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1、(10)申请公布号 CN 103113290 A (43)申请公布日 2013.05.22 CN 103113290 A *CN103113290A* (21)申请号 201210551317.5 (22)申请日 2012.12.18 C07D 211/56(2006.01) (71)申请人 浙江普洛康裕制药有限公司 地址 322118 浙江省金华市东阳市横店江南 路 333 号 申请人 上海普洛康裕药物研究院有限公司 (72)发明人 张柯华 陈喆 冯立春 张建良 姚臣 朱航昌 郭振荣 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代理人 尉伟敏 (54) 发明名称 一种巴洛。
2、沙星中间体的制备方法 (57) 摘要 一种巴洛沙星中间体的制备方法。本发明涉 及化合物合成领域， 具体涉及一种由 3- 甲氨基吡 啶制备3-甲氨基哌啶的方法， 该方法是将3-甲氨 基吡啶衍生化， 即而用钯碳还原吡啶环， 从而得到 3- 甲氨基哌啶。与传统的直接还原 3- 甲氨基吡 啶的方法相比， 本发明使用钯碳替代二氧化铂作 为催化剂， 使成本大大降低， 从而更利于大规模生 产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103113290 A CN 103113。
3、290 A *CN103113290A* 1/1 页 2 1. 一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： 以式 4 化合物和通式 5 化合物或二碳酸二叔丁酯为原料， 式 4 化合物与通式 5 化合物 或二碳酸二叔丁酯的用量摩尔比为 1 ： 1 1 ： 1.5， 碱性条件下反应生成通式 2 化合物， 再 将通式 2 化合物的吡啶环还原得到通式 3 化合物， 之后脱除通式 3 化合物的保护基得到式 1 化合物， ， 通式 2、 3 和 5 中 R= 甲基、 乙基、 异丙基、 异丁基、 叔丁基、 苯基及苯基衍生物。 2. 根据权利要求 1 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特。
4、征在于式 4 化合物和 通式 5 化合物或二碳酸二叔丁酯生成通式 2 化合物的反应， 是在溶剂甲苯、 二甲苯、 二氯甲 烷、 四氢呋喃或水中进行， 溶剂的用量相对于式 4 化合物 1g， 通常为 2mL 10mL， 反应温度 为 0 110， 反应时间为 10min 3h ； 碱性条件的碱为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢 钠、 三乙胺、 DIPEA 或 DMAP， 碱的用量相对于通式 5 化合物 1mol， 通常为 1 1.5mol。 3. 根据权利要求 1 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于将通式 2 化合 物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应中 ： 溶剂为醋酸， 醋酸。
5、的用量相对于通式2化合物 1g， 通常为410mL ； 催化剂为钯碳、 钌碳或铑碳， 催化剂的用量相对于通式2化合物1g， 通 常为 0.05 0.10g ； 反应温度为 60 150， 反应时间为 10 48h。 4. 根据权利要求 1 或 3 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于将通式 2 化合物的吡啶环还原得到通式 3 化合物的反应需在氢气加压条件下进行， 氢气压力为 0.5 4Mp。 5. 根据权利要求 1 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于通式 2 化合 物的吡啶环还原得到通式 3 化合物的粗产物， 粗产物需作碱化、 萃取、 干燥和浓缩处理后进 入后续反应中。
6、， 其中 ： 碱化处理时用到的碱为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 DIPEA 或 DMAP。 6. 根据权利要求 1 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于脱除通式 3 化 合物的保护基生成式 1 化合物的反应中 ： 反应介质为浓盐酸、 20% 95% 硫酸、 醋酸 - 硫酸、 浓盐酸-乙醇、 浓硫酸-乙醇， 反应介质的用量相对于通式2化合物， 通常为520个当量 ； 反应温度为 50 150， 反应时间为 5 72h。 7. 根据权利要求 1 所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其特征在于所述的制备方 法还包括将式 1 化合物转化成其盐酸盐、 醋酸盐、 马来。
7、酸盐或酒石酸盐。 权 利 要 求 书 CN 103113290 A 2 1/6 页 3 一种巴洛沙星中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于巴洛沙星中间体合成领域， 涉及一种 3- 甲氨基哌啶及其在药学上可 接受的盐的制备方法。 背景技术 0002 巴 洛 沙 星，化 学 名 称 ： 1- 环 丙 基 -7-(3- 甲 氨 基 -1- 哌 啶 基 )-8- 甲 氧 基 -6- 氟 -1,4- 二氢 -4- 氧代 -3- 喹啉羧酸， 为式 7 所示的化合物， 0003 0004 属于氟喹诺酮类抗菌药。目前， 巴洛沙星的合成方法主要为如下所示合成路线 ： 0005 ， 0006 3- 甲氨。
8、基哌啶是巴洛沙星合成的重要中间体。 0007 公开号为 CN101070303A 的中国发明及文献 ( 广东化工， 2009， 36， 67-68。中国医 药工业杂志， 2006， 37， 729-730。精细石油化工， 2008， 25， 56-58。中国药物化学杂志， 2005， 15， 340-343) 中报导的 3- 甲氨基哌啶的合成方法为 ： 0008 说 明 书 CN 103113290 A 3 2/6 页 4 0009 刘军等采用式 4 化合物3- 甲氨基吡啶为原料， 于无水乙醇中， PtO2做催化剂， 在 50 atm， 70条件下， 反应制备式 1 化合物， 收率为 78%(。
9、 广东化工， 2009， 36， 67-68)。 0010 王道林等采用以式 4 化合物3- 甲氨基吡啶为原料、 钯碳为催化剂， 冰醋酸为溶 剂， 于 80 kg/cm2， 温度 40-50条件下， 反应制备式 1 化合物， 收率 46% ( 中国药物化学杂 志， 2005， 15， 340-343)。 0011 上述文献采用二氧化铂、 钯碳等为催化剂， 未报道催化剂回收套用方法， 使制备式 1 化合物成本偏高 ； 另外， 催化氢化反应压力大， 不利于规模生产。 发明内容 0012 本发明的目的在于， 提供一种使用廉价的原料和催化剂， 在较温和的条件下， 合成 巴洛沙星的中间体3- 甲氨基哌啶。
10、及其盐的方法。 0013 本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的 ： 0014 一种巴洛沙星中间体的制备方法， 包括如下步骤 ： 0015 以式 4 化合物 （即 3- 甲氨基吡啶） 和通式 5 化合物 （即氯甲酸酯类化合物） 或二碳 酸二叔丁酯为原料， 式 4 化合物与通式 5 化合物或二碳酸二叔丁酯的用量摩尔比为 1 ： 1 1 ： 1.5， 碱性条件下反应生成通式2化合物 （即3-甲氨基吡啶衍生物） ， 再将通式2化合物的 吡啶环还原得到通式 3 化合物， 之后脱除通式 3 化合物的保护基得到式 1 化合物 （即 3- 甲 氨基哌啶） ， 0016 ， 0017 通式 2、 3 和 5。
11、 中 R= 甲基、 乙基、 异丙基、 异丁基、 叔丁基、 苯基及苯基衍生物。 0018 本发明合成路线如下 ： 0019 。 0020 根据本发明， 通过上述反应步骤， 可以制备巴洛沙星中间体 3- 甲氨基哌啶， 并能 进一步将 3- 甲氨基哌啶做成盐。 0021 式 4 化合物通式 2 化合物 ： 在该步反应中， 通过式 4 所示的 3- 甲胺基吡啶与式 5 所示的氯甲酸酯类化合物， 在碱作用下发生取代反应， 生成式 2 所示结构的化合物。本步 说 明 书 CN 103113290 A 4 3/6 页 5 反应中使用的溶剂为甲苯、 二氯甲烷、 四氢呋喃或水等， 溶剂可回收使用。该反应需要碱的。
12、 参与， 碱的作用为缚酸剂， 可选用氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 DIPEA 及 DMAP。本步反应中， 式 4 化合物及通式 5 化合物的用量摩尔比为 1 ： 1 1 ： 1.5， 投料时， 由于放热剧烈， 应将通式 5 化合物缓慢滴加至含有式 4 化合物的碱性溶液中。本步 反应所得的粗品经萃取、 减压蒸馏等操作可得到纯度较高的通式 2 化合物。 0022 通式2化合物通式3化合物 ： 通式2化合物经催化加氢， 得到饱和六元环衍生物 通式 3 化合物， 该步反应的催化剂与溶剂可回收使用。通式 2 化合物的还原反应以乙酸作 为溶剂， 反应效率远高于甲醇和乙醇。
13、， 且乙酸具有价格低廉、 易回收等优点， 故是该反应最 为理想的溶剂。作为本发明中使用的催化剂， 通常使用过渡金属与活性碳制备的具有还原 性质的催化剂， 例如， 钯碳、 钌碳及铑碳， 以及二氧化铂等。考虑到成本及反应效率， 以 5% 钯 碳为最佳。催化剂可回收使用。该步反应的时间随反应原料与溶剂的比例的不同而有所变 化， 通常为 10 48h， 延长反应时间对于收率的提高影响不大。对于通式 2 化合物、 溶剂及 催化剂的加入顺序不特别限定。本发明的这一步反应需在氢气加压条件下进行， 需注意氮 气与氢气的置换， 以确保反应安全进行。 0023 作为优选， 根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备。
14、方法， 其中 ： 式 4 化合物 和式 5 化合物或二碳酸二叔丁酯生成通式 2 化合物的反应， 是在溶剂甲苯、 二甲苯、 二氯甲 烷、 四氢呋喃或水中进行， 溶剂的用量相对于式 4 化合物 1g， 通常为 2mL 10mL， 反应温度 为 0 110， 反应时间为 10min 3h ； 碱性条件的碱为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢 钠、 三乙胺、 DIPEA 或 DMAP， 碱的用量相对于通式 5 化合物 1mol， 通常为 1 1.5mol。 0024 作为优选， 根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其中 ： 将通式 2 化 合物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应中 ： 。
15、溶剂为醋酸， 醋酸的用量相对于通式2化合 物1g， 通常为410mL ； 催化剂为钯碳、 钌碳或铑碳， 催化剂的用量相对于通式2化合物1g， 通常为 0.05 0.10g ； 反应温度为 60 150， 反应时间为 10 48h。 0025 作为优选， 根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其中 ： 将通式 2 化 合物的吡啶环还原得到通式 3 化合物的反应需在氢气加压条件下进行， 氢气压力为 0.5 4Mp。 0026 作为优选， 根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其中 ： 通式 2 化合 物的吡啶环还原得到通式 3 化合物的粗产物， 粗产物需作碱化、 萃取、 干燥和。
16、浓缩处理后进 入后续反应中， 其中 ： 碱化处理时用到的碱为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 DIPEA 或 DMAP。 0027 作为优选， 根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其中 ： 脱除通式 3 化合物的保护基生成式 1 化合物的反应中 ： 反应介质为浓盐酸、 20% 95% 硫酸、 醋酸 - 硫 酸、 浓盐酸 - 乙醇、 浓硫酸 - 乙醇等， 反应介质的用量相对于通式 2 化合物， 通常为 5 20 个当量 ； 反应温度为 50 150， 反应时间为 5 72h。具体反应温度及反应时间， 随选用 的酸的不同而不同。 0028 作为优选， 根据本发明所述。
17、的一种巴洛沙星中间体的制备方法， 其中 ： 所述的制备 方法还包括将式 1 化合物转化成其盐酸盐、 醋酸盐、 马来酸盐或酒石酸盐等。 0029 本发明与现有技术相比， 具有以下优点 ： 0030 1、 以廉价 3- 氨基吡啶与原甲酸三乙酯作为起始原料合成 3- 甲氨基吡啶。 说 明 书 CN 103113290 A 5 4/6 页 6 0031 2、 3- 甲氨基吡啶与氯甲酸酯类化合物或二碳酸二叔丁酯合成 3- 甲氨基吡啶衍生 物。 0032 3、 烷氧羰基保护的 3- 甲氨基吡啶可用 Pd/C 在较温和条件下 （反应温度 90 95， 氢气压力 2MPa） 氢化吡啶环， 然后脱去保护基后， 。
18、得可以作为药物巴洛沙星中间体的 3- 甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐。 0033 4、 本发明制备 3- 甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐方法， 操作简便， 反应条件 温和， 易于实现规模化生产。 具体实施方式 0034 下面结合实施例， 更具体地说明本发明的内容。应当理解， 本发明的实施并不局 限于下面的实施例， 对本发明所做的任何形式上的变通和 / 或改变都将落入本发明保护范 围。 0035 在本发明中， 若非特指， 所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。 下述实施例中的方法， 如无特别说明， 均为本领域的常规方法。 0036 实施例 1 0037 一种巴洛沙星中间体的制备方。
19、法， 包括如下步骤 ： 0038 （1） 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成 0039 3- 甲氨基吡啶 （450g， 4.16mol） 溶于甲苯 （2.5L） 中， 室温搅拌下一次性加入三乙 胺 （830mL， 5.96mol） 后， 缓慢滴加氯甲酸乙酯 （530mL， 5.56mol） ， 保持反应液温度在 50 60， 约 2h 滴完， 再在 50 60搅拌 1h， 反应液中加入 1.5L 水， 室温搅拌 30min， 分液， 水 相用甲苯萃取 （500mL4） ， 合并有机相， 减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。 粗产物减压 蒸馏， 收集 3mmHg， 108 115馏分， 得淡黄色液体 。
20、352.6g， 收率 47.0%（以 3- 甲氨基吡啶 计） 。 0040 经 检 测， 得 到 的 淡 黄 色 液 体 为 3- 吡 啶 甲 氨 基 甲 酸 乙 酯， GC 纯 度 96.2%。 1H-NMR(CDCl 3)， ： 1.05-1.15（m， 3H） ； 3.10-3.20(s， 3H) ； 4.00-4.10(m， 2H) ； 7.10-7.60(m， 2H) ； 8.30-8.60(m， 2H)。 0041 （2） 3- 甲氨基哌啶的合成 0042 3-吡啶甲氨基甲酸乙酯 （28.3g， 0.157mol） 溶于醋酸 （250mL） ， 一次性加入5%钯碳 3.0g， 氮气。
21、置换三次， 0.8MPa氢气置换五次， 后通入2MPa氢气， 缓慢升温至9095。 保持 在 90 95， 2MPa 氢气反应 40h， 反应液冷却至室温， 过滤。滤液减压蒸去溶剂， 残余油状 物中加入100mL水， 用5M氢氧化钠溶液调pH至14， 乙酸乙酯萃取 （150mL5） ， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压蒸干得淡黄色油状液体 28.7g。所得油状液体缓慢滴入浓 盐酸 （150mL） 中， 加热回流反应 30h， 后冷却至室温， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残余固体用 200mL 无水乙醇重结晶得白色固体 21.7g， 两步总收率 73.8%（以 3- 吡啶甲氨基甲酸乙。
22、酯计） 。经 检测， 白色固体为 3- 甲氨基哌啶二盐酸盐， GC 纯度 97.2%。上述所得 3- 甲氨基哌啶二盐酸 盐浮悬 160ml 乙腈中， 加三乙胺 （29.3g， 0.289mol） ， 室温搅拌 48h， 过滤， 滤液浓缩， 得 3- 甲 氨基哌啶， GC 纯度 97.2%， 可直接用于制备巴洛沙星。 0043 实施例 2 0044 其他操作同实施例 1， 不同之处在于 ： 说 明 书 CN 103113290 A 6 5/6 页 7 0045 （2） 3- 甲氨基哌啶二盐酸盐的合成 0046 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯 （25.0g， 0.138mol） 溶于乙酸 （250mL）。
23、 ， 一次性加入 5% 钯 碳 2.8g， 氮气置换三次， 0.8MPa 氢气置换五次， 后通入 2MPa 氢气， 缓慢升温至 90 95。 保持在 90 95， 2MPa 氢气反应 48h， 反应液冷却至室温， 过滤。滤液减压蒸去溶剂， 残余 油状物中加入 100mL 水， 用 5M 氢氧化钠溶液调 pH 至 14， 乙酸乙酯萃取 （150mL5） ， 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压蒸干得淡黄色油状液体27.0g。 上述所得油状液体缓 慢滴入浓盐酸 （150mL） 中， 加热回流反应 30h， 后冷却至室温， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残余固 体用 200mL 无水乙醇重结。
24、晶得白色固体 22.2g， 两步总收率 85.9%（以 3- 吡啶甲氨基甲酸 乙酯计） 。 0047 经 检 测， 白 色 固 体 为 目 标 产 物 3- 甲 氨 基 哌 啶 二 盐 酸 盐， GC 纯 度 97.8%。 1H-NMR(D 2O)， ： 1.50-1.80(m， 2H) ； 1.95-2.05(m， 2H) ； 2.66(s， 3H) ； 2.85-3.05(m， 2H) ； 3.30-3.45(m， 2H) ； 3.60-3.75 (d， 1H)。 0048 实施例 3 0049 其他操作同实施例 1， 不同之处在于， 巴洛沙星中间体的制备方法还包括 3- 甲氨 基吡啶的合。
25、成 ： 0050 3- 氨基吡啶 （400g， 4.25mol） 加入原甲酸三乙酯 （850g， 5.74mol） 中， 缓慢升温至 回流反应 3h， 反应液冷却至室温， 减压蒸去溶剂， 残余物溶于 1L 无水乙醇， 冰浴下缓慢加入 硼氢化钾 （230g， 4.26mol） ， 后缓慢加热至7075反应10h， 反应液冷却至室温， 减压蒸去 乙醇， 残余黄色固体中加入 1L 蒸馏水， 搅拌下使固体完全溶解， 甲苯萃取 （500mL5） ， 合并 有机相， 减压蒸干溶剂， 得黄色油状液体 445.6g， 收率 96.9%（以 3- 氨基吡啶计） ， 检测黄色 油状液体为 3- 甲氨基吡啶， GC。
26、 纯度 94.6%， 可直接用于 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成。 0051 实施例 4 0052 其他操作同实施例 1， 不同之处在于 ： 0053 （1） 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成 0054 3- 甲氨基吡啶 （450g， 4.16mol） 溶于二氯甲烷 （2.5L） 中， 室温搅拌下一次性加入 三乙胺 （830mL， 5.96mol）后， 缓慢滴加氯甲酸乙酯 （530mL， 5.56mol） ， 保持反应液温度在 50 60， 约 2h 滴完， 再 50 60搅拌 1h， 反应液中加入 1.5L 水， 室温搅拌 30min， 分液， 水相甲苯萃取 （500mL4） ， 合并有机相，。
27、 减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。 粗产物减压 蒸馏， 收集 3mmHg， 108 115馏分， 得淡黄色液体 343.5g， 收率 45.8%（以 3- 甲氨基吡啶 计） ， 检测淡黄色液体为 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯， GC 纯度 92.8%。 0055 实施例 5 0056 其他操作同实施例 1， 不同之处在于 ： 0057 （1） 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成 0058 3- 甲氨基吡啶 （450g， 4.16mol）溶于水 （2.5L）中， 室温搅拌下一次加入碳酸钠 （610g， 5.75mol） ， 后缓慢滴加氯甲酸乙酯 （530mL， 5.56mol） ， 保持反应液温度在 。
28、50 60， 约 2h 滴完， 再 50 60搅拌 1h， 反应液冷却至室温， 甲苯萃取 （1000mL+500mL3） ， 合并 有机相， 减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。粗产物减压蒸馏， 收集 3mmHg， 108 115 馏分， 得无色液体 366.1g， 收率 48.8%， 检测淡黄色液体为 3- 吡啶甲氨基甲酸乙酯， GC 纯度 93.3%。 说 明 书 CN 103113290 A 7 6/6 页 8 0059 工业实用性 0060 根据本发明， 可以高效且廉价地制备能作为药物巴洛沙星中间体的 3- 甲氨基哌 啶及其在药学上可接受的盐。 0061 上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容， 并不构成对本发明内容的限 制。 尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举， 但是， 本领域的技术人员根据发明内容 部分和实施例所揭示的内容， 能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或 / 和补充或采 用类似的方式来替代是显然的， 并能实现本发明的技术效果， 因此， 此处不再一一赘述。本 发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解， 并不构成对本发明的限制。 说 明 书 CN 103113290 A 8 。