一种治疗“胃脘痛”阳虚证的中药组合物及其制备方法 【发明领域】
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及用于治疗“胃脘痛”阳虚证的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法。
背景技术
“胃脘痛”为中医学病名，其发病多与脾胃虚弱、寒邪损伤阳气等因素有关，寒邪伤阳则产生阳虚，临床表现为胃脘隐痛、脘部感觉发凉，喜温喜按，脘腹胀，嗳气，纳差，神疲乏力，甚则畏寒、手足不温，大便溏薄。舌质淡、舌苔薄白或少苔，脉细弱而缓，辨证属中医阳虚证，治疗当温阳补脾气为主，佐以行气止痛之法。本病近年来发病率较高，西医学诊断为胃炎、萎缩性胃炎、溃疡等病均包括在胃脘痛范畴。特别是经胃镜检查诊断为萎缩性胃炎者，如不及早治疗，还有相当病例转化为胃癌，对人类威胁较大。中医药治疗本病有优势，本发明与国内治疗本病较好的中药“虚寒胃痛冲剂”相比，经统计学处理，P＜0.05，有显著差异，且未发现毒副作用。
【发明内容】
本发明的一个目的在于公开一种新的治疗“胃脘痛”阳虚证的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的治疗“胃脘痛”阳虚证中药组合物的方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)：
A方案：
党 参 140-250重量份 附 子 110-190重量份
黄 芪 140-250重量份 肉 桂 60-120重量份
山 药 140-250重量份 肉苁蓉 140-250重量份
白 术 140-250重量份 补骨脂 140-250重量份。
本发明药物组合物的原料药组成及配比还可在A方案基础上增加乌梅、陈皮、砂仁、山楂
B方案：
党 参 140-250重量份 附 子 110-190重量份
黄 芪 140-250重量份 肉 桂 60-120重量份
山 药 140-250重量份 肉苁蓉 140-250重量份
乌 梅 180-260重量份 山 楂 180-260重量份
白 术 140-250重量份 砂 仁 30-90重量份
陈 皮 110-190重量份 补骨脂 140-250重量份。
所述附子优选制附子；黄芪优选炙黄芪；山楂优选炒山楂；肉苁蓉优选制肉苁蓉；白术优选炒白术。
以上中药组合物可以加入辅料制成药剂学意义上任何剂型，包括口服液体制剂、片剂、糖浆剂、丸剂(浓缩丸)等，优选片剂或口服液体制剂或丸剂(浓缩丸)。
本发明组合物制备成片剂方法为：
以上十二味，砂仁过200-400目筛粉碎成10-75微米级细粉；其余党参等十一味加水煎煮2-3次，每次1-3时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩至60-80℃相对密度为1.15-1.35，加入砂仁细粉与辅料、混匀，过筛，制粒，干燥，压制成异型片，包薄膜衣，即得。每片含相当原药材2g。
本发明组合物制备成浓缩丸方法为：
以上十二味，砂仁过200-400目筛粉碎成10-75微米级细粉；其余党参等十一味加水煎煮2-3次，每次1-3时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入砂仁细粉、辅料，混匀，制成浓缩丸。
本发明组合物制备成口服液体制剂方法为：
以上十二味，砂仁、肉桂、陈皮、白术适当断碎，进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与党参等8味加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0-1.15(65℃-85℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为45-65％，搅匀，冷却，静置，取上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.0-1.2备用；蔗糖制成糖浆，与上述浓缩液、蒸馏液合并，加防腐剂，调整总量为3000-4000体积份；灌封，灭菌，即得；每10ml含相当原药材5-7g。
本发明A、B两方案组合物制剂均具有很好的扶正固本，温胃养胃，行气止痛，助阳暖中的作用，对慢性“胃脘痛”阳虚证的胃脘冷痛，腹胀，嗳气，纳差，畏寒，无力效果显著，且无副作用。
下面实验例用于进一步说明本发明。
实验例临床资料
以虚寒胃痛颗粒(辽宁本溪第三制药厂生产)为对照药，采用单盲、随机、分组进行临床验证。共验证病例110例，其中治疗组80例，愈显率62.50％，总有效率90.00％；对照组30例，愈显率40.00％，总有效率76.00％。经统计学处理，两组总疗效比较，有统计学差异P＜0.05。治疗组在验证期间未发现明显的不良反应。现将验证结果总结如下：
一、一般资料
110例验证病例均为门诊及部分住院患者，全部符合入选病例标准。
(一)性别 见表1
表1两组件别分布比较
组别 例数 男 (％) 女 (％) P
治 疗 80 45 56.25 35 43.75
＞0.05
对照组 30 16 53.33 14 46.67
经X2检验，两组患者性别分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(二)年龄 见表2
表2 两组年龄分布比较(岁)
组别 例数 18～45 ～60 ～65 X±SD
治疗组 80 33 28 19 46.62±15.06
对照组 30 13 9 8 47.35±13.90
治疗组最小年龄20岁，最大年龄65岁，平均年龄46.62岁；对照组最小年龄22岁，最大年龄65岁，平均年龄47.35岁。经t检验，两组年龄分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(三)病程见表3
表3 两组病程分布比较
组别 例数 ＜3月 ～1年 ＞2年 P
治疗组 80 20 36 24
＞0.05
对照组 30 10 14 6
经Ridit检验，两组患者病程分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(四)病种见表4
表4 两组患者病种分布比较
组别 例数 慢性胃炎 萎缩性胃炎 P
治疗组 80 39 41
＞0.05
对照组 30 12 18
经Ridit分析，两组患者病种分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(五)病情见表5
表5两组病情分布比较
组别 例数 轻度 中度 重度 P
治疗组 80 19 34 27
＞0.05
对照组 30 6 13 11
经Ridit分析，两组患者病情分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(六)症状见表6
表6 两组临床症状分布比较
临床症
状 组别 例数 +++ ++ + - P
胃脘冷 治疗组 80 27 34 19 0
＞0.05
痛 对照组 30 11 13 6 0
嗳气 治疗组 80 20 29 31 0
＞0.05
对照组 30 9 14 7 0
脘胀 治疗组 80 25 27 28 0
＞0.05
对照组 30 11 11 8 0
经Ridit检验，两组患者症状分布比较无统计学差异(P＞0.05)。
(七)舌、脉象见表7
表7 两组舌、脉象分布比较
舌象 脉象
组别 例数 例数
舌淡苔腻 舌瘀点苔白 舌淡苔薄 脉细 脉缓 脉平
治疗组 80 26 29 25 80 30 33 17
对照组 30 8 12 10 30 10 15 5
经X2检验，两组患者舌、脉象分布比较，无统计学差异(P＞0.05)。
二、病例选择：
(一)诊断标准
根据卫生部《中药新药治疗胃脘痛的临床研究指导原则》拟定诊断标准。
1、中医诊断标准：(1)胃脘部疼痛及胃肠病症状；(2)有反复发作史；(3)发病前有明显诱因。
上述(1)必须具备，并应兼具其余1～2项，即可诊断。
2、中医辨证：阳虚证
主症：胃脘冷痛，舌淡苔白，脉缓。
次症：(1)畏寒。(2)嗳气。(2)纳差。
上述主症必须具备，并应兼具次症2项以上，即可诊断。
3、西医诊断标准：
参照总后勤部卫生部编《临床疾病诊断依据治愈好转标准》(1987.4第一版)(1)、慢性胃炎：a、发生于中上腹、剑突下或腹部不规则胀痛、隐痛、钝痛，伴饱胀、嗳气、泛酸、消化不良，碱性药物有时可缓解疼痛。b、胃镜检查可见粘膜充血、水肿、红白相间，或有出血点，或有粘膜色泽变淡，血管显露、皱襞变细等。c、胃酸分泌功能可正常，或降低，或增高。(2)、萎缩性胃炎(参照《实用内科学》相关内容)
(二)病例纳入标准：
1、符合胃脘痛中医诊断和中医辨证者。
2、符合西医诊断标准。
3、年龄在18～65岁之间。
(三)病例排除标准(包括不适应症或剔除标准)：
1、恶性肿瘤及具有外科情况的患者。
2、合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
3、在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
4、不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全，影响疗效和安全性判断者。
观察指标：
(一)观察对象。
必须是自愿受试者，可在门诊或住院条件下观察，门诊病例要控制可变因素。
(二) 疗效性指标
1、胃脘痛程度、性质、时间(表1)。
表1 胃痛症状积分指标
症状描述 6分 4分 2分 0分
胃痛程度 疼痛剧烈，难以忍 疼痛明显，全身不适， 隐隐作痛，可以忍耐，
受、须药物缓解 影响日常工作 不影响日常工作。 正常
胃痛性质 呈冷痛 交替性冷痛、胀痛为主 隐痛、胀痛为主 正常
常持续疼痛，或阵发 阵发性、间隙性、发作 阵发性、间隙性发作
胃痛时间 性、间隙性发作频 较频繁、持续时间稍长 不频繁、持续时间长 正常
繁，持续时间长
以胃痛症状积分判定病情程度：重度12分以上：中度8-12分：轻度4-6分。
2、胃脘痛地伴随症状与体征(表2)
表2 胃脘痛伴有症状积分指标
症状 3分 2分 1分 0分
嗳气 频繁暖气 介于两者之间 偶有嗳气 正常
脘胀 胃脘胀闷难受，无法忍耐 胃脘胀闷，影响工作 稍觉胀闷，可忍耐 正常
3、舌脉象改变。
4、理化检验(如胃镜、X线钡餐、胃液分析等)。
(三)安全性指标：
1、临床不良反应。
2、血、尿、便三大常规化验。
3、肝功能(ALT)、肾功能(BUN)、心电图(ECG)。
四、观察方法：
(一)治疗组：口服胃痛1号片(本发明组合物片剂)，每次3片，每日2次，连用4周为一疗程
(二)对照组：口服虚寒胃痛冲剂，每次1袋(15克)，每日2次，连用4周为一疗程。
(三)观察期间，两组均不得加用任何影响疗效观察和安全性观察的治疗药物。
五、疗效标准：
(一)主症胃脘冷痛疗效评定：
1、痊愈：胃脘冷痛消失，治疗后胃痛症状积分为0分。
2、显效：胃脘冷痛明显好转，治疗后胃痛症状积分下降70％以上。
3、有效：胃脘冷痛好转，治疗后胃痛症状积分下降30～69％。
4、无效：胃脘冷痛无明显好转或加重，治疗后胃痛症状积分下降不足30％。
(二)综合疗效评定标准：
(注：综合积分＝胃冷痛症状积分+胃脘冷痛伴有症积分)
1、临床痊愈：主、次症消失，有关理化检查明显好转。综合积分下降90％以上。
2、显效：主、次症明显好转，有关理化检查好转，综合积分下降60～89％。
3、有效：主、次症改善，有关理化检查改变不大，综合积分下降30～59％。
4、无效：主、次症无改变或加重，有关理化检查无改变。综合积分下降不足30％。
六、结果：
(一)综合疗效 见表8
表8两组综合疗效比较
组别 例数 临床痊愈 显效 有效 无效 P
治疗组 80 23 27 22 8
＜0.05
对照组 30 6 6 11 7
治疗组愈显率为62.50％，总有效率90.00％；对照组愈显率为40.00％。总有效率为76.67％。经Ridit分析，两组综合疗效比较，有统计学差异(P＜0.05)
(二)胃痛疗效评定见表9
表9两组胃痛疗效比较
组别 例数 临床痊愈 显效 有效 无效 P
治疗组 80 24 29 19 8
＜0.05
对照组 30 6 7 10 7
经Ridit分析，治疗组对于胃痛疗效与对照组比较，有统计学差异(P＜0.05)
(三)胃痛缓解起效时间 见表10
表10两组胃痛缓解起效时间比较
组别 例数 ＜24小时 ～3天 ～7天 ＞7天 P
治疗组 72 15 36 13 8
＞0.05
对照组 23 3 9 5 6
经Ridit检验，治疗组对于胃痛缓解起效时间与对照组比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(三) 临床症状与疗效 见表11
表11 两组临床症状与疗效比较
治疗前 治疗后
临床症状 组别 例数 例数 P
+++ ++ + -- +++ ++ + -
胃冷痛 治疗组 80 27 34 19 0 80 7 19 30 24
＜0.05
对照组 30 11 13 6 0 30 6 11 7 6
嗳气 治疗组 80 20 29 31 0 80 6 17 32 25
＜0.05
对照组 30 9 14 7 0 30 5 10 9 6
脘胀闷 治疗组 80 25 27 28 0 80 8 21 27 24
＜0.05
对照组 30 11 11 8 0 30 7 10 7 6
经Ridit检验，治疗组对于症状胃冷痛、嗳气、胀闷的疗效与对照组比较，有统计学差异P＜0.05，对于其它的症状两组比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(五)年龄与疗效关系 见表12
表12 两组年龄与疗效的关系
年龄 组别 例数 临床痊愈 显效 有效 无效 P
18～45 治疗组 33 11 10 9 3
P＞0.05
对照组 13 3 3 4 3
～60 治疗组 28 8 9 8 3
P＞0.05
对照组 9 2 1 4 2
～65 治疗组 19 4 8 5 2
P＞0.05
对照组 8 1 2 3 2
经Ridit分析，两组患者各年龄段的疗效比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(六)病种与疗效 表13
表13 两组病种与疗效的关系
病种 组别 例数 临床痊愈 显效 有效 无效 P
慢性胃炎 治疗组 39 12 14 10 3
P＜0.05
对照组 12 2 2 4 4
萎缩性胃炎 治疗组 41 11 13 12 5
P＞0.05
对照组 18 4 4 7 3
经Ridit分析，治疗组对慢性胃炎的疗效与对照组比较，有统计学差异(P＜0.05)；治疗组对于萎缩性胃炎的疗效与对照组比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(七)胃镜与X线钡透检查改善情况见表14
表14 胃镜、X线钡透检查改善情况
胃镜检查 X钡透检查
组别 改善率％ 改善率％
疗前异常 疗后异常 转正常 疗前异常 疗后异常 转正常
治疗组 42 16 10 61.90 20 7 5 60.00
对照组 12 3 2 41.67 10 2 1 30.00
经X2检验，两组胃镜和X线钡透改善情况比较，无统计学差异(P＞0.05)。
(八)安全性检测：
在观察验证期间治疗组未发现发热、腹泻、头晕及药物过敏反应。查血常规、尿常规、肝功能(ALT)、肾功能(BUN)化验及心电图未见治疗后异常变化。
七、典型病例：
宋××，女，48岁，农民。于1998年9月6日初就诊。患者诉胃脘部反复胀痛2年，畏寒，乏力，每当进食寒凉或遇天寒时胀痛加重。近一周因受寒，胃脘胀痛又发，以纳后为甚，伴嗳气，纳减，舌质淡，苔白，脉缓。查体：体温36.8℃，血压16/10.7Kpa，双肺呼吸音清，心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊未闻及病理性杂音，心电图正常。腹平坦，上腹部压痛(+)，无腹肌紧张及反跳痛。血常规：WBC4.2×1012/L，Hb120g/L，RBC7.6×109/L，N66％，L34％。大便常规及肝功能(ALT)正常，B超查肝、胆、脾均无异常。胃镜检查，诊断为萎缩性胃炎。西医诊断：萎缩性胃炎。中医辨证：胃脘痛，阳虚证。温阳养胃，理气止痛，给予胃痛1号片，口服，每次3片，每日2次，连服4周。药后1周，胃脘胀痛、嗳气减轻，纳食略增；药后2周，胃痛、胃胀继减，余症(一)，舌质淡，苔薄白，脉缓。胃镜复查，胃粘膜萎缩有明显改善。继服上药以巩固疗效。
八、结论
通过以上对110例胃脘痛“阳虚证”患者临床验证，治疗组愈显率为62.50％，总有效率90.00％；对照组愈显率为40.00％，总有效率为76.67％。经统计学处理，两组患者综合疗效比较，有统计学差异P＜0.05。
1、治疗组对于胃痛的疗效与对照组比较，有统计学差异P＜0.05。
2、治疗组对于症状胃痛、嗳气、脘腹胀闷的疗效与对照组比较，有统计学差异P＜0.05。
3、治疗组对于慢性胃炎的疗效与对照组比较，有统计学差异P＜0.05。
治疗组在观察验证期间未发显的不良反应及治疗后肝功能(ALT)、肾功能(BUN)、心电图异常变化。
胃痛1号片治疗胃脘痛(阳虚证)疗效确切、安全。
胃痛1号片是本发明A方案药物组成，本发明B方案的药物组成也同样具有A方案的效果。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1 片剂 胃痛1号片(薄膜衣片)
党 参 183g 附子(制) 150g 黄芪(炙) 183g
肉 桂 90g 山 药 183g 肉苁蓉(制) 183g
白术(炒) 183g 补骨脂 183g
以上加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩至相对密度为1.28-1.30(70℃)，加入砂仁细粉与辅料、混匀，过筛，制粒，干燥，压制成异型片1000片，包薄膜衣，即得。每片0.5g(含原药材2g)。性状本品为薄膜衣异型片，除去薄膜衣显浅黄色或黄色；味微酸、苦。口服，一次3片，一日2次。功能主治：扶正固本，温胃养胃，行气止痛，助阳暖中。用于慢性“胃脘痛”阳虚证胃脘冷痛，腹胀，嗳气，纳差，畏寒，无力等。
实施例2 丸剂(浓缩丸) (浓缩丸)
党 参 170g 附子(制) 140g 黄芪(炙) 170g
肉 桂 80g 山 药 170g 肉苁蓉(制) 165g
白术(炒) 200g 补骨脂 200g
以上加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入砂仁细粉、辅料，混匀，制成浓缩丸，总量500g，分装成166袋(每袋3g)。口服，每次1.5g，一日2次。功能主治以实施例1。
实施例3 片剂 胃痛2号片(薄膜衣片)
党 参 183g 附子(制) 150g 黄芪(炙) 183g
肉 桂 90g 山 药 183g 肉苁蓉(制) 183g
乌 梅 225g 山楂(炒) 225g 白术(炒) 183g
砂 仁 60g 陈 皮 150g 补骨脂 183g
以上十二味，砂仁粉碎成极细粉(75微米200目筛)；其余党参等十一味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩至相对密度为1.28-1.30(70℃)，加入砂仁细粉与辅料、混匀，过筛，制粒，干燥，压制成异型片1000片，包薄膜衣，即得。每片0.5g(含原药材2g)。性状本品为薄膜衣异型片，除去薄膜衣显浅黄色或黄色；味微酸、苦。口服，一次3片，一日2次。功能主治：扶正固本，温胃养胃，行气止痛，助阳暖中。用于慢性“胃脘痛”阳虚证胃脘冷痛，腹胀，嗳气，纳差，畏寒，无力等。
实施例4 丸剂(浓缩丸)
党 参 183g 附子(制) 150g 黄芪(炙) 183g
肉 桂 90g 山 药 183g 肉苁蓉(制)183g
乌 梅 225g 山楂(炒) 225g 白术(炒) 183g
砂 仁 60g 陈 皮 150g 补骨脂 183g
以上十二味，砂仁粉碎成极细粉(75微米200目筛)；其余党参等十一味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入砂仁细粉，适量辅料，混匀，制成浓缩丸，总量500g，分装成166袋(每袋3g)。口服，每次1.5g，一日2次。功能主治以实施例1。
实施例5 口服液
党 参 183g 附子(制) 150g 黄芪(炙) 183g
肉 桂 90g 山 药 183g 肉苁蓉(制)183g
乌 梅 225g 山楂(炒) 225g 白术(炒) 183g
砂 仁 60g 陈 皮 150g 补骨脂 183g
以上十二味，砂仁、肉桂、陈皮、白术适当断碎，进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与党参等8味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(75℃-80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50-55％，搅匀，冷却，静置，取上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08备用；蔗糖制成糖浆，与上述浓缩液、蒸馏液合并，加防腐剂，调整总量为3330ml。灌封，灭菌，即得。每10ml含原药材6g。口服，每次10ml，一日2次。功能主治以实施例1。
实施例6 丸剂(浓缩丸) (浓缩丸)
党 参 150g 附子(制) 140g 黄芪(炙) 150g
肉 桂 70g 山 药 150g 肉苁蓉(制) 150g
乌 梅 200g 山楂(炒) 190g 白术(炒) 150g
砂 仁 45g 陈 皮 125g 补骨脂 155g
以上十二味，砂仁粉碎成极细粉(75微米200目筛)；其余党参等十一味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入砂仁细粉、辅料，混匀，制成浓缩丸，总量500g，分装成166袋(每袋3g)。口服，每次1.5g，一日2次。功能主治以实施例1。
实施例7 口服液
党 参 220g 附子(制) 160g 黄芪(炙) 220g
肉 桂 100g 山 药 220g 肉苁蓉(制) 220g
乌 梅 200g 山楂(炒) 200g 白术(炒) 170g
砂 仁 50g 陈 皮 140g 补骨脂 170g
以上十二味，砂仁、肉桂、陈皮、白术适当断碎，进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与党参等8味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(75℃-80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50-55％，搅匀，冷却，静置，取上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08备用；蔗糖制成糖浆，与上述浓缩液、蒸馏液合并，加防腐剂适量，调整总量为3330ml。灌封，灭菌，即得。每10ml含原药材6g。口服，每次10ml，一日2次。功能主治以实施例1。