用于治疗肺病中的健康相关生命质量缺陷的吸入式氨曲南 赖氨酸 本申请是根据 35U.S.C.361 提交的国际申请， 根据 35U.S.C.119(e) 要求 2007 年 10 月 1 日提交的美国临时申请 60/997,072 以及 2007 年 10 月 1 日提交的美国临时申请 60/997,071 的权益， 两篇文献都以全文并入作为参考。
发明领域
本发明涉及肺病的健康相关生命质量 (HRQOL) 症状的治疗、 预防和改善， 包括给 予吸入用氨曲南赖氨酸 (AZLI)。
背景
囊性纤维化 (CF) 是高加索人中最常见的缩短寿命的遗传病， 在全世界范围内影 响大约 70,000 人。 CF 是影响呼吸道、 消化系统和生殖 - 泌尿系统的多系统疾病。 治疗的主要 焦点是呼吸道， 因为， 在 24 岁之前， 将近 80％的 CF 患者罹患慢性绿脓假单胞菌 (PA) 气道感 染， 其与肺机能加速衰弱有关并且是死亡率的重要预测因子 (2005Annual DataReport to the Center Directors， Bethesda， Maryland， CysticFibrosis Foundation， Bethesda， MD 2006 ； Pamukcu， A， Pediatr.Pulmonol.1995 ； 19 ： 10-5 ； Henry， RL， Pediatr.Pulmonol.1992 ； 12 ： 158-61)。
CF 的临床处置在过去的 15 年期间有所改善。提高的护理标准化以及对包括营 养在内的维持疗法的关注， 结合在 1993 年阿法链道酶的引入， 在 1998 妥布霉素吸入溶液 (TIS) 的引入， 以及在过去的五年期间长期阿奇霉素的广泛应用， 已经与预测生存 年龄中位数 (median predicted survival age) 增加大约 8 岁 ( 达到 36.5 岁 ； 1990-2005) 以及在所有年龄组中在 1 秒内的助呼气容积 (FEV1) 的中位数的预测百分数的大约 10％的 增加有关 (1990-2005)(Clement， A， Thorax 2006 ； 61 ： 895-902 ； Gibson， RL， Am.J.Respir. Crit.CareMed.2003 ； 168 ： 918-51)。
CF 临床改善测量的常规的量度， 诸如专门针对治疗的呼吸影响的 FEV1 和细菌痰 密度， 不能获取 CF 对患者的身体、 社会和情感作用方面的更广泛的影响， 并且还可能错过 治疗对可能受疾病影响的其它系统的影响。许多肺病的这些附加方面采用被开发用于 CF、 哮喘和其它肺病的健康相关生命质量 (HRQOL) 量表来测量 (Chang， JA， Chest 1999， 116， 1175-1182 ； Juniper， E， Am.Rev.Respir.Dis.， 1993， 147， 832-838 ； Henry， B， Qual.Life Res.， 2003， 12， 63-76)。 这些测量反映了个体对他或她的日常活动和良好状态的主观评价， 即， 以患者为中心的评价， 而不是以医师为中心的评价。在慢性疾病中， 一些治疗可能在日 常生活的活动中产生益处， 而这些益处并不被反映在常规医学测量中。 例如， 为增加热量摄 入从而在年幼的儿童中导致体重和身高变化而进行的临床干涉， 在一些个体中可增加能量 水平和参予运动的能力。 这种结果对于家庭而言通常比简单的体重或身高增加更加令人兴 奋。 患者对日常活动改善的感知还可增加一些个体坚持进行复杂且耗时的治疗方案。 另外， HRQOL 量表为评价耗时性治疗的有效性提供了基础并采用重要的保健资源。后一效果对于 比较不同治疗的成本效益具有重要性， 所述不同的治疗可以影响对所述治疗的使用以及治疗的偿付政策。因此， 需要开发改善肺病患者的 HRQOL 的得分的药物， 而与可能区别性地受 到采用相同或不同药物的治疗的影响的常规临床测量无关。
对 CF 的 生 命 质 量 症 状 的 影 响 可 以 采 用 例 如 CF 修 订 调 查 表 (CFQuestionnaire-Revised)(CFQ-R) 的 HRQOL 量 表 来 测 量 (Quittner， Chest 2005， 128， 2347-2354)。CF 的疾病相关生命质量症状包括饮食和消化紊乱， 情感和身体机能障 碍 (rold/school dysfuntion)， 健康感觉减弱， 呼吸障碍， 任务 / 训练机能障碍 (role/ schooldysfunction)， 生命力减弱， 社会功能减弱， 体重减少， 和生活质量的其它量度诸如 治疗负荷提高。这些疾病相关症状与 CF 患者特别相关， 因为 CF 患者必需坚持复杂且耗时 的、 影响他们的正常活动的医疗方案。他们对治疗益处的感知很可能增进他们对治疗方案 的坚持并且影响他们根据常规临床测量所测得的长期的健康结果以及改善他们的治疗选 择的成本效益 (Modi， AC， Pediatr.Pulmonol.2005 ； S28 ： 371)。因此， 需要总体上改善 CF 患 者的 HRQOL 得分的疗法。
吸入用氨曲南赖氨酸 (AZLI) 是单环内酰胺抗生素氨曲南和赖氨酸的干粉剂或气 雾剂 (Montgomery， 美国专利 6,660,249， 7,138,419， 7208,141， 7,214,364， 美国专利申请 11/732,234 和 11/729,698 ； 它们各自以全文并入作为参考 )。在临床学中， AZLI 改善 CF 的 临床症状， 包括 FEV1， 痰绿脓假单胞菌浓度和吸入或静脉内给予抗生素所需的时间 (Gilead press releases， December 19， 2006 和 April 19， 2007 ； McCoy， K. ； 等人， 30th European Cystic Fibrosis ConferenceJune 13-16， 2007， Poster 40， Antalya， Turkey)。
发明概述
目前出人意料地发现对 CF 患者给予 AZLI 将改善他们的 HRQOL 得分。在本文所述 的临床试验中， 先前已用规定疗程的妥布霉素吸入溶液 (TIS) 治疗肺绿脓假单胞菌感染的 囊性纤维化患者被给予 28 天疗程的 TIS。 该研究评价了这些患者如何回答 CFQ-R 的症状范 畴。在 28 天研究结束时， 患者的平均 CFQ-R 呼吸范畴得分降低 -1.47 分， 表明这一 CFQ-R 症状范畴恶化， 而其它的临床效力的常规测量， 即 FEV1 和绿脓假单胞菌 (PA) 痰浓度有所改 善。 随后， 使这些患者入选双盲、 安慰剂对照研究， 以评价 AZLI 在 28 天疗程期间对所有这些 相同的临床效果的影响。与 TIS 研究相对比， 在 AZLI 治疗的患者中产生 CFQ-R 呼吸范畴得 分的稳固增加。 在 AZLI 治疗的患者中的 FEV1 和绿脓假单胞菌 (PA) 痰浓度的改善可与在吸 入式妥布霉素的注册试验中所报告的那些结果相比较 (Ramsey， BW， New Engl.J.Med.1999， 340， 23-30)。因此， AZLI 和 TIS 可以对常规临床测量诸如 FEV1 和 PA 痰密度产生可比较的 影响， 但是 AZLI 引起抗菌药诸如 TIS 所不能引起的 CFQ-R 得分的改善。
该临床试验还证明， 在用 AZLI 治疗的患者中， 在 CFQ-R 呼吸得分增加和 FEV1 之间 仅存在中度到弱的关联， 表明 AZLI 出人意料地治疗患者对疾病的感知。这对于 AZLI 在治 疗 CF 和肺病方面这是一个新的和意想不到的应用， 并且在常规的临床终点 (FEV1) 和增加 的 CFQ-R 得分之间的弱的关联表明 AZLI 治疗肺病的与通过常规的临床终点所测得的要素 不同的另外的要素。
在本文所述的第二个随机、 双盲、 安慰剂对照的临床试验中， 对未使用其它吸入式 抗生素进行强化治疗的囊性纤维化患者给予 AZLI 历时 28 天。在该研究中， 对在上述试验 中使用的常规的临床参数以及 CFQ-R 症状范畴都进行了评价。在用 AZLI 治疗的患者中观 察到， 在十二个 CFQ-R 症状范畴中， 有十一个范畴的得分与基线值相比有所增加， 并且在所有十二个范畴中的得分都高于安慰剂组。这证明了 AZLI 在未用其它吸入式抗生素进行强 化治疗的囊性纤维化患者中产生 CFQ-R 得分的增加。
该第二个临床试验还证明， AZLI 治疗肺病的另一个与通过常规临床终点不同的特 征。如同第一个临床试验， 在用 AZLI 治疗的患者中， 在增加的 CFQ-R 呼吸得分和 FEV1 之间 仅存在中度到弱的关联， 表明 AZLI 治疗患者对疾病的感知。另外， 在该第二个临床试验中， 对 CFQ-R 呼吸范畴的影响在停止 AZLI 给药后持续至少两周， 而有效性、 PA 痰密度的常规临 床测量已经返回到治疗之前的浓度。这再次证明 AZLI 在治疗囊性纤维化和肺病方面是一 个新的和意想不到的应用， 并且在常规临床终点 (FEV1) 和 CFQ-R 效果之间的弱的关联以及 当 PA 密度已经返回到治疗之前的水平时 CFQ-R 效果的持续性表明， AZLI 治疗肺病的另一 个与通过常规临床终点测量的特征不同的特征。
在本文所述的第三个开放标记临床试验中， 将来自上面讨论的两个试验的患者用 28 天疗程的 AZLI 和 28 天休药期交替进行多次治疗。 在该研究中评价了在上面讨论的试验 中使用的常规临床参数和 CFQ-R 呼吸范畴。 AZLI 在每个治疗周期期间持续地产生 CFQ-R 呼 吸范畴得分的增加， 证明 AZLI 在多疗程治疗期间对囊性纤维化患者的 HRQOL 产生持续的影 响。另外， 在 28 天休药期期间， 意想不到的是， 当患者进入该研究时 CFQ-R 呼吸范畴得分未 下降到基线水平， 表明 AZLI 的影响即使在停止药物治疗之后也持续很久。在多治疗周期期 间 CFQ-R 得分的持续增加与对临床效力， 肺功能 (FEV1) 和 PA 痰密度的常规测量的影响相对 比， 在后一种情况下， 在多周期后存在变弱的响应。 采用抗生素治疗时可预期到在多周期期 间变弱的 FEV1 和 PA 痰密度响应， 因为在 TSI 注册试验中， 肺功能和细菌密度变化在第三个 治疗周期减弱。 这进一步区分了 AZLI 的 CFQ-R 效果与其抗生素效果， 并表明 AZLI 出人意料 地治疗囊性纤维化和肺病的另一个与通过肺功能和痰中细菌密度测量的特征不同的特征。
在使用 AZLI 每天治疗两次和每天治疗三次之间的差异也是意想不到。通过第三 个治疗周期获得的 CFQ-R 呼吸范畴得分的增加在每天治疗三次组中被保持， 但是在每天治 疗两次组中大大地变弱。这是意想不到的并且是在 CF 吸入式抗生素试验中被首次发现的 方案响应。
因此， AZLI 在囊性纤维化患者中产生了不能由其它的吸入抗菌药所产生的意想不 到的 HRQOL 临床效果。这些 HRQOL 效果即使在 AZLI 治疗停止之后当临床效力的常规测量 已返回到治疗前水平时也是持续的， 并且该 HRQOL 效果在多个疗程的治疗期间当对常规临 床测量的响应变弱时也是持续的， 证明了 AZLI 治疗囊性纤维化和肺病的与其抗菌效果不 同的特征。
本发明的目的是在有需要的患者中提供了用于预防、 改善或治疗性治疗肺病的健 康相关生命质量症状中的至少一种或多种的方法， 包括通过吸入给予氨曲南赖氨酸。肺病 的非限制性实例包括 ： 哮喘， 慢性阻塞性肺病 (COPD)， 囊性纤维化， 支气管扩张， 呼吸器相 关性肺炎， 哮喘， 肺气肿， 慢性支气管炎和特发性肺纤维化。 附图说明
图 1. 临床试验 I 的研究设计和患者布置。患者在他们全都开始开放标记 TIS 试 车 (run-in) 之前被随机分配到用 AZLI/ 安慰剂进行的治疗 ； 他们在 TIS 试车期间的中止 理由由随机组来显示。留在该研究中的 211 名患者在基线 ( 第 0 天 ) 接受至少一个剂量的AZLI/ 安慰剂并包括意向性治疗 (ITT) 人群。
图 2. 需要另外吸入或 IV 抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病恶化的症状的时间。 为了除了需要另外的抗生素以治疗预定症状列表 ( 运动耐量降低、 咳嗽加剧、 痰增加 / 胸胀 痛或食欲降低 ) 以外的原因监查中止研究的患者的数据。显示了两个治疗组的抗生素需要 的中位时间 (AZLI 对安慰剂， P ＝ 0.007)。
图 3. 平均 CFQ-R 呼吸得分、 FEV1 和痰中 PA 密度的变化。将儿童、 青少年和成人 CFQ-R- 呼吸得分合并。在第 42 天未实施 CFQ-R。对于 CFQ-R- 呼吸， 在第 28 天， AZLI- 每 天两次对安慰剂的 P ＝ 0.021 以及 AZLI- 每天三次对安慰剂的 P ＝ 0.092。对于第 28 天的 FEV1， AZLI- 每天两次对安慰剂的 P ＝ 0.006 以及 AZLI- 每天三次对安慰剂的 P ＝ 0.005。 对于第 28 天的 PA 密度 (log10 PA CFU/ 克痰 )， AZLI- 每天两次对安慰剂的 P ＝ 0.011 以及 AZLI- 每天两次对安慰剂的 P ＝ 0.031。
图 4.FEV1 的百分数变化观测值。患者在第 -28 天被随机分配到治疗组， 并且所有 三个治疗组在开放标记、 TIS 试车期间都接受 TIS。在第 0 天开始 AZLI/ 安慰剂治疗。
图 5. 在 AZLI- 每天两次治疗组、 AZLI- 每天三次治疗组和安慰剂治疗组中， 单独 患者的第 28 天偏离基线 FEV1 的百分数变化对第 28 天偏离基线 CFQ-R- 呼吸得分的变化。 图 6. 临床试验 II 的研究设计和患者布置。
图 7. 经校正的平均 CFQ-R- 呼吸得分、 FEV1 和痰 PA 密度 ： 从基线到研究终止时 ( 第 0-42 天 ) 的变化。将儿童、 青少年和成人响应的 CFQ-R- 呼吸得分合并。
图 8.CFQ-R- 呼吸得分和 FEV1 的从基线到治疗终止时的变化 ： 年龄的影响和基线 CF 肺病严重性。被包括在分析内的患者数 ： 所有患者 ： AZLI， 80 ； 安慰剂， 83/84 ； 疾病严重 性 - 中度 ： AZLI， 50 ； 安慰剂， 53/54 ； 疾病严重性 - 严重 ： AZLI， 30 ； 安慰剂， 30 ； 年龄＜ 18 岁 ： AZLI， 21 ； 安慰剂， 16 ； 年龄≥ 18 岁 ： AZLI， 59 ； 安慰剂， 67/68。
图 9. 在 28 天 AZLI 治疗期间 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的变化。
图 10. 在 28 天 AZLI 治疗期间 FEV1％的平均相对变化。
发明的详细说明
CFQ-R 描述
CFQ-R 是经验证的健康相关生命质量的测量， 其满足了新近 FDA 关于患者报告 结 果 的 指 南 草 案 (Henry， B.， Qual.Life Res.2003， 12 ： 63-76 ； Quittner， A.L.， Chest， 2005 ， 128 ： 2347-54 ； ModiA.C. ， .J.Ped.Psychol.2003 ， 28 ： 535-46 ； Quittner ， A.L. ， Cystic Fibrosis Foundation.CFQ-R cystic fibrosisquestionnaire ： a health-related quality of life measure， 2000)。 所述范畴包括身体、 生命力、 情绪、 饮食、 治疗负荷、 健康 感知、 社会性、 体像、 任务 / 训练、 体重、 呼吸和消化。范畴的数目根据所用的 CFQ-R 版式的 不同而异。用于收集关于 eCRF 数据的调查表的四个版式是 ：
自填式调查表 ：
·6-13 岁的儿童 ( 由父母或护理者完成， 自报告格式 )
·12-13 岁的儿童 ( 由儿童完成 )
·14 岁以上的青少年和成人 ( 由患者完成 )
面谈式调查表 ：
·6-11 岁儿童 ( 由研究护士或研究协调员完成， 面谈版式 )
对于儿童， 面谈式调查表版式 (6-11 岁 ) 和由儿童完成的调查表 (12-13 岁 ) 相同。 对报告的目的， 将来自这两个版式的结果合并， 并称为 “儿童” 版本。
与每个 CFQ-R 版本中的各范畴有关的问题如表 1 所示。
表 1. 各范畴的 CFQ-R 问题
各 CFQ-R 范畴的量度得分如下进行计算 ：
每个问题的回答 ( 得分 ) 将被分配为如 CFQ-R 中所示顺序的 1-4 分。对于具有被 指定用于每个特殊回答的分派数字的问题， 该数字将是该回答得分。父母 / 护理者版本， 问 题 37( 用于 CFQ-R 父母 / 护理者版本的得分的 SAS 程序代码， CFQ-R 手册 [13.3.2 节 ]) 和 青少年 / 成人版本， 问题 43( 用于 CFQ-R 青少年 / 成人版本的得分的 SAS 程序代码， CFQ-R 手册 [13.3.2 节 ]) 将不属于相关的范畴得分。表 2 中所述问题的回答将具有相反得分 ：
表 2.CFQ-R 相反得分 版本 父母 / 护理者 儿童 青少年 / 成人 具有相反得分的问题 6， 10， 12， 15， 22， 24， 28， 31， 32 1， 2， 3， 4， 5， 14， 18， 19， 20， 22， 24， 26 6， 10， 13， 15， 17， 18， 23， 28， 30， 32， 34， 35即， 对于以上问题的回答， 1 分将被设为 4 分， 2 分将被设为 3 分， 3 分将被设为 2 分， 以及 4 分将被设为 1 分。
如果参与者跳过一个问题， 所述回答将被设为缺失。缺失值将与该相关范畴内的 所有完成的回答的中值一起被输入。如果在平分的情况下中位数不是整数的话， 则该值将 被设为更小的整数， 例如中位数 2.5 应被设为 2。 如果在具体范畴中超过半数的回答缺失的 话， 则将不输入值并且不计算范畴得分。
计算量度的范畴得分 ( 如果至少半数的范畴回答不缺失的话 ) 为 ：
发明的各方面
在一个方面， 本发明提供了在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症状 的至少一种方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾 剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症 状的至少一种方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾 剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量 一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在 这方面的另一个实施方案中， 患者罹患由革兰氏阴性细菌引起的慢性肺细菌感染。在这方 面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/ v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在这方面的另一个实施方
案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂通 过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的质量中值空气动力学直径 (MMAD) 的气雾剂粒子大 小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给 予 3-10 次， 其中每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化 钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到 约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨 曲南。在这方面的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电 子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水 中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒 子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂 的剂量一天被给予 3 次并历时至少 14 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送 包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命质量症状的至少一种方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸 入式干粉剂或气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命 质量症状的至少一种方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂 或气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 条件 是氨曲南赖氨酸的总剂量不高于约 750 毫克 / 天。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式 气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合 主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方 面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂 量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天 被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化 钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的 气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾 剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方 案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 14 个连续日， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行 递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并 历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/ v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂， 其每一剂 量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂， 其每一剂 量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯 化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过适 合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这 方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 条件是氨曲南赖氨酸 的总剂量不高于约 750 毫克 / 天。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一 天被给予 3-10 次， 其中每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的 氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方 案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克 的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的 约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大 小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天 被给予 3 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠 的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气 雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式 气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 14 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶 于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主 要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面 的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连 续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水 中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒 子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的呼吸症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的呼吸症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 呼吸症 状范畴得分与给药开始时的得分相比增加至少 5 分。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的体像症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。 在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的体像症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表
的消化症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的消化症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的饮食症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的饮食症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的情感症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的情感症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表的健康感知症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸 入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的健康感知症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸 入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾 剂的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的身体症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的身体症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的任务 / 训练症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或 吸入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。 在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的任务 / 训练症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或 吸入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气 雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫 克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面 的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷 雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶 液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾 剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这 方面的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式 气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲 南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进 行递送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每 一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫 克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子 喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被 给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表
的社会性症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入 式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的社会性症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入 式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的 氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾 器进行递送。 在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米 的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的治疗负荷症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸 入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的治疗负荷症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸 入式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾 剂的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的 约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂 量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面 的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾 剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂的剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克 的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷 雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给 予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的生命力症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入 式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的生命力症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入 式气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中 的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的 剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方 面的另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气 雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行 递送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一 吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克 的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷 雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给 予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表的体重症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的体重症状范畴的方法， 包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式 气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 其中吸入式干粉剂或气雾剂 的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 14-28 个连续日， 条件是总日剂量不超过 750 毫克 / 天。在这方面的一个实施方案中， 吸入式气雾剂包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到 约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另 一个实施方案中， 吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。 在这方面的另一个实施方案中， 吸入 式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器 进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中 每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南赖氨酸， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气 雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量 一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约 75 毫克的氨曲南。在这方面的 另一个优选实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次， 其中每一吸入式气雾剂 剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并 且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递 送。在这方面的特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次， 其中每一吸 入式气雾剂的剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电 子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天 被给予 3 次并历时至少 28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含 约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 包括一天给予 3-10 次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的 盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾 剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 氨曲南赖氨酸的吸入 式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并历时至少 28 个连续日。在这方面的另一个实施方案 中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼 吸范畴， 其中该范畴得分比给药开始时的得分增加至少 5 分。在这方面的另一个实施方案 中， CFQ-R 的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是生 命力范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是情感范畴。在这方面的另 一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的 症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是健康感知 范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症 状范畴是任务 / 训练范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体重范畴。 在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是消化范畴。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 包括一天给予 3-10 次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的 盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾 剂粒子大小的电子喷雾器进行递送， 并且其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染。在这方 面的另一个实施方案中， 氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的 另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴， 其中该范畴得分与给药开始时的得分相 比增加至少 5 分。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是身体范畴。在这方 面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是情感范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是饮食范 畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一 个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体像范畴。 在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是任务 / 训练范畴。在这方面的另一个 实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体重范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状 范畴是消化范畴。
休药期方案
在本发明的一个方面， AZLI 治疗与其它药物治疗特别是抗生素的疗程交替或与休 药期， 即其中不给予药物交替。 例如但是非限制性地， 对患者实施妥布霉素吸入溶液标准处 方疗程 28 天， 然后实施 14-28 天的 AZLI 疗程。或者， 对患者实施 14-28 天 AZLI 疗程， 然后 实施妥布霉素吸入溶液标准处方疗程 (28 天 )。或者， 对患者实施 14-28 天 AZLI 疗程， 然后 实施其中不给予药物的 14-28 天休药期。所有这些交替的疗程可以是循环的。也就是说， 它们可被实施一次、 两次、 三次、 四次、 五次、 六次、 七次、 八次、 九次或更多次。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染， 所述方法包括一天给予 3-10 次治疗有效量 的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日， 其中每一吸入式气雾剂剂量 包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过 适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在 这方面的另一个实施方案中， 氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并 历时至少 28 个连续日。在这方面的另一个实施方案中， 氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂 量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状 范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴并且吸入 式气雾剂的剂量一天被给予 3 次。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴， 其中该范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比增加至少 5 分。在这方面 的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴， 其中该范畴得分在停止吸入式气雾剂 给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到预治疗浓度之后保持增加。 在这方面的另一 个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症 状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是情感范畴。在 这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案 中， CFQ-R 的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴 是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是社会性范畴。在这 方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是任务 / 训练范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是 体重范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是消化范畴。在这方面的另 一个实施方案中， 囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗 28 个连续日。 在这方面的另一个实施方案中， 囊性纤维化患者用 AZLI 治疗 14-28 个连续日， 然手用妥布 霉素吸入溶液标准处方疗程治疗 28 个连续日。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 中的一个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部症状范畴的 方法， 其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染， 所述方法包括一天给予 3-10 次治疗有效量 的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日、 然后是 14-28 个连续日的休 药期的给药方案， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包含约 0.17％ w/v 的氯 化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状 范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴并且吸入 式气雾剂的剂量一天被给予 3 次。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼 吸范畴， 其中范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比增加至少 5 分。在这方面的 另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是呼吸范畴， 其中该范畴得分在停止吸入式气雾剂给 药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到预治疗浓度之后保持增加。 在这方面的另一个 实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状 范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是情感范畴。在这 方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是健 康感知范畴。 在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是社会性范畴。 在这方面的 另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是任务 / 训练范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是体重 范畴。在这方面的另一个实施方案中， CFQ-R 的症状范畴是消化范畴。在这方面的另一个 实施方案中， 所述给药方案重复一次、 两次、 三次、 四次、 五次、 六次、 七次、 八次或九次。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的呼吸症状范畴的方法， 其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染， 所述方法包括一天给予 3-10 次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日， 其中每一 吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包括约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷 雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并 历时至少 28 个连续日。在该方面的另一个实施方案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次。在这方面的另一个实施方案中， 呼吸范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比 增加至少 5 分。在这方面的另一个实施方案中， 该呼吸范畴得分在停止吸入式气雾剂给药 之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后保持增加。 在这方面的另一 个实施方案中， 囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗 28 个连续日。在 这方面的另一个实施方案中， 囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗 28 个连续日并且呼吸范畴得分从氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂给药开始时增加至少 5 分。
在另一个方面， 本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗 CF 修订调查表 的呼吸症状范畴的方法， 其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染， 所述方法包括一天给予 3-10 次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少 14-28 个连续日、 然后是 14-28 个连续日的休药期的给药方案， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1 毫升的包 括约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南， 并且通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在该方面的另一个实施方 案中， 吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次。在这方面的另一个实施方案中， 呼吸范畴得分 在吸入式气雾剂给药之后增加至少 5 分。在这方面的另一个实施方案中， 该呼吸范畴得分 在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后 保持增加。 在这方面的另一个实施方案中， 所述给药方案重复一次、 两次、 三次、 四次、 五次、 六次、 七次、 八次或九次。在这方面的另一个实施方案中， 所述给药方案重复一次、 两次、 三 次、 四次、 五次、 六次、 七次、 八次或九次并且呼吸范畴得分在至少一个给药方案期间与至少 一个给药方案开始时的得分相比增加至少 5 分。在这方面的另一个实施方案中， 所述给药 方案重复一次、 两次、 三次、 四次、 五次、 六次、 七次、 八次或九次并且呼吸范畴得分在至少一 个给药方案期间在休药期期间患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后 保持增加。在这方面的另一个实施方案中， 在吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分保持 高于在吸入式气雾剂给药之前的呼吸范畴得分历时整个休药期。 在这方面的另一个实施方 案中， 氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次并历时至少 28 个连续日。
另外的优选实施方案
1. 在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症状的至少一种的方法， 包括 向肺的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂， 其每一剂量包含约 1 到约 250 毫克 的氨曲南赖氨酸。
2. 实施方案 2 的方法， 其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予 3-10 次并历 时至少 14-28 个连续日。
3. 实施方案 1 或 2 的方法， 其中患者罹患由革兰氏阴性细菌引起的肺感染。
4. 实施方案 1-3 中任一项的方法， 其中肺病是囊性纤维化。
5. 实施方案 4 的方法， 其中健康相关生命质量症状是囊性纤维化修订调查表的一 个、 两个、 三个、 四个、 五个、 六个、 七个、 八个、 九个、 十个、 十一个或全部的范畴。
6. 实施方案 5 的方法， 其中范畴选自 ： 呼吸范畴， 体像范畴， 消化范畴， 饮食范畴， 情感范畴， 健康感知范畴， 身体范畴， 任务 / 训练范畴， 社会性范畴， 治疗负荷范畴， 生命力范畴和体重范畴。
7. 实施方案 6 的方法， 其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之前的得分相比 增加至少 5 分。
8. 实施方案 1-7 中任一项的方法， 其中吸入式气雾剂每一剂量包含溶于约 1 到约 5 毫升的包含约 0.1 到约 0.45％ w/v 的氯化钠的盐水溶液中的约 1 到约 250 毫克的氨曲南 赖氨酸。
9. 实施方案 1-8 中任一项的方法， 其中吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约 1 到约 5 微米的质量中值空气动力学直径的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。
10. 实施方案 1-9 中任一项的方法， 其中吸入式气雾剂的剂量一天被给予 3 次。
11. 实施方案 6-10 中任一项的方法， 其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之 前的得分相比增加至少 5 分。
12. 实施方案 1-11 中任一项的方法， 其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约 1mL 的包含约 0.17％ w/v 的氯化钠的盐水中的约 75 毫克的氨曲南。
13. 实施方案 6-12 中任一项的方法， 其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之 前的得分相比增加至少 5 分。 14. 实施方案 1-13 中任一项的方法， 其中患者罹患肺绿脓假单胞菌感染。
15. 实施方案 1-14 中任一项的方法， 其中吸入式气雾剂给药之前是妥布霉素吸入 溶液的标准处方 28 天给药。
16. 实施方案 6-15 中任一项的方法， 其中呼吸范畴得分与氨曲南赖氨酸的吸入式 气雾剂临给药之前的得分相比增加至少 5 分。
17. 实施方案 6-16 中任一项的方法， 其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之 前的得分相比增加至少 5 分。
18. 实施方案 6-17 中任一项的方法， 其中在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿 脓假单胞菌痰密度已至少增加到预治疗浓度之后呼吸范畴得分仍然增加。
19. 实施方案 2-18 中任一项的方法， 其中至少一个 14-28 个连续日的吸入式气雾 剂给药之后是 14-28 天的休药期。
20. 实施方案 2-19 中任一项的方法， 其中至少一个 14-28 个连续日的吸入式气雾 剂给药、 然后是 14-28 个连续日的休药期定义了重复 1-9 次的给药方案。
21. 实施方案 2-20 中任一项的方法， 其中， 在至少一个方案期间， 在 14-28 个连续 日的吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与在 14-28 个连续日的吸入式气雾剂临给药 之前的得分相比增加至少 5 分。
22. 实施方案 2-21 中任一项的方法， 其中， 在至少一个给药方案期间， 在 14-28 天 的吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与在患者的绿脓假单胞菌痰密度在休药期期间 已增加到至少给药方案开始时的浓度之后在 14-28 个连续日的吸入式气雾剂临给药之前 的得分相比保持增加。
23. 实施方案 2-22 中任一项的方法， 其中所述方案重复至少三次并且呼吸范畴得 分与第一方案临开始之前的得分相比保持增加。
吸入用氨曲南赖氨酸 (AZLI)
除非另有陈述， 否则本文使用的氨曲南赖氨酸和氨曲南赖氨酸盐是同义的。吸
入 用 氨 曲 南 赖 氨 酸 是 通 过 将 α- 氨 曲 南 与 L- 赖 氨 酸 合 并 形 成 的 白 色 到 灰 白 色 的 粉 末 (Montgomery， 美 国 专 利 6660249， 7,138,419， 7208,141， 7,214,364， 美国专利申请 11/732,234 和 11/729,698 ； 它们各自以全文并入作为参考 )。得到的产品是摩尔比为 1.9 ∶ 1 的 L- 赖氨酸一水化物 ： 氨曲南。因此， 例如但非限制性地， 在优选的单一剂型中， 吸入用氨曲南赖氨酸包含 75 毫克的氨曲南和 52.5 毫克的 L- 赖氨酸一水化物 (46.7 毫克 的 L- 赖氨酸 )。
AZLI 通过气雾化或作为干粉适于有效递送到肺支气管内空间的气道。最优选地， AZLI 适于配制作为通过雾化、 喷射、 超声波、 密封、 振动多孔板或等效喷雾器或通过主要产 生包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的氨曲南赖氨酸气雾剂或干粉剂粒子的干粉吸入器进行气 雾化的浓氨曲南赖氨酸。
AZLI 可以使用干粉吸入器或计量式剂量吸入器以已被配制用于有效递送细研磨 AZLI 粉末的干粉剂形式被支气管内给予进入支气管内空间。对于干粉剂的递送， 在制剂 中的 AZLI 经过研磨、 沉淀、 喷雾干燥或其它方式的治疗以形成主要包括约 1 到约 5 微米的 MMAD 的粒子大小。
气雾化用 AZLI 组合物被配制用于有效递送气雾化氨曲南赖氨酸到肺支气管内空 间的气道。气雾剂以对于一次吸入剂量而言总体积为约 1 到约 5 毫升的生理学可接受的水 性溶液进行递送。当根据本发明的方法进行配制和递送时， 其递送治疗有效剂量的氨曲南 赖氨酸到肺支气管内空间的气道以在有需要的患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命质 量症状。
可气雾化制剂含有最小但有效量的氨曲南赖氨酸， 即， 约 1 到约 250 毫克 / 毫升， 更有优选约 25 到约 150 毫克 / 毫升， 和最优选约 122 毫克 / 毫升 ； 被配制在最小可能体积 的具有一定程度的盐度和一定 pH 范围的生理学可接受的稀释剂中。氨曲南赖氨酸的浓度、 盐度和 pH 范围经过调节以能够产生这样的氨曲南赖氨酸气雾剂， 即， 其可被患者充分耐受 并且其使得不希望的副作用例如支气管痉挛和咳嗽的发展最小化。
在非限制性的优选的单一剂量制剂中， 在临到进行气雾化给药之前将 AZLI 溶于 约 1 毫升的约 0.17％氯化钠 w/v 中。
AZLI 的水性制剂与雾化、 喷射、 密封、 振动多孔板、 超声波或电子喷雾器的组合， 根 据喷雾器的不同， 可递送氨曲南赖氨酸给药剂量的至少 20 到约 90％， 最通常是 70％进入肺 的气道内。
用于递送 AZLI 的装置
喷雾器
上述的本发明的组合物提供了在溶液中被配制的 AZLI， 允许递送治疗有效量的氨 曲南赖氨酸， 条件是通过喷雾产生的气雾剂满足有效递送所述药物所要求的标准。 因此， 使 AZLI 制剂气雾化的喷雾器变成本发明的重要特征。尽管许多喷雾器类型是市场上可买到 的， 但并非所有都适用于实践本发明。
主要根据喷雾器使水性 AZLI 制剂气雾化形成包括主要在约 1 到约 5 微米的 MMAD 的粒子的能力来进行选择。 喷射、 超声波和雾化喷雾器已被开发， 其产生具有所要求的主要 MMAD 的气雾剂粒子。
喷雾器还必须在从浓缩的小体积制剂中产生具有所要求的粒子大小的气雾剂方面是有效的， 从而限制给予有效剂量所需的药物成本和时间。水性 AZLI 制剂和喷雾装置的 组合显著增强了氨曲南赖氨酸给药的效率和速度。例如， 用于给予其它气雾化药物诸如妥 布霉素的平均时间是每剂量 15-20 分钟。用于这一治疗所需的时间代表了对患者造成的显 著负荷并且有助于对每天两次的处方方案的依从性的降低。另外， 用于妥布霉素给药的喷 雾器系统比新型雾化装置的效率低。沉积在肺内的妥布霉素的总剂量为 12 到 15％范围 ； 被分配的药物的大约 30％在治疗结束时保留在喷雾器内 ； 并且， 气雾化药物的一部分， 即 约 30％作为过大或过小的粒子被发射， 从而不能到达更下方的气道。
适用于实践本发明的典型的喷雾装置包括雾化喷雾器， 调节喷射喷雾器， 超声喷 雾器和经过调节用于治疗小体积的在具有特定的 pH、 重量摩尔渗透压浓度和盐度的特定制 剂中的高浓度药物的电子喷雾器。
特别优选的喷雾器是 Pari eFlowR 电子喷雾器， 其公开于美国专利 5,152,456， 5,261,601， 5,518,179， 6,983,747， 6,962,151 和国际申请 WO01/034232 ； 它们各自以全文 并入本文作为参考。这一雾化喷雾器， 具有 8 到 10 微升 / 秒、 或 0.48 到 0.60 毫升 / 分钟 的输出量， 递送药物物质能够比先前的喷雾器诸如 PARI LC plus NebulizerR 快 2-4 倍。 另 外， 这一喷雾器能够使被分配剂量的大约 90％气雾化， 使气雾剂粒子的 85％或更多具有向 更下方气道沉积所需的粒子大小范围。使用 eFlow 喷雾器给予经过特别设计的 AZLI 制剂， 诸如本文所述的那些， 导致更下方气道递送的实质改善和治疗时间短至三或四分钟。
干粉吸入器
干粉吸入器有两种主要设计。一种设计是计量式装置， 其中药物用储库被置于该 装置内并且患者将一定剂量的药物加入吸入室中。第二种设计是工厂计量式装置， 其中每 种单独的剂量已被制造在单独的容器中。 这两种系统都依赖变成具有约 1 到约 5 微米 MMAD 的小粒子的药物的制剂， 并且通常涉及与更大的赋形剂粒子诸如 100 微米直径的乳糖粒子 的共配制。将药物粉末置于吸入室内 ( 通过装置计量或者通过破坏工厂计量式剂量 ) 以及 患者的吸气气流促进粉末从该装置中出来并进入口腔。粉末路径的非层流特征引起赋形 剂 - 药物聚集体分解， 并且大部分大的赋形剂粒子引起它们在咽喉后方被压紧， 而较小的 药物粒子沉积在肺深部。
目前用于干粉吸入器的技术使得有效负载极限为约 100 毫克的粉末。因此， 干粉 吸入器的多次启动以及随后的患者吸气可能被要求使用这些装置来提供有效剂量的氨曲 南赖氨酸。
定义
除非另有说明， 否则本文使用的以下的术语和措辞意在具有以下的含义 ：
当本文使用商品名时， 申请人意在独立地包括该商品名产品和该商品名产品的活 性药物成分或装置。
本文使用的术语 “气雾剂” 除非另有陈述， 否则是指细的液体或固体粒子或其组合 在气体中的悬浮液。本文使用的该术语还包括用于生成气雾剂的制剂。
本文使用的术语 “吸入式气雾剂” 除非另有陈述， 否则是指适合于生理学可接受的 上面定义的气雾剂。在制造生理学可接受的吸入式气雾剂方面， 重要的非限制性方面包括 pH、 重量摩尔渗透压浓度和可渗透的阴离子浓度。本文使用的术语还包括用于生成吸入式 气雾剂的制剂。本文使用的术语 “治疗” 除非另有陈述， 否则是指逆转、 缓和、 抑制该术语所适用的 病症或病况的进展， 或预防该术语所适用的病症或病况、 或该病症或病况的一种或多种症 状。 “治疗的非限制性实例是增加 HRQOL 量表的一个或多个范畴的得分。本文使用的术语 “治疗” 是指治疗的动作， 诸如刚刚所定义的 “治疗” 。
本文使用的术语 “治疗有效量” 是存在于本文所述组合物诸如吸入式气雾剂中的 氨曲南赖氨酸的量， 该量被用于提供药物在气道和肺的分泌物和组织中的所需水平， 或者， 被用于提供在待治疗的受试者的血流中的所需水平， 以在这种组合物被吸入给予时来提供 预期的生理反应、 所需的生物学效应、 或 HR QOL 量表的范畴的改善。精确的量将根据例如 以下的许多因素的不同而异 ： 特定的制剂， 组合物的具体活性， 所采用的递送装置， 组合物 的物理性质， 其计划应用， 以及患者考虑因素诸如疾病状态的严重性、 患者合作等， 并且可 容易地由本领域技术人员基于本文所提供的信息可以容易判定。
术语 “MMAD” 是指质量中值空气动力学直径。
术语 “主要地” 或 “主要的” 当指代粒子大小时， 是指至少 70％、 但优选 90％的粒 子大小为 1 微米到 5 微米。
术语 “w/v” 是指重量 / 体积。
与量有关的所用的修饰语 “约” 意在包括所述值并具有上下文所暗示的含义 ( 例 如， 包括与具体量的测量有关的误差程度 )。
术语 “处方疗程 ( 一个或多个 )” 是指在注册药物的标签或包装说明书上所指示的 治疗过程。
术语 “CFQ-R” 或 “CF- 修订调查表” 是指 HRQRL 量表囊性纤维化修订调查表。
术语 “TIS” 是指妥布霉素吸入溶液， USP 或 TOBIR。
术语 “休药期” 是指患者停止服药的时间段。
术语 “绿脓假单胞菌痰密度” 或 “PA 痰密度” 是指绿脓假单胞菌在患者痰中的浓 度， 根据在绿脓假单胞菌的标准化微生物学培养基中的集落形成单位 (CFU) 数来测定。 实施例 引言 ： 临床试验 I
本文所述的研究包括经常使用抗生素来治疗 PA 气道感染的 CF 患者， 评价 AZLI 在 该经过强化治疗的患者群中的有效性。 肺病情恶化的早期治疗导致更少的住院治疗 ； 因此， 住院治疗的时间作为研究终点在临床上已变得不那么有关。因此， 使用新的量度来评价临 床恶化 ： 需要另外的抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病情恶化的症状的时间 (Rosenfeld， M， J.Pediatr 2001 ； 139 ： 359-65)。使用囊性纤维化修订调查表 (CFQ-R)， 即经验证的健康 相关生命质量量度， 来测量由患者报告的临床症状的改善。在该研究中还包括已确立的效 力量度， 即 FEV1 的变化。该终点组合提供了患者对 AZLI 治疗的响应的广泛的观察。随后 描述的在 II 期临床试验下的临床研究评价了 AZLI 治疗在偶尔使用抗假单胞菌维持治疗的 CF 患者中的 PA 气道感染的安全性和效力。
方法
研究设计
该随机、 双盲、 安慰剂对照研究在 56US CF 中心进行 (2005 年 2 月 -2006 年 9 月 )。
在筛选之后 ( 第 42 天， 图 1)， 符合条件的患者被入选 ( 第 28 天 )， 被随机分配到 75mg AZLI( 每天两次 [BID] 或每天三次 [TID]) 或安慰剂 (1 ∶ 1 ∶ 1)， 并开始采用开放标记 TIS 的治疗 ( 第 28 天 )。在基线 ( 第 0 天 )， 患者完成 TIS 疗程并开始随机化 AZLI/ 安慰剂治 疗。在治疗中期 ( 第 14 天 )、 治疗结束时 ( 第 28 天 ) 和在跟踪期间 ( 第 42、 56、 70、 84 天 ) 对患者进行监控。
在筛选时进行了全面体检。在每次研究访视时测量肺活量 (American Thoracic Society 标准 )( 在任一治疗之前以及之后的 30 分钟 )(Am J Respir Crit Care Med 1995 ； 152 ： 1107-36)。使用 Knudson 方程计算了 FEV1 ％预测值 (Knudson， RJ， Am Rev Respir Dis1983 ； 127 ： 725-34)。
使用 PARIPLUS 喷射喷雾器给予 TIS(300mg， BID)， 使用电子喷雾器 (PARI Innovative 制造商， Midlothian， VA) 给予在 1mL 的 0.17 ％ NaCl 中被稀释的 AZLI(75mg 氨曲南， 52.5mg 赖氨酸一水合物 ) 或安慰剂 (5mg 乳糖 )(BID 或者 TID)。在研 究用药之前由患者在家中自行给予支气管扩张药， 并且在研究访视时第一次测量肺活量之 前 15 分钟由患者在家中自行给予短效 β2- 激动剂。患者继续使用任何处方的支气管扩张 药， 不包括在研究访视之前的 6 小时。
在第 28 天分配 TIS， 以及在第 0 天分配 AZLI/ 安慰剂 ； 随后收集用过的和未用过 的小瓶， 用于评价治疗的依从性。
该研究根据赫尔辛基宣言进行。 机构审查委员会 (InstitutionalReview Boards) 批准了每个地点的研究并且全部患者或他们的监护人在任何研究程序之前提供了书面知 情同意书。临床试验政府登记号是 NCT00104520。
研究人群
符合条件的患者 ( ≥ 6 岁， CF 诊断证明 ) 目前正罹患 PA 气道感染， 在上年度内具 有≥ 3 次的 TIS 疗程， 具有进行可重现的肺功能试验的能力， 并且在筛选时 FEV1 ≥ 25％且 ≤ 75％预测值以及在室内空气下的动脉血氧饱和度≥ 90％。如果在前 3 个月内所述方案 无变化以及如果从开始采用阿奇霉素就已采用另外的抗假单胞菌治疗的话， 则允许长期使 用阿奇霉素。
排除标准包括目前的口服皮质类固醇应用 ( 相当于每天＞ 10mg 的泼尼松 ) ； 在上 两个年度内产生洋葱布克氏菌 (Burkholderia cepacia) 复合物的气道培养物 ； 氧追加 ； 每 天持续或晚上＞ 2L/ 分钟 ； 单环 β- 内酰胺抗生素超敏性 ； 吸入式短效 β2- 激动剂不耐性 ； 在抗微生物药、 支气管扩张药、 抗炎药、 皮质类固醇药物或物理治疗技术 / 计划表中的近期 变化 ； 肺移植 ； 在筛选时关于胸射线照片的新发现 ； AST 或 ALT ＞ 5 倍或血清肌酸酐＞ 2 倍 正常值上限 ( 在筛选时 ) ； 妊娠 ； 哺乳 ； 或根据研究者的意见， 干涉研究参与的医学或精神 病学病害。
效力测量
初级效力终点是需要另外的吸入或 IV 抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病情恶化 的症状的时间。症状的预定列表包括运动耐容性降低、 咳嗽加剧、 痰生成增加 / 胸胀闷， 或 食欲降低。主要的第二效力终点包括临床症状 (CFQ-R- 呼吸症状范畴 )、 肺机能、 PA 密度 ( 集落形成单位 (CFU)/ 克痰、 log10 转化值 )、 住院治疗的时间、 住院治疗和体重。CFQ-R 范 畴得分范围为 0-100 ； 增加的得分指示改善。CFQ-R 在研究访视开始时被给予以使生理数据或研究人员对患者响应的任何影响最小化。使用在 TIS 阶段期间对变化调查表的综合 得分 (GRCQ)- 呼吸范围的响应， 确定了 CFQ-R- 呼吸范畴的最小临床重要差异 (MCID) 得分 为 5 分， 因此， 5 分的变化指示呼吸症状改善 / 恶化 (Guyatt， GH， Med Care2000 ： II ： 175-9 ； Jaeschke， R， Control Clin Trials 1989 ； 10 ： 407-15)。
微生物学终点包括氨曲南对 PA 的最低抑菌浓度 (MIC) 以及其它病原体的流行。
安全性测量
通过监控不良事件和临床实验值、 生命特征和气道反应性的变化来评价安全性。 CF 症状恶化被当做不良事件处置并且患者如果表现出肺病情恶化的任何预定的症状则退 出该研究 (Rosenfeld， M， J Pediatr2001 ； 139 ： 359-65)。由于预定症状以及对另外的抗生 素的需要的组合而退出研究的患者满足了初级效力终点 ； 完成了他们的研究参与。
统计分析
效力和安全性分析包括全部的被随机分配的接受≥ 1 剂量的 AZLI/ 安慰剂的患 者。如研究规程中所具体说明的， 将安慰剂 -BID 组和安慰剂 -TID 组的响应汇合。评价了 用于 AZLI/ 安慰剂治疗的 210 名患者的样本量， 作为提供＞ 90％基数来检测需要抗生素的 时间的差异， 具有 α ＝ 0.05。 CFQ-R 和 FEV1 效力分析使用推进协议的最后观察报告 (the lastobservation carried forward convention” 。连续变量的分析使用协方差分析 (ANCOVA) 模型， 该模型 使用治疗作为固定效应， 使用基线 ( 第 0 天 ) 值作为协变量。在基线处的最高氨曲南 MIC 是用于分析 log10PA CFU 的协变量。使用相对值分析 FEV1 的变化 ( 升 ) 和 FEV1％预测值的 变化 ； 将增加或降低换算成基线 FEV1 或 FEV1％预测值的百分数。使用 Kaplan-Meier 评价 分析了需要抗生素的时间和住院治疗的时间， 使用时序检验 (log-rank test) 比较了治疗 组。使用 Wilcoxon 秩和检验 ( 天数 ) 和 Fisher’ s 精确检验 ( 患者的比例 ) 分析了住院 治疗。总结了血浆和痰中的氨曲南浓度 (Alta Analytical Laboratory， El DoradoHills， CA)， 以及总结了抑制 50％ (MIC50) 或 90％ (MIC90)PA 分离物的氨曲南或妥布霉素 MIC 值， 具 有高于非肠道断点的氨曲南或妥布霉素 MIC 值的患者的比例， 以及其它病原细菌的发病率 (Covance CentralLaboratory Services， Indianapolis， IN)(Gibson， RL， Am J RespirCrit Care Med 2003 ； 168 ： 918-51 ； Gibson， RL， Pediatr Pulmonol2006 ； 41 ： 656-65 ； Burns JL，
Clin Infect Dis 1998 ； 27 ： 158-63)。使用了统计分析软件版本 8.02 和 9.1(SASInstitute Inc， Cary， NC)。
结果
在经过筛选的 363 名患者中， 211 名患者完成 28 天的 TIS 试车并开始 28 天的 AZLI/ 安慰剂治疗 ； 173 名 (82％ ) 完成了治疗 ( 图 1)。在 TIS 试车 ( ≥ 50％剂量 ) 期间的 依从性是 99.5％和在 AZLI/ 安慰剂治疗 ( ≥ 66％剂量 ) 期间的依从性是 95.3％。 在 AZLI/ 安慰剂治疗期间， 呼吸症状恶化促使了大部分的中断。大多数中断的患者 ( 第 0-84 天 ) 还 满足了初级研究终点， 即对 IV 或吸入式抗假单胞菌抗生素的需要 (AZLI-BID ： 32 名中有 17 名退出 ； AZLI-TID ： 39 名中有 21 名退出 ； 安慰剂 ： 50 名中有 38 名退出 ； 图 1， 2)。
患者特征
患者特征在治疗组之间显得非常均衡 ( 表 3)。平均年龄是 26.2 岁， 165(78％ ) 患 者≥ 18 岁。平均 FEV1％预测值是 55.1％ ； 76 名 (36％ ) 患者的 FEV1％预测值是≤ 50％。在筛选时 ( ＞ 50％患者 ) 使用的伴随药物是胰酶 (92％ )， 沙丁胺醇 (89％ )， 阿法链道酶 (85％ )， 维生素 (84％ )， 阿奇霉素 (70％ )， 和丙酸氟替卡松与沙美特罗 (56％ )。平均 TIS 应用在研究之前的一年中为 5.3 个疗程 ； 每年 6.5 个疗程是被批准的最大次数 ( 处方信息， 妥布霉素吸入溶液， USP)。 效力
用 AZLI 治疗的患者中不到一半在研究结束时 ( 第 84 天 ) 要求另外的吸入式或 IV 抗假单胞菌抗生素 ； 因此， 需要抗生素的中值时间大于 84 天 ( 图 2)。用抗假单胞菌抗生素 来治疗在研究结束 / 提前退出之后 2 周内发生的预定的呼吸症状时获得了数据。通过纳入 这些数据 (16 名患者， 在研究揭盲之前被加入 )， 我们测定了 AZLI- 汇合组需要抗生素的中 值时间比安慰剂组长 21 天 (92 天对 71 天， 从基线起计算 ； P ＝ 0.007 ； 图 2)。在 AZLI-BID 组 ( ＞ 92 天， P ＝ 0.002) 和 AZLI-TID 组 (87 天， P ＝ 0.182) 中， 需要抗生素的中值时间比 安慰剂组 (71 天 ) 也长。
AZLI- 汇合组比安慰剂组的经调整的平均 CFQ-R 呼吸得分提高 5.01 分 ( 第 28 天， 95％的置信区间 [CI] ： 0.81， 9.21 ； P ＝ 0.020)。在 AZLI-BID 组和 AZLI-TID 组中都观察到 比安慰剂组有显著的改善 ( 图 3)。 在访视期间的得分减少 ( 第 84 天 ； AZLI- 汇合 ： 0.71 分 ； 安慰剂 ： -0.78 分 ； 从第 0 天起的变化 )。在 AZLI/ 安慰剂治疗期间 ( 第 0-28 天 )， 用 AZLI 治疗的患者的 CFQ-R- 呼吸得分的改善大于用安慰剂治疗的患者 ( ≥ 5 分增加 ； AZLI ： 52％； 安慰剂 ： 37％ )， 并且用 AZLI 治疗的患者的恶化小于用安慰剂治疗的患者的恶化 ( ≥ 5 分 减少 ； AZLI ： 28％ ； 安慰剂 ： 38％ ； 总体绝对比较， P ＝ 0.029)。
AZLI 汇合组的经调整的平均 FEV1 比安慰剂组的经调整的平均 FEV1 改善了 6.3％ ( 第 28 天， 95 ％ CI ： 2.5， 10.1 ； P ＝ 0.001)。在 AZLI-BID 组和 AZLI-TID 组中都观察到比 安慰剂组有显著的改善 ( 图 3)。全部的组在访视期间 FEV1 都降低。在 TIS 试车和 AZLI 治 疗期间， 在 FEV1 观测值的改善方面， AZLI-TID 组大于 AZLI-BID 组 ； 这一更大的改善之后是 AZLI-TID 组在访视期间的更大下降 ( 图 4)。
AZLI- 汇合组也比安慰剂组的经调整的平均 FEV1％预测值有所改善 ( 第 28 天， 治 疗效果＝ 6.6％ ； 95％ CI ： 2.8， 10.4 ； P ＜ 0.001)。
在治疗结束 ( 第 28 天 ) 时， CFQ-R- 呼吸得分的变化与 FEV1 的变化 ( 皮尔逊相关 系数＝ 0.33， 0.24， 0.33 ； AZLI-BID， AZLI-TID， 安慰剂 ； 图 5) 以及与 GRCQ- 呼吸范围响应 ( 皮尔逊相关系数＝ 0.46， 所有组合并， P ＜ 0.001) 具有适中的相关性。
AZLI- 汇合组比安慰剂组的经调整的平均 PA 痰密度降低 0.66 个 log10 PA CFU/ 克 痰 ( 第 28 天， 95％ CI ： -1.13， -0.19 ； P ＝ 0.006)。在 AZLI-BID 组和 AZLI-TID 组两组中都 观察到与安慰剂相比有显著降低 ( 图 3)。在访视期间， 全部组的 PA 密度增加。
在 28 天的 TIS 试车期间， 平均 CFQ-R- 呼吸得分减少 -1.47， 平均 FEV1 提高 0.9％， 和平均 PA 密度降低 0.28 个 log10 PA CFU/ 克痰。
第一次住院治疗时间和中值住院天数 / 患者数在治疗组之间没有显著差异 ( 第 0-84 天 )。AZLI- 汇合组比安慰剂组体重增加 0.77％ ( 第 28 天， 95％ CI ： 0.00， 1.55 ； P＝ 0.051)。
安全性
大体比较了三个组的治疗的 - 意外不良事件的发生率 ( 表 4) ； 统计上没有任何显
著差异。九名患者由于在 AZLI/ 安慰剂治疗期间发生的严重的不良事件而住院治疗 ； 七名 患者由于肺病情恶化而住院治疗 (AZLI-BID ： 2名 ； AZLI-TID ： 4名 ； 安慰剂 ： 1 名 ) 和由于小 肠阻塞 (AZLI-BID) 和低钠血症 (AZLI-TID) 而各有一名患者住院治疗。在该研究期间无死 亡， 并且无过敏性反应的报告。在 6 名患者中发生了治疗之后的气道反应性 ( 在治疗之后 的 30 分钟内急剧 FEV1 降低≥ 15％ ； 第 0， 14 天 )(AZLI- 汇合组 ： 4 名 [3.0％ ] ； 安慰剂 ： 2 名 [2.6％ ]) ； 他们都没有由于这一原因而退出实验。
在该研究期间， 全部治疗组从第 28 天或第 0 天起在生命特征以及在血液学和血清 化学变量方面的平均变化是可比较的。 在整个研究期间， 全部治疗组的平均总白血细胞数、 嗜中性粒细胞计数、 嗜中性白细胞％和血清葡萄糖浓度都接近或高于正常值上限。
临床药理学和微生物学
在第 14 天， 在剂量给药之后 1 小时的血浆中的氨曲南浓度是 ( 中值 [ 范围 ]) ： AZLI-BID ： 581(45-1540)ng/mL 和 AZLI-TID ： 622(31-1710)ng/mL， 以及在剂量给药之 后 10 分 钟 的 痰 中 的 氨 曲 南 浓 度 是 ： AZLI-BID ： 429(0.273-3430)μg/g 和 AZLI-TID ： 406(68-3240)μg/g。
氨曲南对 PA 的 MIC50 值和 MIC90 值在第 0 到 56 天期间保持不变， 除了在 AZLI-TID 组中在第 14 天有短暂的 4 倍升高以外。具有氨曲南 MIC 值＞ 8μg/mL( 非肠道断点 ) 的 PA 分离物的患者的比例在 AZLI 治疗期间增加 ； 该增加在 AZLI-TID 组中是短暂的 ( 第 0， 28， 42 天， AZLI-BID ： 27 ％， 44 ％， 39 ％ ； AZLI-TID ： 33 ％， 43 ％， 28 ％ ； 安慰剂 ： 38 ％， 37 ％， 30 ％ )(Gibson， RL， Am J.Respir Crit Care Med 2003 ； 168 ： 918-51)。 妥 布 霉 素 对 PA 分离物的 MIC50 值和 MIC90 值变化≤ 4 倍 ( 第 28-56 天 )。具有妥布霉素 MIC 值≥ 8μg/ mL( 非肠道断点 ) 的 PA 的患者的比例不增加 ( 第 28-42 天 )。对于金黄色葡萄球菌、 嗜麦 芽窄食单胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia) 或木糖氧化无色杆菌 (Achromobacter xylosoxidans)( 第 0-28 天 ) 的流行程度而言， 观察到非持续性的增加 ； 没有分离出洋葱布 克氏菌 (B.cepacia) 复合物。
讨论
每天两次或每天三次吸入剂量为 75mg 的氨曲南赖氨酸 (AZLI) 历时 28 天， 显著延 迟需要另外的吸入式或 IV 抗假单胞菌抗生素来治疗指示 CF 患者的肺病情恶化的呼吸症状 的时间。与安慰剂相比较， AZLI 治疗还显著改善呼吸症状和肺机能， 并显著降低 log10 PA CFU。AZLI 被充分耐受 ； 不良事件与 CF 肺疾病的症状大体上一致。
尽管研究入选标准是可比较的， 但是在该研究中的患者更年长 (26 岁对 21 岁 )， 比在十年前进行的 TIS 研究中的患者具有更高的平均 FEV1 ％预测值 (55 ％对 50-51 ％ ) (Ramsey， BW， N.Engl.J.Med.1999 ； 341 ： 23-30)。这一患者群， 尽管更年长， 但是具有更低的 肺病进展 ； 可能反映出 CF 的改善的临床处置。
在 TIS 试车期间的患者响应比在先前进行的 TIS 研究中所观察到的响应显得明显 变弱 (Ramsey， BW， N.Engl.J.Med.1999 ； 341 ： 23-30 ； JMoss， RB， Chest 2001 ； 120(Suppl) ： 107-13S ； Moss ， RB ， Chest 2002 ； 121 ： 55-63 ； Ramsey ， BS ， N.Engl.J.Med.1993 ； 328 ： 1740-46 ； Smith AL， Pediatr.Pulmonol.1989 ； 7： 265-71 ； Hodson， ME， Eur Respir J.2002 ； 20 ： 658-64)。 要求进一步的研究以阐明潜在于由于长期应用 TIS 所产生的临床效力的这一 明显减弱下的一种或多种基础机制。在 AZLI 治疗 28 天之后观察到 FEV1 的增加， 因此 AZLI看来防止影响患者对 TIS 响应的一种或多种机制的发生。然而， 该研究只包括了一个治疗 周期， 并且需要在更长的时间段和多次治疗过程期间来考察微生物抗性的发展和 AZLI 的 有效性。
增加的 CFQ-R- 呼吸得分指示患者察觉到他们的呼吸症状在 AZLI 治疗后有所改 善。CFQ-R- 呼吸得分看来检测到该 CF 患者群的变化， 与被确立的效力终点 FEV1 具有一样 的灵敏度。然而， 这些终点测量了临床效力的不同的方面， 正如在由患者报告的呼吸症状 (CFQ-R- 呼吸 ) 的变化与被测量的肺功能 (FEV1) 的变化之间的适中的相关性所指示的那样 (Goss， CH， Proc.Amer.Thorac.Soc.2007 ； 4： 378-86)。
该研究中的患者主要是成人 (78％≥ 18 岁 ) 并且经过强化治疗。除了 TIS 试车 之外， 在上年度的 TIS 的使用平均为 5.3 个疗程， 接近被批准的每年最大的 6.5 个疗程。因 此， 在 AZLI 治疗之后的 FEV1(6.3％ ) 和 FEV1％预测值 (6.6％ ) 的改善幅度是意想不到的， 并且暗示了 CF 成人的肺病可能对另外治疗的响应比先前所认为的更大。
在 TIS 试车和 AZLI/ 安慰剂治疗期间， 对被随机分配到 AZLI-TID 组的患者所 观察到的 FEV1 的改善大于 AZLI-BID 组或安慰剂组 ； 在访视期间发生相应地更大的降低。 AZLI-TID 组中的患者由于呼吸症状恶化也可能觉察到这一降低， 并且这可能说明了所观察 到的 AZLI-TID 组需要抗生素的时间更短的原因。
在 AZLI 治疗之后 PA 痰密度的降低虽小， 但具有统计学显著性， 并且在紧接着 TIS 疗程后的临床稳定的患者中被观察到。 该降低可与在先前进行的入选经过强化治疗的患者 的 TIS 研究中所观察到的那些相比较， 但是小于在先前进行的入选经过低强化治疗的患者 的 AZLI 研究中所观察到的那些 ( 参见 II 期临床试验 ； Hodson， ME， Eur.Respir.J.2002 ； 20 ： 658-64 ； Lamb， HM， Dis.Manage.Health Outcomes1999 ； 6： 93-108)。因此， 对于 PA 密度， 变 化的幅度似乎依赖于新近的抗生素疗法。
该研究的结果指示， AZLI 可能是经过 TIS 强化治疗的 CF 患者和慢性 PA 气道感染 患者的有效的 “附加 (add-on)” 疗法 ； 在 2005 年， 该组包括 58％的罹患 CF 和 PA 气道感染 的美国患者 ( ＞ 5 岁 )。在治疗停止之后两周期间， FEV1 和 PA 痰密度的改善有所下降。因 此， 为了维持肺功能， 用于处置患者的进一步的策略可包括循环使用不同的吸入式抗生素 或使用联合疗法。
表 4. 在 ALZI/ 安 慰 剂 治 疗 期 间 在 任 一 治 疗 组 中 的 治 疗 - 意 外 不 良 事 件 (TEAE) ≥ 5.0％。
使用 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 优选术语编码 的 TEAE ； 对于在任一组中发生率≥ 10％的 TEAE， 治疗组之间的各 TEAE 的患者％没有显著 差异 (Fisher’ s 精确检验 )。
II 期临床试验
本文所述的研究评价了对具有中度到重度 CF 肺病和 PA 气道感染的患者每天三次 给予剂量为 75mg 的 AZLI 历时 28 天的效力和安全性。初级效力终点是用 CF 修订调查表呼 吸范畴 (CFQ-R- 呼吸 ) 测量的临床症状的变化。该研究针对在上年度期间未进行 TIS 强化 治疗并且在研究入选时未进行阿奇霉素治疗的 CF 患者。
方法
研究设计
在美国、 加拿大、 澳大利亚和新西兰的 53 个 CF 中心进行了这一随机、 双盲、 安慰剂 对照研究 (2005 年 6 月 -2007 年 4 月 )。在基线 ( 第 0 天 )， 使用 FEV1 ％预测值来层选符
32*101951906 A CN 101951912说明书31/48 页合条件的患者的 CF 疾病严重性 ( 中度 ： FEV1 ＞ 50％到≤ 75％预测值 ； 重度 ： FEV1 ≥ 25％ 到≤ 50％预测值 ； 在筛选时测量到 [ 在第 14 天到第 7 天之间 ])， 并将其随机分配至进行 75mgAZLI 或安慰剂 (1 ∶ 1 ； 每天三次 ) 的 28 天治疗。在治疗中期 ( 第 14 天 )、 研究结束 时 ( 第 28 天 ) 和治疗完成之后第 14 天 ( 第 42 天 ； 图 6) 对患者进行监控。
在筛选时进行体检。在每次研究拜访时测量肺活量 (AmericanThoracic Society standards， Am J.Respir.Crit.Care Med.1995 ； 152 ： 1107-36)( 在任一治疗之前以及之后 的 30 分钟 )。使用 Knudson 方程计算 FEV1％预测值。
使用电子喷雾器 (PARI Innovative 制造商， Midlothian， VA) 给予在 1mL0.17 ％ NaCl 中被稀释的 AZLI(75mg 氨曲南， 52.5mg 赖氨酸一水合物 ) 或安慰剂 (5mg 乳 糖 )。进行研究访视时第一次测量肺活量之前 15 分钟由患者在家中自行给予短效 β2- 激 动剂， 并且在研究用药之前由患者在家中自行给予 β2- 激动剂 ( 短效药剂在剂量给药之前 2 小时内， 长效药剂在剂量给药之前 30 分钟到 8 小时 )。患者继续使用任何处方的支气管 扩张药， 不包括在研究访视之前的 4 小时时段。
在基线时分配研究药物 ； 随后收集用过的 / 未用过的小瓶， 用于评价治疗依从性。
根 据 赫 尔 辛 基 宣 言， 即临床试验管理规范的国际协调会议指导方针 (International Conference on Harmonisation guideline forGood Clinical Practices)， 以及对于各个参与国所适用的规章， 来进行该研究。机构审查委员会 ( 美国 ) 和论理委员会 ( 加拿大， 澳大利亚， 新西兰 ) 批准了每个中心的研究， 并且全部的患者或 他们的监护人都在任何研究规程之前都提供了书面知情同意书。临床试验政府登记号是 NCT00112359。
研究人群
符合条件的患者≥ 6 岁， 具有 CF 和中度到重度肺病 (FEV1 ≥ 25％到≤ 75％预测 值 ) 的诊断证明， 在室内空气下 ( 在筛选时 ) 的动脉血氧饱和度≥ 90％， 具有进行可重现的 肺功能试验的能力， 和 PA 气道感染 ( 在筛选时有记录或在上年度内有两次， 包括在前 3 个 月内有一次 )。
排除标准包括最近的 ( 第 28 天到筛选 ) 吸入的、 静脉内或口服给药抗假单胞菌抗 生素或阿奇霉素 ； 最近的气雾化高渗盐水应用 ( 不包括诱导痰 ) ； 目前的口服皮质类固醇 应用 ( 相当于每天＞ 10mg 的泼尼松 ) ； 在上两个年度内获得洋葱布克氏菌 (Burkholderia cepacia) 复合物的气道培养物 ； 每日连续的氧追加或晚上＞ 2L/ 分钟 ； 单环 β- 内酰胺抗 生素的局部或全身超敏性 ； 吸入式短效 β2- 激动剂不耐性 ； 在抗微生物药、 支气管扩张药、 抗炎药、 皮质类固醇药物或物理治疗技术 / 计划表中的近期变化 ( 从在筛选之前的 7 天 内)； 肺移植 ； 在筛选时或在之前 90 天内关于胸射线照片的新发现 ； AST 或 ALT ＞ 5 倍或血 清肌酸酐＞ 2 倍正常值上限 ( 在筛选时 ) ； 妊娠 ； 哺乳 ； 或根据研究者的意见， 干涉研究参与 的医学或精神病学病害。
效力测量
在基线时以及在之后的每次研究访视时实施 CFQ-R。除非有不同的指示， 否则对 成人版本、 青少年版本和儿童版本的响应被合并用于提供数据 (Quittner， AL， Chest 2005 ； 128 ： 2347-54)。初步效力终点是用 CFQ-R- 呼吸得分评价的临床症状的变化。得分范围为 0 到 100 分 ； 增加的得分指示改善。在早先的研究中， CFQ-R- 呼吸范围的最小临床显著差异(MCID) 得分被确定为是 5 分 (Guyatt， GH， Med.Care2000 ； II ： 175-9 ； Jaeschke， R， Control Clin.Trials 1989 ； 10 ： 407-15)。因此， 在 CFQ-R- 呼吸得分中的 5 分差异指示症状改善 / 恶化。
次要效力终点包括肺机能、 住院治疗和非呼吸 CFQ-R 范畴方面的变化。
微生物学终点包括痰 PA 密度的变化 ( 集落形成单位 (CFU)/g 痰， log10 转化值 )， 氨 曲南对 PA 的最低抑菌浓度 (MIC)， 分离物的数目和具有氨曲南对 PA 的 MIC ＞ 8μg/ml( 非 肠道断点 ) 的患者的比例， 以及其它病原体的流行程度。
安全性测量
监控了不良事件和在临床实验值、 生命特征和气道反应性方面的变化。CF 症状恶 化被当做不良事件。要求非研究用抗假单胞菌抗生素的患者退出该研究。
统计分析
效力分析和安全性分析包括全部的被随机分配的接受≥ 1 剂量的 AZLI/ 安慰剂 的患者。FEV1 分析和 CFQ-R 分析使用推进协议的最后观察报告 (the last observation carried forward convention)。评价了 140 个样本量来提供 77％基数以检测 CFQ-R 呼吸 得分方面的变化的 8 分差异 ( 假设 SD ＝ 20) 和提供＞ 90％基数以检测 FEV1 方面的 9％差 异 ( 假设 SD-12)， α ＝ 0.05。
使用协方差分析 (ANCOVA) 模型来分析连续变量， 该模型使用治疗作为固定效应 ； 疾病严重性 ( 中度 / 重度 ) 和基线值 ( 除了痰中的 log10PACFU 分析之外 ) 是协变量。使用 相对值分析 FEV1 的变化 ( 升 ) 和 FEV1％预测值的变化 ； 将增加 / 降低换算成基线 FEV1 或 FEV1％预测值的百分数。
在第 28 天， 将患者分类 ： 有所改善 ( 自基线 CFQ-R- 呼吸得分起≥ 5 分增加 )， 恶化 ( 自基线起≥ 5 分降低 ) 或稳定 / 无变化 ( 自基线起＜ 5 分变化 )。这些分类采用 Cochran-Mantel-Haenszel 平均记分统计法来分析， 该统计法使用疾病严重性和基线得分 作为分类变量。
使用 Wilcoxon 秩和检验 ( 天数 ) 和 Fisher’ s 精确检验 ( 患者的比例 ) 分析了 住院治疗。总结了氨曲南抑制 50％ (MIC50) 或 90％ (MIC90)PA 分离物的生长的浓度以及其 它病原菌的存在 (Covance CentralLaboratory Services， Indianapolis， IN) 以及同样总 结了血浆和痰氨曲南浓度 (Alta Analytical Laboratory， El Dorado Hills， CA)(Burns， JL， Clin.Infect.Dis.1998 ； 27 ： 158-63)。使用统计分析软件版本 8.02 和 9.1( SAS Institute Inc， Cary， NC) 进行统计分析。
结果
在经过筛选的 253 名患者中， 164 名开始用 AZLI 或安慰剂的治疗， 138 名完成 28 天的治疗， 并且 124 名完成该研究 ( 图 6)。剂量给药 ( ≥ 80％剂量 ) 的依从性是 92％。在 28 天治疗期间中断的最常见原因是不良事件 (ALZI ： 6 名， 7.5％ ； 安慰剂 ： 13 名， 15.5％ ； 图 6) ； 大部分患者 (16/19) 要求使用非研究用抗假单胞菌抗生素的治疗。
患者特征
全面人口统计学特征在治疗组之间显得非常均衡 ( 表 5)。平均年龄是 29.6 岁。 大部分患者 (127 名， 77.4％ ) ≥ 18 岁。约一半患者 (93 名， 56.7％ ) 是男性 ( 表 5)。
在筛选时， 60 名 (36.6 ％ ) 患者具有 FEV1 ≤ 50 ％预测值， 并且在基线时的平均FEV1％预测值是 54.6％。在基线时由≥ 40％的患者使用的伴随药物包括 ： 胰酶 (87％ )， 维 生素 (87％ )， 沙丁胺醇 (79％ )， 阿法链道酶 (65％ )， 和丙酸氟替卡松与沙美特罗昔萘酸酯 (40％ )。
效力
用 AZLI 治疗的患者的经调整的平均 CFQ-R- 呼吸得分自基线值起增加， 对于用安 慰剂治疗的患者而言降低 ( 第 28 天， 治疗差异＝ 9.7 分 ； 95％置信区间 [CI] ＝ 4.3， 15.1 ； P ＜ 0.001 ； 图 7， 表 6)。到了第 42 天 ( 在治疗结束后第 14 天 )， 用 AZLI 治疗的患者的得分 下降， 但是仍高于基线值， 用安慰剂治疗的患者的得分持续下降 ( 第 42 天， 治疗差异＝ 6.3 分； 95％ CI ＝ 1.2， 11.4 ； P ＝ 0.015 ； 图 7)。
与安慰剂相比， 用 AZLI 治疗的、 具有不同的 CF 肺病严重性和年龄的患者的平均 CFQ-R- 呼吸得分增加 ( 图 8)。治疗响应对具有中度或重度肺病的患者是可比较的并且较 年轻的患者 ( ＜ 18 岁 ) 的治疗响应大于较年长的患者的治疗响应。
在治疗期间， 用 AZLI 治疗的患者的 CFQ-R- 呼吸得分的改善大于用安慰剂治疗的 患者 ( ≥ 5 分增加 ； AZLI ： 45， 56％ ； 安慰剂 ： 31， 37％ )。较少数用 AZLI 治疗的患者的得分 也发生恶化 ( ≥ 5 分降低 ； AZLI ： 20， 25％ ； 安慰剂 ： 37， 45％ ； P ＝ 0.006， 全面分类比较 )。
用 AZLI 治疗的患者的经调整的平均 FEV1 自基线值起增加， 对于用安慰剂治疗的 患者而言降低 ( 第 28 天， 治疗差异＝ 10.3％ ； 95％ CI ＝ 6.3， 14.3 ； P ＜ 0.001 ； 图 7)。到 了第 42 天 ( 在治疗结束后第 14 天 )， 用 AZLI 治疗的患者的平均 FEV1 下降， 但是仍高于基 线值， 用安慰剂治疗的患者的平均 FEV1 持续下降 ( 第 42 天， 治疗差异＝ 5.7％ ； 95％ CI ＝ 2.1， 9.4 ； P ＝ 0.002)。与安慰剂相比， AZLI 治疗改善了具有不同的 CF 肺病严重性和年龄 的患者的平均 FEV1 值 ( 图 8)。治疗响应对于不同的亚组而言是可比较的 ( 图 8)。
在治疗结束时， CFQ-R- 呼吸得分的变化和 FEV1 的变化具有适中的相关性 ( 第 28 天， 皮尔逊相关系数 ； AZLI ： 0.32 ； 安慰剂 ： 0.32)。
在治疗期间， 用 AZLI 治疗的患者的经调整的平均 FEV1％预测值也增加 ( 第 28 天， 治疗差异＝ 10.2％； 95％ CI ＝ 6.2， 14.2 ； P ＜ 0.001)， 用安慰剂治疗的患者的则降低， 并且 在治疗后， 两组都降低 ( 第 42 天， 治疗差异＝ 5.7％ ； 95％ CI ＝ 2.0， 9.4 ； P ＝ 0.003)。
用 AZLI 治疗的患者的经调整的平均痰 PA 密度降低， 而用安慰剂治疗的患者的 则 保 持 接 近 于 基 线 ( 第 28 天， 治 疗 差 异 ＝ -1.453log10CFU/g ； 95 ％ CI ＝ -2.1， -0.8 ； P ＜ 0.001 ； 图 7)。在第 42 天 ( 治疗结束后第 14 天 ) 的值对于两个治疗组而言都接近基线 值 (P ＝ 0.822)。
在 AZLI 组 (5％ ) 中倾向于比在安慰剂组 (14％ ； 第 0-42 天 ； P ＝ 0.064) 中有更 少的住院治疗患者数， 并倾向于具有更少的住院治疗天数 (AZLI ： 0.5 天 ； 安慰剂 ： 1.5 天 ； P ＝ 0.049)。与安慰剂相比较， 用 AZLI 治疗的组的体重增加 1.0％ ( 第 28 天， 95％ CI ： 0.33， 1.69 ； P ＝ 0.004)。
对应于十一个非呼吸 CFQ-R 范畴中的六个范畴而言， 用 AZLI 治疗的患者的响应明 显地大于用安慰剂治疗的患者那些 ； 这些范畴包括 ： 饮食， 情绪功能， 健康感知， 身体功能， 任务 / 训练， 和生命力 ( 表 6)。
安全性
在 AZLI/ 安慰剂治疗期间， 两组的治疗 - 意外不良事件的发生率相似， 除了用 AZLI治疗的患者 (10 名， 12.5％ ) 比用安慰剂治疗的患者 (21 名， 25％ ； P ＝ 0.047 ； 表 7) 有显 著更少数报告有排痰性咳嗽。五名患者在 AZLI/ 安慰剂治疗期间住院治疗 ； 两名患者由于 呼吸症状住院治疗 (AZLI ： 1名； 安慰剂 ： 1 名 )， 两名患者由于肠阻塞住院治疗 (AZLI ： 1 名， 安慰剂 ： 1 名 ) 和一名患者由于脐疝住院治疗 ( 安慰剂 )。气道反应性， 其被定义为在研究 访视时在 AZLI/ 安慰剂剂量给药之后的 30 分钟内 FEV1 有≥ 15％降低， 在 8 名患者中发生 (AZLI ： 3名 ； 安慰剂 ： 5名) ； 这些患者中没有一名由于这一原因而退出研究。 除了在用 AZLI 治疗的患者中观察到的趋势之外， 在生命特征或平均临床实验值方面没有观察到临床显著 变化 ； 在用 AZLI/ 安慰剂治疗期间， 他们比用安慰剂治疗的患者在白细胞计数、 血小板计数 和嗜中性粒细胞计数以及嗜中性粒细胞％ ( 系统炎症的所有标记物 ) 方面具有更少的高于 参考范围的位移。在该研究期间无死亡， 并且无过敏性反应的报告。
临床药理学和微生物学
在第 0、 14 和 28 天， 在剂量给药之后 10 分钟的痰氨曲南浓度是 ( 中值 [ 范围 ]) ： 530(8-6010)μg/g 痰， 677(2-2780)μg/g 痰 和 451(0.6-2800)μg/g 痰。 在 第 0、 14 和 28 天， 剂量给药之后 1 小时的血浆氨曲南浓度是 ( 中值 [ 范围 ]) ： 495(0-1620)ng/mL， 595(12-1660)ng/mL 和 603(0-1740)ng/mL。
在整个研究期间， 氨曲南对于得自用安慰剂治疗的患者的全部的 PA 分离物的 MIC50 值和 MIC90 值保持不变或降低。 得自用 AZLI 治疗的患者的 PA 分离物显示出 MIC90 有暂 时性的 4 倍增加 ( 第 14 天 )。具有氨曲南 MIC 值＞ 8μg/mL( 非肠道断点 ) 的 PA 分离物的 数目以及具有这种分离物的患者的比例在 AZLI 治疗期间不增加。对于嗜麦芽窄食单胞菌、 金黄色葡萄球菌或木糖氧化无色杆菌没有持续性增加的证据 ； 没有分离出洋葱布克氏菌复 合物。
讨论
对中度到重度 CF 肺病和 PA 气道感染的患者每天三次给予剂量为 75mg 的吸入式 氨曲南赖氨酸 (AZLI) 历时 28 天， 与安慰剂相比较， 显著改善呼吸症状和肺机能， 并显著地 降低痰 PA 密度。AZLI 被充分耐受 ； 不良事件与 CF 肺病的症状大体上一致。
这是第一个使用患者报告结果 (CFQ-R- 呼吸 ) 作为初步效力终点的气雾化抗 生素临床研究， 尽管最近的高渗盐水的研究使用它作为第二终点 (Elkins， MR， N.Eng. J.Med.2006 ； 354 ： 229-40 ； Donaldson， SH， N.Engl.J.Med.2006 ； 354 ： 241-50)。CFQ-R- 呼 吸得分直接测量被患者所感知的 AZLI 的益处 (Quittner， AL， Chest 2005 ； 128 ： 2347-54， Goss， CH， Proc.Amer.Thorac.Soc.2007 ； 4： 378-86)。 通过 FEV1 的重大改善以及通过不良事 件测量证实了被报告的呼吸症状的改善 ： 与安慰剂相比， AZLI 治疗使不良事件 “排痰性咳 嗽” 的报告减半。这些结果证实 CF 患者可以使用标准化量度来可靠地报告他们的症状， 并 且为临床研究中的由患者报告的结果的使用提供了支持。然而， 在由患者报告的呼吸症状 (CFQ-R- 呼吸 ) 的变化与被测量的肺功能 (FEV1) 的变化之间的适中的相关性暗示了它们测 量了临床效力的不同的方面 ； 因此由患者报告的衡量和生理学衡量的组合可能是最佳的。
除了呼吸症状之外， 用 AZLI 治疗的患者报告了在包括饮食、 情感和身体功能、 健 康感知、 任务 / 训练功能和生命力的疾病相关症状方面的改善。这些结果对于必须依从于 影响其正常行为的复杂的、 耗时的医学方案的慢性病患者而言具有特别的相关性。他们对 治疗益处的感知可能改善对治疗方案的依从性并影响他们的长期的健康结果 (Modi， AC，Pediatr Pulmonol.2005 ； S28 ： 371)。
用 AZLI 治疗的患者的 CFQ-R- 呼吸得分和 FEV1 从基线开始到治疗中期 ( 第 0-14 天 ) 增加， 到治疗结束时 ( 第 28 天 ) 发生很少的另外的变化。然而， 在治疗结束后 14 天即 第 42 天， 继续观察到治疗效果。在整个 28 天的 AZLI 治疗期间经调整的平均 PA 密度下降 并且在第 42 天返回到基线值。
与在 I 期临床试验中所述的 AZLI 研究中的患者相比较， 在该研究中更少数的患者 使用阿法链道酶 (65％对 85％的患者 )， TIS(1.8 对 5.3， 在上年度中的平均疗程数 )， 和阿 奇霉素 (0％对 70％的患者 ； 被研究范畴标准所排除的 )。 在两个 AZLI 研究中的患者具有可 比较的肺功能 (FEV1 ≥ 25％到≤ 75％预测值 )。 这一低强化治疗方案可能反映出许多因素 ： 患者对可利用疗法的不耐性， 对具体疗法缺乏临床响应， 临床医师和患者的优先选择 ； 或在 参与该研究的一些国家中获得 TIS 的困难。对于这些低强化治疗的患者所观察到的治疗效 果 (CFQ-R- 呼吸提高 9.7 分， FEV1 提高 10.3％， FEV1％预测值提高 10.2％， 痰 PA 密度减小 1.453 个 log10 值 ) 比在随附文章中所述的 AZLI 研究中所观察到的那些 (CFQ-R- 呼吸提高 5.0 分， FEV1 提高 6.3％， FEV1％预测值提高 6.6％， 痰 PA 密度减小 0.66 个 log10 值 ) 要大， 并且接近在十年前的最初的 TIS 研究中所观察的治疗效果 (FEV1％预测值提高大约 12％ ) (Ramsey， BW， N.Engl.J.Med.1999 ； 341 ： 23-30 ； Lamb， HM， Dis Manage HealthOutcomes 1999 ； 6： 93-108)。
AZLI 可能为中度到重度肺病的 CF 患者提供重要的新型的疗法。需要进一步的研 究以确定用于将 AZLI 应用纳入到慢性 PA 气道感染治疗中的适当的策略。
表 5. 患者人口统计学和基线特征
* 筛选时 ( 在第 7-14 天 ) **
TIS 在澳大利亚和新西兰是非市售的。得自这些国家的两名患者报告了在上年 度中的 TIS 应用。
在两组中的人口统计或基线特征中的唯一的显著差异 (P ＜ 0.05) 是平均年龄， 在 AZLI 组中的患者较年轻。然而， 被分在＜ 18 岁分类中的患者相对于被分在≥ 18 岁分类 中的患者的比率在 AZLI 组和安慰剂组之间没有显著差异。
表 6.CFQ-R 范畴 ： 从基线起到治疗结束时 ( 第 0-28 天 ) 的得分的变化
表 7. 在 AZLI/ 安慰剂治疗期间在任一治疗组中由≥ 5％的患者报告的治疗 - 意外 不良事件 (TEAE)
使用 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA， 版本 8.0) 优 选术语编码的 TEAE **
在 AZLI 组中显著更少 (P ＝ 0.047)， Fisher’ s 精确检验 ；
如果在任一治疗组中的 TEAE 发生率≥ 10％， 则进行检验
III 期临床试验
研究 CP-AI-006 ：
该研究是正在进行的、 开放标记、 多中心研究， 评价了在参与了上面描述的 I 期或
39*101951906 A CN 101951912说明书38/48 页II 期临床试验的 CF 患者中的反复 AZLI 暴露的安全性和效力。 患者在他们在 I 期或 II 期临 床试验中被分配到的相同的方案中接受每天两次或每天三次的最多九个 28 天疗程的 AI。 每个 AZLI 疗程之后是 28 天的不给药时段 (off drug period)。患者必须已经完成 I 期临 床试验或 II 期临床试验或者由于对抗假单胞菌抗生素的需要或由于与研究用药不耐性无 关的不良事件 (AE) 而已退出试验。在该研究期间， 患者根据需要用除了 IV 氨曲南以外的 任何抗假单胞菌抗生素 ( 口服， IV 或吸入 ) 进行治疗。在 2007 年 3 月 1 日中间数据截止 时， 207 名患者已入选并具有至少一次入选之后的访视。 在 AI BID 组中有 82 名患者和在 AI TID 组中有 125 名患者。 在前三个疗程中观察到的安全性曲线与患者所经历的 CF 肺病的预 期症状相一致。呼吸症状是 AE 报告的主要原因。在方案之间在 AE、 药物相关 AE 或显著不 良事件 (SAE) 总体发生率中没有观察到差异。 在试验期间 PA 对氨曲南的敏感度具有很小的 变化。在 BID 治疗组和 TID 治疗组两个组中， 从第一次访视时开始 MIC50 保持不变 (±2 倍 的变化 )， 而观察到 MIC90 有暂时性升高。在每个前三个 AZLI 疗程完成之后， 在 CFQ-R 呼吸 症状范畴得分中， 偏离基线的绝对平均变化在 TID 组中大于在 BID 组中。类似地， FEV1([L] 和％预测值 ) 在每个 28 天疗程的 AZLI 之后相对于基线有所改善， 在 28 天的跟踪期结束时 ( 在下次 AZLI 疗程之前 )， 组平均值返回到基线。从第一次访视时起 FEV1 的百分数变化， 在前三个 AZLI 疗程的每个疗程结束时， 在 TID 组中高于在 BID 组中。从第一次访视时起的 百分数变化在第 6 次访视时， 在 TID 组中比在 BID 组中高， 但是没有统计学显著性。在治疗 期间在两个组中的 PA 痰密度相对于基线都降低 ； 该降低一直是在每天三次治疗的患者中 比在每天两次治疗的患者中的高。从第 0 天起 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均变化
在开放标记的跟踪研究中， 在基线时 ( 第一次访视 ) 的平均 CFQ-R 呼吸症状范畴 得分对于 BID 组和 TID 组而言分别是大约 66 和 62。在第一个 28 天的开放标记治疗之后， CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均 ( 标准偏差 (SD)) 变化， 对于 BID 组是 3.53(12.53)， 对于 TID 组是 7.06(16.35)。这一变化与在对照试验中在 28 天的 AZLI 治疗之后所观察到的相 一致。表 8 显示了从开放标记试验的第 0 天起到前三个开放标记 AZLI 疗程结束时以及开 放标记试验的最后一次参加访视时的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的变化。
表 8. 从开放标记试验的第 0 天到疗程结束时 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均变 化
图 9 比较了在对照试验中从基线到第 28 天所观察到的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分 的平均变化与在开放标记试验中的前三个 AZLI 疗程每个疗程的第一天到最后一天 ( 即在 每个 28 天间隔内 ) 所观察到的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均变化。 注意到图 9 中的数据 在疗程内变化， 因此与表 8 不匹配。在 I 期临床试验的 TSI 试车期间所观察到的平均 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的变化也被显示用于比较目的。从先前研究的开放标记跟踪试验的第 0 天起的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均变化 ：
表 9 显示了从先前研究的 III 期临床试验的第 0 天起的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分 的平均变化。在前三个开放标记 AZLI 疗程的每个疗程结束时， 得自 II 期临床试验的患者 的平均变化大于得自 I 期临床试验的患者的平均变化。
表 9. 从先前试验的开放标记试验的第 0 天起的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的平均 变化 ( 观察到的案例数据 )
CFQ-R 呼吸症状范畴得分的绝对变化 ：
表 10 显示了在 III 期临床试验的前三个 AZLI 疗程期间的 CFQ-R 呼吸症状范畴得 分的绝对变化 ； 变化从开放标记试验的第 0 天算起。 在前三个疗程结束时， 症状改善的患者 的比例比症状恶化的患者的比例高约 20％。 在 TID 组中比在 BID 组中有更大比例的患者具 有改善的症状。
表 10. 在开放标记跟踪试验的前三个 AZLI 疗程的 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的绝 对变化
AZLI-BID (N ＝ 82) n(％ ) 第 1 个疗程结束时 ( 第 28 天 ) n 改善的 稳定或无变化 恶化的 第 2 个疗程结束时 ( 第 84 天 )42AZLI TID (N ＝ 125) n(％ )AZLI 总计 (N ＝ 207) n(％ )78 40(51.3) 22(28.2) 16(20.5)124 79(63.7) 13(10.5) 32(25.8)202 119(57.5) 35(16.9) 48(23.2)101951906 A CN 101951912说明75书106 61(57.5) 21(19.8) 24(22.6) 181 94(51.9) 43(23.7) 44(24.3)41/48 页n 改善的 稳定或无变化 恶化的 第 3 个疗程结束时 ( 第 140 天 ) n 改善的 稳定或无变化 恶化的
33(44.0) 22(29.3) 20(26.7)79 32(46.4) 13(18.8) 24(34.8)88 49(55.7) 17(19.3) 22(25.0)157 81(51.6) 30(19.1) 46(29.9)有所改善 - 得分增加≥ 5
稳定或无变化 - 变化小于 5( 增加或降低 )
恶化 - 得分降低≥ 5
开放标记跟踪试验
FEV1％预测值的平均相对变化 ：
表 11 显示了在开放标记试验的前三个 AI 治疗间隔的每个的从第 0 天起到结束时 在 TID 组中观 的 FEV1％预测值的平均相对变化。在每个疗程结束时注意到阳性 FEV1 响应 ； 察到一贯性的更大的响应。这些结果支持了在对照试验中所观察到的结果。
表 11. 从开放标记试验的第 0 天起 FEV1％预测值的平均相对变化
图 10 显示了在开放标记试验中的前三个 AZLI 疗程的每个疗程中的 FEV1 响应。 提 供了在 3 期对照试验的治疗周期期间所观察到的 FEV1％预测值的相对变化以及在 I 期临床 试验的 TSI 试车期间所观察到的 FEV1％预测值的相对变化用于比较目的。
FEV1(L) 的平均百分数变化 ：
表 12 提供了 FEV1(L) 的平均百分数变化的结果。在这些结果和 FEV1％预测值的 平均相对变化的结果之间没有有意义的差异。
表 12. 在开放标记试验的第 0 天起 FEV1(L) 的平均百分数变化
在先研究的 FEV1％预测值的平均相对变化 ：
表 13 提供了在在先试验的开放标记的前三个疗程期间 FEV1％预测值的平均相对 变化。在得自两个研究的患者中， 在每个疗程期间都观察到阳性 FEV1 响应 ； TID 组比 BID 组 在 I 期临床试验中具有一致性的更大响应。在每个疗程期间， 得自 II 期临床试验的患者比 得自 I 期临床试验的 BID 组或 TID 组的患者具有 FEV1％预测值的更大改善。
表 13. 在先前的研究 - 开放标记试验中 FEV1％预测值的平均相对变化先前研究的 FEV1(L) 的平均百分数变化 ：
表 14 提供了在先研究的 FEV1(L) 的平均百分数变化的数据。在这些结果以及在 FEV1％预测值的平均相对变化结果之间没有有意义的差异 ( 参见表 13)。
表 14. 在先前的研究 - 开放标记试验中 FEV1(L) 的平均百分数变化
讨论
临床开发方案的最重要的效力终点， 即 CFQ-R 呼吸症状范畴得分的变化， 测量了 患者对其呼吸症状的变化的感知。该终点在两个研究中在 AZLI 组和安慰剂组之间都显示 了显著差异。在第 14 天和第 28 天， II 期临床试验的治疗差异 (7.98 和 9.71) 以及 I 期临 床试验的治疗差异 (5.53 和 5.01) 证实了用 AZLI 治疗的患者的呼吸症状与安慰剂组相比 具有临床显著改善 ； 这一改善在 II 期临床试验研究的 42 天期间被持续地保持。5 分的变 化代表了可以由单独患者进行检测的最小变化。另外， 接受 AZLI 的患者中有显著更大百分 数的患者比接受安慰剂的患者具有指示呼吸症状改善的得分， 并且在第 14 天和第 28 天， 接 受 AZLI 的患者中有更低百分数的患者比接受安慰剂的患者具有恶化的症状。在正在进行 的开放标记试验中也观察到类似的结果， 得自 II 期临床试验的翻转的患者具有更大的变 化得分 ； 在得自 I 期临床试验研究的患者中在第二个 AZLI 疗程和第三个 AZLI 疗程中观察 到响应发生一定的减弱 ； 但是合并试验的分析显示了持续性的响应。 在用 AZLI 治疗的患者 中， 在具有＞ 50％的基线 FEV1％预测值、 女性和美国以外的患者中， CFQ-R 呼吸症状范畴得 分的增加幅度更大。发现女性具有更大的 CFQ-R 得分的改善不是意想不到的。在 CF 患者 中已有性别差异的充分的文献记载， 女性在历史上具有更差的预后， 但是对治疗具有更强
的响应， 正如 TSI 注册试验所证明的。
与观察到的呼吸症状的改善和抗生素使用的减少相一致， 常规用于评价抗生素治 疗在 CF 中的效力的两个关键标记， 即肺机能和痰中 PA 密度的变化， 证明为 AZLI 治疗的患 者带来显著优点。在两个对照试验中， 在 AZLI 治疗第 14 天之前， FEV1([L] 和％预测值 ) 与 安慰剂组相比已有显著改善。在第 28 天， 在 AZLI 组和安慰剂组之间的 FEV1(L) 的平均百 分数变化的差异分别是 6.3％ (I 期临床试验 ) 和 10.3％ (II 期临床试验 ) ； 这两组之间的 FEV1％预测值的相对变化的差异是 6.6％和 10.2％。 这些结果有利地与在 TSI 和 Pulmozyme 的注册试验中、 以及在比较吸入式妥布霉素和多粘霉素 E 的欧洲试验中所观察的治疗效果 相比较 ( 参见表 15)。另外， 这些改善在 AZLI 治疗结束之后一直被保持到第 42 天 ( 即结束 之后第 14 天 )， 而在 TSI 试验中 FEV1 响应在第 14 天达峰， 然后变弱。在 I 期临床试验中的 治疗效果值得一提， 因为这些患者临在 AZLI 治疗之前接受了 28 天的 TSI 疗程 ； 在 TSI 试车 期间所观察到的最小改善 (0.9％ ) 不会预测在 AZLI 治疗的 14 天内可实现肺机能的稳固增 加。
在开放标记试验的前三个疗程中的 FEV1 响应显示了高于基线的一致性的改善。 正 如患者对症状的感知的变化所观察到的， 得自 II 期临床试验的翻转的患者在开放标记试 验中具有更显著的 FEV1 响应 ； 到第三个疗程结束时 ( 在开放标记治疗开始后的 6 个月 )， FEV1％预测值的改善 (13.5％ ) 大于在第一个疗程结束之后的该值的改善 (12.0％ ) ； 以及 得自 III 期临床试验的患者的开放标记结果与在 I 期临床试验的 TSI 试车期间所观察到的 FEV1％预测值的微不足道的变化 (0.9％ ) 形成了鲜明的对比。其还大于在 TSI 注册试验的 第三个 TSI 疗程结束时所观察到的改善 (10％ )。
对于具有严重较低的基线疾病的患者、 以及更敏感的 PA 分离物以及美国以外的 患者而言， 观察到 FEV1 的更大改善。全部年龄组用 AZLI 治疗的患者的可比较的 FEV1 响应 的发现与 TSI 注册试验结果的发现不同， 在后者中在 13-17 岁患者中的响应显著大于较年 轻或较年长的患者。
在 28 天疗程期间 PA CFU 密度的减少反映了肺机能的增加， 在治疗开始的 14 天内 在两个研究中都观察到用 AZLI 治疗的患者有 PA CFU 密度的显著降低。在第 14 天， I 期临 床试验和 II 期临床试验的治疗差异分别是 0.49 和 0.88 个 log10 值， 到第 28 天， 两组之间 的治疗差异增加到 0.66 个 log10 值和 1.45 个 log10 值。这些降低的幅度可与在吸入式妥布 霉素和多粘霉素 E 的研究中所观察到的结果相比较， 所述研究包括 TSI 注册试验 ( 参见表 15)。在治疗停止后， CFU 密度增加并且到第 42 天， 尽管对于用 AZLI 治疗的患者而言， 呼吸 症状和肺机能仍然显示有高于基线的改善， 但是 CFU 密度接近或超过基线值。在开放标记 跟踪试验中， 在前三个 28 天疗程的每个疗程期间 CFU 密度降低， 但是降低幅度不如在对照 试验中治疗第 28 天时的降低幅度那么大。这些结果与得自 TSI 注册试验的结果相一致， 在 后者中， 在更后的疗程中效果减小。在 I 期临床试验的第 0 天到第 28 天之间观察到更小的 降低可能归因于在试车阶段的 TSI 治疗， 因为先前的抗生素治疗可使 CFU 响应减弱。对于 用 AZLI 治疗的罹患不太严重疾病的患者、 更敏感的 PA 分离物、 男性以及不到 18 岁的患者 而言， CFU 密度的减小幅度更大 ； 后一结果与 TSI 试验相一致， 该 TSI 试验显示了随着年龄 的增加， CFU 响应减小。
表 15. 在先前的研究中 FEV1 偏离基线的相对变化a 在治疗 28 天后与对照相比的 FEV1％预测值的绝对变化
b 在治疗 28 天后与对照相比的 FEV1％预测值的相对变化
c 在治疗 24 周后与对照相比的 FEV1(L) 的百分数变化
d FEV1 变化是在第 28 天与对照相比的相对变化
除了显示呼吸症状的改善之外， CFQ-R 证明在身体功能、 情感功能、 体像、 饮食紊 乱、 任务限制 / 训练行为、 体重紊乱、 生命力和治疗负荷的非呼吸范畴的改善。这些结果与 慢性病患者特别相关， 因为这类患者必需坚持复杂且耗时的、 影响他们的正常活动的医疗 方案。他们对治疗益处的感知可能改善对治疗方案的依从性并影响他们的长期的健康结 果。
在用 AZLI 治疗的患者中比用安慰剂治疗的患者的体重和体重指数有所增加， 提 供了另外的证据来证明在这些试验期间由 AZLI 治疗带来的总体健康益处。
重要的是注意到， 在由年龄、 基线疾病严重性和 PA 敏感度以及性别所限定的所有 亚组中证明了这一治疗学益处， 并且从被视为囊括了目前 CF 肺病的护理标准的三个试验中获得了类似的结果 ( 即， II 期临床试验＝在不给予抗生素的患者中治疗 28+ 天， I 期临床 试验＝紧接着 28 天 TSI 疗程之后在经过强化治疗的患者中的治疗， 和 III 期临床试验＝在 目前根据临床指示进行治疗的患者中的治疗 )。
上述实施方案代表了本发明的某些方面。其它的目的、 方面和实施方案对于本领 域技术人员而言是显而易见的并且意欲被本发明所涵盖。
本申请中引用的所有的文献以全文并入本文作为参考。