萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法.pdf

本发明提供一种合成式(V)化合物的方法，其中，R1～R7相同或不同，分别选自氢、C1～4的烷基；n选自1～4的整数。尤其是采用“一锅法”进行合成。本发明还具体提供了一种用乳酸为原料合成胆碱类药物萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的方法。所述方法原料易得，生产成本较低，同时工艺条件温和，易于控制，尤其适合于工业化生产。

1.  一种制备化合物V的方法，其特征在于由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到：
(1)化合物II与酰氯a进行酯化反应，得到化合物III；


(2)化合物III与氯化亚砜(SOCl₂)进行酰化反应，得到化合物IV；

(3)化合物IV与氨基醇b在有机溶剂和缚酸剂的存在下进行酯化反应，得到化合物V。

其中，R1～R7相同或不同，分别选自氢、C_1～4的烷基；n选自1～4的整数。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法采用“一锅法”进行，步骤(1)～(3)的过程是在同一反应容器中进行。

3.  一种制备化合物I的方法，其特征在于由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到：
(1)化合物II与酰氯a进行酯化反应，得到化合物III；

(2)化合物III与氯化亚砜(SOCl₂)进行酰化反应，得到化合物IV；

(3)化合物IV与氨基醇b在有机溶剂和缚酸剂的存在下进行酯化反应，得到化合物V；

(4)化合物V与1，5-萘二磺酸二烷基酯c在有机溶剂存在下进行反应，得到化合物I。

其中，R1～R8相同或不同，分别选自氢、C_1～4的烷基；n选自1～4的整数。

4.  根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法采用“一锅法”进行，步骤(1)～(3)的过程是在同一反应容器中进行。

5.  根据权利要求1-4所述的方法，其中步骤(1)和(2)是在无溶剂或有机溶剂存在下进行；优选是在无溶剂存在下进行。

6.  根据权利要求5所述的方法，其中所述的有机溶剂为非极性溶剂，优选苯、甲苯、醚类溶剂(如乙醚)中的一种或几种。

7.  根据权利要求1-6所述的方法，其中步骤(3)中所述的有机溶剂优选乙腈、乙醚、苯、丙酮、三氯甲烷等中的一种或几种。

8.  根据权利要求1-7所述的方法，其中步骤(3)中所述的缚酸剂优选叔胺，如三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等中的一种或几种。

9.  根据权利要求1-8所述的方法，其中步骤(4)中所述的有机溶剂优选乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、苯和甲苯等中的一种或几种。

10.  根据权利要求1-9所述的方法，其中，R1、R6、R7为氢，R2、R3、R4、R5、R8为甲基，n为2。

萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成下式(V)化合物的方法，尤其是采用“一锅法”合成化合物V的方法。本发明还涉及一种合成下式(I)的胆碱类药物活性成分萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的方法，尤其是萘二磺酸乙乳胆铵的合成方法。属于药物化学领域。

其中，R1～R8相同或不同，分别选自氢、C_1～4的烷基；n选自1～4的整数。
背景技术
胆碱类药物活性成分萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物，是一种平滑肌及消化道运动机能增强药，对胃、肠及胆道有兴奋作用，对胃幽门前庭部位的作用为最强，对消化道其他部位的作用比胃弱。此外，还能使胆道末端运动亢进，胆囊内压升高，促进胆汁向十二指肠排出。对切断迷走神经及吗啡所致的运动机能低下状态亦有增强作用。不论对健康人、慢性胃炎或手术后患者，均有促进胃内容物排出作用。用于消化道功能异常如恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、慢性胃炎、胆道运动障碍、消化道术后等的治疗。目前，在临床上应用的药物主要有萘二磺酸乙乳胆铵，化学结构式如下式(Ia)：

                             Ia
发明内容
现有技术的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法中，所用原料不易获得，原料的合成难度也比较大，中间体的分离和纯化比较困难，工艺设备要求高，生产成本也较高，不利于大规模工业化生产。
本发明的主旨在于提供一种适合工业化生产的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的生产方法。为实现该发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种制备化合物V的方法，由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到：
(1)化合物II与酰氯a进行酯化反应，得到化合物III；

(2)化合物III与氯化亚砜(SOCl₂)进行酰化反应，得到化合物IV；

(3)化合物IV与氨基醇b在有机溶剂和缚酸剂的存在下进行酯化反应，得到化合物V。

其中，R1～R7相同或不同，分别选自氢、C_1～4的烷基；n选自1～4的整数。
作为本发明的优选方案，上述所述的方法，是采用“一锅法”(或“一釜法”)进行的，步骤(1)～(3)的过程是在同一反应容器中进行。
作为另一方面，本发明还提供一种制备化合物I的方法，由化合物II经包含如下步骤的方法制备得到：
(1)化合物II与酰氯a进行酯化反应，得到化合物III；

(2)化合物III与氯化亚砜(SOCl₂)进行酰化反应，得到化合物IV；

(3)化合物IV与氨基醇b在有机溶剂和缚酸剂的存在下进行酯化反应，得到化合物V；

(4)化合物V与1，5-萘二磺酸二烷基酯c在有机溶剂存在下进行反应，得到化合物I。

其中，R1～R8相同或不同，分别选自氢、C_1～4的烷基；n选自1～4的整数。
作为本发明的优选方案，上述所述的制备化合物I的方法，是采用“一锅法”(或“一釜法”)进行的，步骤(1)～(3)的过程是在同一反应容器中进行。所制得的化合物V再与1，5-萘二磺酸二烷基酯反应得到化合物I。
其中，上述所述的方法中，步骤(1)和(2)可以在无溶剂存在下进行，也可以在有机溶剂存在下进行。所述的有机溶剂优选为非极性溶剂，例如苯、甲苯或醚类溶剂(如乙醚)等中的一种或几种。其中，本发明优选步骤(1)和(2)是在无溶剂存在下进行的。
其中，步骤(1)和(2)的反应时间和温度，没有特别地限制。例如，步骤(1)的酯化反应通常0～100℃反应1～8小时的条件下进行，步骤(2)的酰化反应通常20～80℃反应2～6小时的条件下进行。
其中，上述所述的方法中，步骤(3)中所述的有机溶剂，优选用乙腈、乙醚、苯、丙酮、三氯甲烷等中的一种或几种。其中，所述的缚酸剂，优选为叔胺，例如三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等中的一种或几种。
其中，步骤(3)的酯化反应，优选于-10～30℃反应0.5～6小时。反应完毕后，产物经萃取、分离、干燥和浓缩后，获得纯度较高的化合物V。
其中，上述所述的方法中，步骤(4)中所述的有机溶剂，优选为乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、苯和甲苯等中的一种或几种。其中，优选反应是在20～100℃温度下进行0.5～3小时。
作为本发明的一个具体实施方式，上述所述的方法中，其中，R1、R6、R7为氢，R2、R3、R4、R5、R8为甲基，n为2，所述的化合物I为下式结构的化合物Ia：

与现有技术的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法相比，本发明的反应原料，价廉易得，尤其是本发明合成萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的反应原料乳酸，原料丰富，更是价廉易得。本发明更为突出的优点，还表现在从原料(化合物II)到中间体(化合物V)的合成过程，可以采用“一锅法”或“一釜法”进行，整个过程在同一反应容器中进行，减少了分离步骤和反应设备，提高了收率，大大降低了生产成本。此外，本发明的合成方法，整个反应过程反应条件温和，易于控制，操作简便，尤其适合于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。所述的实施例不应被理解为是对本发明内容或主旨的限定。
实施例1：2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制备

将200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反应瓶中，在搅拌条件下滴加282g(3.6mol)乙酰氯，滴完后，于20～30℃反应4小时，反应完毕后，将反应液减压蒸馏，蒸出过量的乙酰氯，蒸完后，得α-乙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亚砜，滴加完毕后升温至回流，反应4小时，反应完毕，减压蒸出过量的氯化亚砜，得2-乙酰氧基丙酰氯，在冷却条件下，将134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，152g(1.5mol)三乙胺和1000ml乙醚加入到上述反应瓶中，于5～10℃搅拌反应2小时，反应完毕后，过滤，滤液用1％NaOH溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏出乙醚层后，减压蒸馏，得到化合物Va(称重244g，收率：60.0％)。
实施例2：2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制备
将200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反应瓶中，在搅拌条件下滴加282g(3.6mol)乙酰氯，滴完后，于20～30℃反应4小时，反应完毕后，将反应液减压蒸馏，蒸出过量的乙酰氯，蒸完后，得α-乙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亚砜，滴加完毕后升温至回流，反应4小时，反应完毕，减压蒸出过量的氯化亚砜，得2-乙酰氧基丙酰氯，在冷却条件下，将134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，110g(1.5mol)二甲基甲酰胺和1000ml苯加入到上述反应瓶中，于5～10℃搅拌反应2小时，反应完毕后，过滤，滤液用1％NaOH溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏出苯层后，减压蒸馏，得到化合物Va(称重236g，收率：58.1％)。
实施例3：2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制备
按照实施例1相同的方法，其中，用119g(1.5mol)吡啶、1000ml氯仿，分别替换实施例1中相应的三乙胺、乙醚，制得化合物Va(称重229g，收率：56.3％)。
实施例4萘二磺酸乙乳胆铵(化合物Ia)的制备
将100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸二甲酯和800ml异丙醇加入到反应瓶中，搅拌并加入130g(0.634mol)2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)，加完后升温至50～60℃，搅拌反应1小时，反应完毕后，降温，过滤得到170g萘二磺酸乙乳胆铵(化合物Ia)，收率：74.5％，熔点：191～192℃。元素分析(C₃₀H₄₆N₂O₁₄S₂)：理论值(％)：C49.85，H6.42，N3.88；实测值(％)：C49.84，H6.44，N3.88；¹H-NMR(D₂O)：1.350(3H，d，CHCH₃)，2.046(3H，s，COCH₃)，3.011(3H，s，NCH₃)，3.547(2H，t，NCH₂CH₂)，4.412(2H，t，NCH₂CH₂)，4.976(1H，q，CHCH₃)，7.675～8.798(Ar-H)。¹³C-NMR(D₂O)：15.865(CHCH₃)，20.101(COCH₃)，53.750(NCH₃)，59.258(NCH₂CH₂)，64.397(NCH₂CH₂)，69.448(CHCH₃)，126.348～139.251(-C＝)，172.025(OCOCHCH3)，173.440(OCOCH3)。IR(cm^-1)：3036，2984，1758，1733，1491，1456，1380，1247，1201，1106，1033，803。MS(EI)m/z：222，127，115，58，42。
实施例5萘二磺酸乙乳胆铵(化合物Ia)的制备
将100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸甲酯和900ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌并加入130g(0.634mol)2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)，加完后升温至50～60℃，搅拌反应1小时，反应完毕后，降温，过滤得到167g萘二磺酸乙乳胆铵(化合物Ia)，收率：73.1％，熔点：191～192℃。
实施例6：2-丙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Vb)的制备
将200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反应瓶中，在搅拌条件下滴加332.8g(3.6mol)丙酰氯，滴完后，于20～30℃反应4小时，反应完毕后，将反应液减压蒸馏，蒸出过量的丙酰氯，蒸完后，得α-丙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亚砜，滴加完毕后升温至回流，反应4小时，反应完毕，减压蒸出过量的氯化亚砜，得2-丙酰氧基丙酰氯，在冷却条件下，将134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，152g(1.5mol)三乙胺和1000ml乙醚加入到上述反应瓶中，于5～10℃搅拌反应2小时，反应完毕后，过滤，滤液用1％NaOH溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏出乙醚层后，减压蒸馏，得到化合物Va(称重265g，收率：61.0％)。
实施例7萘二磺酸丙乳胆铵(化合物Ib)的制备
将100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸二甲酯和800ml异丙醇加入到反应瓶中，搅拌并加入138g(0.634mol)2-丙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Vb)，加完后升温至50～60℃，搅拌反应1小时，反应完毕后，降温，过滤得到176g萘二磺酸丙乳胆铵(化合物Ib)，收率：75.6％，熔点：120～122℃。元素分析(C₃₁H₄₈N₂O₁₄S₂)：理论值(％)：C50.53，H6.57，N3.80；实测值(％)：C50.46，H6.49，N3.72。
实施例8：萘二磺酸丁乳胆铵(化合物Ic)的制备
依照上述实施例的制备方法，将丁酰氯分别替换上述实例中的乙酰氯或丙酰氯，依法操作可以得到萘二磺酸丁酰胆铵(化合物Ic)。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。