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1、(10)申请公布号 CN 102309481 A (43)申请公布日 2012.01.11 CN 102309481 A *CN102309481A* (21)申请号 201110296855.X (22)申请日 2011.09.30 A61K 31/423(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 山西医科大学 地址 030001 山西省太原市新建南路 56 号 (72)发明人 李青山 唐莉 马云龙 梁泰刚 韩玲革 (74)专利代理机构 太原科卫专利事务所 ( 普通 合伙 ) 14100 代理人 朱源 (54) 发明名称 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮。
2、及其 可药用盐在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯 并噁唑酮及其可药用盐的医药用途， 具体为在制 备非甾体抗炎镇痛药物中的应用。本发明通过小 鼠的镇痛、 抗炎实验表明， 在常规给药后， 小鼠抵 抗疼痛感的能力明显增强， 较同类药物镇痛效果 明显， 而且对各种因素造成的动物炎症反应也起 到了很好的抑制作用， 此外通过毒性实验证明其 具有低毒性。总之， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯 并噁唑酮及其可药用盐具有良好的抗炎镇痛活性 以及毒性低的特点， 且可工业化合成、 价格低廉， 可单独或和其它药学上可接受的药用辅料成分共 同使用， 制备非甾体抗。
3、炎镇痛药物， 从而为临床治 疗由炎症疼痛引起的疾病提供了新的手段和方 法， 为临床用药开辟了新的方向。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 CN 102309481 A1/1 页 2 1. 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐在制备非甾体抗炎镇痛药物中 的应用。 2. 一种非甾体抗炎镇痛药物， 其特征在于 ： 所述药物的活性成分为化合物 4- 邻甲苯磺 酰氧基苯并噁唑酮或其可药用盐。 3. 根据权利要求 2 所述的一种非甾体抗炎镇痛药物， 其特征在于 ： 所述药物还含有一 种或多种在药学上可接受的。
4、药用辅料成分。 4. 根据权利要求 2 或 3 所述的一种非甾体抗炎镇痛药物， 其特征在于 ： 所述药物为注 射剂、 片剂、 滴丸剂或胶囊剂。 权 利 要 求 书 CN 102309481 A1/9 页 3 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐在制 备非甾体抗炎镇痛药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于全新化合物用途领域， 具体为化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮 及其可药用盐在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用。 背景技术 0002 非甾体抗炎镇痛药物的研究属于药物研究领域的研究热点， 该类药物具有抗炎、 抗风湿、 止痛、 退热和抗凝血等作用， 在临床上广泛用于骨关节炎、。
5、 类风湿性关节炎、 多种发 热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎镇痛药物种类繁多， 主要分成六类 ： 吡唑烷二酮类、 邻氨基苯甲酸类、 芳基烷酸类、 芳基丙酸类、 1,2 - 苯并噻嗪类 （昔康类） 以及其它类 （主要包 括 COX-2 抑制剂） 。此类药物大多与血浆蛋白具有高度结合力， 从而增加药物在炎症部位的 浓度而发挥作用。在 20 世纪 90 年代， 人们发现环氧化酶存在两种亚型 ： COX-1 和 COX-2， 其 中 COX-1 被抑制产生不良反应 ； 而 COX-2 被抑制则产生抗炎作用。不同种类的非甾体抗炎 镇痛药物有着相同的作用机制， 它们都是通过抑制环氧化酶的活性， 从而抑制。
6、花生四烯酸 最终生成前列环素 （PGI1） 、 前列腺素 （PGE1， PGE2） 和血栓素 A2（TXA2） 。由于非甾体抗炎 镇痛药物抑制了前列腺素的合成， 因此它们除了有止痛和抗炎作用外， 还同时出现相应的 副作用， 毒性反应除主要表现在胃肠道和肾脏方面外， 尚有中枢神经系统、 血液系统、 皮肤 和肝脏等副作用， 这些副作用的发生常与剂量有关。多数病人对该类药物均能耐受。但几 乎无一种非甾体抗炎镇痛药物是安全的， 随着对炎症产生机制的进一步认识， 同时为克服 此类药物的一系列不良反应， 人们将寻找药效好、 毒性低的药物作为此类药物研究开发的 新热点。 0003 化 合 物 4- 邻 甲 。
7、苯 磺 酰 氧 基 苯 并 噁 唑 酮， 英 文 名 为 ： 4-o-methyl-benzenesulfonyl -2(3H)-benzoxazolone， 缩写为 MBB， 属于苯 并 噁 唑 酮 类 物 质， 是 通 过 一 系 列 反 应 得 到 的 全 新 结 构 的 化 合 物， 其 结 构 式 为 。苯并噁唑酮类化合物是存在于禾本科， 爵床科， 毛茛科等植物中的特 有的化学成分， 其对细菌， 真菌， 昆虫等起着防御作用， 常作为有机染料、 颜料、 杀虫剂等。 国 内外大量文献报道表明苯并噁唑酮具有抗炎、 抗菌活性。通过对苯并噁唑酮母体结构的研 究开发出了许多具有母体结构的衍生物，。
8、 如氯唑沙宗， 该化合物是通过对 5 位上修饰得到 的。本发明通过对母体 4 位改造得到一个全新化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮， 并且 通过前期的药效和急性毒性实验研究表明 ： 其具有显著的抗炎镇痛作用， 且小鼠口服 LD50 值大于 5000mg/kg， 同时具有毒性较低的特点。 0004 目前国内外对苯并噁唑酮类物质的活性研究较多， 但多集中在 5 位和 6 位上的衍 说 明 书 CN 102309481 A2/9 页 4 生物， 对 4 位的衍生物活性研究的报道较少。到目前为止， 对化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯 并噁唑酮及其可药用盐的抗炎镇痛活性药理作用国内外尚无相关报道。 发。
9、明内容 0005 本发明的目的在于提供化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐的药 理用途， 具体是在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用。 0006 本发明的另一个目的是提供一种非甾体抗炎镇痛药物， 该药物是以具有抗炎镇 痛作用的化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮或其可药用盐为活性成分， 并且还可以与 一种或多种在药学上可接受的药用辅料成分配制使用， 该药物可以根据不同要求制成注射 剂、 片剂、 滴丸剂或胶囊剂等的常用制剂。 0007 其中， 所述的化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的可药用盐是本领域技术人 员所熟知的， 其制备方法也是能够实现的， 具体是通过下述方法制得的 ： 。
10、取化合物 4- 邻甲 苯磺酰氧基苯并噁唑酮适量， 加入适量的碱溶液 （如 NaOH、 KOH 溶液） ， 待充分反应后， 萃取， 加甲醇沉淀， 过滤， 便得到了化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的可药用盐 （钠盐、 钾 盐） ， 其结构式分别为 ：。 0008 本发明通过使用化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮以及其可药用盐进行 不同的药理试验， 表明其具有明显的镇痛作用和抗炎活性， 能抑制多种原因所导致的动物 疼痛和炎症反应， 此外， 通过毒性实验， 表明其还具有毒性低的特点。 0009 本发明中化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐具有良好的抗炎镇 痛活性以及毒性低的特点。
11、， 且可工业化合成、 价格低廉。因此， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯 并噁唑酮及其可药用盐可单独或与药学上可接受的药用辅料成分共同使用， 以制备非甾体 抗炎镇痛药物， 从而为临床治疗由炎症疼痛引起的疾病提供了新的手段和方法， 为临床用 药开辟了新的方向。 具体实施方式 0010 为了更好地解释本发明的药理用途的实质内容， 以下通过具体实验实施例来作进 一步的阐述， 需要说明的是以下的实施例都为说明性的， 并不对本发明做任何限定。 0011 化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮选用现有常规的化合物4-邻甲苯磺酰氧基 苯并噁唑酮， 并用 0.5% 的羧甲基纤维素钠配制成混悬液做实验备用。 0012。
12、 以下是证明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮 (MBB) 及其可药用盐具有镇痛 活性实验的具体实施例 ： 实施例 1 1、 化合物 MBB 对小鼠热板痛阈的影响 1.1 实验步骤 ： 将昆明种小鼠置于水温为 55的水浴锅， 小鼠因热刺激而出现踢后腿或舔 后足或四肢乱动的反应， 以此反应为痛反应指标。 选取48只雌小鼠 (挑选热板上5秒 以上、 30 秒以内出现舔足的小鼠， 不合格者淘汰 )， 随机分 4 组， 每组 12 只， 分别为生理盐水 说 明 书 CN 102309481 A3/9 页 5 对照组， 本发明化合物 MBB 给药组 （以 0.5% 羧甲基纤维素钠配制成混悬液） 及阳。
13、性对照组 （氯唑沙宗） ， 大鼠经灌胃给药 （灌胃剂量见表 1） ， 给药后， 用秒表记录小鼠自放于热金属板 上至出现疼痛反应的时间， 作为痛阈的指标。 在给药前先测定每只小鼠的痛阈值 ( 给药前 10、 30min 后各测小鼠痛阈值 1 次， 求平均值 )， 给药 30min、 60min 及 120min 后分别测量小 鼠的痛阈值。 0013 1.2 实验结果 （表 1） ： 表 1 化合物 MBB 对小鼠热板痛阈 （镇痛作用） 的影响 注 ： *P 0.05 实验结果表明 ： 化合物 MBB 在剂量为 100 mgkg-1时， 对小鼠的热板痛阈值有明显的 提高作用， 同空白对照组相比， 。
14、差异有显著性意义 （P 0.05） ， 在剂量为 50 mgkg-1时， 对 小鼠显示较弱的镇痛活性， 同对照组相比， 差异无显著性意义 （P 0.05） ； 而氯唑沙宗在剂 量为 100 mg kg-1时显示一定的镇痛活性， 同空白对照组比差异有显著性意义 （P 0.05） 。 以上说明化合物 MBB 对小鼠有很好的镇痛作用。 0014 2、 化合物的可药用盐对小鼠热板痛阈的影响 2.1 实验步骤 ： 实验步骤方法与上述实施例 1 中 1.1 的步骤方法相同， 其中可药用盐为上述化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钠盐， 并将可药用钠盐用生理盐水溶解后灌胃给药。 0015 2.2 实验结。
15、果 （表 2） ： 表 2 药用钠盐对小鼠热板痛阈 （镇痛作用） 的影响 注 ： *P 0.05 实验结果表明 ： 药用钠盐在剂量为100 mg kg-1时， 对小鼠的热板痛阈值有明显的提高 说 明 书 CN 102309481 A4/9 页 6 作用， 同空白对照组相比， 差异有显著性意义 （P 0.05） ； 在剂量为 50 mgkg-1时对小鼠 显示较弱的镇痛活性， 同对照组相比， 差异无显著性意义 （P 0.05） ； 而氯唑沙宗在剂量为 100 mgkg-1时显示一定的镇痛活性， 同空白对照组比差异有显著性意义 （P 0.05） 。以 上说明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钠。
16、盐对小鼠有很好的镇痛作用。 0016 实施例 2 1、 化合物 MBB 对乙酸所致小鼠扭体反应的影响 1.1 实验步骤 ： 昆明种品系小鼠， 体重 202g， 随机分组， 即生理盐水对照组、 本发明化合物 MBB 给药 组及阳性对照组 （氯唑沙宗） 。各组每天灌胃 1 次 （灌胃剂量见表 3） ， 连续 3 天， 末次给药后 1小时后， 各小鼠腹腔注射0.6的乙酸0.2ml， 然后观察15分钟内由乙酸引起的扭体次数。 0017 1.2 实验结果的计算和统计分析 （表 3） ： 抑制率 ( )=( 空白对照组扭体次数 - 给药组扭体次数 ) 空白对照组扭体次 数 100。 0018 表 3 化合。
17、物 MBB 对小鼠乙酸引起的扭体次数的影响 实验结果表明 ： 在同等剂量 (100 mgkg-1 ) 的条件下， 本发明化合物 MBB 对小鼠的镇 痛活性最强为 54.59 %， 而氯唑沙宗为 46.43 %。以上说明化合物 MBB 对小鼠有很好的镇痛 作用。 0019 2、 化合物的可药用盐对乙酸所致小鼠扭体反应的影响 2.1 实验步骤 ： 实验步骤与上述实施例 2 中 1.1 的步骤方法相同， 其中可药用盐为上述化合物 4- 邻甲 苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钾盐， 并将可药用钾盐用生理盐水溶解后灌胃给药。 0020 2.2 实验结果 （表 4） 表 4 药用钾盐对小鼠乙酸引起的扭体次数的影响 。
18、实验结果表明 ： 在同等剂量 (100 mgkg-1 ) 的条件下， 药用钾盐对小鼠的镇痛活性最 强为 53.32%， 而氯唑沙宗为 46.43 %。以上说明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的药 说 明 书 CN 102309481 A5/9 页 7 用钾盐对小鼠有很好的镇痛作用。 0021 以下是证明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐具有抗炎活性实 验的具体实施例 ： 实施例 1 1、 化合物 MBB 对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 1.1 实验步骤 ： 昆明种品系小鼠， 体重 202g， 随机分组， 即生理盐水对照组、 本发明 化合物 MBB 给药高、 低剂量组及阳性。
19、对照组 （氯唑沙宗） 。各组小鼠每天灌胃 1 次 （灌胃 剂量见表 5） ， 连续 3 天， 末次给药 1 小时后各实验组小鼠右耳涂二甲苯 0.05ml/ 只， 左耳作 对照， 30min后处死小鼠， 用直径6mm的打孔器将双耳同部位等面积切下， 用FA2140S电子分 析天平分别称重， 以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。 0022 1.2 实验结果的计算和统计分析 （表 5） ： 肿胀度 (mg)= 右耳片重 - 左耳片重 ； 抑制率()=(空白对照组平均肿胀-给药组平均肿胀度)空白对照组平均肿胀 度 100。 0023 表 5 化合物 MBB 对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 实验结果表明 。
20、： 在剂量为 50 mgkg-1和 100 mgkg-1的条件下， 本发明化合物 MBB 对 小鼠的抗炎活性分为 27.78% 和 33.49% ； 氯唑沙宗在 100mgkg-1的条件下， 对小鼠的抗炎 活性为 30.67 %。以上说明化合物 MBB 对小鼠有很好的抗炎作用。 0024 2、 化合物的可药用盐对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 2.1 实验步骤 实验步骤与上述实施例 1 中 1.1 的步骤方法相同， 其中可药用盐为上述化合物 4- 邻甲 苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钾盐， 并将可药用钾盐用生理盐水溶解后灌胃给药。 0025 2.2 实验结果的计算和统计分析 （表 6） 肿胀度 (mg)。
21、= 右耳片重 - 左耳片重 ； 抑制率()=(空白对照组平均肿胀-给药组平均肿胀度)/空白对照组平均肿胀 度 100。 0026 表 6 要用钾盐对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 说 明 书 CN 102309481 A6/9 页 8 实验结果表明 ： 在剂量为 100 mgkg-1的条件下， 药用钾盐对小鼠的抗炎活性达到 32.62%， 氯唑沙宗对小鼠的抗炎活性为30.67%。 以上说明化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁 唑酮的药用钾盐对小鼠有很好的抗炎作用。 0027 实施例 2 1、 化合物 MBB 对小鼠毛细血管通透性的影响 1.1 实验步骤 ： 昆明种品系小鼠， 体重 202 克， 随机分。
22、组， 即生理盐水对照组、 本发明化合物 MBB 给药组及阳性对照组 （氯唑沙宗） 。各实验组小鼠每天分别给生理盐水、 本发明化合物用药 及阳性药。各组每天灌胃 1 次，（灌胃剂量见表 7） ， 连续 3 天， 末次给药 1h 后， 分别给小鼠 尾静脉注射 0.5伊文思蓝生理盐水溶液 0.1ml/10g， 随即腹腔注射 0.6醋酸生理盐水溶 液0.2ml/只， 20min后处死， 剪开腹部皮肤肌肉， 用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔， 吸出洗涤 液， 共 5 ml， 3000r/min 离心 15min， 取上清液于 590nm 比色测定其吸收值， 以 OD 值作为记 录指标。 0028 1.2 。
23、实验结果的计算和统计分析 （表 7） ： 抑制率 ( )=( 空白对照组平均 O.D 值 - 给药组平均肿 O.D 值 ) 空白对照组平均 O.D 值 100。 0029 表 7 化合物 MBB 对小鼠毛细血管通透性的影响 实验结果表明 ： 在给药剂量为 50 mgkg-1和 100 mgkg-1 的条件下， 化合物 MBB 对小 鼠抗毛细血管的通透性活性分别为 37.94% 和 44.27% ； 在给药剂量为 100 mgkg-1的条件 下， 氯唑沙宗对小鼠抗毛细血管的通透性活性为45.45 %。 以上说明化合物MBB对小鼠有很 好的抗炎作用。 0030 2、 化合物的可药用盐对小鼠毛细血管。
24、通透性的影响 2.1 实验步骤 ： 实验步骤与上述实施例 2 中 1.1 的步骤方法相同， 其中可药用盐为上述化合物 4- 邻甲 苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钠盐， 并将可药用钠盐用生理盐水溶解后灌胃给药。 说 明 书 CN 102309481 A7/9 页 9 0031 2.2 实验结果 （表 8） ： 表 8 可药用钠盐对小鼠毛细血管通透性的影响 实验结果表明 ： 在药用盐给药剂量为 50 mgkg-1和 100 mgkg-1 的条件下， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钠盐对小鼠抗毛细血管的通透性活性分别为 34.39% 和 46.64% ； 在给药剂量为 100 mgkg-1的条件下。
25、， 氯唑沙宗对小鼠抗毛细血管的通透性活性 为45.45 %。 以上说明化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的钠盐对小鼠有很好的抗炎作 用。 0032 实施例 3 1、 化合物 MBB 对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响 1.1 实验步骤 ： 取大鼠 40 只， 雌雄各半， 体重 160180g， 按体重随机均分成五组， 每组 8 只， 分别 为 ： 溶剂对照组 （即模型组） ； MBB 作用组 （包括三个剂量） 及阳性对照组 （氯唑沙宗） 。各组大 鼠每天分别给 0.5% 羧甲基纤维素钠、 化合物 MBB 及阳性药。动物每天灌胃 1 次，（灌胃剂量 见表9） ， 连续3天， 末次给药1小时后， 用游。
26、标卡尺精确测定各组大鼠左后肢正常足趾直径， 同时用记号笔在大鼠左后肢踝关节周围做一标记， 然后分别在大鼠左后肢足趾皮下注射 1% 角叉菜混悬液 0.15ml/ 只致炎。随后， 每隔 1 小时皆按上述方法， 在标记的同一位置各测其 足趾致炎后的肿胀直径， 连续 6 次， 记录结果， 以测量的直径作为足趾肿胀的指标， 并分别 计算致炎后各时间段的肿胀度， 实验组同时段与模型组进行比较， 并进行统计学分析。 0033 1.2 实验结果的计算和统计分析 （表 9） ： 肿胀度 （mm） = 致炎后足趾直径 - 致炎前足趾直径。 0034 表 9 化合物 MBB 对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响 说 明 。
27、书 CN 102309481 A8/9 页 10 注 ： *P 0.05 实验结果表明 ： 在本实验条件下， 化合物 MBB 的三个剂量组对大鼠因对角叉菜胶致足 趾肿胀均有一定的抑制作用， 其中大剂量组在 3h、 4h 时对大鼠因对角叉菜胶致足趾肿胀抑 制作用明显， 与模型组比较P0.05差别有显著意义 ； 小剂量组在3h时对大鼠因对角叉菜 胶致足趾肿胀抑制作用明显， 与模型组比较P 0.05 差别有显著意义。 0035 以下是证明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮具有低毒性实验的具体实施 例 ： 1、 实验方法 ： 取化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮 1.0g 置研钵中， 加入少量。
28、纯水润 湿后研磨， 研磨均匀后一边加 0.5% 羧甲基纤维素钠 （CMC-Na） 一边继续研磨， 最后定容 至 10ml， 配成 0.1g/ml 浓度备用。用时置 37恒温水浴器中 30min 后取出使用。 0036 2、 不同剂量组实验 ： 2000mg/kg 剂量组 ： 取体重 201.0g 小鼠， 禁食不禁水过夜 （16h） 后随机分组， 分别为 空白对照组、 给药组， 每组 10 只， 雌、 雄各半。给药药组一次灌胃给药 0.2ml/10g.bw ； 总剂 量为 2000mg/kg ； 对照组给予等容量 0.5%CMC-Na。然后连续观察 14 天， 记录反应情况及死 亡率 , 计算最。
29、大耐受量测定。 说 明 书 CN 102309481 A9/9 页 11 0037 5000mg/kg 剂量组 ： 实验方法与上述 2000mg/kg 剂量组实验方法相同， 但给药总剂 量为 5000mg/kg。 0038 3、 实验结果 ： 一次灌胃总剂量为 2000mg/kg 后， 动物均出现倦伏、 活动减少， 30 分钟后基本恢复正 常， 其余未观察到与用药有关的不良反应或毒性反应， 与对照组比较无明显差异。 连续观察 14天， 动物均无死亡。 实验结束后称量体重并解剖动物进行观察， 亦未发现有肉眼可见的病 理变化。 0039 一次灌胃总剂量为 5000mg/kg 后， 动物出现倦伏、 。
30、活动减少， 3 天后基本恢复正常， 也未观察到与用药有关的不良反应或毒性反应， 与对照组比较无明显差异， 连续观察 14 天， 动物均无死亡。故最大耐受量 （MTD） 可达到 5000mg/kg.bw。 0040 以上毒性实验说明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮作为镇痛抗炎药物的毒 性很低。所以进一步地， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮的可药用盐也具有低毒性的 特点， 这是本领域技术人员所熟知的。 0041 结论 ： 在上述镇痛实验中， 本发明化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐对热 板、 乙酸导致的疼痛具有明显的抑制作用， 且随着用药时间、 用药剂量的增长， 抑制。
31、率增加。 其中， 在灌胃给药 （100mg/kg） 的条件下， 对乙酸所致小鼠扭体的抑制率达到了 54.59 %， 说 明化合物具有显著的镇痛活性 ； 在抗炎实验中， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其 可药用盐对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀、 对小鼠毛细血管通透性、 角叉菜胶致大鼠足趾肿胀 均有很好的抑制作用 ； 在毒性实验中， 化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮对实验小鼠无 任何与药物有关的不良反应或毒性反应， 说明其具有低毒性的特点。 0042 总之， 从以上实施例可以看出， 本发明对化合物 4- 邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及 其可药用盐发掘了其医疗用途， 开拓了非甾体抗炎镇痛药物的全新领域。 说 明 书 。