类大麻苷受体配体 本申请要求以2001年11月14日提交的美国临时申请60/332,911为优先权。
【发明背景】
本发明涉及类大麻苷受体配体，更具体地说，涉及与类大麻苷(CB2)受体结合的化合物。本发明化合物通常表现出抗炎和免疫调节活性，因此可用于治疗以炎症和免疫调节作用失调为特征的适应症。可治疗的适应症的实例包括，但不限于类风湿关节炎、哮喘、变态反应、银屑病、节段性肠炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、癌症、青光眼、骨质疏松、肾缺血、脑中风、脑缺血和肾炎。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。
类大麻苷受体属于G-蛋白偶联的受体类。它们被划分为主要存在于神经元的CB1受体和主要存在于周围的CB2受体。CB1受体主要与中枢神经系统有关，而CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的周围作用。照此，预期选择性CB2受体结合剂在与炎症、免疫调节和支气管收缩有关的疾病的控制中具有治疗效果，所述疾病是例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病以及呼吸道疾病，例如可逆性呼吸道阻塞、慢性哮喘和支气管炎(参见例如R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
据报道，已经开发出了多种与CB2受体相互作用和/或具有与类大麻苷受体有关的抗炎活性的化合物。参见，例如美国专利5,338,753、5,462,960、5,532,237、5,925,768、5,948,777、5,990,170、6,013,648和6,017,919。
发明概述
本发明以其许多实施方案的方式提供式I化合物：
或者所述化合物的可药用盐或溶剂化物，其中：
L1是共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-NH-或-N(R7)-；
L2是-CH2-、-C(H)(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-、-S(O2)-、-C(＝NR7)-、-C(＝N-CN)-或-C(＝N-OR7)；
L3是共价键、-C(O)-或-S(O2)-；
R1选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-NHR7、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O2)R7、-Si(烷基)n(芳基)3-n、芳基和杂芳基，其中所述各个芳基或杂芳基可以是未取代的或者任选地被1-5个相同或不同的并且独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-N(R7)2、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-NC(O)R7、-NC(O)OR7、-NC(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2、-NC(＝N-CN)NHR7和OH，条件是：
a)当R1是卤素时，L1是共价键；
b)当R1是-NHR7或-N(R7)2时，L1是共价键、-CH2-、-C(O)-、-S(O2)-或-SO-；
c)当R1是-C(O)R7或-C(O)OR7时，L1是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；和
d)当R1是-S(O2)R7或-C(O)OR7时，L1是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；
R2是H、-OH、卤素、-N(R7)2-、-CF3、烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基；
R3和R4相同或不同，并且独立地是H或烷基，或者R3和R4一起形成羰基，即C(＝O)；
R5是H或烷基；
R6选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、NHR7、N(R7)2、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自可以是未取代的或者可任选地白1-5个相同或不同的并且独立选自下列的基团取代：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和OH；
R7选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自可以是未取代的或者可任选地被1-5个相同或不同的并且独立地选自下列地基团取代：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和/或OH；
A选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；
X独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基、-N(R7)2、-N(R7)(C(O)R7)、-N(R7)(C(O)OR7)、NO2和-CN，并且当A选自吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、嘧啶基、曾(右边应有口字边)啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基和苯并噻吩基时，X可以是氧化物；且
n是0-3，
条件是(i)-N(R7)2中的两个R7基团可以相同或不同并且独立地进行选择，以及(ii)基团-N(R5)-L3-R6可任选地形成环系。
本发明化合物可用作类大麻苷受体配体。所述化合物可具有抗炎和/或免疫调节活性，可用于治疗多种医学适应症，包括例如皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、败血症、休克、类肉瘤病、原发性肺纤维化、支气管肺发育异常、视网膜病变、硬皮病、骨质疏松、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维肺泡炎、银屑病、移植物排斥反应、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性过敏性鼻炎、节段性肠炎、炎性肠疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸道窘迫综合症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管炎。可以预期，本发明化合物可用于治疗一种或多种上述疾病。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了以结构式I表示的类大麻苷受体配体，或者其可药用盐或溶剂化物，其中各基团如上所述。
在式I的优选实施方案中，L1是-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-C(O)O-或-S(O2)-。
在另一个优选实施方案中，L2是-CH2-、-C(H)(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-或-S(O2)-。
在另一个优选实施方案中，L3是-C(O)-或-S(O2)-。
在另一个优选实施方案中，R1是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自可以是未取代的或者可以被1-3各相同或不同的并且独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(R7)2、-CN、(C1-C6)烷氧基和OH。
在另一个优选实施方案中，R2是H、OH、卤素、CF3、烷氧基、-N(R7)2、烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C5)环烷基或-CH2-(C3-C5)环烷基。
在另一个优选实施方案中，R3和R4相同或不同，且可独立地是H或C1-C6烷基。
在另一个优选实施方案中，R5是H或C1-C6烷基。
在另一个优选实施方案中，R6是H、C1-C6烷基或卤代烷基。
在另一个优选实施方案中，A是苯基、萘基、吲哚基、呋喃基或吡啶基。
在另一个优选实施方案中，X选自H、卤素、烷基、卤代烷基、(C3-C5)环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基。
在另一个优选实施方案中，n是0-2。
在另外的优选实施方案中，R1是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自可以是未取代的或者可任选地被1-3个相同或不同的并且独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH。
在另外的优选实施方案中，L1是-CH2-、-C(O)O-或-S(O2)-。
在另外的优选实施方案中，L2是-CH2-或-S(O2)-。
在另外的优选实施方案中，L3是-C(O)-or-S(O2)-。
在另外的优选实施方案中，R2是H、OH、卤素、CF3、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C5)环烷基或-CH2-(C3-C5)环烷基。
在另外的优选实施方案中，R3和R4是H。
在另外的优选实施方案中，R5是H或C1-C6烷基。
在另外的优选实施方案中，R6是H、C1-C6烷基或卤代烷基。
在另外的优选实施方案中，A是苯基、吲哚基或吡啶基。
在另外的优选实施方案中，X选自H、卤素、烷基、卤代烷基、(C3-C5)环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基。
在另外的优选实施方案中，n是0-2。
在其它优选的实施方案中，L1是-C(O)O-或-S(O2)-。
在其它优选的实施方案中，L2是-S(O2)-。
在其它优选的实施方案中，L3是-C(O)-或-S(O2)-。
在其它优选的实施方案中，R1选自叔丁基、异丙基、新戊基、2-三氟甲基-2-丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-乙基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-吡啶基和2-嘧啶基。
在其它优选的实施方案中，R2是H、F、(C1-C6)烷基、OH或烷氧基。
在其它优选的实施方案中，R3和R4是H。
在其它优选的实施方案中，R5是H。
在其它优选的实施方案中，R6是CH3或CF3。
在其它优选的实施方案中，A是苯基、吲哚基或吡啶基。
在其它优选的实施方案中，X选自H、OH、Cl、Br、CF3、CH3O-、CF3O-和CHF2O-。
在其它优选的实施方案中，n是0-2。
本发明特别优选的化合物以通式2和3表示：
其中：
R1选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自可以是未取代的或可任选地被1-5个相同或不同的并且独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和/或OH；
R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、烷氧基或(C3-C5)环烷基；
R6是H、C1-C6烷基或卤代烷基；
L3是-C(O)-或-S(O2)-；且
X选自H、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、(C3-C5)环烷基和卤代烷氧基。
在上述式2和3的其它优选化合物中，X选自-OCH3、-OCHF2、-OCF3、OH或卤素且n是0-2。
在上述式2和3的其它优选化合物中，X选自-OCH3和氯。
另外优选的化合物以通式4和5表示：
式4和5中：
L3是-C(O)-或-S(O2)；
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以是未取代的或任选地被1-5个相同或不同的并且独立选自下列的基团取代：卤素、OH；烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和/或(C1-C6)烷氧基；
R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、烷氧基或(C3-C5)环烷基、CH2-(C3-C5)环烷基；
R5是H、烷基或芳基；
R6是H、C1-C6烷基或卤代烷基；
X选自H、卤素、烷基、卤代烷基、(C3-C5)环烷基、烷氧基、羟基和卤代烷氧基；且
n是0-2。
在上面以及该整个公开说明书中，除非另有说明，下列术语应理解为具有下面的含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指可以是直链或支链的并且链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中包含约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基基团，如甲基、乙基或丙基，与线性的烷基链相连。“低级烷基”是指链中具有约1至约6个碳原子的基团，该链可以是直链或支链。术语“取代的烷基”是指可以被一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基可以相同或不同并且每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链的并且链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2至约12个碳原子；链中更优选具有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基与线性炔基链相连。“低级炔基”是指链中具有约2至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。适宜炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指可以被一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基可以相同或不同并且每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”是指由上面定义的烷基去掉一个氢原子得到的二官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同并且如本文所定义。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫，可以是一种，也可以是多种。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同并且如本文所定义。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指有至少一个氮、氧或硫原子是环原子。杂芳基的氮原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物。适宜杂芳基的实例包括吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻唑并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基定义如上的芳基-烷基-。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。其通过烷基与母核相连。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基定义如上的烷基-芳基-。优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基。其通过芳基与母核相连。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基包含约5至约7个环原子。环烷基可任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述环系取代基可以相同或不同并且定义如上。适宜单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“环系取代基”是指与芳族或非芳族环系相连的取代基，例如，它取代环系上可利用的氢原子。环系取代基可以相同或不同，它们各自独立地选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同并且独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“杂环基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和的单环或多环环系，其中环系的一个或多个原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫，可以是一种，也可以是多种。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指有至少一个氮、氧或硫原子是环原子。杂环基可任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述环系取代基可以相同或不同并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基定义如上的杂芳基-烷基-。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜芳烷基的非限制性实例包括吡啶甲基和喹啉-3-基甲基。其通过烷基与母核相连。
“羟基烷基”是指其中烷基定义如上的HO-烷基-。优选的羟基烷基包含低级烷基。适宜羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如前所述。其通过羰基与母核相连。优选的酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-。其通过羰基与母核相连。适宜基团的实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-。适宜烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。其通过醚氧基与母核相连。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-。适宜芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。其通过醚氧基与母核相连。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-。适宜芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。其通过醚氧基与母核相连。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-。适宜烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。其通过硫与母核相连。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-。适宜芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。其通过硫与母核相连。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-。适宜芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。其通过硫与母核相连。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。适宜烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。其通过羰基与母核相连。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。适宜芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。其通过羰基与母核相连。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。适宜芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。其通过羰基与母核相连。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。其通过磺酰基与母核相连。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。其通过磺酰基与母核相连。
“卤代烷基”或“卤烷基”是指具有一个或多个卤原子的烷基。
“杂烷基”是指包含1-12个碳原子和一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的直链或支链烷基。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团置换，条件是不超出现有情况下指定原子的正常化合价，并且取代导致稳定的化合物。只有在取代和/或变化的组合导致稳定的化合物的情况下，这种组合才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指牢固程度使其足以从反应混合物中分离达到有用的纯度并且配制为有效治疗剂的化合物。
术语“可任选取代的”是指任选被特定基团取代。
还应指出，假定本文的正文、反应方案、实施例和表格中具有任何未满足化合价的杂原子具有使化合价满足的氢原子。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，是指该基团是修饰形式的，目的是排除化合物进行反应时在被保护位置发生不希望的副反应。适宜的保护基是本领域普通专业技术人员所知的并且可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
任何组分或式III中，当任何变化(如芳基、杂环、R2等)出现一次以上时，每次变化的定义独立于其它变化的定义。
本文使用的术语“组合物”指包括包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分组合而直接或间接得到的任何产品。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。本文使用的术语“前药”是指通过给患者施用，经代谢或化学过程进行转化得到式III化合物或者其盐和/或溶剂化物的药物前体化合物。下列文献给出了前药的讨论：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，The A.C.S.Symposium Series；和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，这两篇文献在此引作参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合物。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，可分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。
“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。适宜溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”用于描述有效抑制CDK(s)并且由此产生所需治疗、缓解、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
式III化合物可形成盐，这些盐也包括在本发明范围内。显然，除非另有说明，本文提及的式III化合物包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。此外，当式III化合物同时包含碱性结构(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性结构(例如，但不限于羧酸)时，其可形成两性离子(“内盐”)，这也包括在本文使用的术语“盐”的范围内。可药用(即无毒的、生理可接受的)盐是优选的，但其它也是有用的。例如，式III化合物的盐可如下形成：将式III化合物与一定量(如相当量)的酸或碱在介质(如其中盐发生沉淀或者随后通过冻干的含水介质)中进行反应。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(tosylates)等。此外，通常被认为适用于与碱性药物化合物形成药用盐的酸记载于下列文献，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(在Food & DrugAdministration，Washington，D.C.的网站上)。这些公开内容在此引作参考。
碱盐的实例包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，如二环己基胺、叔丁基胺)的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用例如下列的试剂季铵化：低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和卤化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等等。
对于本发明的目的而言，所有的这类酸盐和碱盐都认为是本发明范围内的可药用盐，对本发明目的而言所有的酸盐和碱盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
式III化合物、及其溶剂化物和前药可以以它们的互变异构体形式(例如酰胺和亚氨基醚)存在。所有这类互变异构体形式均被认为是本发明的一部分。
正如位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)，本发明化合物(包括这些化合物的那些盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于各自取代基上的不对称碳原子而存在的那些，包括对映体形式(甚至在没有不对称碳原子的情况下也可存在)、旋转异构体形式、阻转异构体(atropisomers)和非对映体形式也被认为在本发明范围内。本发明化合物的立体异构体单体可以，例如基本不含其它异构体，或者也可以是混合形式的，例如呈外消旋体或者与所有的或选择的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用意旨等同于使用本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物可用作类大麻苷受体配体。这些化合物具有抗炎和/或免疫调节活性，可用于治疗各种医学适应症，例如，皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、败血症、休克、类肉瘤病、原发性肺纤维化、支气管肺发育异常、视网膜病变、硬皮病、骨质疏松、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维肺泡炎、银屑病、移植物排斥反应、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性过敏性鼻炎、节段性肠炎、炎性肠疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸道窘迫综合症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管炎。据预期，本发明化合物可用于治疗一种或多种上述疾病。
此外，本发明化合物可以与缓解疾病的抗类风湿药物(DMARDS)共同或联合施用，所述药物是例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、霉酚酸酯、环磷酰胺和其它类似药物。它们也可以与下列药物共同或联合施用：NSAIDS，例如吡罗昔康、萘普生、消炎痛、布洛芬等；COX-2选择性抑制剂，如万络和塞来昔布；免疫抑制剂，如甾族化合物、环孢菌素、他克莫司(免疫抑制剂)、雷帕霉素等；生物反应调节剂(BRMs)，如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分子等；以及其它抗炎剂，如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙立度胺和前炎性细胞因子产生的其它小分子抑制剂。
此外，本发明化合物可以与H1拮抗剂共同或联合施用用于治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘。适宜的H1拮抗剂可以是，例如Claritin、Clarinex、Allegra或Zyrtec。
另一方面，本发明提供治疗类风湿关节炎的方法，包括联合施用式I化合物与选自下列类别的化合物：COX-2抑制剂，如塞来昔布或万络；COX-1抑制剂，如吡罗昔康；免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或环孢菌素；甾类化合物，如β-倍他米松；和抗-TNF-α化合物，如Enbrel或Remicade；PDE IV抑制剂或其它类标明用于治疗类风湿关节炎的化合物。
另一方面，本发明提供一种治疗多发性硬化的方法，包括联合施用式I化合物与选自下列的化合物：Avonex、重组干扰素β-1b、考帕松或其它标明用于治疗多发性硬化的化合物。
另一方面，本发明涉及包含治疗有效量的式I化合物和可药用载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗类风湿关节炎的药物组合物，其包含联合的治疗有效量的式I化合物与选自下列类别的化合物：COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾类化合物、抗-TNF-α化合物或其它标明用于治疗类风湿关节炎的化合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗多发性硬化的药物组合物，其包含联合的治疗有效量的式I化合物和选自下列的化合物：Avonex、重组干扰素β-1b、考帕松或其它标明用于治疗多发性硬化的化合物。
本发明化合物通常采用本领域已知的方法制备，例如采用下面描述的方法制备。
在下面的方法和流程中使用下列缩略语：含水的(aq.)、无水的(anhyd)、正丁基(n-Bu)、正丁基锂(n-BuLi)、浓缩的(conc.)、乙醚(Et2O)、天(d)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)，乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、小时(h)、离去基团(LG)、羟基苯并三唑(HOBT)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲磺酰氯(MsCl)、甲醇(MeOH)、分钟(min)、甲基(Me)、甲基锂(MeLi)、摩尔(每升摩尔数，M)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、正常(N)、每平方英寸的磅数(psi)、制备性薄层色谱(PTLC)、室温(rt)、饱和氯化钠溶液(盐水)、硅胶色谱(sgc)、2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)和四氢呋喃(THF)。在典型的后处理过程中，反应混合物用适合的溶剂，如EtOAc、Et2O或CH2Cl2稀释，并顺序用适合的酸性、碱性或中性水溶液洗涤。分离有机溶液，经适合的干燥剂，如MgSO4或Na2SO4干燥，过滤并蒸发除去溶剂。
一般反应流程I
芳烃磺酰基哌啶化合物的制备
反应流程I的描述
步骤1，将适当保护的和任选官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入芳烃磺酰氯的CH2Cl2溶液。将该反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时，然后进行后处理。将产物分离并任选经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，例如THF中，并冷却到-78℃。加入n-BuLi，并将所得二阴离子溶液搅拌30分钟，然后用适合的亲电试剂，如二碳酸二烷基酯、磺酰氟、二硫化物或元素硫处理。使该反应在-78℃至室温下进行3-24小时，然后进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，例如MeOH或1，4-二噁烷中，并加入碱，如碳酸钾或氢氧化锂的水溶液。该反应混合物在室温搅拌1-24小时后，进行后处理。
步骤4，将步骤3的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并冷却到0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适宜的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。然后反应物进行后处理，粗产物经sgc纯化。
步骤5，将步骤4的产物溶于适当的溶剂，如MeOH中，并加入适合的催化剂，如氢氧化钯-碳。使该反应混合物与氢气氛(常压至60psi)接触1-24小时后，进行后处理。将产物分离并经sgc或PTLC纯化。
对于某些化合物的制备，可以省略步骤2。
如果步骤2中的亲电试剂是二硫化物，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2，用氧化剂如MCPBA进行处理，将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-24小时。然后反应物进行后处理。将产物分离并经sgc纯化后，用于步骤3。
如果步骤2中的亲电试剂是元素硫，将步骤2的产物用碱，如氢化钠在适当的溶剂，如THF中进行处理。加入适当的亲电试剂，将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-24小时后，进行后处理，并分离产物。然后将产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2，用氧化剂如MCPBA进行处理，并将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-24小时。反应物进行后处理。将产物分离并经sgc纯化后，用于步骤3。
可任选地将步骤2推迟，在合成步骤4后立即进行。
一般反应流程II
4-氟-和4-烷基哌啶化合物的制备
反应方案II的描述
步骤1，将二碳酸二烷基酯在适当溶剂，如CH2Cl2中的溶液加到六氢异烟酸烷基酯在相同溶剂中的溶液中。使该反应在0℃至室温下进行2-24小时后，进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物在适当的溶剂，如THF中的溶液加到碱，如LDA在相同溶剂中的溶液中并使其在-78℃至0℃反应0.5-2小时。加入适合的亲电试剂并使该反应在0℃至室温下进行2-24小时。反应物进行后处理，将产物分离并经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物，例如用盐酸的1，4-二噁烷溶液酸化，并在室温搅拌1-24小时。然后蒸发除去溶剂。
步骤4，将步骤3的产物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入适合的芳烃磺酰氯的CH2Cl2溶液。将该反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时后，进行后处理。将产物分离并经sgc纯化。
步骤5，使步骤4的产物与氨的甲醇溶液在室温下反应2-48小时。通过蒸发溶剂分离所得产物。
步骤6，将还原剂，如硼烷-二甲硫醚配合物加到步骤5的产物在适当溶剂，如THF中的悬浮液中。使该反应在室温至回流温度下进行1-24小时。反应物用酸进行处理，进行后处理并分离产物。
步骤7，将步骤6的产物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入芳烃磺酰氯的CH2Cl2溶液。使该反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时后，进行后处理。将产物分离并经sgc纯化。
步骤7的产物也可通过一般反应流程I所示的顺序转化为终产物。
选择性反应流程II
使用适当保护的4-氰基哌啶衍生物作为原料，通过另一种五步途径可获得步骤7的产物。选择性途径的步骤1，将4-氰基哌啶衍生物溶于适当的溶剂，如THF中，接下来顺序用碱，如LDA和亲电试剂进行处理。将反应混合物在-78℃至室温下搅拌2-24小时。反应物进行后处理，将产物分离并经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物与氨的甲醇液中的适合的催化剂，如铑-铝混合并与常压至60psi压力下的氢气接触。将反应混合物过滤，进行后处理并分离产物。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并冷却到0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适合的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应-78℃至室温下进行1-24小时。反应物进行后处理，并经sgc纯化粗产物。
步骤4，将步骤3的产物用例如盐酸的1，4-二噁烷溶液酸化，并在室温搅拌1-24小时。蒸发除去溶剂。
步骤5，将步骤4的产物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入芳烃磺酰氯的CH2Cl2溶液。将反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时后，进行后处理。将产物分离并经sgc纯化。
步骤5的产物也可通过一般反应流程I所示顺序转化为终产物。
一般反应流程III
4-环丙基哌啶化合物的制备
反应流程III的描述
步骤1，使苄基氯与二乙醇胺在适当的溶剂，如EtOH中在适合的温度下反应68小时。随后用亚硫酰氯在适当的溶剂，如1，2-二氯乙烷中进行处理，得到保护的氨基-二氯化物。
步骤2，将该二氯化物溶于适当溶剂，如THF中，用通过使用适合的碱，如二(三甲硅烷基)氨基钠处理环丙基乙腈生成的阴离子进行处理。使该反应在0℃进行3小时后，进行后处理，所得氰基哌啶经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，如氨的甲醇液中，并与适合的催化剂，如阮内镍混合。对该反应混合物用氢气加压(通常为20-50psi)并搅拌适当的时间。将溶液过滤，反应物进行后处理。所得胺经sgc纯化。
步骤4，将步骤3的产物和适合的叔胺碱溶于适当的溶剂，如CH2Cl2并用适合的亲电试剂处理。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。
步骤5，将步骤4的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2或二氯乙烷中，并与适合的氯代羧化试剂混合。使该反应在室温至80℃的温度下进行1-72小时后，进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤6，将步骤5的产物和适合的叔胺碱溶于适当的溶剂，如CH2Cl2并用适当的芳烃磺酰氯处理。使该反应在0℃至室温下进行1-24小时后，进行后处理，并经sgc纯化产物。
步骤7，将步骤6的产物溶于适当的溶剂，如THF，并冷却到-78℃。加入n-BuLi，将所得二阴离子溶液搅拌30分钟后，用适当的亲电试剂，如二碳酸二烷基酯、磺酰氟或二硫化物进行处理。使该反应在-78℃至室温下进行3-24小时后，进行后处理，产物经sgc纯化。如果使用二硫化物作为亲电试剂，产物用MCPBA在CH2Cl2中进行氧化。
一般反应流程IV
4-羟基-和4-烷氧基哌啶化合物的制备
反应流程IV的描述
步骤1，将1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶在TFA和CH2Cl2的溶液中搅拌1-24小时。除去溶剂，得到粗品4-亚甲基哌啶。然后将该粗产物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入芳烃磺酰氯的CH2Cl2溶液。将该反应混合物在0℃至室温下搅拌3-24小时，进行后处理，并经sgc纯化产物。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如THF并冷却至-78℃。加入n-BuLi，并将所得二阴离子溶液搅拌30分钟，然后用适当的亲电试剂进行处理。使该反应再在-78℃至室温下进行3-24小时后，进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物溶于CH2Cl2并加入氧化剂，如MCPBA。使反应混合物在0℃至室温下搅拌1-24小时后，进行后处理，并经sgc纯化产物。
步骤4，将步骤3的产物溶于适当的溶剂系统，如二噁烷和水中，并加入固体叠氮化钠。使反应在室温至溶剂的回流温度下进行2-24小时。反应物进行后处理，所得产物无需进一步纯化即可使用。
步骤5，将步骤4的产物溶于适当的溶剂，如THF中。顺序加入适合的碱，如氢化钠和亲电试剂。使反应混合物在室温下搅拌1-24小时后，进行后处理，且粗产物经sgc纯化。
步骤6，将步骤5的产物溶于适当的溶剂系统，如THF和水，并加入还原剂，如三苯基膦。将所得混合物在室温搅拌2-24小时。将反应物经后处理，产物可经sgc纯化。
步骤7，将步骤6的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中并冷却到-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适当的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时后，进行后处理，粗产物经sgc纯化。
或者，可将步骤4的产物溶于适当溶剂系统，如THF和水中，并加入还原剂，如三苯基膦。将所得混合物在室温搅拌2-24小时。反应物进行后处理，产物可经sgc纯化。随后，将该纯化的产物溶于适当溶剂，如CH2Cl2中，并冷却到-78℃。将所得溶液与叔胺碱混合并加入酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时后，进行后处理，粗产物经sgc纯化。
一般反应流程V
N-(吲哚基磺酰基)哌啶化合物的制备
反应流程V的描述
步骤1，将吲哚溶于适当的溶剂，如THF并冷却至-78℃。加入适当的碱，如n-BuLi并将该反应混合物搅拌15-30分钟。加入适合的亲电试剂，如2-氟苯磺酰氯在THF中的溶液，并使该反应在-78℃至室温下进行2-24小时。反应物进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如THF，并冷却到-78℃。加入n-BuLi，并将所得溶液搅拌30-60分钟，然后用适当的亲电试剂，如二氧化硫进行处理。将反应混合物浓缩至小体积，加入己烷。将所得沉淀进行洗涤并溶入适当的溶剂，如CH2Cl2中。加入氯化试剂，如NCS并将反应混合物在室温下搅拌2-24小时。反应物进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并将其加到叔胺碱和适当保护的且任意取代的仲胺在相同溶剂中的溶液中。使该反应在室温下进行2-24小时后，进行后处理，产物经sgc或PTLC纯化。
一般反应流程Va
N-(吲哚基磺酰基)哌啶化合物的制备
反应流程Va的描述
步骤1，将吲哚衍生物溶于适当的溶剂，如DMF、THF并冷却到0℃。加入适当的碱，如NaH并将该反应混合物搅拌15分钟。加入适当的亲电试剂，如2-氟二苯硫醚，并使该反应在室温下进行2-24小时。产物可通过sgc或结晶纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如DMF、THF。加入适当的碱，如NaH并将该反应混合物搅拌15分钟。加入适当亲电试剂，如碘甲烷的溶液，使反应在室温下进行2-24小时。产物可通过sgc或结晶纯化。
步骤3，将步骤2的产物溶于在干冰/IPA冷却浴中冷却的THF中并用LDA处理。将所得阴离子用SO2气吸收，然后与NCS反应。产物通过色谱或结晶纯化。
步骤4，将步骤3的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2，并将其加到叔胺和适当保护的且任意取代的仲胺在相同溶剂中的溶液中。使该反应在室温下进行2-24小时。产物可经sgc或结晶纯化。
一般反应流程VI
N-(吲哚基羰基)哌啶化合物的制备
反应流程VI的描述
步骤1，吲哚-2-羧酸和适当保护的、任意取代的哌啶衍生物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2。顺序加入HOBT、EDCI和叔胺碱，并使该反应在室温下进行2-24小时。反应物进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于醇类溶剂，加入碱的水溶液。使该反应在室温下进行2-24小时后，进行后处理。产物无需纯化即可使用。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂系统，如THF和CH2Cl2。加入BOC-ON和催化量的DMAP并使该反应在室温下进行2-24小时。然后将反应物进行后处理，粗产物经sgc或PTLC纯化。
步骤4，将步骤3的产物溶于CH2Cl2。顺序加入碱，如氢氧化钠的水溶液和相转移催化剂，如四丁基硫酸氢铵，并将所得混合物在室温搅拌2-24小时。后处理后，粗产物可经sgc或PTLC纯化。
步骤5，将步骤4的产物在TFA和CH2Cl2的溶液中搅拌1-24小时。蒸发溶剂，所得产物无需进一步纯化即可使用。
步骤6，将步骤5的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2并冷却至0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适合的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温的温度下进行1-24小时。反应物进行后处理后，粗产物经sgc纯化。
一般反应流程VII
N-芳基甲基哌啶化合物的制备
反应流程VII的描述
步骤1，将酯，如吲哚-2-羧酸乙酯和氢化铝锂在0℃至室温下搅拌30分钟。该反应物在后处理之前用水和氢氧化钠水溶液处理。将分离的醇中间体溶于适当的溶剂，如CH2Cl2，并加入适合的氧化剂，如二氧化锰。使该反应混合物在室温下搅拌0.5-4小时后，进行后处理，产物经sgc纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于CH2Cl2。顺序加入碱，如氢氧化钠的水溶液和相转移催化剂，如四丁基硫酸氢铵，并将所得混合物在室温搅拌2-24小时。后处理后，粗产物可经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物与适当保护的、任意取代的4-氨基甲基哌啶衍生物在适当的溶剂，如CH2Cl2中混合。加入路易斯酸，如四氯化钛和叔胺碱，并将该反应混合物在室温搅拌2-24小时。加入还原剂，如氰基硼氢化钠，并使该反应继续进行2小时。反应物进行后处理，粗产物经sgc或PTLC纯化。
步骤4，将步骤3的产物溶于适当的溶剂，如1，4-二噁烷中，加入碱，如氢氧化锂的水溶液。使反应混合物在室温下搅拌1-24小时后，进行后处理。
步骤5，将步骤4的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并冷却至0℃至-78℃。将所得溶液与适合的叔胺碱和酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。反应物进行后处理后，粗产物经sgc纯化。
一般反应流程VIII
4-(2′-磺酰氨基-2′-丙基)哌啶(″gem-二甲基″)化合物的制备
反应流程VIII的描述
步骤1，通过在适当的溶剂，如THF中混合无水氯化铈(III)和甲基锂来制备甲基铈。加入保护的4-氰基哌啶衍生物的溶液并使该反应在-78℃下进行2-24小时。使反应停止并进行后处理，分离产物。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2并冷却至0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适合的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。反应物进行后处理，粗产物经sgc纯化。
步骤3，将步骤2的产物用盐酸的1，4-二噁烷溶液酸化并在室温搅拌1-24小时。然后蒸发除去溶剂。
步骤3的产物可按照一般反应流程I中概括的方法转化为终产物。
一般反应流程IX
对(二氟甲氧基)苯磺酰基哌啶化合物的制备
反应流程IX的描述
步骤1，将通过一般反应流程I描述的方法制备的官能化的芳基甲基醚溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并加入路易斯酸，如三溴化硼。将反应混合物在-78℃至室温下搅拌2-24小时，后处理后，分离产物。
步骤2，将步骤1的产物溶于极性溶剂，如DMF，并与适合的碱，如碳酸铯混合。通入溴二氟甲烷气体并使该反应在室温至90℃下进行2-24小时。猝灭反应，分离产物并经sgc纯化。
一般反应流程X
叔丁基酯化合物向其它二级酯和三级酯的转化
反应流程X的描述
步骤1，将通过一般反应流程I描述的方法制备的官能化的苯甲酸叔丁基酯衍生物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中并用，如TFA酸化。使反应混合物在室温下搅拌1-24小时后，进行后处理，并分离产物。
步骤2，将步骤1的产物1与五氟苯酚和EDCI在适当的溶剂，如CH2Cl2中混合。将反应物在室温搅拌2-24小时，然后进行后处理。分离产物并经sgc纯化。
步骤3，将醇加到碱，如氢化钠适当的溶剂，如DMF中的悬浮液中。然后加入步骤2的产物并将所得混合物在室温至60℃下搅拌2-24小时。反应物进行后处理，分离产物后经sgc纯化。
一般反应流程XI
邻酰氨基苯磺酰基哌啶化合物的制备
反应流程XI的描述
步骤1，将适当保护的和任意官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2中，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却至0℃。加入2-硝基苯磺酰氯的CH2Cl2溶液。使反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时，进行后处理，并分离产物。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如MeOH中，并加入碱，如氢氧化锂的水溶液。使反应混合物在室温下搅拌1-24小时后，进行后处理并分离产物。
步骤3，将步骤2的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2并冷却到0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适合的酰化试剂或磺酰化试剂，如TFAA或Tf2O混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。反应物经后处理，粗产物经sgc纯化。
步骤4，将步骤3的产物溶于适当的溶剂，如MeOH，与浓盐酸和适合的催化剂，如10％钯-碳混合并在氢气氛下(常压至60psi)振摇1-24小时。将反应混合物过滤并在分离产物之前进行后处理。
步骤5，将步骤4的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中并冷却到0℃至-78℃。将所得溶液与叔胺碱和适合的酰化试剂或磺酰化试剂，如环戊烷甲酰氯混合。使该反应在-78℃至室温下进行1-24小时。反应物进行后处理后，粗产物经sgc纯化。
一般反应流程XII
5-芳硫基苯磺酰基哌啶化合物的制备
反应流程XII的描述
步骤1，将适当保护的和任意官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2，加入叔胺碱，并将所得溶液冷却到0℃。加入5-溴噻吩-2-磺酰氯的CH2Cl2溶液。将反应混合物在0℃至室温下搅拌2-24小时，进行后处理，并分离产物。
步骤2，将步骤1的产物与适合的催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)在适当的溶剂，如THF中混合。加入碱，如碳酸钾的水溶液，然后加入适合的硼酸，如苯基硼酸。将反应混合物在室温至回流温度下搅拌2-24小时。然后反应物进行后处理。分离产物并经sgc或PTLC纯化。
一般反应流程XIII
5-叔丁基噻吩磺酰基哌啶化合物的制备
反应流程XIII的描述
步骤1，将噻吩和叔丁基溴在适当溶剂，如CH2Cl2中的溶液缓慢地加到路易斯酸，如三氯化铝在相同溶剂中的悬浮液中。将该反应混合物在-78℃至室温下搅拌2-24小时，然后进行后处理。分离产物并经蒸馏纯化。
步骤2，将步骤1的产物溶于适当的溶剂，如CH2Cl2中，并将该溶液缓慢地加到冰冷却的氯代磺酸在该相同溶剂中的溶液中。使该反应在0℃下进行30分钟，然后处理并分离产物。
步骤2的产物通过一般反应流程1所示的方法转化为终产物。
本领域专业技术人员应该清楚，对于其它式I化合物，可以进行类似于上述反应方案中所述的那些反应。上述方法的原料可以从本领域已知的商业途径购得或者通过本领域公知的方法制备。
本发明的实施例化合物列于下表1中。
表1
CB＝共价键
*R3和R4一起形成羰基(C＝O)。
在优选的实施方案中，本发明的代表性化合物或者这些化合物的可药用盐列于下表2：
表2
选自表2的化合物的光谱数据
化合物A
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，5.20(t，J＝6.3Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.90(br d，J＝12.3Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(dd，J＝12.3，2.4Hz，2H)，1.81(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.52-1.68(m，1H)，1.20-1.40(m，2H)，1.01(s，9H).
化合物C 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.19(t，J＝6.3Hz，1H)，3.85(d，J＝12.3Hz，2H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.04(s，6H)，1.80(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.52-1.72(m，1H)，1.22-1.44(m，2H).
化合物D 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.44(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.15(t，J＝6.0Hz，1H)，3.95(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝12.0Hz，2H)，1.80(d，J＝12.0Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.49-1.72(m，1H)，1.22-1.42(m，2H).
化合物E 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，4.95(t，J＝6Hz，1H)，3.93(br d，J＝12.3Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，1.82(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.19-1.42(m，3H).
化合物F
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，4.26(t，J＝6.3Hz，1H)，3.92(br d，J＝12.4Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.59(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.83(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.50-1.64(m，1H)，1.22-1.42(m，2H).
化合物G
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.22(quint，J＝2.4Hz，1H)，3.90(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57(dd，J＝12.6，2.4Hz，2H)，1.81(brd，J＝12.9Hz，2H)，1.34-1.74(m，9H).
化合物H 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18-5.34(m，2H)，3.90(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57(dd，J＝12.6，2.4Hz，2H)，1.81(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.49-1.68(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，1.20-1.40(m，2H).
化合物J 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-8.24(m，2H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.54-7.66(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)；7.06-7.07(m，1H)；4.30-4.48(m，1H)；3.98(s，3H)；3.90-3.98(m，2H)；2.97-3.04(m，2H)；2.95(s，3H)；2.60-2.76(m，2H)；1.72-1.86(m，2H)；1.50-1.70(m，1H)；1.20-1.38(m，2H)
化合物L 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝2.7Hz，1H)，7.97(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.18(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，6.91(td，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.31(t，JH-F＝54Hz，1H)，4.41(t，J＝6.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.9Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.56(td，J＝12.9，2.4Hz，2H)，1.63(br d，J＝10.8Hz，2H)，1.38-1.57(m，1H)，1.02-1.20(m，2H).
化合物M
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.07-8.21(m，2H)，7.57-7.68(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，4.58(t，J＝6.3Hz，1H)，4.00(d，J＝12.7Hz，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.78(t，J＝12.7Hz，2H)，1.82(br d，J＝10.2Hz，2H)，1.18-1.40(m，3H).
化合物N 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝2.4Hz，1H)，7.99(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.15(td，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.90(td，J＝9.6，1.0Hz，1H)，6.55(t，JH-F＝72Hz，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz，1H)，3.78(d，J＝12.5Hz，2H)，2.78-2.90(m，4H)，2.55(td，J＝12.5，2.1Hz，2H)，1.63(br d，J＝10.8Hz，2H)，1.38-1.54(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-1.20(m，2H).
化合物Q
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.21(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.33(br s，1H)，4.02(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.30(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝12.1Hz，2H)，1.66-1.83(m，3H)，1.20-1.42(m，2H).
化合物AK 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.37(t，J＝5.7Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.13(d，J＝4.9Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.97(s，3H)，2.93(m，2H)，1.92(m，2H)，1.60(s，9H)，1.57(m，2H).
化合物AL 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.08(td，J＝8，2Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.63-7.77(m，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.10(ddd，J＝13，11，4Hz，2H)，2.83(br s，2H)，1.48-1.62(m，2H)，1.23-1.41(m，2H)，0.89(s，3H).
化合物AM
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2Hz，1H)，8.15(td，J＝8，2Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，4.29(t，J＝7Hz，1H)，3.58(ddd，J＝14，6，6Hz，2H)，3.46(d，J＝7.5Hz，1H)，3.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.08(ddd，J＝14，11，4Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.52-1.62(m，2H)，1.21-1.36(m，2H)，0.98(s，3H).
化合物AN
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，5.10(br s，1H)，3.52(ddd，J＝12，6，6Hz，2H)，3.04-3.14(m，2H)，3.00(ddd，J＝12，11，4Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.40-1.62(m，4H)，0.97(s，3H).
化合物AO 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(dt，J＝1.6Hz，7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.47(b，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(t，J＝9.6Hz，1H)，5.6(b，1H)，3.95(d，J＝13Hz，2H)，3.19(d，J＝6.6Hz，2H)，2.84(t，J＝11.5Hz，2H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.70(m，1H)，1.35(dt，J＝4.0Hz，11.6Hz，2H)
化合物AP 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.00(dd，J＝9，2.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.7Hz，1H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，3.93(br d，J＝12Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.19(d，J＝6.3Hz，1H)，3.17(d，J＝6.3Hz，1H)，2.56(ddd，J＝12.3，12.1，2.4Hz，2H)，1.80(br d，J＝11.7Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.50-1.61(m，1H)，1.22-1.41(m，2H).
化合物AQ
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.4Hz，1H)，8.07(td，J＝8，1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.59-7.68(m，1H)，7.37(td，J＝8，1Hz，1H)，7.10(td，J＝8，1Hz，1H)，5.07(t，J＝6.3Hz，1H)，3.81-3.97(m，2H)，3.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.38(d，J＝6.3Hz，1H)，3.11(ddd，J＝10.5，10.5，3Hz，2H)，1.97-2.07(m，2H)，1.62-1.88(m，2H).
化合物AR 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78-3.88(m，2H)，3.44(d，J＝6.8Hz，1H)，3.37(d，J＝6.8Hz，1H)，2.94(ddd，J＝11.2，11.2，3Hz，2H)，1.97-2.07(m，2H)，1.64-1.89(m，2H)，1.62(s，9H).
化合物AS
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50-8.55(m，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.77(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，5.13(t，J＝6.6Hz，1H)，3.83-3.93(m，2H)，3.41(dd，J＝6.0，20Hz，2H)，3.01-3.11(m，2H)，1.83-2.05(m，2H)，1.62-1.85(m，2H)
化合物AT 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(dt，J＝1.8Hz，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.9Hz，1H)，5.43(t，J＝6.3Hz，1H)，3.87(d，J＝15Hz，2H)，3.43(dd，J＝6.3Hz，20Hz，2H)，3.2(dt，J＝2.8Hz，12.3Hz，2H)，2.0(dt，J＝2.9Hz，12.1Hz，2H)，1.80(m，2H).
化合物AU 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(dd，J＝1.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.4Hz，J＝1.15Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.48-7.6(m，1H)，5.34(t，J＝6.5Hz，2H)，3.9(dt，J＝13.7Hz，J＝2.5Hz，2H)，3.4(dd，J＝20.5Hz，J＝6.3Hz，2H)，3.12(dt，J＝12.9Hz，J＝2.6Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.88-1.6(m，2H).
化合物AV 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.3Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(m，J＝9.5Hz，1H)，5.17(b，1H)，3.69(m，2H)，3.27(d，J＝2.9Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.09(m，2H)，1.92(m，2H)，1.57(m，2H).
化合物AW 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，5.00(b，1H)，3.65(m，1H)，3.54(m，1H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.88(m，2H)，1.94(m，2H)，1.60(m，2H).
化合物AX
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(d，1H)，3.59(m，2H)，3.25(s，2H)，3.12(s，3H)，2.94(m，2H)，1.91(m，2H)，1.59(s，9H)，1.58(m，2H).
化合物AZ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.15-8.25(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.71(m，1H)，7.32-7.50(m，1H)，7.02-7.19(m，1H)，5.07(s，1H)，4.01(br d，J＝12.9Hz，2H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，2.79(td，J＝12.9，2.4Hz，2H)，1.83(s，2H)，1.22-1.50(m，3H).
化合物BB 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(dd，J＝1Hz，8.6Hz，1H)，8(td，J＝2Hz，9Hz，2H)，7.59(td，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.52(td，J＝1.4Hz，8Hz，1H)，7.48(d，J＝1Hz，1H)，7.33(dt，J＝1.2Hz，7.7Hz，1H)，6.86(td，J＝2.2Hz，9.2Hz，2H)，5.17(b，1H)，4.01(d，J＝13Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.23(d，J＝7Hz，2H)，2.91(dt，J＝2.6Hz，13Hz，2H)，1.83(d，J＝13Hz，2H)，1.72(m，1H)，1.41(dt，J＝3.5Hz，13Hz，2H)
化合物BD 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(br s，1H)，3.92(d，J＝12.4Hz，2H)，3.24(t，J＝6.3Hz，2H)，2.60(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.78(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.63(s，9H)，1.20-1.47(m，3H).
化合物BE 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.19(t，J＝6.3Hz，1H)，3.89(d，J＝12.3Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.82(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.50-1.71(m，1H)，1.20-1.41(m，2H).
化合物DK 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.26Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.76(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，5.28(b，1H)，3.67(m，2H)，3.26(s，2H)，3.14(s，3H)，3.04(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，2H).
化合物DM 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.33Hz，1H)，8.14(td，J＝7.5Hz，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.47(t，J＝5.7Hz)，3.69(m，1H)，3.16(s，3H)，3.15(d，J＝6.3Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.99(s，3H)，1.93(m，2H)，1.57(m，2H).
化合物DO
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.4Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，5.03(b，1H)，3.68(m，2H)，3.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).
化合物DP
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，7.48(m，1H)，4.46(t，J＝6.5Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.15(s，3H)，3.13(d，J＝6.1Hz，2H)，3.04(m，2H)，2.98(s，3H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H).
化合物EG
1H NMR(CDCl3)δ7.99(t，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.32-7.19(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.42(b，1H)，4.68(m，1H)，3.89(d，J＝14Hz，2H)，3.0(t，J＝7Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.81(t，J＝12Hz，2H)，1.78(t，J＝12Hz，2H)，1.64(b，1H)，1.28(m，2H).
本发明化合物表现出抗炎和/或免疫调节或选，可用于治疗各种医学适应症，包括例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、银屑病、变态反应、肺和胃肠道的炎性疾病，如节段性肠炎以及呼吸道疾病，例如可逆性呼吸道阻塞、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎。这种功效通过下列测定的活性得到证明。
筛选潜在的类大麻苷受体配体与[3H]CP-55,940竞争性结合重组类大麻苷受体的能力。用由100％DMSO制备的贮备液，以稀释缓冲液(50mM Tris pH7.1，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纤维素(Sigma M-6385))系列稀释试验化合物。将等分量(10μL)转移到96孔微量滴定板中。将重组的人类大麻苷CB2受体(Receptor Biology #RB-HCB2)或重组的人类大麻苷CB1受体(Receptor Biology #RB-HCB1)的膜制品以结合缓冲液(50mM Tris pH7.2，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA)稀释到0.3mg/mL。将等分量的(50μL)加到微量滴定板的各个孔中。通过向微量滴定板的各孔中加入[3H]CP-55,940(New England Nuclear #NET 1051；特定活性＝180Ci/mmol)引发结合反应。每100μl反应混合物含0.48nM [3H] CP-55,940，结合缓冲液中的15μg膜蛋白包含1％DMSO和0.036％甲基纤维素。在室温保温2小时后，用TomTec Mark 3UHarvester(Hamden，CT)使反应物滤过0.5％聚乙烯亚胺涂敷的GF/C滤板(UniFilter-96，Packard)。该滤板用结合缓冲液洗涤5次，翻转180℃，再用结合缓冲液洗涤5次。在Packard TopCount NXT微量滴定板闪烁计数器中加入30μl Packard Microscint 20闪烁试剂(scintillant)后，定量结合的放射性。使用Prism 2.0b(GraphPad，San Diego，CA)对得到的数据进行非线性回归分析。
发现本发明化合物在0.1-1000nM范围内表现出CB2受体结合活性。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明式I化合物和可药用载体。式I化合物可以以本领域专业技术人员已知的任何常规极性形式给药。包含式I化合物的药物组合物可以使用常规可药用赋形剂和添加剂以及常规技术来制备。这类可药用赋形剂和添加剂包括无毒的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、芳香剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。所有给药途径都可以考虑，包括，但不限于非胃肠、透皮、皮下、肌内、舌下、吸入、直肠和局部途径。
因此，适合给药的单元形式包括口服形式，如片剂、胶囊、粉末、扁囊剂、颗粒和溶液或混悬液、舌下和颊给药形式、气雾剂、植入剂、皮下、肌内、静脉内、鼻内、眼内、皮下或直肠给药形式。
当制备片剂的固体组合物时，可例如将润湿剂，如月桂基硫酸钠加到微粉化或非微粉化的式I化合物中并与药物赋形剂，如二氧化硅、明胶淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以用蔗糖、各种聚合物或其它适合的物质进行包衣。可以对片剂进行处理，例如使用离子性树脂等，以使其具有延长或延迟的活性以及持续或在预定间隔释放预定量的活性成分。
明胶胶囊形式的制剂可以例如通过下列方法获得：将活性成分与稀释剂，如甘醇或甘油酯混合，并将所得化合物掺入软或硬明胶胶囊。
糖浆或酏剂形式的制剂可包含活性成分和甜味剂、作为抗菌剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、芳香剂和适合的着色剂。
水可分散性粉末或颗粒可以包含活性成分与分散剂、润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味剂和/或其它芳香剂。
直肠给药可以使用栓剂，栓剂可以例如使用在直肠温度熔融的粘合剂，如可可脂或聚乙二醇来制备。
非胃肠、鼻内或眼内给药可以使用例如水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌注射液进行，所述给药形式包含药理学相容的分散剂和/或增溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
因此，为制备用于静脉注射的水溶液，可使用共溶剂，例如醇类，如乙醇或二醇，如聚乙二醇或丙二醇，以及亲水性表面活性剂，如吐温80。可肌内注射的油溶液可例如使用甘油三酯或甘油酯增溶活性成分来制备。
局部给药可使用例如乳剂、软膏或凝胶进行。
透皮给药可使用多层的或具有储库形式的贴剂进行，所述贴剂包含活性成分和适当的溶剂。
吸入给药可例如使用如含脱水山梨醇三油酸酯或油酸和例如三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它生物学上相容的推进剂的气雾剂来进行；也可使用只包含活性成分本身或者包含与赋形剂混合的活性成分的粉末系统给药。
也可以将活性成分配制成微囊或微球，如脂质体，其中可任选地包含一种或多种载体或添加剂。
在长期治疗的情况下可以使用长效释放形式中的植入剂。可将植入剂制成等渗介质的油性悬浮液或微球的悬浮液形式。
用于治疗上面所述疾病或适应症的式I化合物的日剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.001至约10mg/kg。对于70kg的平均体重，该剂量水平为约0.1至约700mg药物/天，每日给药一次或2-4次。当然确切的剂量应由主治医师缺点并取决于施用化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应。
本发明化合物可以与缓解疾病的上述抗类风湿药物联合使用，这类药物的施用和剂量应根据Physicians Desk Reference(PDR)以及本领域公知的治疗方案，按照批准产品的产品信息说明书上列出的方案给药。
本发明化合物可以与上述H1拮抗剂联合使用，这类药物的施用和剂量应根据Physicians Desk Reference(PDR)以及本领域公知的治疗方案，按照批准产品的产品信息说明书上列出的方案给药。
本发明化合物可以与上述用于治疗多发性硬化的化合物联合使用，这类药物的施用和剂量应根据Physicians Desk Reference(PDR)以及本领域公知的治疗方案，按照批准产品的产品信息说明书上列出的方案给药。
本发明化合物可以与上述用于治疗银屑病的化合物联合使用，这类药物的施用和剂量应根据Physicians Desk Reference(PDR)以及本领域公知的治疗方案，按照批准产品的产品信息说明书上列出的方案给药。
本发明化合物可以与上述用于治疗银屑病的化合物联合使用，这类药物的施用和剂量应根据Physicians Desk Reference(PDR)以及本领域公知的治疗方案，按照批准产品的产品信息说明书上列出的方案给药。
本领域专业技术人员应该清楚，用于与本发明化合物联合给药的药物可根据所治疗的疾病和针对该疾病的已知疗效的不同而不同。此外，根据专业医师的知识，治疗方案(如剂量和给药时间)可以根据观察的施用药物对患者的效果以及观察的疾病对所施用药物的反应而发生变化。
下列实施例举例说明了本发明一些化合物的制备，不应理解为对本文公开的本发明的限制。选择性的机理途径或类似的结构对于本领域专业技术人员来说是显而易见的。
实施例I
化合物1
步骤1.将4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(16.1g，49.6mmol)和三乙胺(15mL，11g，109mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物冷却到0℃并通过套管用5分钟滴加对氯苯磺酰氯(11.5g，54.5mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。移走冰浴，使反应在室温下进行18小时。将反应混合物倾入水中。分离各层并用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到16.8g(96％)的化合物1。
化合物2
步骤2.在-78℃下，将n-BuLi(9.8mL，1.7M己烷中，17mmol)用10分钟滴加到化合物1(4.92g，14.0mmol)的THF(100mL)溶液中。将所得橙黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过套管加入二碳酸二叔丁酯(3.7g，17mmol)的THF(40mL)溶液并将该反应混合物在-78℃下搅拌5小时。使反应混合物在水(200mL)和EtOAc(200mL)中分配。水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到5.54g(82％)化合物2。
化合物3
步骤3.将化合物2(5.54g，11.4mmol)溶于MeOH(110mL)。加入碳酸钾(11.1g，80.0mmol)的水(100mL)溶液并将该反应混合物在室温搅拌12小时。减压除去溶剂并将所得白色糊状物用水(～20mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到3.41g(84％)化合物3。
步骤4.化合物E 将化合物3(3.14g，8.80mmol)和三乙胺(2.5mL，1.8g，18mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液冷却到-78℃并用5分钟滴加三氟甲磺酸酐(1.6mL，2.7g，9.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时后，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到油状物。进一步经sgc纯化(4∶1己烷-EtOAc)，得到2.545g(56％)化合物4(E)。
实施例II
化合物I.将实施例I步骤4得到的化合物4(65mg，0.12mmol)溶于MeOH(1mL)并加入氢氧化钯(II)-碳(4mg，20wt％Pd，0.006mmol)。将该反应混合物在氢气氛下(常压)搅拌15小时，滤过硅胶短柱后，用EtOAc洗脱。除去溶剂，得到透明的膜状物，该膜状物经sgc纯化(2∶1己烷-EtOAc)，得到55mg(91％)化合物5(I)。
实施例III
化合物6
步骤1.往化合物1(34.6g，93mmol)的MeOH(1800mL)溶液中加入碳酸钾(90g，650mmol)的水(700mL)溶液。将该溶液在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物分配到EtOAc(500mL)和水(1000mL)中。分离有机层，水层进一步用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥后，过滤。减压除去溶剂，得到21.5g(80％)化合物6。
化合物7
步骤2.将上面化合物6(21.5g，77.6mmol)和三乙胺(32mL，24g，233mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液冷却到-78℃并经2小时滴加三氟甲磺酸酐(22g，78mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液。将该反应混合物在-78℃再搅拌2小时后，用CH2Cl2(500mL)稀释。有机溶液用1N HCl、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到28.3g(87％)化合物7。
化合物8
步骤3.-78℃下，将n-BuLi(4.7mL，2.5M己烷中，12mmol)用10分钟滴加到化合物7(2.33g，5.55mmol)的THF(50mL)溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过套管加入二(2-氟苯基)硫醚(1.4g，5.5mmol)的THF(40mL)溶液并将该反应混合物在-78℃搅拌5小时，然后温热到室温并经～12小时。该反应混合物用硫酸氢钠水溶液中和并分配到水(200mL)和EtOAc(200mL)中。水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体。经sgc纯化(2∶1己烷-EtOAc)后，得到2.52g(83％)化合物8。
步骤4.化合物BA 将化合物8(1.42g，2.59mmol)溶于无水CH2Cl2(25mL)并冷却到0℃。分次加入固体MCPBA(3.58g，～50wt％.1.79g，10.4mmol)。将所得悬浮液在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2(～500mL)稀释并顺序用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发除去溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(2∶1己烷-EtOAc)，得到1.34g(89％)化合物9。
化合物9A
化合物9A
化合物2：0℃下，化合物1(4.82g，30.6mmol)溶于HOAc(60mL)。加入HCl(浓，40mL)后，加入亚硝酸钠(6.33g，92mmol)的水(40mL)溶液。该混合物在0℃搅拌30分钟。同时在另一容器中，在0℃下，向HOAc(100mL)中通入40分钟SO2。将CuCl(催化量)加到该混合物中，然后加入重氮盐。将该反应在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入冰(500g)中并搅拌1.5小时。吸滤收集固体。将该固体溶于CH2Cl2(50mL)中并用盐水洗涤。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩至干，得到4g(54％)黄色固体的化合物2粗品。
化合物4：在室温下将化合物2(2.41g，10mmmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入化合物3(2.1g，10mmol)后，再加入三乙胺(5.6mL，40mol)。将该混合物在室温搅拌0.5小时。用盐水(30mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc(33％EtOAc/己烷)纯化，得到3.2(84％)白色粉末的化合物4。
化合物5：将化合物4(3.2g，8.44mmol)悬浮于氨溶液(30mL；7NMeOH中)并在室温搅拌24小时。减压除去溶剂，得到2.96g(100％)白色固体的化合物5。
化合物6：将硼烷-二甲硫醚配合物(2.85mL，10M THF中，28.5mmol)加到化合物5(2.96g，8.44mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中。将该反应混合物回流搅拌3小时后，冷却到0℃。滴加浓盐酸(2mL)。通过加入1M NaOH(～15mL)将该液的pH调至中性。该混合物用EtOAc(～30mL)和水(100mL)稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干。将该物质(1.86g，5.52mmol)溶于CH2Cl2(30mL)并冷却到-78℃。加入Et3N(1.92，13.9mmol)后，加入TFAA(0.78mL，5.52mmol)。该反应混合物搅拌1.5小时后，温热到0℃。加入盐水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc纯化(50％EtOAc/己烷)，得到507mg(16％)白色固体的化合物6。
化合物7：在火焰干燥的烧瓶中，氮气氛下，将化合物6(507mg，1.17mmol)溶于无水THF(30mL)并冷却到-78℃。加入正丁基锂(2.0M己烷中，1.23mL，2.46mmol)，45分钟后加入二硫化物(pyridinedisulfide)(258mg，1.17mmol)。2小时后，移走冷却浴并经45分钟使反应混合物温热到室温，然后用NH4Cl水溶液处理。加入EtOAc(30mL)以稀释该反应物。该反应混合物用盐水洗涤(100mL×2)。有机层经硫酸钠干燥后浓缩至干。该粗产物溶于CH2Cl2(30mL)和HOAc(1mL)中并冷却到0℃。加入MCPBA(2.4g，约1.38mmol)。移走冰浴并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液(200mL)和CH2Cl2，并分离两层。有机层用硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。粗产物经sgc纯化(50％EtOAc/己烷)，得到210mg(31％)白色固体的化合物7。
化合物8：室温下将化合物7(205mg，0.36mmol)溶于二噁烷(8mL)。加入LiOH(1.0M，8.0mL，8.0mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)，分离两层。水层用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到白色粉末的化合物8(170mg，99％)。
化合物9A：将化合物8(76mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(15mL)并冷却到-78℃。加入Et3N(40mg，0.4mmol)后，加入三氟甲磺酸酐(45mg，0.16mmol)。该反应混合物在搅拌30分钟后，温热到0℃。加入盐水(15mL)并用CH2Cl2(15mL)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，得到47mg(47％)白色固体的化合物9A。
实施例IV
化合物10
步骤1.将4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(500mg，1.54mmol)和三乙胺(470μL，343mg，3.39mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物冷却到0℃并通过套管一次性地加入2-萘磺酰氯(350mg，1.54mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。移走冰浴并使反应在室温进行16小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用1N HCl、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到油状物，然后经sgc纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到532mg(86％)化合物10。
化合物11
步骤2.将化合物10(299mg，0.745mmol)溶于MeOH(4mL)和THF(4mL)并加入碳酸钾(721mg，5.22mmol)的水(2mL)溶液。将该溶液在室温搅拌15小时。减压蒸发溶剂并将含水残余物分配到EtOAc(～50mL)和水(～25mL)中。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到125mg(55％)产物。
化合物12
步骤3.将化合物11(62mg，0.202mmol)和三乙胺(42μL，31mg，0.303mmol)的CH2Cl2(200μL)溶液冷却到0℃并加入三氟甲磺酸酐(34μL，57mg，0.202mmol)。移走冰浴并使反应在室温进行12小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用1N HCl、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，然后经sgc纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到25mg(29％)化合物12。
实施例V
化合物13
步骤1.将化合物1(10.0g，28.5mmol)的THF(150mL)溶液冷却到-78℃并用～5分钟滴加MeLi(22mL，1.0M THF-枯烯(cumene)中，31mmol)。用～5分钟滴加n-BuLi(20mL，2.5M己烷中，31mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。一次性加入硫磺粉(1.095g，34mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液(～500mL)中并用EtOAc(500mL)稀释。水层用另外一份EtOAc(～250mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到浆状物。经sgc纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到7.23g(61％)化合物13。
化合物14
步骤2.在0℃下，往氢化钠(78mg，60％油分散体，2.0mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中通过套管用5分钟滴加化合物13(628mg，1.51mmol)的THF(13mL)溶液。该溶液在0℃下搅拌30分钟。一次性加入碘甲烷(122mL，278mg，2.0mmol)并将该反应混合物在0℃搅拌5分钟后，在室温搅拌15小时。该反应混合物用EtOAc稀释并倾入盐水中。分离有机层，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到油状物。经sgc纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到粘稠奖状的432mg(67％)化合物14。
化合物15
步骤3.在0℃下，往化合物14(424mg，0.983mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中一次性地加入MCPBA(615mg，～70wt％，431mg，2.50mmol)。该反应混合物在0℃搅拌1分钟后，在室温搅拌16小时。该反应混合物用EtOAc稀释后，顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，所得油状物sgc纯化(5∶3己烷-EtOAc)，得到272mg(60％)化合物15。
化合物16
步骤4.将固体碳酸钾(342mg，2.47mmol)加到化合物15(229mg，0.494mmol)在MeOH(5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。该反应混合物在室温搅拌16小时后，用EtOAc(40mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到148mg(83％)化合物16。
化合物17
步骤5.化合物DT 将化合物16(66mg，0.18mmol)和三乙胺(33μL，27mg，0.24mmol)的CH2Cl2(450μL)溶液冷却到0℃并滴加MsCl(18μL，27mg，0.24mmol)。将该溶液在0℃搅拌2分钟后，在室温搅拌2小时。该反应混合物用EtOAc稀释并顺序用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到固体，其经sgc纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到59mg(74％)化合物17(DT)。
实施例VI
化合物18
步骤1.在0℃下，用15分钟往六氢异烟酸乙酯(50g，0.318mol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(73g，0.334mol)的CH2Cl2(150mL)溶液。移走冰浴并将该反应混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，得到液体。随后经sgc纯化(4∶1己烷-Et2O)，得到80g(98％)化合物18。
化合物19
步骤2.在0℃下，用1.0小时，往LDA(233mL，2.0M THF/庚烷/乙苯中，0.466mol)的THF(300mL)溶液中滴加化合物18(100g，0.389mol)的THF(～400mL)溶液。将该溶液在0℃下搅拌30，然后通过套管转移到预先冷却(0℃)的N-氟苯磺酰亚胺(153g，0.485mol)的无水THF(～600mL)溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌18小时。使溶剂的总体积减至约三分之一，并加入EtOAc(～1L)。该溶液顺序用水、0.1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到液体粗品。经sgc分离(6∶1己烷-EtOAc)，得到93.5g(87％)化合物19。
化合物20
步骤3.往化合物19(182g，0.66mol)中加入HCl(800mL，4.0M二噁烷中)。将该溶液在室温搅拌12小时，之后减压除去溶剂，得到固体。将该固体再溶于CH2Cl2(1L)并加入三乙胺(275mL，200g，1.97mol)。使反应混合物冷却到0℃，用10分钟加入对氯苯磺酰氯(139g，0.66mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。移走冰浴并使该反应在室温进行3小时。该反应混合物用CH2Cl2(1L)稀释并顺序用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到163g(两步产率71％)化合物20。
化合物21
步骤4.将化合物20(30g，86mmol)悬浮于氨溶液(1L；7N MeOH溶液)并在室温搅拌24稀释。减压除去溶剂，得到固体。加入CH2Cl2(500mL)后，减压除去该溶剂，得到28.7g(100％)化合物21。
化合物22
步骤5.将硼烷-二甲硫醚复合物(25mL，10M THF中，250mmol)加到化合物21(15.0g，46.7mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中。将该反应混合物回流搅拌3小时后，冷却到0℃。加入THF(500mL)。经45分钟滴加浓盐酸(13mL)。通过加入0.5M NaOH溶液(～350mL)，将该溶液的pH调至中性。该混合物用EtOAc(～500mL)和水(1L)稀释。分离有机层，水层再次用EtOAc萃取(2×500mL)。合并的萃取液用盐水洗涤(1×1L)，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到10.6g(74％)化合物22。
化合物23
步骤6.在-78℃下，用30分钟往化合物22(10.6g，34.6mmol)和三乙胺(15mL，11g，104mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.8mL，9.8g，35mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。将该溶液在-78℃搅拌3小时后，用CH2Cl2(300mL)稀释，并顺序用1N HCl、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到6.3g(42％)化合物23。
化合物24
步骤7.化合物AR 在-78℃下，往化合物23(1.6g，3.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(3.2mL，2.5M己烷中，8.0mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后加入二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.3mmol)的THF(10mL)溶液。使该反应进行4小时。加入稀HCl(50mL，1.0M)，并用EtOAc萃取该溶液。有机相顺序用1N NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到透明的糊状物，经sgc纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到1.28g(65％)化合物24(AR)。
实施例VII
化合物25
步骤1.在-78℃下，往1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶(1.05g，5.00mmol)的THF(15mL)溶液中加入LDA(3.0mL，2.0M THF/枯烯/乙苯中，6.0mmol)的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.4mL，6mmol)。使该反应混合物温热到室温并在室温下搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc稀释并顺序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到油状残余物，其经sgc纯化(4∶1己烷-EtOAc)，得到1.05g(94％)化合物25。
化合物26
步骤2.将化合物25(1.00g，4.46mmol)和Rh/AL2O3催化剂(300mg，5wt％，0.14mmol)在氨的甲醇溶液(15mL，～3.5N NH3 MeOH中)中的混合物在氢气氛下(～40psi)振摇。使该溶液滤过硅胶滤垫，浓缩滤液，得到1.00g(98％)化合物26。
化合物27
步骤3.在0℃下，往化合物26(2.0g，8.8mmol)和三乙胺(5.0mL，3.6g，36mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFAA(1.5mL，2.2g，11mmol)。使该反应混合物温热到室温并搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用1N HCl、水、1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到2.8g(100％)化合物27。
化合物28
步骤4.将化合物27(2.8g，8.8mmol)和盐酸溶液(20mL，4.0M二噁烷中)的混合物在室温搅拌15小时。蒸发溶剂，得到2.3g(100％)化合物28。
化合物29
步骤5.往化合物28(1.30g，5.00mmol)和三乙胺(5.0mL，3.6g，36mmol)的溶液中加入对氯苯磺酰氯(1.06g，5.02mmol)。该反应混合物在室温搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释并顺序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和盐酸洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(0.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到1.8g(90％)化合物29。
化合物30
步骤6.在-78℃下，往化合物29(420mg，1.06mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.5mL，1.6M己烷中，2.4mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(220mg，1.01mmol)的THF(2mL)溶液。使该反应混合物温热到室温并搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体粗品，然后经sgc纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到530mg(100％)化合物30。
化合物31
步骤7.往化合物30(530mg，1.06mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.5g，11mmol)的水(8mL)溶液。使该反应混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物分配到EtOAc和水中。水层进一步用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，，得到350mg(87％)化合物31。
化合物32
步骤8.化合物AN 在-78℃下，往化合物31(300mg，0.75mmol)和三乙胺(2mL，1.5g，14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.15mL，0.25g，0.089mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌2小时后，用CH2Cl2稀释，并顺序用1N HCl、1MNaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(3∶1己烷-EtOAc)，得到270mg(67％)化合物32(AN)。
实施例VIII
化合物33
步骤1.将苄基氯(62.7g，0.496mol)和二乙醇胺(167.1g，1.589mol)溶于乙醇(115mL，Pharmco 190 proof)并加热至100℃。将该反应混合物在100℃搅拌68小时后，使其冷却到室温。加入水(200mL)、盐水(200mL)和CH2Cl2(300mL)，分离各层。水层用100mL CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发约一半的溶剂，加入己烷(200mL)。减压蒸发溶剂。使所得油状物在真空下放置过夜，得到106g油状物。加入另外的己烷(250mL)后，加入足量的CH2Cl2，以使该油状物形成溶液。蒸发溶剂，得到103g油状物。1H NMR表明该油状物为目的产物，其中混有痕量乙醇。该油状物无需另外纯化即可用于下步反应。
化合物34
步骤2.将化合物33(103g，0.528mol)溶于1，2-二氯乙烷(1050mL)并加到安装有搅拌棒、加料漏斗和回流冷凝器的3颈的3L园底烧瓶中。将该烧瓶放在油浴中并经50分钟通过加料漏斗滴加亚硫酰氯(90mL，1.23mol)。使烧瓶保持在氮气流下，同时使冒出的气体通入氢氧化钠水溶液中。在添加亚硫酰氯期间，将该反应混合物加热到50℃(气体放出)。一旦添加完毕，使反应混合物在60℃搅拌1小时后，在70～80℃搅拌3小时。关掉加热器，使反应混合物放置过夜。将反应混合物减压浓缩至干。得到141.3g化合物34。该产物无需另外纯化即可用于下步反应。
化合物35
步骤3.在氮气流下，将2L 3颈园底烧瓶经火焰干燥并使其冷却到室温。加入化合物34(21.4g，79.6mmol)、无水THF(245mL)和环丙基乙腈(7.4g，91mmol)。该烧瓶再次用氮气笼罩并在冰浴中冷却。经1小时通过加料漏斗添加二(三甲硅烷基)氨基钠(133mL，0.5M THF中，266mmol)。该碱添加完毕后，加入另外的无水THF(250mL)并使该反应混合物在0℃搅拌3小时。加入水(150mL)后，加入EtOAc。分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到38.7g油状物。该粗产物使用0-2％MeOH/CH2Cl2作为流动相经sgc纯化后。得到5.12g化合物35。
化合物36
步骤4.在帕尔振荡瓶中，用无水乙醇洗涤阮内镍(1汤匙-Aldrich50％)，滗析乙醇。加入氨的甲醇溶液(60mL-7N)，然后加入化合物35(1.5g，6.2mmol)。该瓶在28psi氢气氛下在室温下振荡过夜-(28psi＝0.1mol)。往该烧瓶中再次冲入26psi H2并在室温下振摇3小时15分钟。将所得物料滤过硅藻土滤垫，滤垫用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到油状物，其使用5∶95 MeOH/CH2Cl2，然后使用3∶97 MeOH(NH3)/CH2Cl2为流动相，经sgc纯化。分离出约0.5g的原料和0.9g化合物36。
化合物37
步骤5.在氮气氛笼罩下，将化合物36(0.8g，3.3mmol)溶于三乙胺(1mL)和CH2Cl2(17mL)并冷却至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.65mL，1.09mmol)。使该反应混合物在-78℃搅拌3小时。加入MeOH(10mL)并移走干冰浴。蒸发溶剂，反应混合物粗品使用2％-5％MeOH/CH2Cl2作为梯度流动相，经sgc纯化。得到1.15g化合物37。
化合物38
步骤6.将化合物37(1.11g，2.94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(14mL)并加入氯甲酸α-氯乙基酯(0.335mL，3.1mmol)。将该反应混合物置于氮气氛下并加热到80℃。该反应混合物在80℃搅拌1.5小时。除去热源，将反应混合物在室温搅拌度过周末。加入另外的氯甲酸α-氯乙基酯(0.250mL)，并将该反应混合物在80℃搅拌2小时。使该反应混合物冷却到室温后，浓缩至干。加入MeOH(50mL)并使该反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物浓缩至干并使用1.5％-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂经sgc纯化。分离出0.627g泡沫状物质，其被鉴别为目的化合物38。
化合物39
步骤7.化合物38(115mg，0.401mmol)、4-氯苯磺酰氯(120mg，0.569mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(40mg，0.327)和三丁基胺(200μL，0.839mmol)溶于CH2Cl2(2mL)并使其在室温搅拌度过周末。该反应混合物用CH2Cl2稀释并用1.0M NaHSO4水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.36g油状物。该粗产物经使用20-25％EtOAc/己烷作为流动相sgc纯化。得到115mg化合物39。
化合物40
步骤8.化合物BZ 将化合物39(81mg，0.175mmol)加到具有搅拌棒的火焰干燥的Schlenk烧瓶中。加入无水THF(1.5mL)并将该烧瓶用氮气笼罩。将该烧瓶置于干冰/IPA浴中并加入n-BuLi的己烷溶液(155μL，0.387mmol)。使该反应混合物在-78℃下搅拌1小时15分钟。加入二碳酸二叔丁基酯(108mg，0.495mmol)并使该反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用1.0M，pH7.0的磷酸盐缓冲液处理并用EtOAc稀释。分离两层，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到油状物。该粗产物经sgc纯化，得到0.04g化合物40(BZ)。
实施例IX
化合物41
步骤1.在室温下，将1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基哌啶(0.5g，2.6mmol)在3∶1 CH2Cl2-TFA(15mL)中搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，得到油状的化合物41。
化合物42
步骤2.然后将化合物41(1.55g，7.94mmol)溶于CH2Cl2(50mL)并将该溶液冷却到0℃。加入三乙胺(4.43mL，31.8mmol)的4-氯苯磺酰氯(2.01g，9.53mmol)并将所得溶液在室温搅拌1.5小时。加入水并用CH2Cl2(20mL)萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗品经sgc纯化(10％EtOAc己烷溶液)，得到1.05g(51％)化合物42。
化合物43
步骤3.在氮气笼罩下的和火焰干燥的烧瓶中，将化合物42(0.31g，1.2mmol)溶于无水THF(50mL)并冷却到-78℃。加入n-BuLi(0.69mL，1.90M己烷溶液，1.3mmol)，并将该混合物在-78℃下搅拌40分钟。将二碳酸二叔丁基酯(0.75g，3.4mmol)加到该反应混合物中，将其在-78℃搅拌1.5小时。使该反应混合物缓慢地温热到室温。加入水使反应停止。该反应混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到0.42g(100％)粗产物，该产物无需进一步纯化即可用于随后的反应。将少量该粗产物(35mg)经sgc纯化(10％EtOAc的己烷溶液)，得到31mg化合物43。
化合物44
步骤4.将化合物43(1.22g，3.27mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入MCPBA(1.41g，8.18mmol)并将该溶液在室温搅拌过夜。该反应混合物用CH2Cl2稀释，并用NaHSO3水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品经sgc纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到1.25g(20％)化合物44。
化合物45
步骤5.将化合物44(0.52g，1.3mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)，并加入NaN3(0.26g，4.0mmol)。将该溶液加热回流过夜。减压蒸发溶剂，残余物加到水中并用EtOAc萃取(3×10mL)。将有机层合并并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到化合物45(100％产率)。该物质无需进一步纯化即可用于下步反应。
化合物46
步骤6.将化合物45(0.30g，0.69mmol)溶于THF(20mL)在室温下顺序加入氢化钠(67mg，2.1mmol)和碘甲烷(0.174mL，2.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水，该混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗品经sgc纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到81mg(26％)化合物46。
化合物47
步骤7.将化合物46(47mg，0.11mmol)溶于THF(5mL)和水(1mL)。加入三苯基膦(55mg，0.21mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水并将该混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗品经sgc纯化(10％7N NH3/MeOH溶液在EtOAc中的溶液)，得到25mg(50％)化合物47。
化合物48
步骤8.将化合物AX化合物47(25mg，0.060mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(16.6μL，0.063mmol)。将该溶液冷却到-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(10.5μL)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，粗品经PTLC板纯化(25％EtOAc-己烷)，得到22mg(80％)化合物48(AX)。
实施例X
化合物49
步骤1.将化合物45(0.19g，0.44mmol)溶于EtOAc(15mL)。加入林德乐催化剂(钯，5wt％碳酸钙中，用铅毒化的；0.19g)。将该反应混合物在氢气氛下(52psi)在帕尔装置中振摇48小时。将反应混合物过滤并蒸发溶剂。粗产物经sgc纯化，得到50mg(28％)化合物49。
化合物50
步骤2.化合物BP 将化合物49(48mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入NEt3(33.0μL，0.237mmol)。使该混合物冷却到-78℃。加入三氟甲磺酸酐(19.9μL，0.12mmol)并将该反应混合物搅拌1.5小时。除去溶剂并将所得粗品经PTLC纯化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到37.3mg(67％)化合物50(BP)。
实施例XI
化合物51
步骤1.在氮气氛笼罩下，在火焰干燥的烧瓶中，将吲哚(5.0g，43mmol)溶于THF(50mL)并冷却到-78℃。经15分钟加入n-BuLi(1.6M己烷中，29mL，47mmol)。所得阴离子沉淀为固体。使该反应混合物温热到0℃并搅拌1小时后，再次冷却到-78℃。经20分钟加入2-氟苯磺酰氯(9.1g，47mmol)的THF(30mL)溶液。使该反应混合物缓慢地温热到室温后并在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入2％NaHCO3水溶液(120mL)中。水层用乙醚萃取(4×50mL)。将合并的有机层药用2％NaHCO3(30mL)、H2O(2×75mL)和盐水(2×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc纯化(5-8％EtOAc的己烷溶液)，得到11.6g(98％)化合物51。
化合物52
步骤2.在氮气氛笼罩下，在火焰干燥的烧瓶中，将化合物51(1.74g，6.3mmol)溶于无水THF(30mL)并冷却到-78℃。加入n-BuLi(1.84M己烷中，3.4mL，6.3mmol)并将该反应混合物搅拌50分钟。往反应容器中缓慢地通入1小时SO2。使反应混合物温热到室温。将反应混合物浓缩至5mL。加入冰冷的己烷(200mL)，出现固体沉淀。过滤收集固体并用冷己烷洗涤。室温下，将该固体溶于CH2Cl2(200mL)。加入NCS(0.93g，7.0mmol)并将该反应物搅拌过夜。该混合物用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc纯化(9％EtOAc的己烷溶液)，得到800mg(34％)化合物52。
化合物53
步骤3.化合物AT室温下，将化合物52(170mg，0.46mmol)溶于CH2Cl2(20mL。顺序加入4-氟-4-(三氟甲磺酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(344mg，0.91mmol)和三乙胺(92mg，0.92mmol)。将该混合物搅拌4小时。用盐水(30mL)萃取该反应混合物。有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到136mg(50％)化合物53(AT)。
化合物53A：
化合物53A
化合物2：将化合物1(1g，6.79mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入NaOH(50％，4mL)后，再加入2-氟苯磺酰氯(1.6g，8.22mmol)和四丁基硫酸氢铵(催化量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去水层后，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(10％EtOAc/己烷)，得到2g(97％)白色固体的化合物2。
化合物3：在氮气氛笼罩下，在火焰干燥的烧瓶中，将化合物2(2.0g，6.55mmol)溶于无水TFA(30mL)并冷却到-78℃。加入正丁基锂(2.04M己烷中，3.3mL，6.6mmol)并将该反应混合物搅拌45分钟。在反应容器中以缓慢的速率通入45分钟的SO2。使该反应物温热到室温。将反应混合物浓缩至5mL。加入冰冷的己烷(200mL)，出现沉淀。过滤收集固体并用冷己烷洗涤。在室温下将该固体溶于CH2Cl2(200mL)。加入NCS(1.05g，7.87mmol)并将该反应物搅拌过夜。该混合物用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc纯化(9％EtOAc/己烷)，得到780mg(30％)浅棕色固体的化合物3。
化合物4A：室温下将化合物3(100mg，0.25mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入化合物4(100mg，0.33mmol)，然后加入三乙胺(63mg，0.62mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用盐水萃取(30mL)有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经制备性TLC板纯化(50％EtOAc/己烷)，得到78mg(56％)白色粉末的化合物4A。
化合物53A：0℃下，将化合物4A(78mg，0.14mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入BBR3(1.0M CH2Cl2中，1mL，1mmol)。使该反应混合物缓慢温热到室温并搅拌过夜。该混合物用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物经sgc纯化(33％EtOAc/己烷)，得到58mg(78％)白色固体的化合物53A。
实施例XIa
化合物2：将化合物1(3g，0.026mol)溶于DMF(150mL)并冷却至0℃。加入NaH(干燥的，95％，0.97g，0.038mol)，并将反应物搅拌15分钟。加入2-氟二苯基硫醚(6.5g，0.026mol)的DMF(5mL)溶液，并使该反应在室温进行过夜。用水处理该反应物。除去溶剂。加入CH2Cl2以稀释反应混合物。有机相用盐水(50ml×2)和水(50mL×2)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经纯化(10％EtOAc/己烷)，得到5.33g(85％)白色固体化合物2。
化合物3：将化合物2(2.1g，8.63mmol)溶于THF(35mL)。加入NaH(干燥的，95％，1.04g，43mmol)，并将该反应物搅拌15分钟。加入CH3I(4.1mL，43mmol)并将该反应物在室温搅拌过夜。加入水以使反应停止。加入EtOAc(20mL)以稀释反应混合物。将其用盐水洗涤(40mL×2)。将有机层干燥并浓缩，得到2.2g(99％)白色固体的化合物3。
化合物4：在氮气氛笼罩下，在火焰干燥的烧瓶中，将化合物3(2.2g，8.6mmol)溶于无水THF(30mL)并冷却到-78℃。加入LDA(1.4M环己烷中，4.65mL，6.51mmol)并将该反应混合物搅拌20分钟。在反应物中通入20分钟SO2。将其缓慢地温热到室温。将反应混合物浓缩至干。将粗品溶于CH2Cl2(5mL)。加入冷己烷，出现沉淀。过滤收集固体并用冷己烷洗涤。将该固体溶于CH2Cl2(40mL)。加入NCS(2.3g，17.2mmol)并将其在室温搅拌过夜。该反应混合物用盐水洗涤(100mL×2)。有机层经硫酸钠干燥后浓缩至干，得到化合物4粗品1.55g(100％)。
化合物5：室温下，将化合物4(0.83g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入化合物i(0.76g，2.3mmol)，然后加入三乙胺(0.82mL，5.87mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将其用盐水萃取(30mL)。有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物溶于CH2Cl2(40mL)并冷却到0℃。加入MCPBA(3.24g，ca 13.2mmol)。移走冰浴并将该反应混合物搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液(200mL)和CH2Cl2并分离各层。有机层用NaHSO3、NaHCO3、水和盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。粗产物经sgc纯化(33％EtOAc/己烷)，得到0.57g(44％)白色固体的化合物5。
化合物6：室温下，将化合物5(0.57g，1.01mmol)溶于二噁烷(4mL)。加入LiOH(1.0M，4.0mL，4.0mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)，分离两层。水层用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到化合物60.44g(92％)。
化合物7：将化合物6(70mg，0.15mmol)溶于CH2Cl2(15mL)并冷却到-78℃。加入Et3N(0.053mL，0.38mmol)后，加入三氟甲磺酸酐(42mg，0.15mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟后，温热到0℃。加入盐水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取产物。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，得到40mg(45％)白色固体的化合物7。
实施例XII
化合物54
步骤1.将吲哚-2-羧酸(1.0g，6.2mmol)和4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(2.2g，6.8mmol)溶于CH2Cl2(15mL)。加入HOBT(1.1g，8.1mmol)、EDCI(1.6g，8.1mmol)和三乙胺(815mg，8.1mmol)并将该化合物在室温搅拌过夜。该混合物粗品用盐水洗涤(2×15mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经sgc纯化(EtOAc)，得到1.36g(62％)化合物54。
化合物55
步骤2.室温下将化合物54(1.0g，2.8mmol)溶于MeOH(10mL)。加入NaOH(1.0M水溶液，10mL，10.0mmol)并将该化合物在室温搅拌4小时。除去溶剂并加入CH2Cl2(30mL)和盐水(30mL)，分离两层。水层用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到670mg(100％)化合物55。
化合物56
步骤3.将化合物55(105mg，0.40mmol)溶于1∶1CH2Cl2-THF(20mL)中。加入BOC-ON(100mg，0.40mmol)的DMAP(催化量)并将该反应化合物在室温搅拌过夜。该混合物用盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到144mg(99％)化合物56。
化合物57
步骤4.将化合物56(140mg，0.39mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。顺序加入NaOH(1.0M水溶液，5mL)、2-氟苯磺酰氯(76mg，0.39mmol)和四丁基硫酸氢铵(催化量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去水层，有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(4％MeOH(NH3)的CH2Cl2溶液)，得到44mg(22％)化合物57。
化合物58
步骤5.化合物CZ 室温下，将化合物57(40mg，0.078mmol)在3∶1CH2Cl2-TFA(4mL)中搅拌30分钟。除去溶剂并将粗品真空干燥。将该物质溶于CH2Cl2(15mL)并冷却到-78℃。顺序加入三氟甲磺酸酐(22mg，0.078mmol)和三乙胺(31mg，0.31mmol)。将该反应化合物在-78℃搅拌1.5小时，使其缓慢温热到室温并再搅拌1小时。该反应化合物用盐水洗涤(15mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。该粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到14mg(33％)化合物58(CZ)。
实施例XIII
化合物59
步骤1.在0℃下，将氢化铝锂(0.82g，22mmol)在THF(0.4mL)中搅拌。滴加吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，10mmol)的THF(13mL)溶液。使反应化合物缓慢温热到室温并搅拌30分钟。然后使其冷却到0℃。顺序加入水(2mL)、NaOH(1N水溶液，5mL)和水(6mL)。将该混合物在室温搅拌15分钟后，滤过硅藻土并用10∶1 CH2Cl2-MeOH(150mL)洗涤。滤液用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.55g(99％)化合物59。
化合物60
步骤2.室温下将化合物59(1.5g，10mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入二氧化锰(85％，7.5g，73mmol)并将该混合物在室温搅拌4小时。加入另一份二氧化锰(85％，6.0g，59mmol)并将该混合物再搅拌0.5小时。将该反应混合物滤过硅藻土。硅藻土滤垫用10∶1 CH2Cl2∶MeOH(250mL)洗涤。将滤液浓缩至干，得到1.22g(82％)化合物60。
化合物61
步骤3.将化合物60(1.0g，6.9mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。顺序加入NaOH(1.0M水溶液，10mL)、2-氟苯磺酰氯(1.48g，7.59mmol)和四丁基硫酸氢铵(催化量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。除去水层，有机层经硫酸钠干燥后，浓缩至干。粗产物经sgc纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到951mg(46％)化合物61。
化合物62
步骤4.室温下，将化合物61(200mg，0.66mmol)和4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(214mg，0.66mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。加入四氯化钛(1.0M CH2Cl2中，0.34mL，0.34mmol)后，加入三乙胺(0.30mL，0.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(125mg，1.99mmol)的MeOH(1mL)液并将反应混合物在室温搅拌2小时。该反应混合物用盐水洗涤(40mL)，分离有机层，然后经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗品经PTLC纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到92mg(25％)化合物62。
化合物63
步骤5.室温下，将化合物62(87mg，0.18mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)。加入LiOH(1.0M水溶液，2mL，2.0mmol)并将该混合物在室温搅拌4小时。除去溶剂，加入CH2Cl2(30mL)和盐水(30mL)。分离两层。水层用另外的CH2Cl2(15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到70mg(100％)化合物63。
化合物64
步骤6.化合物DU 将化合物63(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并冷却到-78℃。加入三氟甲磺酸酐(36mg，0.12mmol)后，加入三乙胺(25mg，0.25mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。该反应混合物用盐水(15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到43mg(65％)化合物64(DU)。
实施例XIV
化合物65
步骤1.在145℃、真空(＜0.1mm Hg)下，将七水合氯化铈(III)粉末(25.5g，68.4mmol)搅拌18小时。使该固体冷却到室温。加入THF(120mL)并将该固体在室温搅拌2小时。使该悬浮液冷却到-78℃。经30分钟滴加MeLi(45mL，1.4M Et2O溶液，63mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。通过套管加入1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶(4.35g，20.7mmol)的THF(15mL)溶液并使该反应在-78℃下进行4.5小时。加入浓氢氧化铵(40mL)并使该反应混合物温热到室温。加入CH2Cl2(100mL)并使该混合物在室温搅拌1小时后，滤过硅藻土滤垫。该硅藻土滤垫用CH2Cl2洗涤(3×50mL)。减压浓缩合并的滤液，得到5.0g(99％)化合物65。
化合物66
步骤2.0℃下，往化合物65(5.0g，20.7mmol)和三乙胺(10mL，7.3g，72mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入TFAA(3.0mL，4.5g，21mmol)。使该反应混合物温热到室温并搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用水、1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到固体粗品，该粗品经sgc纯化(0.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到5.8g(83％)化合物66。
化合物67
步骤3.将化合物66(5.0g，14.8mmol)和盐酸溶液(100mL，4.0M二噁烷中)的混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，得到4.0g(99％)化合物67。
化合物68
步骤4.往化合物67(500mg，1.82mmol)和三乙胺(1.5mL，1.1g，11mmol)的溶液中分次加入对氯苯磺酰氯(390mg，1.85mmol)。该反应混合物在室温搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释，并顺序用1N HCl、1MNaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到690mg(92％)化合物68。
化合物69
步骤5.-78℃下，往化合物68(380mg，0.92mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(0.81mL，2.5M己烷中，2.0mmol)。使该溶液在-78℃搅拌30分钟。滴加二(2-氟苯基)硫醚(467mg，1.84mmol)的THF(5mL)溶液。使反应混合物缓慢地温热到室温，并搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体粗品，该粗品经sgc纯化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到400mg(81％)化合物69。
化合物70
步骤6.将化合物69(340mg，0.63mmol)和MCPBA(550mg，3.187mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用1M NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到白色固体，该固体经sgc纯化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到218mg(61％)化合物70。
化合物71
步骤7.往化合物70(210mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入水合氢氧化锂(155mg，3.7mmol)的水(1mL)溶液。该反应混合物在室温搅拌18小时后，用EtOAc萃取。有机相用水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到165mg(94％)化合物71。
化合物72
步骤8.化合物BF -78℃下，往化合物71(160mg，0.34mmol)和三乙胺(1mL，0.73g，7.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.06mL，100mg，0.36mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。该反应混合物在-78℃搅拌15分钟后，用CH2Cl2稀释，并顺序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到110mg(53％)化合物72(BF)。
实施例XV
化合物73
步骤1.基本上采用实施例XIV中描述的相同方法制备混合物73，其中从步骤2开始，用4-(氨基甲基)哌啶替代化合物65并在步骤4中用对甲氧基苯磺酰氯替代对氯苯磺酰氯。
化合物74
步骤2.在-78℃下，往化合物73(837mg，1.55mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三溴化硼溶液(4.6mL，1.0M CH2Cl2中，4.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟后，在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌48小时。该反应混合物用Et2O和CH2Cl2稀释，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相进一步用CH2Cl2萃取。合并的有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到300mg化合物74。
化合物75
步骤3.化合物CE 将化合物74(300mg，0.572mmol)和碳酸铈(1g，3.1mmol)的DMF(5mL)溶液加热到90℃并使其恢复到室温。往该溶液中通入5分钟一溴二氟甲烷气体。使反应混合物在90℃搅拌3小时后，在室温搅拌15小时。该反应混合物用EtOAc稀释后，用水和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，粗产物然后经sgc纯化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到220mg化合物75(CE)。
实施例XVI
化合物76
步骤1.将化合物4(832mg，1.60mmol)和TFA(1.2mL，1.8g，16mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室温搅拌15小时后，分配到EtOAc和0.1M NaOH水溶液中。有机层用另外的0.1M NaOH水溶液萃取。用1N盐水将合并的水层pH调至～1后，用EtOAc萃取(5×50mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂后，减压下(～0.1mm Hg)贮存，得到673mg(91％)化合物76。
化合物77
步骤2.将五氯苯酚(1.85g，10.1mmol)和EDCl·HCl(1.93g，10.1mmol)顺序加到化合物76(2.34g，5.03mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。该反应混合物在室温搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释并顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂后，所得粗品残余物经sgc纯化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到3.02g(95％)化合物77。
化合物78
步骤3.化合物H 往氢化钠(15mg，60％矿物油分散体；9.2mg，0.38mmol)的DMF(275μL)悬浮液中加入2-丙醇(40μL，31mg，0.52mmol)。将所得溶液在室温搅拌5分钟。然后一次性加入化合物77(110mg，0.174mmol)。将该反应混合物搅拌75分钟后，倾入饱和硫酸氢钠水溶液中。水层进一步用EtOAc萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤后，经硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，所得油状物经sgc纯化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到55mg(63％)化合物78(H)。
实施例XVII
化合物79
步骤1.将4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(5.0g，11.4mmol)和三乙胺(3.5mL，2.5g，25mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物冷却到0℃并加入2-硝基苯磺酰氯(2.53g，11.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。移走冰浴，使反应在室温下进行18小时。将反应混合物倾入水中。分离两层。水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到4.4g(97％)化合物79。
化合物80
步骤2.往化合物79(2.7g，6.8mmol)的MeOH(27mL)的溶液中加入氢氧化锂(0.20g，8.4mmol)的水(6mL)溶液。该反应混合物在室温搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.95g(95％)化合物80。
化合物81
步骤3.将化合物80(1.29g，4.31mmol)和三乙胺(0.66mL，0.48g，4.7mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液冷却到0℃并滴加MsCl(0.74mL，0.54g，4.7mmol)。使该溶液温热到室温，然后在室温下搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并顺序用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到1.59g(98％)化合物81。
化合物82
步骤4.将化合物81(1.59g，4.21mmol)、浓盐酸(0.1mL)和10％钯-碳(0.1g)在MeOH(30mL)中的混合物在氢气氛(30psi)下振荡1小时。过滤除去催化剂。滤液用CH2Cl2稀释并顺序用饱和碳酸氢钠和水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.42g(97％)化合物82。
化合物83
步骤5.化合物AJ 将化合物82(0.10g，0.29mmol)、三乙胺(44μL，32mg，0.32mmol)和环戊烷甲酰氯(42mg，0.32mmol)在CH2Cl2中的混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并用1N HCl和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到固体粗品，该粗品经PTLC纯化(5∶1 CH2Cl2-Et2O)，得到72mg(56％)化合物83(AJ)。
实施例XVIII
化合物84
步骤1.将4-(甲磺酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(0.5g，1.6mmol)和三乙胺(0.5mL，0.36g，3.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物冷却到0℃并加入5-溴-2-噻吩磺酰氯(0.37g，1.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。移走冰浴并使反应在室温进行18小时。将反应混合物倾入水中。分离两层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到0.60g(89％)化合物84。
化合物85
步骤2.化合物W
将四(三苯基膦)钯(O)(20mg，0.017mmol)加到化合物84(0.21g，0.50mmol)的THF(6mL)溶液中并将所得溶液在氮气氛和室温下搅拌30分钟。加入碳酸钾(70mg，0.51mmol)的水(1mL)溶液，再加入苯基硼酸(74mg，0.61mmol)。将反应混合物在氮气氛下回流搅拌24小时后，使其冷却到室温。反应物用EtOAc稀释后，顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到粗产物，该产物经PTLC纯化(3∶1CH2Cl2-Et2O)，得到72mg(35％)化合物85(W)。
实施例XIX
化合物86
步骤1.在-78℃下，用1小时往三氯化铝(19.1g，0.143mol)在CH2Cl2(30mL)中的悬浮液中滴加噻吩(12.0g，0.143mol)和叔丁基溴(19.6g，0.143mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。该反应混合物在-78℃搅拌2小时后，使其温热到室温，并再搅拌18小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水、5％NaOH和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到液体，该液体经真空蒸馏纯化(～20mmHg)，得到10.7g(53％)化合物86。
化合物87
步骤2.将化合物86(1.40g，9.98mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加到冰冷的氯磺酸(3.5g，30mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。该反应混合物在0℃搅拌30分钟后，倾入冰中。该水溶液用CH2Cl2萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到2.11g(89％)化合物87。
化合物88
步骤3.将4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸盐(3.87g，8.8mmol)和三乙胺(2.7mL，2.0g，19.5mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷却到0℃并加入化合物87(2.11g，8.84mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。移走冰浴，使反应在室温进行4小时。将反应混合物倾入水中。分离两层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到固体，该固体经sgc纯化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到3.30g(90％)化合物88。
化合物89
步骤4.往化合物88(1.82g，4.41mmol)的1，4-二噁烷(90mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液溶液(90mL，1.0M)。该反应混合物在室温搅拌3小时后，用CH2Cl2稀释并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂，得到1.52g(100％)化合物89。
化合物90
步骤5.化合物CU 将化合物89(0.17g，0.54mmol)和三乙胺(0.087mL，0.063g，0.60mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液冷却到0℃并滴加MsCl(0.046mL，68mg，0.59mmol)。将该溶液温热到室温后，在室温搅拌3小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，得到残余物，该残余物经sgc纯化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到74mg(35％)化合物90(CU)。
应该理解，可以对本文公开的实施方案和实施例进行各种改变。因此，上面的说明不应理解为限制，而仅仅是作为优选的实施方案的举例。本领域专业技术人员将可以预见所附录的权利要求书的范围和实质范围内的各种改变。