皮肤过敏反应情况。结果表明阳性致敏物致敏率为100％，有极强致敏性，双氯芬酸钠贴剂和阴性对照物致敏率为0，均无致敏性，说明双氯芬酸钠贴剂外用于皮肤无致敏性。
3.2皮肤刺激性实验
动物：成年健康家兔8只，雌雄各半，体重2.5-3.0kg，购自第二军医大学实验动物中心。
将实验兔背部脊柱两侧兔毛剪掉，面积约为体表面积的10％(约150cm2)，分左右两区，每区约50cm2(5cm×10cm)，相邻两区距离约3cm。脱毛24小时后用药，在用药区和对照区分别贴敷双氯芬酸钠贴剂和对照物空白贴剂，24小时去除贴剂，观察用药部位有无红斑和水肿等情况。继续给药，在用药区和对照区分别贴敷双氯芬酸钠贴剂和上述空白贴剂，连续给药一周，去除贴剂后1、24、48和72小时观察用药部位，发现仅1只兔子的用药区略见红斑，且24小时后红斑消失，结果表明双氯芬酸钠贴剂对皮肤无刺激性。
上述试验结果显示本发明双氯芬酸钠贴剂粘贴效果好，对皮肤无刺激和过敏反应，且体外透皮效果良好。
具体实施方式：
现结合实施例，对本发明双氯芬酸钠贴剂及其制备方法作详细描述。
实施例1：制备双氯芬酸钠贴剂，双氯芬酸钠含量1mg/cm2
配方及配比：
双氯芬酸钠 5.0g
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 20.0g
柠檬酸三乙酯 6.0g
柠檬酸 0.4g
氮酮 3.0g
异丙醇 6.0g
乙醇 59.6g
制备方法：
1..制备压敏胶基质
按上述配比，将甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物溶解于异丙醇和乙醇组成的混合溶剂；在搅拌下，缓缓加入柠檬酸三乙酯和柠檬酸，搅拌均匀成压敏胶基质。
2.制备双氯芬酸钠贴剂
在上述压敏胶基质中加入双氯芬酸钠，搅拌使完全溶解。再加入氮酮，搅匀。超声去除气泡，涂布于铝箔，60℃干燥20分钟，覆盖聚乙烯膜，切割成50cm2/张，密封包装。本双氯芬酸钠贴剂接合力为120g。
实施例2：制备双氯芬酸钠贴剂，双氯芬酸钠含量1.2mg/cm2
配方及配比：
双氯芬酸钠 5.0g
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 36.0g
癸二酸二丁酯 18.0g
琥珀酸 0.4g
氮酮 3.0g
异丙醇 2.0g
乙醇 16g
丙酮 20g
制备方法：
1.制备压敏胶和增塑剂的基质
按上述配比，将甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物溶解于异丙醇、乙醇和丙酮组成的混合溶剂；在搅拌下，缓缓加入癸二酸二丁酯和琥珀酸，搅拌均匀成压敏胶基质。
2.制备双氯芬酸钠贴剂
同实施例1。本双氯芬酸钠贴剂接合力为150g。
实施例3：制备双氯芬酸钠贴剂，双氯芬酸钠含量1mg/cm2
配方及配比：
双氯芬酸钠 5.0g
聚异丁烯MML-100 3.6g
聚异丁烯LM-MS 4.4g
液状石蜡 8.0g
庚烷 76g
氮酮 3.0g
制备方法：
1.制备压敏胶基质
将聚异丁烯MML-100和聚异丁烯LM-MS溶解于庚烷，成压敏胶基质。
2.制备双氯芬酸钠贴剂
双氯芬酸钠过200目筛，以液状石蜡研匀，加入上述压敏胶基质中，搅拌均匀。加入氮酮，搅匀。超声去除气泡，涂布于铝箔，60℃干燥60分钟，覆上聚乙烯膜，切割成50cm2/张，密封包装。本双氯芬酸钠贴剂接合力为130g。
实施例4：制备双氯芬酸钠贴剂，双氯芬酸钠含量1mg/cm2
配方及配比：
双氯芬酸钠 6.0g
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 24.0g
癸二酸二丁酯 18.0g
琥珀酸 0.4g
樟脑 3.0g
异丙醇 2.0g
乙醇 16g
丙酮 31g
制备方法：
1.制备压敏胶基质
同实施例2。
2.制备双氯芬酸钠贴剂
在上述压敏胶基质中加入双氯芬酸钠，搅拌使完全溶解。再加入樟脑，搅匀。超声去除气泡，涂布于铝箔，60℃干燥20分钟，覆上聚乙烯膜，切割成50cm2/张，密封包装。本双氯芬酸钠贴剂接合力为160g。
实施例5：制备双氯芬酸钠贴剂，双氯芬酸钠含量1.5mg/cm2
配方及配比：
双氯芬酸钠 8.0g
聚异丁烯MML-100 2.4g
聚异丁烯LM-MS 5.6g
液状石蜡 8.0g
庚烷 73g
氮酮 3.0g
制备方法同实施例3。
本双氯芬酸钠贴剂接合力为120g。